【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中、Ｒは低級アルキル基又はフェニル基を示す）で
表わされるＱ−ブロモ（ｐ−アシルオキシフェニル）酢
酸に関する。
広範囲スベクトラム合成ペニシリンであるアモキシシリ
ン（Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）が、Ｑーアジド（ｐーヒ
ドロキシフヱニル）酢酸の譲導体であるＱ−アジド（ｐ
ーヒドロキシフエニル）アセチルクロリドとＱ−アミノ
ベニシラン酸を反応させた後接触水素添加し次いでＤＬ
分割を行なって製造できることは既知である。
（特開昭５３−３７６９１号公報参照）本発明者等等は
、上記Ｑーアジド（ｐーヒドロキシフェニル）酢酸の製
造方法について鋭意検討を重ねた結果、本発明の化合物
を見出すに至ったものである。
すなわち、本発明の目的は、上記Ｑーアジド（ｐ−ヒド
ロキシフェニル酢酸の製造に有用な新規化合物を提供す
ることである。
本発明につき概説すれば、本発明の化合物は、一般式（
式中、Ｒは低級アルキル基又はフェニル基を示す）で表
わされるＱ−フロモ（ｐ−アシルオキシフェニル酢酸で
ある。
本発明の化合物は文献未知の新規化合物であり、上記一
般式（１におけるＲ基として、より詳細に、メチル基、
エチル基、プロピル基及びブチル基又はフェニル基等を
例示することができる。
このような化合物の代表として、一般式｛１におけるＲ
基がメチル基の化合物であるＱ−フロモ（ｐ−アセトキ
シフェニル酢酸は次の物性値を有するものである。融点
：１１９．５〜１２０．５ｑｏ（無色結晶）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３５皿〜２４００，１７５０，１７１５肌‐ＩＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）：６２．２４（細．ｓ），５．２８
（ＩＨ．ｓ），７．０３（が．ｄ，Ｊェ９ＨＺ），７．
５１（が．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．５１（犯．ｄ，Ｊ＝
９ＨＺ），９．２７（ＩＨ，中広いｓ）Ｃ，虹９Ｂｒ０
４として
計算値：Ｃ ４３．９８， 日 ３．３２（％）測定値
：Ｃ ４３．８８， 日 ３．２４（％）又、式中Ｒ基
がフヱニル基の化合物であるＱ−フロモ（ｐ−ペンゾィ
ルオキシフェニル）酢酸は次の物性値を有するものであ
る。
融点：１４８〜１５０００
ＩＲ（ＨＢｒ）：３２００〜２３００，Ｉ７３８，Ｉ７
Ｉ。
（Ｓｈ）肌‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６５．３５（Ｉ
Ｈ．ｓ），７．２３（２日．ｄ，Ｊ＝９日２），７．６
１（班．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７‐３５〜７．８（幻Ｈ‐
ｍ），８．１〜８．３（２Ｈ‐ｍ）Ｃ，５日．，Ｂｒ０
４として
計算値：Ｃ ５３．７６，日 ３．３１（％）測定値：
Ｃ ５４．１１，日 ３．３１（％）本発明の化合物は
、アジ化ナトリウムによる置換及び加水分解により容易
にはーアジド（ｐ−ヒドロキシフェニル）酢酸に譲導す
ることができる。
（後記参考例参照）本発明の化合物は、ｐーヒドロキシ
ベンズアルデヒドを出発原料とし、次式にしたがい三工
程により製造することができる。
（式中、Ｒ及びＲ′は低級アルキル基又はフェニル基を
示す）以下各工程につき詳細に説明する。
第一工程
この工程は、ｐーヒドロキシベンズアルデヒド（ロ）と
一般式Ｒ′ＳＣ印ＳＯＲ′（式中、Ｒ′は低級アルキル
基又はアリール基を示す）で表わされるホルムアルデヒ
ドメルカブタールＳ−オキシドとを塩基の存在下に反応
させるものである。
塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウム第三級ブト
キシド、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、水酸
化ナトリウム及び水酸化カリウム等の強塩基が望ましい
。塩基とｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドが塩を形成す
るので、塩基の使用量はｐーヒドロキシベンズアルデヒ
ドに対して１当量以上が望ましい。又、ｐ−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドの塩を原料として用いる場合には、ｐ
−は所謂接触量で十分であるが、使用量が増加すると反
応が促進される傾向にある。必要に応じて、反応溶媒と
してジメチルホルムアミド、ジオキサン及びジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒を使用できるが、ホルムアルデ
ヒドメルカプタールＳ−オキシドが液状の場合には、過
剰量用いて溶媒的に使用できる。この場合、反応は室温
〜１５０ｑｏで進行するが、特に望ましい反応温度は７
０〜１３００Ｃである。なお、生成物は塩を形成してい
るので、硫酸等の酸で中和することにより前記一般式（
皿）で表わされる化合物を得ることができる。第二工程
この工程は、第一工程で得られた一般式（皿）の化合物
の水酸基をアシル化するもである。
このァシル化反応は、ほぼ当量のアシル化剤と反応させ
