JPS60252415A - サリチル酸コリンを含有する安定な固体薬剤用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 サリチル酸コリンは、少なくとも２価の原子価を有する
金属のサリチル酸塩、好ましくはアルミニウム、ビスマ
ス、カルシウム、マグネシウムのサリチル酸塩によって
固体状態で安定化される。

該組成物はカルボキシメチルセルロースの添加によって
更に安定化される。更に顕著な安定化は、リーリヂル酸
コリン、金属のサリチル酸塩及びカルボキシメチルセル
ロース間の錯体形成に、にって達成される。該錯体は、
カルボキシメチルセルロース、サリチル酸コリン及び金
属のガリチルＭ塩の溶液を調製して錯生成反応を起させ
、それを乾燥する小によって形成される。これら全ての
安定化されたサリチル酸コリンの形態は、顆粒、錠剤、
カプレル及び座薬のような人間または動物に投薬づる際
の投薬剤型にしてサリチル酸コリン療法に用いられ、リ
リヂル酸イオンの血中濃度を上昇させる。

米国特許第３，０６９，３２１号明細糊に記載されてい
るように、サリチル酸コリンは望ましい薬理学的及び治
療上の性質を有する鎮痛剤物質として良く知られている
。しかしながら、この化合物は吸湿性が高いという特性
を有し、その為に人間及び動物のサリチル酸コリン療法
に於りる経口投与に有用な固形の剤型を好適に製造する
事ができないという調剤上の限界を有する。融点が５０
℃の結晶性サリチル酸コリンが知られてはいるが、その
吸湿性は結晶状の化合物を液状に変化させるのに痕跡量
の湿気で充分な程高く、吸収された湿気を取り除く為に
どのように処理しても液状のままである為、これを安定
な固形の剤型を造る為に調剤上使用する事はできない。

サリチル酸コリンの固形の調剤的剤型を造る為に多くの
努力がなされてきた。例えば、米国特許第３．２９７，
５２９号には固体の生成物を生じるサリチル酸コリンと
硫酸マグネシウムの混合物が開示された。米国特許第３
，３２６，７６０号はポリガラクツロン酸との吸着体に
関するものである。米国特許第３．７５９，９８０号は
サリチル酸コリンとサリチル酸マグネシウムとの化合物
（固体）の形成に関するものである。しかしながら、安
定な、固形の剤型を提供するという問題を解決するもの
として記載された上記の方法は、どれも未だ調剤上満足
なものとは言えない。治療目的を達成する為に必要とさ
れる充分４１治療上の品質を右し、まｌζそれを商業、
Ｆの価値を右する製品として市販する事を可能にするＪ
：うな長期にわたる充分な安定性をもったサリチル酸コ
リンの固形剤型は未だ造られでいない。

一般的に古って、本発明に従えば、サリチル酸」リンは
少なくとも２価の原子価を有する金属のサリチル酸塩と
混合する事によって固体状態で安定化される。好ましい
金属のサリチル酸塩は、アルミニウム、ビスマス、カル
シウム及びマグネシウムのサリチル酸塩である。勺すチ
ル酸コリンの金属サリチル酸塩に対するモル比は好適に
は約０．８＝１乃至１．２：１の間である。最適にはサ
リチル酸コリン及び金属のサリチル酸塩の等モル岨を使
用覆る。

木光明の好適な実施例に従えば、サリチル酸コリン及び
金属のサリチル酸塩の混合物にカルボキシメチルセルロ
ースを添加づ゛る。カルボキシメチルセルロースの添加
によって、前記混合物の安定性まｌ〔は寿命が倍加され
るという効果が得られる。

この安定化効果を得る為に添加すべきカルボキシメチル
セルロースの量は広範囲にわたって可能であるが、好適
には約２．５重量％乃至２５重最％である。溶液に低レ
ベルの水和が存在する時には、組成物のサリチル酸コリ
ンレベルを最大限にする為にカルボキシメチルセルロー
スの添加は少量が好ましい。

本発明のもう一つの実施例に従えば、コリン、サリチル
酸、金属イオン及びカルボキシメチルセルロースから新
規の錯体化合物が形成される。該錯体はその成分である
サリチル酸コリン、金属イオン及びカルボキシメチルセ
ルロースを種々の比率で含有するが、その組成は均一で
再成可能且つ一定である。また前記錯体は乾燥した固体
状態に於いて優に４年を越える安定性または府令を有す
る事が見い出されたが、この事は商業的な見地からすれ
ば実際的には制限がないものと看做す事ができる。従っ
て、サリチル酸コリンは金属イオン及びカルボキシメチ
ルセルロースと錯形成して、固形の剤型を調剤するのに
有用な極めて安定な固体の錯体化合物になり、これは少
なくとも４年は安定に存在する。

更に、サリチル酸コリン、カルボキシメチルセルロース
及び例えばマグネシウム、アルミニウム、カルシウム、
ビスマスのような金属イオンとの間で形成された錯体化
合物は、先行技術に記載された固体の化合物及び前記成
分の単純な混合物とは化学的、物理的及び調剤的性質に
於て異なるものである。

単頭された新規錯体化合物であるマグネシウムーカルボ
キシメヂルセルロースーコリンサリチレートは極性溶媒
に対しで難溶性であり、この溶解度をサリチル酸コリン
とサリチル酸マグネシウムの単純な混合物、サリチル酸
コリンとサリチル酸マグネシウムとカルボキシメチルセ
ルロースの単純な混合物、並びに先行技術としての米国
特許第３．７５９，９５０号明Ｍ書に記載された化合物
であるサリチル酸コリンマグネシウム（ｃｈｏｌｉｎｅ
　ｍａｇｎｅｓｉｕｍｓａｌｉｃｙｌａ［ｅ）の極性溶
媒に対する溶解度を比較すれば、これらの間の差異は明
らかである。

この錯体化合物の導電率のデータはこの物質の難溶性を
示す溶解度のデータと優れた一致を示す。

またこれらのデータは、形成された錯体化合物であるマ
グネシウムーカルボキシメチルセルロースーコリンサリ
ヂレートが、先行技術の化合物分子が水素結合ｍ造を有
するのに対して、分子内キレート構造を有する点に於て
、先行技術によって形成された化合物であるサリチル酸
コリンマグネシウムとは物質的に異なるものである事を
立証する。

更に、形成されたマグネシウムーカルボキシメチルセル
ロースーコリンザリチレートの比導電率はその成分の単
純な混合物の比導電率と相違し、これはまた先行技術で
形成された水素結合を有する化合物であるマグネシウム
コリンサリチレートの比導電率とは異なる。

本発明の新規の錯体化合物を形成する為に必要なサリチ
ル酸コリン、金属イＡン及びカルボキシメチルセルロー
スの比率は広い範囲で変化してもよい。カルボキシメチ
ルセルロースの鰻は、好適には重量比で約２．５％乃至
約２５％である。ザリヂル％である。金属イオンの量は
好ましくは重量比で約２．５％乃至約３５％である。

本発明の全ての組成物、即ち、勺すチル酸コリンとサリ
ヂル酸金属塩の混合物、サリチル酸コリンとサリヂル酸
金属塩とカルボキシメチルセルロースどの混合物及びサ
リチル酸コリンと金属イオンとカルボキシメチルセルロ
ースとから形成された新規の錯体化合物は全て安定で、
乾燥した、流動性のある（ｆｒｅｅ　ｆｌｏｗｉｎｇ）
粉末状のサリチル酸コリンを提供するが、新規に形成さ
れた錯体化合物が最も長期にわたって最大の安定性を有
する。全ての場合に於けるこれらの乾燥粉末は、当業者
に周知の方法によって調剤的に好適なカプセル、顆粒、
錠剤及び座薬の製造に有益であり、これらサリチル酸コ
リンの新規の乾燥固体粉末状組成物はこれらのいずれの
剤型でも人間及び動物に対して使用する事が出来る。

単純な混合物くサリチル酸コリンとサリチル酸マグネシ
ウムどの混合物及びサリチル酸コリンとザリヂル酵マグ
ネシウムとカルポキシメチルセＪレロ−スどの混合物）
またはコリンリーリチレートーカルボキシメヂルセルロ
ース−金属イオン鉗体を用いて製造された新規の固形剤
型は、サリチル酸コリン投与に於て特別の好ましい利点
を提供する。

即ち、優れた生理学的耐性、はと／Ｖど無い副作用、史
には治療的に充分な量のサリチル酸コリン、カルボキシ
メチルセルロース及びアルミニウム、ビスマス、カルシ
ウムまたはマグネシウムイオンから形成される適当な化
合物を含有覆る錠剤、カプセル、顆粒、または座薬の投
与後の人間または動物に於りる血中サリヂレー１〜イオ
ン濃度の速やかな上昇によって立証される優れた治療効
果である。

リーリヂル酸コリンと）ナリヂル酸金属塩の単純な混合
物はその成分である化合物を混合する事にＪ二つて得ら
れる。しかし、サリチル酸コリンは大気中に晒すと、極
く短時間しか乾燥状態を維持しないから、混合物は好ま
しくはまずサリチル酸コリンの温厚溶液を作成し、これ
にサリチル酸金属塩を加えてから溶媒を蒸ざそさせる事
によって１ｑられる。

カルボキシメチルセルロースとの混合物も同様の万び、
で、例えば各成分を乾燥した状態で混合する１）によつ
Ｃ１またはサリチル酸二コリンの溶液を作成し、必要な
成分をその中に溶解しで溶媒を蒸発さける事によって得
られる。

流動ｔ’ｌを右する新規のコリンサリチレー１〜錯体化
合物は、まずカルボキシメチルセルロースの溶液を調製
し、次にコリン成分、サリチル酸及び例えばアルミニウ
ム、ビスマス、カルシウムＪ：たはマグネシウムイオン
のような金属イオンを加えて合成づる。合成されたカル
ボキシメチルセルロース゛」リンリリチレー１〜　金属
化合物はそのまま放間し、濃密になった時点で好適には
約４０°Ｃの温度で乾燥１する。合成されたコリンナリ
チレートー力ルボーヤシメチルセルロース−金属１１１
体化合物から成る得られた乾燥粉末の元素分析値は理論
伯と良く一致づる。

本発明による新規の混合物及び化合物の粉末は両方とも
分解せずに長期間流動性のある固体の特徴を保持りる。

前記の粉末を用いて製造された例えば錠剤、カブレル、
顆粒または外薬のような固形の剤型は安定で長期間その
効力を糺持Ｊる。アルミニウム、マグネシウムビスマス
またはカルシウムのノＪルボキシメヂルセルロースー〕
リン１ナリチレート化合物を開放したペトリ皿に取り、
長期間人気中に晒した場合も、その粉末は分解′１！ず
に元の流動性を有する固体の性状を保持した。調剤的に
好ましい固形の剤型に製剤され、包装されて室温で保存
される場合、これらの薬剤は優に４年間は安定である。

本発明の新規粉末を１ｑる為には、他の金属イオンを使
用Ｊる事もできるが、好ましい金属イオンはアルミニウ
ム、どスマス、カルシウム、及びマグネシウムのイオン
である。流動性を有する新規の固体粉末を形成づ−る為
に金属イオンは少なくとも二価の原子価を有する事が必
要とされる点に注意を要する。生成物は医療上の用途に
使用されるから、金属イオンの適性はその安全性及び活
性によって限定される。従って水銀イオンや砒素イオン
または患者の安全性に影響する固有のｍ性を有するその
他の金属イオンを用いる事Ｌ−１甲車ｉ　７ηらＬ１帖
σ除乳六ηＴ（Δム本発明の新規錯体を合成する為の〜
般的な方法を以下に訂述する。

カルボキシメチルセルロースは乾燥した酸の形では水に
溶りない事が良く知られている。本発明に於てはカルボ
キシメチルセルロース酸を水溶液にＪる必要があり、こ
れは以上の方法によって為される。まず例えばプーリト
ウムカルボキシメチルセルロースまたはカリウムカルボ
キシメチルセルロースのようなカルボギシメチールＬ−
／レロースの通常の金ＩＩＭ塩を望ましい濃度で水に溶
解し、次に当業者間に良く知られている酸性イオン交換
樹脂のカラムを用いて安定化イオン、即ちナトリウムま
たはカリウムイオンを除去する。酸性イオン交換樹脂の
正確な組成は必要ではなく、溶液からナトリウム及びカ
リウムを除去するのに用いられる金属イオン交１１Ｊ！
樹脂ならこの目的の為には充分役立つ。

交差結合性ポリアミン樹脂の一秤である硫酸ポリスチレ
ン樹脂として当業者間で良く知られているイオン交換樹
脂は、パアンバライト（△ｍｂｅｒｌｉｔｃ）″より特
定的にはアンバライｉ−Ｉ　Ｒまたはアンバライ１−Ｉ
Ｒ−１２０の商標名でペンジルベニア州フィラデルフィ
アのローム・ハース社（Ｒｏｈｍ　−ＨａａＳ　）から
市販されている商品で知られている。

他の化学会社からも当業者に良く知られている別の商標
名で同じタイプの樹脂が市販されでおり、これらのいく
つかはその製造法と共に米国特許第２．４０２，３８４
号明細書に記載されている。これらの樹脂はす１ヘリウ
ム及び／またはカリウムイオンを除去する為に当該技術
分野に於て良く知られている水素形（ｈｙｄｒｏｇｅｎ
ｆｏｒｍ）　テ用いられる。

酸性イΔン交換カシムからの流出液として得られるす１
〜リウムまたはカリウムイオンを除去されたカルボキシ
メチルセルロースの水溶液に１グラム分子の炭酸水素コ
リンを加え、混合物を約７０°Ｃに加熱しながら全体を
攪拌する。約１時間または泡立ちがなくなるまで攪拌を
続ける。ここで混合物のｌ）Ｈ値を測定づ−れば、１）
ｌ−１７乃至１）Ｈ７，８の範囲Ｃあり、平均ｐＨ値は
７．４になるであろう。

次に炭酸水素、］］リンーカルボキシメチルセルローの
前記溶液に、好ましくは３グラム分子のサリブル酸を攪
拌しながら加え、混合物を加熱して約１旧間温度を約５
５℃に維持する。サリチル酸を全部加え終って溶液が得
られたら、溶液の温度を室温に戻（）、１グラム分子の
金属イオン供与体を加える。金属イオン供り体化合物の
添加は溶液の温度を再度７０°Ｃに十冒さセ、強く攪拌
しながら為される。金属イオン供与体化合物を全部加え
終わって溶液が澄明になったら攪拌を止めて一晩放置す
る。放置して濃密になった後、全体を８０°Ｃのオーブ
ンの中で約２４時間乾燥する。得られた乾燥物質＋Ｊ　
１）　砕すｈ、温度４（）℃、圧力２ｍｍ１−１！＋の
真空オーブン中で・中間が一定になるまで更に乾燥され
る。

こうし−（１！Ｊられた乾燥粉末はコリンザリチレート
ーカルボキシメヂルセルロース　金属鏡体化合物であり
、これは安定で独特の再生産し得る性質を右し、力Ｊセ
ル、錠剤、顆粒及び座薬のような固形の剤ｊｉｌ＋を一
製造するのに有用である。

上記の金属イオン供与体化合物は金属イオン源であり、
以下の供与体化合物はこの目的に好適である。

（ａ　）アルミニウムイオン源としてはニアルミニウム
イソプロポキシド及び水酸化アルミニラ１８ （ｂ）マグネシウムイオン源どしては：水酸化マグネシ
ウム及びマグネシウムエ］−キシド （Ｃ）ヒメマスイオン源としては： クエン酸ビスマス、燐酸ビスマス及び水酸化ビスマス （ｄ　）カルシウｌ＼イＡン源としては：水酸化カルシ
ウム、炭酸カルシウム及び炭酸水素カルシウム ザリヂル酸＝１リンをその場で（ｉｎ　５ｉｔｕ　＞合
成する時は上記の炭酸水素コリンの代わりに等モル量の
塩化＝１リン炭酸］リンまたはその他の水溶性コリン塩
を使用しても良い。金属イオンを添加でる前にカルボキ
シメチルセルロース溶液にサリヂル醒コリンを加えても
サリｙ−ル酸コリンの新規固体粉末が得られる１゜ 本発明の１ｊ法で・得られた錯体の乾燥粉末は白色の流
動性を右′？する安定な粉末であり、再現性のある物理
的及び化学的性質を右づる。