ることにより達成でき、例えば無水酢酸又は無水プロピ
オン酸のような酸無水物あるいは塩化アセチル又は塩化
プロピオニルのような酸ハロゲン化物等をアシル化剤と
して使用できるが、反応操作の容易さ及び選択性の点か
ら酸無水物の使用が望ましい。この反応は、ピリジン又
はトリェチルアミンのような有機塩基あるいは水酸化ナ
トリウム又は硫酸カリウムのような無機塩基を存在させ
ることにより促進される傾向にあり、又必要に応じて、
クロロホルム、テトラヒドロフラン及びベンゼンのよう
な非プロトン性溶媒を使用でき、更に又、無機塩基を使
用する場合には、水を溶媒として使用することも可能で
ある。又、有機塩基又は酸無水物を過剰量使用し溶媒的
に使用しても差支えない。反応は室温で円滑に進行する
が、大量に反応を行なう場合発熱を伴なうことがあるの
で、このような場合には、反応試剤の添加速度の調節又
は冷却手段により制御を行なうことが望ましい。第三工
程
この工程は、第二工程で得られたアシル化体（Ｗ）と臭
素とを反応させて本発明の化合物（１）に誘導するもの
である。
この工程の実施に当っては、前記一般式（Ｗ）の化合物
で式中のＲがメチル基である場合には、特に、アシル部
位の加水分解及びェステル交換反応を最小限に止めるた
めに、アシル部位に対応する一般式ＲＣＯＯＨ（式中、
Ｒは水素又は低級ァルキル基を示す）で表わされるがカ
ルボン酸を溶媒として使用することが望ましい。この反
応における臭素の使用量はアシル化体（Ｎ）に対して等
モルで十分である。又、反応の進行に当っては、２モル
当量の水が必要であるが、一般には反応溶媒として用い
るカルボン酸に混在するもので十分である。反応は室温
で円滑に進行するが、加温により促進される鏡向にあり
、室温〜１００ｏｏの温度範囲が望ましい。以上の工程
を経て、前記一般式（１）で表わされる本発明の化合物
を収率良く製造することができる。次に、本発明の化合
物の製造例を示施例により説明するが、本発明はこれら
によりなんら限定されるものではない。
実施例 １
〔Ｑ−フロモ（ｐーアセトキシフェニル酢酸の製造DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to Q-bromo(p-acyloxyphenyl)acetic acid represented by the general formula (wherein R represents a lower alkyl group or a phenyl group). Amoxicillin, a broad spectrum synthetic penicillin, is a derivative of Q-azido(p-hydroxyphenyl)acetic acid.
-Hydroxyphenyl)acetyl chloride and Q-aminobenicillanic acid are reacted, followed by catalytic hydrogenation and then DL
It is known that it can be manufactured in parts. (Refer to Japanese Unexamined Patent Publication No. 53-37691) The present inventors have conducted intensive studies on the method for producing the above-mentioned Q-azido(p-hydroxyphenyl)acetic acid, and as a result, they have discovered the compound of the present invention. be. That is, an object of the present invention is to provide a novel compound useful for the production of the above-mentioned Q-azide (p-hydroxyphenylacetic acid.
Q-Furomo (p-acyloxyphenylacetic acid) represented by the formula (R represents a lower alkyl group or a phenyl group). In more detail, the methyl group,
Examples include ethyl group, propyl group, butyl group, and phenyl group. As a representative of such compounds, R in the general formula {1
Q-furomo (p-acetoxyphenylacetic acid), a compound whose group is a methyl group, has the following physical properties: Melting point: 119.5-120.5qo (colorless crystals) IR (KB
r): 35 dishes ~ 2400, 1750, 1715 skin-IN
MR (CDCl2): 62.24 (fine.s), 5.28
(IH.s), 7.03 (ga.d, J9HZ), 7.