人々の化合物（」リン：ザリチレー１〜：金属のモル比
は１：３：１）は以下の元素分析値を有する。

アルミニウムーコリンサリヂレ−１〜−カルボキシメチ
ルセルロースはアルミニウムイオン５．１％、リーリブ
ル酸〕リンり１．６５％及びカルポキシメヂルセル［Ｊ
−ス３．２５％を含む。マグネシウム−］リンυリヂレ
ートーカルボキシメチルセルロースはマグネシウムイオ
ン３．０％、４ノリデル酸コリン９２．３％、カルボ：
１ジメチルセルロース！＋、４６％を含む。カルシウム
−コリンサリチレート１．カルボキシメチルセルロース
はカルシウム４．：姉％、す“リプル酸コリン９１％、
カルボキシメチルセルロース４．６５％を含む。ビスマ
ス　コリンリーリヂレートカルポ−１−ジメチールセル
ロ−ス ％、リリヂル酸」リン４９．５％、カルボキシメヂルレ
ル（二１−ス２１．２％を含む。

本発明のＶＪ１規な釦体化合物を人間及び動物の治療に
使用して鎮痛、解熱、消炎効宋を得、血中サリチルＭＭ
度を上昇させる事を望むならば、治療的に充分な量の適
当な＃Ｔ規の化合物を錠剤、顆粒、カプセルまたは座薬
の剤型で投与すれば良い。錠剤、カプセル、顆粒または
座薬中の夫々の新規な乾燥したコリンサリヂレートーノ
Ｊルボキシメチルセルロースー金属イオン錯体の濃度は
、単位服用量当りほぼ２５０ｍ（］のササリチレート成
を与えるに充分なそれぞれの化合物の量である。即ち、
アルミニウムーコリンサリチレートーカルボキシメヂル
セルロースは約３３９ｍ（］、マグネシウムーコリンサ
リチレートーカルボキシメヂルレルロースは約３７０ｍ
（１，カルシウム−コリンサリチレート−カルボキシメ
チルセルロースは３９５Ｉｎ（］　、］ビスマスーコリ
ンサリチレートーカルボキシメチルセルローは６９３ｍ
ｇである。単位服用量当りの活性化合物の濃度の領域は
０．１９乃至１ｇである。要求される正確な服用量は達
成されるべき治療目的と個々の患者の必要性によって決
まる。

錠剤のもとになる粉末は適当量の選ばれた活性成分（例
えばサリチル酸コリンとサリチル酸マグネシウムの、混
合物、サリチル酸コリンとサリチル酸マグネシウムとカ
ルボキシメチルセルロース混合物、コリンサリチレート
−金属イオン−カルボキシメチルセルロースの錯体）を
ラクトース、澱粉、ピロリドンまたはその他の調剤的に
好適な稀釈剤と混合し、該混合物に結合剤（ｂｉｎｃｌ
ｅｒ）及び潤滑剤（　ｌｕｂｒｉｃａｎｔ　）を加える
。結合剤及び潤滑剤は当業者によく知られている調剤的
に好ましい錠剤用の結合剤及び潤滑剤を用いる。次に上
記混合物はエタノールを用いて造粒、乾燥され、乾燥さ
れた顆粒物質は続いて適当な大きさと形の錠剤に圧縮さ
れる。別の錠剤製造法では、適当量の上記活性物質をラ
クトース、スクロース、澱粉、結晶性ミク］」１セルロ
ースのような調剤的に好適な稀釈剤と混合し、該混合物
をスラッシング法（ｓｌｕｇａｉｎｇ）として周知の方
法により乾燥した錠剤に圧縮し、スラッシングされた錠
剤を粉砕して第１６４米国標型メッシコ以下の大きさの
顆粒粉末を形成し、前記顆粒粉末を適当な大きさと形の
錠剤に圧縮する。カプセルは適当なカプセルに有効成分
を単独まｌＣは稀釈剤と混合して充填する事により製造
される。錠剤の場合に記載された前記の稀釈剤はこの場
合にも用いる事ができる。

顆粒は錠剤の製造法で述べた方法で得られた顆粒を錠剤
に圧縮せずに、それを調剤するのが望ましい。この場合
有効成分の濃度は単位服用１５ｇまたは標準的単位服用
量として配薬されている重量に基いて調節される。

座薬は有効成分を適当ｍのココアバター、分子量１５０
０以−ヒのポリエチレングリコールまたは適当な座薬基
剤と混合して製造される。次に座薬はよく知られた剤型
に成型される。

新規の化合物を含有する上記の固形剤型を人間及び動物
の治療に用いる時は、治療上必要とされる１日分の量を
１日に１回乃至６回に分けて投与する。

以下、実施例によって本発明をより具体的に説明する。

しかし、本発明の範囲は実施例の個々の記載に限定され
るものではない。

実施例　１ 適当なフラス］に炭酸水素コリン１６５ｇを水５００Ｃ
Ｃ中に溶解した溶液を入れ、これにサリチル酸１３１３
ｇを一定の攪拌下に二酸化炭素のあわだちが止むまで加
える。こうして調製したサリチル酸コリン溶液を濃縮し
て、サリチル酸コリンの濃度が重呈比で少なくとも溶液
の９０％になるように、また１０％以上の水が残らない
ようにする。この溶液にサリチル酸マグネシウム無水物
３００ｇを加え、混合物を攪拌する。しばらくするどペ
ースト状のかＩこよりを形成するから、これをガラスの
表面上に塗布して乾燥する。およそ数時間で硬い固体物
質が得られ、これを粉砕して微細な粉末にすれば錠剤、
カプセル、顆粒及び座薬の製造に用いる事ができ、これ
によって固形剤型のサリチル酸コリンが得られる。

得られたサリチル酸コリンを含有する固体物質はＭＲ合
物であり、例えば水で処理する車によって各成分に分離
される，。

実施例　２ 実施例１で用いたサリチル酸マグネシウムの代わりに、
等モル量のサリチル酸アルミニウム、サリチル酸水酸化
アルミニウム、サリチル酸ビスマス及びサリチル酸カル
シウムを用いた。使用したサリチル酸の金属塩は無水物
であり、実質的に不純物を含まないという事は重要であ
る。得られた混合物はサリチル酸コリンを含有する固形
剤型の製造に調剤上有効な流動性のある粉末である。

実施例　３ 重量比で少なくとも９０％のサリチル酸コリンを含むサ
リチル酸コリン水溶液に、等モル量のサリチル酸水酸化
アルミニウム無水物を一定の攪拌下に加える。これによ
ってやわらかいパテ状の（ｐｕｔｔｙｌｉｋｅ　）かた
まりが得られる。この混合物をかき混ぜながら、混合物
中に含まれるサリチル酸コリン及びサリチル酸水酸化ア
ルミニウムの算術的合計量の２．５乃至２５重量パーセ
ントのカルボキシメチルセルロースを加えると、やわら
かいかたまりは急速に硬化する。これを粉砕して微細な
粉末にする。得られた固体の乾燥した混合物は、調剤的
に好ましいサリチル酸コリンの固形剤型を製造するのに
有用な流動性を有する乾燥した粉末である。

上記に用いたサリチル酸水酸化アルミニウムの代わりに
、以下に挙げる金属塩無水物のうちの一つまたはそれら
の混合物の等モル量を使用しても良い：サリチル酸アル
ミニウム、サリチル酸マグネシウム、サーリチル酸ビス
マス、サリチル酸カルシウム、−残りの工程は同じであ
る。

上記に用いたカルボキシメチルセルロースの代わりに、
等ｆｆｌ’ｆｆｉのカルボキシエチルセルロース、また
はカルボキシプロピルセルロースまたはそれらの混合物
を使用しても良い−残りの工程は同じである。

上述した夫々のカルボキシ低級アルキルセルロースまた
はそれらの混合物の好ましい濃度領域は重量比で２．５
％乃至２５％であるが、添加されるセル１−】−ス成分
の最適領域は重量比で２．５％乃至５％であり、なかで
もより好適な濃度領域は重量比で３％乃至４％である。

添加すべきカルボキシアル−１−ルはルロースく好適に
はカルボキシメチルセルロース）の正確な量は、混合物
中に存在する水の量によって決まる。従って、溶液中の
水の濃度が重量比で１０％またはそれ以上ならば、ｆｉ
ｆｆｉ比で１５％乃至２５％と高い濃度領域のカルボキ
シアルキルセルロースを用いるが、水の量が重量比で１
０％乃至１５％の場合は添加すべきカルボキシアルキル
セルロースの量は重量比で５乃至１５％であり、また水
の量が重量比で１０％以下の場合、使用するカルボキシ
アルキルセルロースの量は重量比で２．５％乃至５％の
範囲である。

実施例　４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース液のほぼ１リッ
ｌ−ルな、例えばアンパライト−ＩＲ　−　１２０１−
１　（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ−　Ｉ　Ｒ　−　１２０１−
１　）のような酸性イオン交換樹脂のカラムに通して溶
液からナトリウムイオンを除去する。カルボキシメチル
セルロースの溶出溶液は今や重量比でほぼ７５％の固体
物質（溶質）を含む。３３ｇのカルボキシメチルを与え
る充分な烙の前記溶出溶液に等モル量のサリチル酸水酸
化アルミニウムを混入し、該混合物をｙＡめがｈくら潜
浮する一滅庄墓留１７τ水を除去し、寄られ１ζζ乾燥
体物質を粉砕する。該乾燥物質はアルミニウムーカルボ
キシメチルセルロースージ１ノリプレートを含み、これ
を用いて調剤上の用途に適ｉノだ安定な、流動性を有す
るサリチル酸コリンの固体粉末を形成する事ができる。

実施例　５ リーリヂル酸＝Ｊリン９ｑを含むサリチル酸コリン水溶
液１０ｇに等モルｍのアルミニウムーカルボキシメヂル
セルロースージサリチレート無水物を加えるど固体のペ
ースト状のかたまりを形成する。次にこれを薄層に延ば
して空気乾燥し、得られた固体物質を流動性を有する微
細な粉末に粉砕づ−る。

これはサリチル酸コリンを有効成分どして含有する調剤
的に好適な固形剤型の製造に有用である。

実施例　６ す１〜リウムカルポキシメチルセルロースの４％溶液の
ｔよぼ４．５リツトルを、例えばアンパライト−Ｉ　Ｒ
　−　１２０１−１のような酸性イオン交換樹脂のカラ
ムに通してプ用〜リウムを除去する。カルボキシメブー
ルセルロースの流出水溶液は重量比でほぼ０．７５％の
固体物質を含む。カルボキシメチルセルロース３２．７
ｇを与えるに充分な量の流出液を攪拌機及び加熱ジャケ
ットを取り付けたガラスのフラスコ】に入れる。カルボ
キシメチルセルロース溶液を約３０’Ｃに加熱し、強く
攪拌しながら炭酸水素コリン２２．４７　！；ｌを加え
る。炭酸水素コリンを添加する時に激しいあわたちが起
ぎるが、添加している間に加熱湿度をゆっくりと７０°
Ｃまでト背させる。炭酸水素コリンを全部＋］Ｄえ終っ
たら混合物を加熱しなから（Ｊぼ１時間ｊ仮ｊ１′シた
後、室温まで冷却する。

溶液のＩＴ　Ｈはｌ↓■（ま　７　、４−Ｃあるがｐｌ
−１７，０乃至ｐｌ−１７，８の幅がある。ごの溶液に
室温に於て今度はリリブール醇４８ｇを一定の攪ＩＴの
トに加える９、混合物をＩ　ＢＦ＋間加熱加熱温度を７
０°Ｃにトー背さゼ、２．９０の〕′ルミニウムイオン
を与えるｔこ充分４ｇ闇のアルミニウムイソプロポキシ
ドを加える。攪拌とｉｎ＋熱を］ｌ）間続りた後−晩敢
胃りる。

翌［］、濶縮されたかたよりを訪い層に延ばしく８０゛
Ｃの熱Ａ−Ｖン中（゛乾燥りる。１′ＩＩ）Ｔｒｉが乾
いたらそＦ（（野１　（ｒ”＋”　シ？　ｊ７ｉ　”；
”　Ａ　−１−’　中１ｙ　人ｔＬ、１ＷｆＱ４０°（
］、減１１下（７３，７ｃｍ　（２９インチ）ｔ−１ｑ
）に於て、経時的な重用損失を示さなくなるまで更に乾
燥づる１、次に乾燥した粉末を再度微細に粉砕し、包装
し−Ｃカラスの瓶に詰める。得られた化合物はアルミニ
ウムー１リンリリル−１−一カルボキシメーブルセルロ
ースであり、これはアルミニラＡ５．１％、４ノリデル
酸−１リン９１．６５％、カルボ１シメｆルヒル［〕−
ス３．２５％を含む白色粉末である。この粉末は水に本
溶ｆｌで室温に於て空気中に晒しても安定′Ｃある。

一ツノルミニウム（オン源とじで記載したアルミニラ１
１イソｊＩＩボ１ニシドの代わりに前記の場合と等耐の
ｙ）ルミーウｌ＼イΔンを５えるに充分な吊の水酸化ア
ルミニウムの乾ｆ１ゲル（ｄｒｙ　ｇｅｌ　）またはア
ルミーウ１１のＮＪ　Ｍグル（ｗｅｔ　ｇｅｔ　）を用
イ（シ良い、。

実施例　７ カルボ１シメｆルヒルｌ］−ス１Ｂ、３Ｑを一溶解しｌ
こ水溶液に炭酸水素１リン＋６６Ｑ　’６　＋ｊｎえる
。混合物をガスの５１　’ｌが１１むま−（’　ｆｆｉ
打、Ｉｌｌ熱しＣからリリブル酸４１４．４ｉ；ｌを加
える。混合物は全ての固体が溶液中に溶解するまで加熱
し攪拌する。７０’Ｃに加熱しながら約１時間攪拌を続
け、次にマグネシウム工１ヘキシド１１４．３ｇを加え
る。全ての固体物質が溶液中に溶は去るまで混合物を攪
４１′シ、１時間加熱を続けた後、混合物を一晩放置す
る。

翌日、溶液を重さが一定になるまで乾燥し、得られた乾
燥粉末を粉砕する。形成された化合物はマグネシウム−
コリン（ブリチレートーカルボキシメヂルセルロースで
あり、これはマグネシウム２．５％、サリチル酸コリン
９２．３％、カルボキシメチルセルロース５．１６％を
含む。この白色乾燥粉末は水に不溶性で吸湿性がなく、
大気中に晒しても長時間安定である。

マグネシウムイオン供与体どして用いたマグネシウムエ
（ヘギシドの代わりに水酸化マグネシウム６１．７８ｇ
を使用しても良い。

実施例　８ はぼ１７ｇのカルボキシメブールセルロースを含む力ル
ボギシメヂルセルロース水溶液に１グラム分子の炭酸水
本−１リンと２グラム分子のサリチル酸を加える。完全
な溶液になるまで混合物を攪拌し、攪拌しながら７０℃
まで加熱する。

次にほぼ１グラム分子のビスマスイオンを勺えるに充分
’、ｉｌ　３　！ｌ　８　Ｑのクエン酸ビスマスを加え
る。

ピスマスイＡン供与体としてはクエン酸ビスマスの代わ
りに、例えば塩化ビスマスまたは燐酸ビス７スのような
可溶性のビスマス塩ならどれを使用してｂＱい。ビス７
ス化合物を全部加え終ったら、澄明ム溶液になるまで・
混合物を加熱しながら攪拌し、室温で一晩放置する。次
に物質を重量が一定にｔｆるまで減圧下で乾燥する。

得られた白色の乾燥粉末はビスマス−］］リンサリ壬し
−１〜カルボキシメチルセルロースこれは室温に於て安
定であり、吸湿性を有しない。

化合物の元素分析値は理論値と良く一致した。

実施例　９ カルボキシメチルセルロース４．６ｇを水１００ｃｃ中
に溶解した溶液に、サリチル酸コリン９１ｇを水１０　
０　ｃ　ｃに溶解した溶液を加える。混合物を７０℃で
３時間加熱した後、カルシュラムイオン４．３５　ｇに
相当する水酸化カルシウムまたは炭酸水素カルシウムを
加える。カルシウム塩を全部溶液中に混入したら混合物
を少なくとも１０時間放置し、次に生成物を重量が一定
になるまで減圧下で乾燥する。

得られた白色粉末はカルシウムーコリンザリチレートー
カルボキシメチルセルロースであり、安定な非吸湿性の
粉末である。元素分析値は理論値とよく一致する。

実施例　１０ アルミニウムーコリンザリチレ−１〜−カルボキシメヂ
ルセルロース、マグネシウム−コリンサリチレー１〜−
カルポキシメヂルセルロース、ビスマスーコリンザリヂ
レー１〜−カルボキシメチルセルロース、またはカルシ
ウム−コリン勺すヂレートー力ルポギシメチルセルロー
スのいずれかを１９（］取り、これをクロロボルムで抽
出して溶媒を蒸発させると残査は１０ｍｇ以下である。