51 (ga.d, J=9HZ), 7.51 (crime.d, J=
9HZ), 9.27 (IH, medium wide s)C, rainbow 9Br0
Calculated value: C 43.98, day 3.32 (%) Measured value: C 43.88, day 3.24 (%) In addition, Q-furomo (p -penzoyloxyphenyl)acetic acid has the following physical properties. Melting point: 148-15000 IR (HBr): 3200-2300, I738, I7
I. (Sh) Skin-INMR (CDC13): 65.35 (I
H. s), 7.23 (2 days.d, J = 9 days 2), 7.6
1 (group.d, J=9HZ), 7-35~7.8 (phantom H-
m), 8.1-8.3 (2H-m)C, 5 days. ,Br0
Calculated value as 4: C 53.76, day 3.31 (%) Measured value:
C 54.11, day 3.31 (%) The compound of the present invention can be readily converted to -azido(p-hydroxyphenyl)acetic acid by substitution with sodium azide and hydrolysis. (See Reference Examples below) The compound of the present invention can be produced in three steps according to the following formula using p-hydroxybenzaldehyde as a starting material. (In the formula, R and R' represent a lower alkyl group or a phenyl group.) Each step will be explained in detail below. First step This step consists of p-hydroxybenzaldehyde (b) and formaldehyde mercabutal S-oxide represented by the general formula R'SC SOR' (wherein R' represents a lower alkyl group or an aryl group). is reacted in the presence of a base. As the base, strong bases such as sodium hydroxide, potassium tertiary butoxide, trimethylbenzylammonium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide are preferable. Since the base and p-hydroxybenzaldehyde form a salt, the amount of the base used is preferably 1 equivalent or more relative to p-hydroxybenzaldehyde. Furthermore, when p-hydroxybenzaldehyde salt is used as a raw material, p-hydroxybenzaldehyde salt is used as a raw material.
For -, the so-called contact amount is sufficient, but as the amount used increases, the reaction tends to be accelerated. If necessary, polar solvents such as dimethylformamide, dioxane and dimethyl sulfoxide can be used as a reaction solvent, but when formaldehyde mercaptal S-oxide is in liquid form, an excess amount can be used as a solvent. In this case, the reaction proceeds at room temperature to 150 qo, but a particularly desirable reaction temperature is 7
It is 0-1300C. In addition, since the product forms a salt, the above general formula (
It is possible to obtain a compound represented by Second Step This step is to acylate the hydroxyl group of the compound of the general formula (dish) obtained in the first step. This acylation reaction can be achieved by reacting an approximately equivalent amount of an acylating agent, such as an acid anhydride such as acetic anhydride or propionic anhydride or an acid halide such as acetyl chloride or propionyl chloride. However, it is preferable to use an acid anhydride from the viewpoint of ease of reaction operation and selectivity. This reaction tends to be accelerated by the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine or an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium sulfate, and optionally