この試験は上記の実施例６乃至実施例９の結果として得
られた夫々の化合物からサリチル酸が分離しない事を立
証するものである。。

上記の実施例（３乃至実施例って得られた金属−ロリン
リリヂレー１ヘーカルボキシメチルセルロースのリンプ
ル１０ｏを耐量したべ１−り皿に取り開放棚に置いて大
気中に晒す。

米国特＋ｉ’ｌ第３，０６９，３２１号に開示されたｌ
ｊ法によって製造された融点約５０℃の結晶状サリチル
酸コリンの同じｔｕを別のべ１〜り皿に取り、上記の実
施例６乃に〜実施例って製造した金属−コリンサリチレ
ート−を入れたべ１〜り皿と並べて置く。最初の１［１
間は１時間おき、その後は８時間おきに両方のべ１〜す
ＩＩ［Ｉを検査する。夫々の検査時には両方のペトリ聞
を計量して水の吸収による重量の増加を測定し、：Ｉ　
７ｊ固体物質の物理的状態を観察して夫々の化合物に何
等かの変化が生じるかどうかを調べる。大気中に晒して
１時間後に、米国特許第３，０６９．３２１札に従って
製造された結晶状サリチル酸コリンは液化したが、これ
に対して実施例６乃至実施例９に記載した方法によって
製造された新規化合物は元の状態のまま残った。液化し
たサリチル酸コリンは　１，９６３ｍｇの重量の増加を
示したが、これはほぼ２０％の水の吸収を表わす。一方
新規化合物は６７ｍｇの重量増加を示したにすぎず、こ
れはこの物質が実質上非吸湿性である事を表わす。

開放棚上で大気中に晒して３日後に、液化したサリチル
酸コリンは重量比で約４０％（４，１３６ｇ）の水を吸
収したが、これに対して新規化合物は１％以下（３３１
ｍｇ）の重量増加を示したにすぎない。

新規化合物の流動性を有する粉末の性質は試験期間を通
して変化せずに残った。この試験結果は新規化合物の成
分の♀１）形成によってサリチル酸コリンの人気中から
水を吸収する能力が変化する事を室間している。サリチ
ル酸コリンと水との間に水素結合が形成される事は良く
知られているが、前記の新規化合物の効果は吸湿性化合
物の水素結合する位置を効果的にブロックする事によっ
て水分子の吸着を妨げるものである。

サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウムの混合物
から成る固体のサリチル酸コリン組成物の気中に晒し、
第１日月は１時間ごとに、その後はε３１１．”１間ご
とにペトリ皿を検査した。大気中に晒し−Ｃ３１ｊ後に
約８．７％の重量の増加が測定された。

この試験をサリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム
及びカルボキシメチルレルロースを混合して得られた固
体組成物を用いて繰返した所、開放したべ１〜すＩｌｌ
に入れて大気中に晒してから３日後に重相は４，２％増
加した。

上記した固体のサリチル酸コリン組成物を用いた試験の
全てに於て、流動性を右する粉末の性質は３日間大気中
に晒した後も変化しなかった。

実施例　１１ 上記の実施例１乃至実施例９の結果として得られた固体
のサリチル酸コリン組成物の固体状態を維持する能力を
、夫々の組成物のり゛ンプル２ｇを大気中に晒し、また
計量したガラス団に入れて夫々′Ｒなった人気条件下（
温度３７℃に於て洞疾を９７％まで変化さｕｌζ。）で
保管する事によって評価した７、前しって決められた一
定の肋間間隔でリ−ンブ米国特許第３，０６９，３２Ｈ
”ｊに従って製造した融点４９．３℃のサリチル酸コリ
ンは全ての温度に於ける実験に於て、晒してから２分以
内に液化した。

米国特許第３，７５９，９８０弓に従って製造したマグ
ネシウムコリンサリヂレートは大気中に晒した場合、温
度３７℃、湿度６０％では３２時間後、温度３７℃、湿
度８０％では２０時間後、温度３７℃、湿度９０％では
１８時間後に夫々液化した。

実施例７の結果として得られたマグネシウムーカルボキ
シメチルセルロースーコリンサリチレ−１へは温度３７
℃、湿度９０％の大気中に７日間晒した時には固体のま
ま残ったが、温度３７℃、湿度９７％の大気中に晒した
時には７日後に液化した。

実施例６の結果として得られたアルミニウムーカルボキ
シメチルセルロースーコリンサリチレ−１〜は温度３７
℃、湿度８０％の大気中に７日間晒した後は半固体状で
あり、また温度３７℃、湿度９０％の大気中に７日間晒
した後も半固体状であった。

実施例９の結果として得られたカルシウムーカルボキシ
メチルセルロースーコリンサリプレートは温度３７℃、
湿度６０％以上の人気中に７日間晒した後に液化した。

実施例１乃至実施！ｌ　４の結果どして得られたサリチ
ル酸」リンとサリチル酸マグネシウムの混合物は人気中
に晒した場合、温度３７℃、湿度６０％では３０局間後
、温度３７℃、湿度８０％では２４時間後、温度３７℃
、湿度９０％では２０時間後に夫々液化した。

実施例３の結果としで得られた、サリチル酸マグネシウ
ムとサリチル酸コリンとカルボキシメチルヒル１］−ス
どの混合物は大気中に晒した場合、温度３７℃、湿度６
０％では４日後に、温度３７℃、湿度８０％では３日後
に、温度３７℃、湿度９０％では２．５１＝１後に人々
液化した。

実施例２の結果として得られたサリチル酸アルミニウム
とサリチル酸コリンの混合物は大気中に晒した場合、温
度３７°Ｃ，湿度８０％では４日後、温１度３７℃、湿
度９０％では約３３日（３，２Ｂ）後に人々液化した。

実施例３の結果として得られたサリチル酸アルミニウム
とりリチール酸コリンとカルボキシメチルセルロースと
の混合物は大気中に晒した場合、温度３７℃、湿度８０
％では約４日（４，３日）後に、温度３７℃、湿度９０
％では３．５日後に夫々液化した。

実施例　１２ 普通のアスピリン錠剤５錠のサリチル酸含有量にほぼ匹
敵する約４３５ｍＱのサリチル酸コリンを含有する錠剤
を作成する為に、実施例１乃至実施例９で得られた混合
物または錯体化合物を別吊し、通常の錠剤製造法及び賦
形剤を用いて圧縮し、錠剤を形成する。

実施例　１３ 実施例１乃至実施例って得られた混合物または錯体化合
物の適当量を計量し、適当な大きさのゼラヂンカプセル
に充填してサリチル酸含有ｆｆ１３２５ｍｇのアスピリ
ン錠剤とほぼ四速する少なくとも４３５ｍｇのサリチル
酸コリンを含有する単位服用形を作成する。もし必要な
ら不活性で適合性のある適当なカプセル賦形剤を用いて
も良い。

実施例　１４ 実施例６乃至実施例って得られた固体のコリンサリプレ
ーｉ〜　カルボキシメチルセルロース−金属１１１体化
合物を単位服用量当り４３５ｍＱのサリチル酸−１リン
を′）えるに充分な量だけ計量し、これを充分ないの例
えば分子１１１５００以上のポリエチレングリコ・−ル
のような座薬担体と混合し、該混合物を各々の座薬が５
５８１１１（ｌのサリチル酸コリンを含有するＪ、うに
適当な大きさと形の座薬に成型する。

実施例　１５ 実施例６乃至実施例９で得られたコリンサリヂレー１〜
−カルボキシメチルセルロースー金属錯体化合物の適当
ｍを調剤的に好適な稀釈剤と混合して、該混合物の５ｇ
がサリチル酸コリン４３５ｍｇを含有づる混合物を智る
。該混合物をエタノールで練り、第１６号の造粒スクリ
ーンを通過させて乾燥する事ににり顆粒を製造覆る。

それがどのような剤型であるかにかかわらず本発明の混
合物及び６１１体は、それを投与する事によつＣ血中の
ザリヂレートイオン濃度を上昇させるから、治療上の目
的の為に使用される。しかし、これらの混合物及び錯体
は固形剤型（例えば錠剤、顆粒、カプセルまたは座薬）
として投与することができるという利点を有する。

本明細書を通して、組成物または混合物及び錯体の議論
は主としてカルボキシメチルセルロースについてなされ
た。しかし、カルボキシエチルヒルロース、カルボキシ
プロピルセルロース、のようなカルボキシ低級アルキル
セルロースならどれでも使用できる事を理解されたい。

カルボキシメチルセルロースは有用性及び経済性の観点
から最も好ましいものであるという事にすぎない。

特許出願人　ムンデイフフルマ アクチェンゲゼルシレフト 手　続　補　正　書 昭和６０年５月１７日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第８２６９０Ｍ ２、発明の名称　サリチル酸コリンを含有する安定な固
体薬剤用組成物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　スイス国、４００Ｇ　バーゼル、セント　アルバ
ンーフオルシュタット　９４名称　ムンデイフアルマ　
アタチェンゲゼルシャフト代表者　マーナイン　グリー
ン ４、代理人 東京都新宿区下落合二丁目１４番１月 ５、補正命令の日付　出願審査の請求と同時にする補正
用　細　書 １、発明の名称 サリチル酸コリンを含有する安定な 固体薬剤用組成物 ２、特許請求の範囲 （１）サリチル酸コリン及び少なくとも２価の原子価を
有する少なくとも１種類の生理学的に適合する金属のサ
リチル酸塩の混合物から成ることを特徴とするナリチル
酸コリンを含有する安定な固体薬剤用組成物。

（２）前記の金属がアルミニウム、ビスマス、カルシウ
ム及びマグネシウムから成る群から選ばれる特許請求の
範囲第（１）項に記載の固体薬剤用組成物。

（３）前記の金属がマグネシウムである特許請求の範囲
第（１）項に記載の固体薬剤用組成物。

（４）　サリチル酸コリンのサリチル酸金属塩に対する
モル比が約０．８：１乃至１．２：１である特許請求の
範囲第（１）項に記載の固体薬剤用組成物。

■　前記の金属がマグネシウムである特許請求の範囲第
（／Ｉ）ｒＱに記載の固体薬剤用組成物。

〈Ｑ　サリチル酸コリンのサリチル酸金属塩に対りる−
［ル比が約１：１である特許請求の範囲第（１）項に記
載の固体薬剤用組成物。

（７）調剤的に好適な固体の賦形剤をも含み、人間及び
動物に対するサリチル酸コリン投与療法のための調剤ト
の固形剤型である特許請求の範囲第（１）項に記載の固
体薬剤用組成物。

■　１回の服用母当りほぼ４３５ｍｇのサリチル酸コリ
ンを与える量の固形剤である特許請求の範囲第（７′）
項に記載の固体薬剤用組成物。

■　サリチル酸コリンと、少なくとも２価の原子価を右
ツる少なくとも１種類の生理学的に適合する金属のサリ
チル酸塩と、カルボキシ低級アルキルセルロースとの混
合物から成ることを特徴とづるサリチル酸コリンを含有
する安定な固体薬剤用組成物。

（ト）　前記の金属がアルミニウム、ビスマス、カルシ
ウム及びマグネシウムから成る群から選ばれる特許請求
の範囲第０項に記載の固体薬剤用組成物。

（１１）前記の金属がマグネシウムである特許請求の範
囲第（９）項に記載の固体薬剤用組成物。

（１２）前記のカルボギシ低級アルキルセル［１−スが
カルボキシメチルセルロースである特許請求の範囲第り
９）項に記載の固体薬剤用組成物。

（直　前記のカルボギシ低級アルキルセルロースを重量
化で約２．５％乃至４０％含有り−る特許請求の範囲第
＜９）項に記載の固体薬剤用組成物。

（に）調剤的に好適な固体の賦形剤をも含み、人間及び
動物に対するサリチル酸コリン投ｑ魚法のための調剤上
の固形剤型である特許請求の範囲第（９）項に記載の固
体薬剤用組成物。

（＋５）　１回の服用用当りはば４３５ｍｇの１ノリデ
ル酸コリンを与える量の固形剤である特許請求の範囲第
（）４）項に記載の固体薬剤用組成物。

３、発明の詳細な説明 本発明はサリチル酸コリンを含有する安定な固体薬剤用
組成物に関する。

米国特許第３，０６９，３２１号明細書に記載されてい
るように、リーリチル酸」リンは望ましい薬理学的及び
治療１−の性質を右する鎮痛剤物質として良く知られ（
いる。しかしながら、この化合物は吸湿性が高いという
特性を有し、そのために人間及び動物のサリチル酸」リ
ン療法にＪシｃプる経口投与に石川な固形の剤型を好適
に製造することができないという調剤上の限界を有する
。融点が５０℃の結晶性サリチル酸コリンが知られでは
いるが、その吸湿性はＰ１品状の化合物を液状に変化さ
せるのに痕跡量の湿気で充分な程高く、吸収された湿気
を取り除くため１ことのように処理しても液状のままで
ある！こめ、これを安定な固形の剤型を造るために調剤
１使用−リ−ることはぐきない。

サリチル酸コリンの固形の調剤的剤型を造るために多く
の努力がなされてきた。例えば、米国時ｆｉ’ｌ’　Ｅ
ＩＴ　３．２９７．５２９号には固体の生成物を生じる
サリチル酸」リンと硫酸マグネシウムの混合物が開示さ
れている。米国特泊第３，３２６，７６０号はポリガラ
クツ上１ン酸どの吸着体に関づるものである。米国特許
第３，７５９，９８０号はサリチル酸コリンとサリチル
酸マグネシウムとの単一化合物（固体）の形成に関する
ものである。しかしながら、安定な、固形の剤型を提供
するという問題を解決Ｊるものとして記載された上記の
方法は、どれも未だ調剤上満足なものとは言えない。治
療目的を達成するために必要とされる充分な治療上の品
質を有し、またそれを商業上の価値を有する製品として
市販することを可能にするような長期にわたる充分な安
定性をもったサリチル酸コリンの固形剤型は未だ造られ
ていない。

一般的に言って、本発明に従えば、−サリチル酸コリン
は少なくとも２価の原子価を有り−る金属の一す′リチ
ルＷｆ！ｉ塩と混合することによって固体状態で安定化
される。好ましい金属のサリチル酸塩は、アルミニウム
、ビスマス、カルシウム及びマグネシウムのサリチル酸
塩である。サリチル酸コリンの金属サリチル酸塩に対す
るモル比は好適には約０．８：１乃至１．２：１の間で
ある。最適にはサリチル酸コリン及び金属のサリチル酸
塩の等モル量を使用する。

本発明の好適な実施例に従えば、サリチル酸コリン及び
金属の１ノリチル酸塩の混合物にカルボキシメチルセル
ロースを添加する。カルボキシメブールセル「ｊ−スの
添加によって、前記混合物の安定１１１または寿命が倍
加されるという効果が得られる。

この安定化効果を得るために添加すべぎカルポキシメヂ
ルセル【］−スの量は広範囲にわたって可能であるが、
好適には約２．５重量％乃至２５重量％である。溶液に
低レベルの水和が存在する時には、組成物の（Ｊリヂル
酸コリンレベルを最大限にするためにカルボ４ニジメチ
ルセルロースの添加は少量が好ましい。

本発明の組成物、即ち、サリチル酸コリンとリリチル酸
金属塩の混合物、サリチル酸コリンとサリチル酸コリン
とカルボキシメチルセルロースとの北含物は全て安定で
、乾燥した、流動性のある（Ｆｒｅｅ　ｆｌｏｗｉｎｇ
）粉末状のサリチル酸コリンを提供する。全ての場合に
おけるこれらの乾燥粉末は、当業者に周知の方法によっ
て調剤的に好適なカプセル、顆粒、錠剤及び座薬の製造
に有益であり、これらサリチル酸コリンの新規の乾燥固
体粉末状組成物はこれらのいずれの剤型でも人間及び動
物に対して使用することが出来る。

本発明の混合物（サリチル酸コリンと勺すチル酸マグネ
シウムとの混合物及びサリチル酸」リンとサリチル酸マ
グネシウムとカルボキシメチルヒルロースとの混合物）
を用いて製造された新規の固形剤型は、サリチル酸コリ
ン投与において特別の好ましい利点を提供する。即ち、
優れた生理学的耐性、はとんど無い副作用、更には治療
的に充分な量のサリチル酸コリン、カルホキジメチール
セルロース及びアルミニウム、ビスマス、カルシウムま
たはマグネシウムイオンから形成される適当な化合物を
含有する錠剤、カプセル、顆粒、または座薬の投与後の
人間または動物における血中サリヂレー１へイオンｍ度
の速やかな上昇によって立証される優れた治療効果であ
る。