Aprotic solvents such as chloroform, tetrahydrofuran and benzene can be used, and it is also possible to use water as solvent when inorganic bases are used. Further, an excess amount of an organic base or an acid anhydride may be used as a solvent. The reaction proceeds smoothly at room temperature, but if the reaction is carried out in large quantities it may generate heat, so in such cases it is desirable to control the rate of addition of the reaction reagents or by means of cooling. . Third step In this step, the acylated product (W) obtained in the second step is reacted with bromine to derive the compound (1) of the present invention. When carrying out this step, when R in the compound of general formula (W) is a methyl group, in particular, in order to minimize the hydrolysis and transesterification reaction of the acyl moiety, The general formula RCOOH (wherein,
(R represents hydrogen or a lower alkyl group), and it is desirable to use a carboxylic acid as the solvent. The amount of bromine used in this reaction is sufficient to be equimolar to the acylated product (N). Further, 2 molar equivalents of water are required for the reaction to proceed, but generally, water mixed in the carboxylic acid used as the reaction solvent is sufficient. The reaction proceeds smoothly at room temperature, but is accelerated by heating, and a temperature range of room temperature to 100 oo is desirable. Through the above steps, the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced in good yield. Next, production examples of the compounds of the present invention will be explained with reference to Examples, but the present invention is not limited to these in any way. Example 1 [Production of Q-furomo (p-acetoxyphenylacetic acid)]
【ゥ
｝第一行程
（ａ】 ｐーヒドロキシベンズアルデヒド９９．８夕を
エタノール３００の‘に加え、これに水酸化ナトリウム
（純度７４％）４７夕（１．３５当量）を添加した後、
１流ご間加熱還流した。
減圧濃縮及び減圧乾燥後、ホルムアルデヒドジメチルメ
ルカプタノールＳ−オキシド２４０の‘を加え、８６０
で８虫時間燈拝した。更に、水５００叫を加えた後卵希
硫酸（１３０の‘）で酸性（ｐＨＩ）にした。暫ら〈擬
伴を続け、沈殿した黄色固体を炉週により単離した。こ
のものを、水（約９００の【）及びアセトン（約６００
私）で順次洗浄し、減圧乾燥することにより、１−メチ
ルスルフイニルー１−メチルチオー２一（ｐーヒドロキ
シフエニル）エチレン１１８．６５９を単黄色結晶とし
て得た。収率５９％、このものの物性は次のとおりであ
った。融 点：１５０〜１５１．２０（クロロホルムー
ヘキサンから）（無色結晶）ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１５
〜３１２０，１５９５，１２７７，１１７０，１０２４
肌‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６２．３１（祖，ｓ），
２．７６（９日．ｓ），６．７９（ＩＨ．ｓ），６．９
２（２日．ｄ，Ｊ＝１０日２），７．５７（ＩＨ．ｓ）
，７．８６（が．ｄ，Ｊ：１０ＨＺ）Ｃ，虹，２０２Ｓ
２として
計算値：Ｃ５２．６１，日５．３０，Ｓ２８．０８（％
）測定値：Ｃ５２．５１，日５．３０，Ｓ２７．８７（
％）‘ｂｌ ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド１００．
５９をメタノール２００泌に加え、これに水酸化ナトリ
Ｏ ウム（純度９４％）４８夕を添加して鷹拝した。
発熱反応が生起し、自然に還流した。３０分後減圧濃縮
した。
残留物にホルムアルデヒドジメチルメルカプタノールＳ
ーオキシド１００の【（１．１９モル当量）及びジメチ
ルスルホキシド１６０の‘を加え、８０００で７．期時
間、９０ｑｏで２時間損拝した。水５００泌を加えた後
、鮒希硫酸（１４０の‘）で酸性にした。析出した固体
を炉別し、水（約４００柵）及びアセトン（約４００の
【）で洗浄し、１−メチルスルフイニルー１ーメチルチ
オー２一（ｐーヒドロキシフエニル）エチレン８５．９
０夕を無色結晶として得た。収率４５．３％、物性値は
｛ａーの場合とほぼ同一であった。第二工程
‘ａ｝ １ーメチルスルフイニル−１−メチルチオー２
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）エチレン５５夕をクロロ
ホルム２００机上に溶解し、無水酢酸４０磯及びピリジ
ン４０地を加えて、室温で３．虫時間燈拝した。
減圧下濃縮して、クロロホルム、過剰のピリジン、過剰
の無水酢酸及び反応中生生成した酢酸を除去し、１ーメ
チルスルフィニル−１ーメチルチオー２一（ｐーアセト
キシフヱニル）エチレンを無色結晶としてほぼ定量的に
得た。このものの物性を下記に示す。融 点：８６〜８
７．３００（クロロホルム−へキサンから）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：１７６０，１１９７〜１１８８，１０６３弧‐Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６２．３５（細．ｓ），２．８
２（班．ｓ），７．０９（犯，ｄ，Ｊ＝８ＨＺ），７こ
５６（ＩＨ．ｓ）７．８６（幻，ｄ，Ｊｉ８ＨＺ）Ｃ，
２日，４０３Ｓ２として計算値：Ｃ５３．３１，日５．
２２，Ｓ２３．７８（％）測定値：Ｃ５３．３４，日５
．１５，Ｓ２３．７５（％）（ｂ）１ーメチルスルフイ
ニル一１−メチルチオ−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル
）エチレン２．００８のこピリジン６の‘及び無水酢酸
１０舷を加え、室温で２４時間反応させた。
減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル、塩化メチレン）で分離し、１ーメチルスルフイ
ニル−１一メチルチオー２一（ｐーアセトキシフェニル
）エチレン２．３２１夕を無色結晶として得た。収率９
８％。物性値は｛ａーの場合とほぼ同一であった。｛ｃ
）１−メチルスルフイニル−１−メチルチオ−２一（ｐ
一ーヒドロキシフエニル）エチレン２１．５４桝こ水１
００の上及び水酸化ナトリウム５．２５夕を加えて室温
で暫ら〈燭拝し均一溶液にした。
氷冷下擬拝しながら無水酢酸１４のとを５分かけて滴下
した。更に、氷冷下１０分間燭拝した後、析出した１−
メチルスルフイニル−１−メチルチオー２−（ｐ−アセ
トキシフエニル）エチレンを炉別、乾燥した。収量２３
．０１夕、収率９０％、物性値は‘ａ｝の場合とほぼ同
一であった。第三工程１ーメチルスルフイニル−１−メ
チルチオー２一（ｐーアセトキシフェニル）エチレン２
０夕を酢酸７０の‘に溶解し、氷冷下臭素３．９Ｍを５
分かけて滴下し、室温で紙．虫時間損拝した。
エチルエーテル７００のとを加え、水洗を行なった。（
５００泌づつ４回）無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、１０％酢酸エチル／塩化メチレン）で分離し
、Ｑ−フロモ（ｐーアセトキシフェニル）酢酸１３．２
夕を淡黄色結晶として得た。槌収率５５．３％。分析用
試料は、エチルエーテルーシクロヘキサンから再結晶し
て得た。物性値は下記の通りであった。融 点：１１９
．５〜１２０．５℃（無色結晶）ＩＲ（ＫＢｒ）：３５
００〜２４００，１７５０，１７１５仇‐ＩＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＷ：８２．２４（細．ｓ），５．２８（ＩＨ．ｓ）
，７．０３（が．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．５１（２日．
ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），９．２７（ＩＨ，中広いＳ）Ｃ，汎
９ＢｒＣ４として
計算値：Ｃ４３．９８日３．３２（％）
測定値：Ｃ４３．８８，日３．２４（％）｛ｂ’１−メ
チルスルフイニル−１ーメチルチオー２−（ｐ−アセト
キシフエニル）エチレン１９．８夕を酢酸４０Ｍに溶解
し、氷冷下臭素３．９の【を５分かけて滴下した。
室温で１時間、５０ｑｏで３時間燈拝した後、酢酸エチ
ル３００風上の加え、水洗した。４２００Ｍづつ５回）
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０
％酢酸エチル／塩化メチレン）で分離し、Ｑーフロモ（
ｐ−アセトキシフェニル）酢酸１３．３４７夕を淡黄色
結晶として得た。粕収率６６．７％。精製物についての
物性値は‘ａ’とほぼ同一であった。実施例 ２
〔Ｑーブロモ（ｐ−ペンゾィルオキシフ酢酸ノ製造〕第
一工程
実施例１におけると同様の操作により、１−メチルスル
フイニル−１ーメチルチオー２一（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）エチレンを得た。
第二工程
１ーメチルスルフイニル一１ーメチルチオー２一（ｐー
ヒドロキシフェニル）エチレン５のこ無水安息香酸６夕
及びピリジン１０の‘を加え、室温で２１時間凝拝した
。
酢酸エチル２００私を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（１５０の‘づつ２回）及び水（１００の‘）で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後
、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル
／塩化メチレン（１′９）〕で分離し、１−メチルスル
フイニルー１ーメチルチオ−２−（ｐーベンゾイルオキ
シフエニル）エチレン５．２８５夕の淡黄色樹状物質と
して得た。収率７３％。このものの物性を下記に示す。
ＩＲ ：１７３８，１２６７，１２１０，１１６７，１
０６０肌‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８２．２７（班．
ｓ），２．７１（組．ｓ），７，２４（幻．ｄ，Ｊ＝９
ＨＺ），７．３〜７．６５（祝，ｍ），７．９４（が，
ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），８．１〜８．２５（斑．ｍ）第三工
程
１ーメチルスルフイニル−１−メチルチオー２一（ｐー
ベンゾイルオキシフエニル）エチレン１．５９４夕を酢
酸１０叫に溶解し、氷冷下に臭素０．２５地を滴下した
。
室温で１．現時間、５０００で３時間燭拝した後、酢酸
エチル２００の‘を加えて水洗（１００泌づつ４回）し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により得
た淡黄色結晶を四塩化炭素−へキサン（１：１）で洗浄
し、Ｑ−ブロモ（ｐーベンゾイルオキシフェニル）酢酸
１．２９５夕を寒色結晶として得た。収率８０．５％。
このものの物性を下記に示す。融 点：１４８〜１５０
ｏｏ（ベンゼンーヘキサンから）ＩＲ（ＫＢｒ）：３２
００〜２３００，１７３３ １７１０（Ｓｈ）弧‐ＩＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）：６５．３５（ＩＨ．ｓ），７．２