サリチル酸コリンとサリチル酸金属塩の単純な混合物は
その成分である化合物を混合することによって得られる
。しかし、サリチル酸コリンは大気中に晒りど、極く短
時間しか乾燥状態を維持しないから、ｆｆｅ合物は好ま
しくはまずサリチル酸コリンの濶ｊ９溶液を作成し、こ
れにザリヂル酸金属塩を加えてから溶媒を蒸発させるこ
とによっで１ｑられる１゜ カルボ−１ジメチルセルロースどの混合物も同様の方法
で、例えば各成分を乾燥した状態で混合することによっ
て、またはサリチル酸コリンの溶液を作成し、必要な成
分をその中に溶解して溶媒を蒸発さｌ！ることにＪ：っ
て得られる。

本発明による新規の混合物の粉末は分解せずに長期間流
動性のある固体の特徴を保持づる。前記の粉末を用いて
製造された例えば錠剤、カプセル、顆粒よＩこは座薬の
ような固形の剤型は安定で長期間その効力を維持する。

本発明にかかる混合物を開放したべ１〜り皿に取り、長
期間大気中に晒１ノだ場合も、その粉末は分解せずに元
の流動性を有する固体の性状を保持した。調剤的に好ま
しい固形の剤型に製剤され、包装されて室温で保存され
る場合、これらの薬剤は優に４年間は安定である。

本発明の新規粉末を得るためには、他の金属イオンを使
用づ−ることもできるが、好ましい金属イオンはアルミ
ニウム、ヒスマス、カルシウム、及びマグネシウムのイ
オンである。流動性を右する新規の固体粉末を形成覆る
ために金属イオンは少なくとも二価の原子価を有するこ
とが必要とされる点に注意を要づ−る。生成物は医療上
の用途に使用されるから、金属イオンの適性はその安全
性及び活性によって限定される。従って水銀イオンや砒
素イオンまたは患者の安全性に影響する固有の毒性を右
−りるその他の金属イオンを用いることは出来ず、これ
らは特に除外されている。

本発明の新規混合物を錠剤として形成するための一般的
な方法を以下に詳述する。

錠剤のもとになる粉末は適当量の選ばれた活性成分（例
えばサリチル酸コリンとサリチル酸マグネシウムの五合
物、サリチル酸コリンと゛サリチル酸マグネシウムとカ
ルボキシメチルヒルロースどの混合物）をラクトース、
澱粉、ピロリドンまたはその他の調剤的に好適な稀釈剤
と混合し、該混合物に結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）及び潤滑
剤（１ｕｂｒｉｃａｎｔ　）を加える９、結合剤及び潤
滑剤は当業者によく知られ（いる調剤的に好ましい錠剤
用の結合剤及び潤滑剤を用いる。次に上記混合物はエタ
ノールを用い−Ｃ造粒、乾燥され、乾燥された顆粒物質
は続いて適当な大きさと形の錠剤に圧縮される。別の錠
剤製造法では、適当量の上記活性物質をラクトース、ス
フ１−１−ス、澱粉、結晶性ミクロセルロースのＪ、う
４【調剤的に好適な稀釈剤と混合し、該混合物をスラッ
シング法（ｓｌｕｇ（ｔｉｎ（］）として周知の方法に
Ｊ、り乾燥した錠剤に圧縮し、スラッシングされた錠剤
を粉砕して第１６帰米国標準メッシコ以下の大きさの顆
粒粉末を形成し、前記顆粒粉末を適当な大きさと形の錠
剤に圧縮する。カプセルは適当なカブヒルに有効成分を
単独または稀釈剤と混合して充填することにより製造さ
れる。錠剤の場合に記載された前記の稀釈剤はこの場合
にも用いることかできる。

顆粒は錠剤の製造法で述べた方法で得られた顆粒を錠剤
に圧縮ぜずに、それを調剤するのが望ましい。この場合
有効成分のｍ度は単位服用量５ｇまたは標準的単位服用
量として配薬されている重量ｋ：基いて調節される。

座薬は有効成分を適当量のココアバター、分子ｍ　１５
００以上のポリエチレングリコールまたは適当な座薬基
剤と混合して製造される。次に座薬はよく知られた剤型
に成型される。

新規の混合物を含有する上記の固形剤型を人間及び動物
の治療に用いる時は、治療上必要とされる１日分の量を
１日に１回乃至６回に分（プて投与する。

以下、実施例によって本発明をより具体的に説明する。

しかし、本発明の範囲は実施例の個々の記載に限定され
るものではない。

実施例　１ 適当なフラスコに炭酸水素コリン１６５０を水５ｏｏｃ
ｃ中に溶解した溶液を入れ、これに４Ｊ−リチル酸１３
８ｇを一定の攪拌下に二酸化炭素のあわだちが止むまで
加えた。こうして調製したサリチル酸コリン溶液を濃縮
して、サリチル酸コリンのｌｉ１度が７１１比で少なく
とも溶液の９０％になるように、また１０％以上の水が
残らないようにした。この溶液にリーリｆル酸マグネシ
ウム無水物３００ｇを加え、ＨＨ合物を攪拌した。しば
らくするとペースト状のかたまりを形成し、これをガラ
スの表面上に塗布して乾燥した。およ（数時間で硬い固
体物質が得られ、これを粉砕して微細な粉末にして錠剤
、カプセル、顆粒及び座薬の製造に用いることができ、
これによっで固形剤型のサリチル酸コリンが得られ　ｌ
こ　。

得られたリーリヂル酸コリンを含有する固体物質は混合
物であり、例えば水で処理することによつＣ各成分に分
離された。

実施例　２ 実施例１で用いたサリチル酸マグネシウムの代わりに、
等しル量のサリチル酸アルミニウム、サリチル酸水酸化
アルミニウム、サリチル酸ビスマス及び→Ｊリヂル酸カ
ルシウムを用いた。使用した１）−リチル酸の金属塩は
無水物であり、実質的に不純物を含まないということは
重要である。得られた混合物はサリチル酸コリンを含有
する固形剤型の製造に調剤上有効な流動性のある粉末で
あった。

実施例　３ 重量比で少なくとも９０％のサリチル酸コリンを含むサ
リチル酸コリン水溶液に、等モル量のサリチル酸水酸化
アルミニウム無水物を一定の攪拌下に加えた。これによ
ってやわらかいパテ状の（ｐｕｔｔｙｌｉｋｅ　）かた
まりが得られた。この混合物をかき混ぜながら、混合物
中に含まれるサリチル酸コリン及びサリチル酸水酸化ア
ルミニウムの算術的合計量の２．５乃至２５重量パーセ
ントのカルボキシメチルセルロースを加えると、やわら
かいかたまりは急速に硬化した。これを粉砕して微細な
粉末にした。得られた固体の乾燥した混合物は、調剤的
に好ましいサリチル酸コリンの固形剤型を製造するのに
有用な流動性を有する乾燥した粉末であった。上記に用
いたサリチル酸水酸化アルミニウムの代わりに、サリチ
ル酸アルミニウム、サリチル酸マグネシウム、サリチル
酸ビスマス、サリチル酸カルシウムの金属塩無水物のう
ちの一つまたはそれらの混合物の等モル量を使用しても
同様の一結果が（嘗−１られた。

上記に用いたカルボキシメチルセルロースの代わりに、
等重層のカルボキシエチルセルロース、またｔよりルポ
キシブロビルセルロースまたはそれらの混合物を使用し
ても同様の結果が得られた。

干述した夫々のカルボキシ低級アルキルセルロースまた
はそれらの混合物の好ましい濃度領域はｆｆ１ｆｆｉ比
で２．５％乃至２５％であったが、添加されるレルロー
ス成分の最適領域は重量比で２．５％乃至５％であり、
なかでもより好適な８度領域は重量比で３％乃至４％で
あった。添加すべきカルボキシ）フル“１−ルヒルロー
ス（好適にはカルボキシメチルレル［１−ス）の正確な
量は、混合物中に存在する水の川ににって決まる。従っ
て、溶液中の水の濃度が重量比で１０％またはそれ以上
ならば、重量比で１５％乃至２５％と高いｉｌｌ領域の
カルボキシアルキルセルロースを用いるが、水の最が重
量比で１０％乃至１５％の場合は添加すべきカルボキシ
アルキルセルロースの量は重層比で５乃至１５％であり
、また水の量が重量比で１０％以下の場合、使用するカ
ルボギシアルキルセルロースの量は重量比で２．５％乃
至５％の範囲であった。