５（２日．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．６１（２日．ｄ，Ｊ
＝９ＨＺ），７．３５〜７，８（班．ｍ），８，１〜８
．３（が．ｍ）Ｃ．５日，．Ｂｒ０４として
計算値：Ｃ５３．７０日３．３１（％）
測定値：Ｃ５４．１１，日３．３１（％）次に、本発明
の化合物の一種であるＱーブロモ（ｐ−アセトキシフェ
ニル）酢酸のアジ化ナトリウムによる置換及び加水分解
によるＱ−ァジド（ｐ−ヒドロキシフェニル）酢酸の製
造を参考例として示す。
参考例
アジド化〔Ｑ−アジド（ｐ−アセトキシフエニル）酢酸
の製造〕Ｑ−ブロモ（ｐーアセトキシフェニル）酢酸１
．３６５夕をテトラヒドロフランージメチルホルムアミ
ド（１：１）混合溶媒１５の‘に溶解し、氷冷下燈拝し
ながら、炭酸カリウム私６池、次いでアジ化ナトリウム
３２５雌を加え、室温で３時間損拝した。
氷水を加え、１０％リン酸で酸性とした後、エーテル抽
出を行なった。有機層を水洗し（２０泌でづつ４回）、
無水流酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得た
結晶を、エーテルーヘキサンから再結晶することにより
、は−アジド（ｐーァセトキシフェニル）酢酸９６０の
９を無色結晶として得た。収率８１％。このものの物性
値を下記に示す。融 点：９４．５〜９５．５ｑ０
ＩＲ（ＫＢｒ）：２１００，１７６０，１６８０弧‐Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６２．２５（斑．ｓ），４．弊
（ＩＨ．ｓ）７，１０（が．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．３
８（２日．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ）Ｃ，虹９Ｎ３Ｑとして
計算値：Ｃ５１．０６，日３．８０Ｎ１７．８７（％）
測定値：Ｃ５１．３１，日３．８３Ｎ１７．５９（％）
加水分解 〔Ｑ−アジド（ｐーアセトキシフェニル）酢
酸の製造〕
Ｑ−アジド（ｐ−ァセトキシフェニル）酢酸０．８夕を
アセトニトリル２０の【に溶解し、乳Ｎ塩酸１０叫を添
加し、４ぴ○で５時間櫨拝した。
水３０の【を加え、減圧下でアセトニトリルを蟹去した
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗結晶６５０
雌を得た。このものを少量のメタノールを含むベンゼン
から再結晶し、Ｑーアジド（ｐ−ヒドロキシフェニル）
酢酸５７０雌を無色結晶として得た。収率８７％。この
ものの物性値を下記に示す。融 点：１２０〜１２０ｑ
ｏ（分解）ｍ（ＫＢｒ）：３２６０，２１１０，１７１
８ １５１０，１１７５伽‐ＩＮＭＲ（も−ＤＭＳＯ−
ＣＤＣ１３）：６４．８５（ＩＨ．ｓ）６．８０（畑．
ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．２０（が．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ）以
上述べたように、本発明の化合物は、６ーアミノベニシ
リン酸の化学修飾剤の中間体であるＱ−アジド（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）酢酸の製造原料として有用な新規化
合物であり、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発原
料として容易に製造できるという利点を有する。[U] First step (a) Add 99.8 parts of p-hydroxybenzaldehyde to 300 parts of ethanol, and add 47 parts (1.35 equivalents) of sodium hydroxide (purity 74%) to this, and then
The mixture was heated to reflux for one pass. After concentration under reduced pressure and drying under reduced pressure, 240% of formaldehyde dimethylmercaptanol S-oxide was added, and 860% of formaldehyde dimethylmercaptanol S-oxide was added.
I worshiped the lights for 8 hours. Furthermore, after adding 500 m of water, the mixture was made acidic (pHI) with egg dilute sulfuric acid (130 m). Simulation was continued for a while, and the precipitated yellow solid was isolated by heating. Mix this with water (approx. 900 [)] and acetone (approx. 600
By sequentially washing with water (1) and drying under reduced pressure, 1-methylsulfinyl-1-methylthio2-(p-hydroxyphenyl)ethylene 118.659 was obtained as a single yellow crystal. The yield was 59%, and the physical properties of this product were as follows. Melting point: 150-151.20 (from chloroform-hexane) (colorless crystals) IR (KBr): 3115
~3120,1595,1277,1170,1024
Skin-INMR (CDC13): 62.31 (So, s),
2.76 (9 days.s), 6.79 (IH.s), 6.9
2 (2 days.d, J=10 days 2), 7.57 (IH.s)
,7.86(ga.d,J:10HZ)C,Rainbow,202S
Calculated value as 2: C52.61, day 5.30, S28.08 (%
) Measured value: C52.51, Sun 5.30, S27.87 (
%)'bl p-hydroxybenzaldehyde 100.
59 was added to 200 ml of methanol, and 48 ml of sodium hydroxide (purity 94%) was added thereto. An exothermic reaction occurred and spontaneous reflux occurred. After 30 minutes, it was concentrated under reduced pressure. Formaldehyde dimethyl mercaptanol S in the residue
-Add 100 molar equivalents of dimethyl sulfoxide and 160 molar equivalents of dimethyl sulfoxide; I lost my respects for 2 hours at 90qo. After adding 500 g of water, the mixture was made acidic with dilute carp sulfuric acid (140 g). The precipitated solid was separated by furnace, washed with water (about 400 mm) and acetone (about 400 mm), and 1-methylsulfinyl-1-methylthio2-(p-hydroxyphenyl)ethylene85.9
Obtained as colorless crystals. The yield was 45.3%, and the physical properties were almost the same as in the case of {a-. Second step 'a} 1-methylsulfinyl-1-methylthio 2
-(p-Hydroxyphenyl) 55% of ethylene was dissolved in 200% of chloroform, 40% of acetic anhydride and 40% of pyridine were added, and 3. I worshiped insect time. Concentration was carried out under reduced pressure to remove chloroform, excess pyridine, excess acetic anhydride, and acetic acid produced during the reaction. Obtained quantitatively. The physical properties of this product are shown below. Melting point: 86-8
7.300 (from chloroform-hexane) IR (KB
r): 1760, 1197-1188, 1063 arc-I
NMR (CDCl3): 62.35 (fine.s), 2.8
2 (group.s), 7.09 (crime, d, J=8HZ), 7ko56 (IH.s) 7.86 (phantom, d, Ji8HZ) C,
Calculated value as 2nd, 403S2: C53.31, day 5.
22, S23.78 (%) Measured value: C53.34, Day 5
．． 15, S23.75 (%) (b) 1-methylsulfinyl-1-methylthio-2-(p-hydroxyphenyl)ethylene Add 2.008 g of pyridine and 10 g of acetic anhydride, and heat to room temperature. The mixture was allowed to react for 24 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was separated by column chromatography (silica gel, methylene chloride) to obtain 2.321 units of 1-methylsulfinyl-1-methylthio(p-acetoxyphenyl)ethylene as colorless crystals. . Yield 9
8%. The physical property values were almost the same as in the case of {a-. {c
) 1-methylsulfinyl-1-methylthio-2-(p
-Hydroxyphenyl)ethylene 21.54 squares water 1
00 and 5.25 g of sodium hydroxide were added and stirred for a while at room temperature to form a homogeneous solution. While cooling on ice, 14 parts of acetic anhydride was added dropwise over 5 minutes. Furthermore, after cooling on ice for 10 minutes, the precipitated 1-
Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(p-acetoxyphenyl)ethylene was separated from the oven and dried. Yield 23
．． On November 1st, the yield was 90%, and the physical properties were almost the same as those of 'a}. Third step 1-methylsulfinyl-1-methylthio 2-(p-acetoxyphenyl)ethylene 2
3.9M of bromine was dissolved in 70% of acetic acid, and 5% of 3.9M of bromine was added under ice-cooling.
Drop onto paper at room temperature. I lost my time to insects. 700 g of ethyl ether was added and washed with water. (
After drying with anhydrous sodium sulfate (4 times of 500 secretions each),
It was concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (silica gel, 10% ethyl acetate/methylene chloride) and Q-furomo(p-acetoxyphenyl)acetic acid 13.2
The product was obtained as pale yellow crystals. Hammer yield 55.3%. An analytical sample was obtained by recrystallization from ethyl ether-cyclohexane. The physical property values were as follows. Melting point: 119
．． 5-120.5°C (colorless crystal) IR (KBr): 35
00~2400,1750,1715 enemy-INMR(C
DCW: 82.24 (fine.s), 5.28 (IH.s)
, 7.03 (ga.d, J=9HZ), 7.51 (2 days.
d. b'1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(p-acetoxyphenyl)ethylene 19.8 ml was dissolved in 40 M acetic acid, and 3.9 ml of bromine was added dropwise over 5 minutes under ice cooling. After heating at room temperature for 1 hour and at 50 qo for 3 hours, 300 g of ethyl acetate was added and washed with water. 4200M each 5 times)
After drying over anhydrous sodium sulfate, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 10
% ethyl acetate/methylene chloride) and Q-furomo (
13.347 p-acetoxyphenyl)acetic acid was obtained as pale yellow crystals. Lees yield 66.7%. The physical properties of the purified product were almost the same as 'a'. Example 2 [Production of Q-bromo(p-penzoyloxyphacetic acid)] First step By the same operation as in Example 1, 1-methylsulfinyl-1-methylthio2-(p-hydroxyphenyl)ethylene Second step: 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(p-hydroxyphenyl)ethylene 5, 6 parts of benzoic anhydride and 10 parts of pyridine were added, and the mixture was incubated at room temperature for 21 hours.Acetic acid After adding 200 ml of ethyl chloride and washing with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 times of 150 ml) and water (100 ml of ethyl chloride), it was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, column chromatography [silica gel, ethyl acetate] / methylene chloride (1'9)] to obtain 1-methylsulfinyl-1-methylthio-2-(p-benzoyloxyphenyl)ethylene as a pale yellow dendritic material with 5.285 g of ethylene. Yield: 73 %.The physical properties of this product are shown below.