実施例　４ ナリヂル酸コリン及びサリチル酸マグネシウムの混合物
から成る固体のサリチル酸コリン組成物の同じ吊を４量
したペトリ皿に取り、室温において大気中に晒し、第１
日月は１時間ごとに、その後は８時間ごとにペトリ皿を
検査した。大気中に晒して３日後に約８．７％の重量の
増加が測定された。この試験をサリチル酸コリン、サリ
チル酸マグネシウム及びカルボキシメチルセルロースを
混合して咋られた固体組成物を用いて繰返したところ、
闇、シたペトリ皿に入れて大気中に晒してから３日後に
重量は４．２％増加した。

上記した固体のサリチル酸コリン組成物を用いた試験の
全てにおいて、流動性を有する粉末の性質は３日間大気
中に晒した後も変化しなかった。

一方、米国特許第３，０６９，３２１号に開示された方
法によって製造された融点的５０℃の結晶状サリチル酸
コリンの同じ量を別のペトリ皿に取り、大気中に晒し！
ζどころ、１時間後に液化した。

実施例　５ −１−記の実施例１乃至実施例３の結果として得られｌ
こ固体のサリチル酸コリン組成物の固体状態を維持する
能力を、夫々の組成物のサンプル２ｇを人気中に晒し、
また計量したガラス皿に入れて夫々穴なった人気条件下
（温度３７℃において湿度を９７％まで変化させた。）
で保管することによって評価した。前もって決められた
一定の時間間隔でリンプルを検査し、晒された粉末の物
理状態を記録した。

米国特許第３，０６９，３２１号に従って製造した融点
４９．３℃のサリチル酸コリンは全ての温度における実
験において、晒してから２分以内に液化した。

米国特許第３，７５９，９８０号に従って製造したマグ
ネシウム−１リンザリチレートは大気中に晒した場合、
温度３７℃、湿度６０％では３２時間後、温度３７℃、
湿度８（）％では２０時間後、温度３７℃、湿度９０％
では１８時間後に夫々液化した。

実施例１の結果として得られたサリチル酸コリンとサリ
チル酸マグネシウムの混合物は大気中に晒した場合、温
度３７℃、湿度６０％では３０時間後、温度３７℃、湿
度８０％では２４時間後、温度３７℃、湿度９０％では
２０時間後に夫々液化した。

実施例３の結果として得られた、サリチル酸マグネシウ
ムとザリヂル酸コリンとカルボ４−ジメチルセルロース
との混合物は大気中に晒した場合、温度３７℃、湿度６
０％では４日後に、温度３７℃、湿度８０％では３日後
に、温度３７°Ｃ，湿度９０％では２．５日後に夫々液
化した、。

実施例２の結果として得られたサリチル酸アルミニウム
とサリチル酸」リンの混合物は人気中に晒した場合、温
度３７°Ｃ１湿度８０％では４日後、温度３７°Ｃ１湿
度９０％では約３日（３，２日）後に夫々液化した。

実施例３の結果として得られたサリチル酸アルミニウム
とサリチル酸コリンとカルボキシメチルセルロースとの
混合物は大気中に晒した場合、温度３７℃、湿度８０％
では約４日（４，３０）後に、濡１立３７°Ｃ１湿度９
０％では３．５日後に夫々、液化した。

実施例　６ 酋通のアスピリン錠剤５錠のサリチル酸含有量にほぼ匹
敵する約４３５ｍｇのサリチル酸コリンを含有りる錠剤
を作成するために、実施例１乃至実施例３で１ワられた
混合物を計量し、通常の錠剤製造法及び賦形剤を用いＣ
圧縮し、錠剤を形成した。

実施例　７ 実施例１乃〒実席例３で得られた混合物の適当ｆｆｉ、
　（！ｈｌ呈し、適当な大きさのゼラチンカプセルに充
填し−Ｃリリヂル酸含有量３２５ｍｇのアスピリン錠剤
とほぼ四速する少なくとも４３５ｍｇのサリチル酸二コ
リンを含イ１−リ゛る単位服用形を作成した。もし心数
なら不活＋！１で適合性のある適当なカプセル賦形剤を
用いても良い１゜ それがとのＪ、うな剤型であるかにかかわらず本発明の
混合物は、それを投与することによって血中のサリヂレ
ートイオン濃度を上昇させるから、治療十の目的のため
に使用される。しかし、これらの混合物は固形剤型（例
えば錠剤、顆粒、カプセルまたは座薬）として投与する
ことができるという利点を有する。

本明細書を通して、組成物または混合物の議論は主とし
てカルボキシメヂルセルロースについてなされた。しか
し、カルボキシエチルセルロース、カルボキシプロピル
セルロース、のようなカルボキシ低級アルキルセルロー
スならどれでも使用できることを理解されたい。カルボ
キシメヂルセルロースは有用性及び経済性の観点から最
も好ましいものであるということにすぎない。

特許出願人　ムンディフフルマ アクチ■ンゲゼルシャフト 代埋入弁理士　吉　村　悟、υ １　′；ｌ−”、！ ・、ごパ、１ユ日ノ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　サリチル酸コリン及び少なくとも２価の原子価
   を右する少なくとも１種類の生理学的に適合する金属の
   サリチル酸塩の混合物から成ることを特徴とするυリチ
   ル酸コリンを含有する安定な固体薬剤用組成物。 （２）前記の金属がアルミニウム、ビスマス、カルシウ
   ム及びマグネシウムから成る群から選ばれる特許請求の
   範囲第（１）項に記載の固体薬剤用組成物。 （３）前記の金属がマグネシウムである特許請求の範囲
   第（１）項に記載の固体薬剤用組成物。 （４）　サリチル酸コリンのサリチル酸コリンに対する
   モル比が約０，８：１乃至１，２：１である特許請求の
   範囲第（１）項に記載の固体薬剤用組成物。 （５）前記の金属がマグネシウムである特許請求の範囲
   第（４）項に記載の固体薬剤用組成物。 （６）　サリチル酸コリンのサリチル酸金属塩に対する
   −しル比が約１＝１である特許請求の範囲第（１）項に
   記載の固体薬剤用組成物。 （７）調剤的に好適な固体の賦形剤をも含み、人間及び
   動物に対するサリチル酸コリン投与療法のための調剤上
   の固形剤型である特許請求の範囲第（１）項に記載の固
   体薬剤用組成物。 （８）１回の服用量当りほぼ４３５ｍｇのサリチル酸コ
   リンを与える量の固形剤である特許請求の範囲第（７）
   項に記載の固体薬剤用組成物。 （９）　サリチル酸コリンと、少なくとも２価の原子価
   を有する少なくとも１種類の生理学的に適合する金属の
   ザリヂル酸塩と、カルボギシ低級アルキルセルロースど
   の混合物から成ることを特徴とするサリチル酸コリンを
   含有する安定な固体薬剤用組成物。 （１０）前記の金属がアルミニウム、ビスマス、カルシ
   ウム及びマグネシウムから成る群から選ばれる特許請求
   の範囲第０項に記載の固体薬剤用組成物、。 ０１）　前記の金属がマグネシウムである特許請求の範
   囲第（９）項に記載の固体薬剤用組成物。 （１２）前記のカルボキシ低級アルキルセルロースがカ
   ルボキシメチルセルロースである特許請求の範囲第（９
   ）項に記載の固体薬剤用組成物。 （＋３）　前記のカルボキシ低級アルキルセルロースを
   重量化で約２．５％乃至４０％含有する特許請求の範囲
   第（９）項に記載の固体薬剤用組成物。 （積）調剤的に好適な固体の賦形剤をも含み、人間及び
   動物に対するサリチル酸コリン投与療法のための調剤上
   の固形剤型である特許請求の範囲第（９）項に記載の固
   体薬剤用組成物。 （＋５）　１回の服用Ｍ当りほぼ４３５ｍｇのサリチル
   酸コリンを与える量の固形剤である特許請求の範囲第（
   １１０項に記載の固体薬剤用組成物。