IR: 1738, 1267, 1210, 1167, 1
060 Skin-INMR (CDCl3): 82.27 (Team.
s), 2.71 (group. s), 7, 24 (phantom. d, J=9
HZ), 7.3-7.65 (celebration, m), 7.94 (ga,
d. The solution was dissolved in water, and 0.25% of bromine was added dropwise while cooling on ice. 1 at room temperature. After praying for 3 hours at 5,000 yen, 200 ml of ethyl acetate was added and washed with water (4 times with 100 ml of ethyl acetate). It was dried with anhydrous sodium sulfate. The pale yellow crystals obtained by concentration under reduced pressure were washed with carbon tetrachloride-hexane (1:1) to obtain 1.295 g of Q-bromo(p-benzoyloxyphenyl)acetic acid as cold-colored crystals. Yield 80.5%.
The physical properties of this product are shown below. Melting point: 148-150
oo (from benzene-hexane) IR (KBr): 32
00~2300,1733 1710 (Sh) Arc-IN
MR (CDC13): 65.35 (IH.s), 7.2
5 (2nd.d, J=9HZ), 7.61 (2nd.d, J
=9HZ), 7.35~7,8 (group.m), 8,1~8
．． 3(ga.m)C. 5th,. Calculated value as Br04: C53.70 days 3.31 (%) Measured value: C54.11, days 3.31 (%) The production of Q-azido(p-hydroxyphenyl)acetic acid by substitution with sodium azide and hydrolysis is shown as a reference example. Reference example Azidation [Production of Q-azido(p-acetoxyphenyl)acetic acid] Q-bromo(p-acetoxyphenyl)acetic acid 1
．． 365 was dissolved in 15 parts of a mixed solvent of tetrahydrofuran-dimethylformamide (1:1), and while cooling on ice, potassium carbonate was added, then sodium azide was added, and the mixture was incubated at room temperature for 3 hours. did. After adding ice water and acidifying with 10% phosphoric acid, ether extraction was performed. Wash the organic layer with water (4 times each with 20 secretions),
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the obtained crystals were concentrated under reduced pressure and recrystallized from ether-hexane to obtain 9 of -azido(p-acetoxyphenyl)acetic acid 960 as colorless crystals. Yield 81%. The physical properties of this product are shown below. Melting point: 94.5-95.5q0 IR (KBr): 2100, 1760, 1680 arc-I
NMR (CDC13): 62.25 (spots.s), 4. IH.s 7,10 (ga.d, J=9HZ), 7.3
8 (2nd.d, J=9HZ) C, Calculated value as Rainbow 9N3Q: C51.06, Day 3.80N17.87 (%)
Measured value: C51.31, day 3.83N17.59 (%)
Hydrolysis [Production of Q-azido(p-acetoxyphenyl)acetic acid] Dissolve 0.8 μl of Q-azido(p-acetoxyphenyl)acetic acid in 20 μl of acetonitrile, add 10 μl of milk-N hydrochloric acid, I prayed for 5 hours with 4 P○. After adding 30 g of water and removing acetonitrile under reduced pressure, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude crystals of 650
I got a female. This product was recrystallized from benzene containing a small amount of methanol to form Q-azide (p-hydroxyphenyl).
Acetic acid 570 was obtained as colorless crystals. Yield 87%. The physical properties of this product are shown below. Melting point: 120-120q
o (decomposition) m (KBr): 3260, 2110, 171
8 1510,1175ｽ-INMR(Mo-DMSO-
CDC13): 64.85 (IH.s) 6.80 (Hatake.
d, J=9HZ), 7.20 (ga.d, J=9HZ) As mentioned above, the compound of the present invention is an intermediate for a chemical modifier of 6-aminobenicillic acid, Q-azide ( It is a new compound useful as a raw material for producing p-hydroxyphenyl)acetic acid, and has the advantage that it can be easily produced using p-hydroxybenzaldehyde as a starting material.