JPS6025921A - エトフエナメ−ト調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｍ痛作用を有しそして局部的に使用し且つ必
須の活性化合物として２−（２−ヒドロキシエトキシ）
−エチルＮ−（α、α、α−トリフルオローｍ−トリル
）アントラニレート、以下にエトフエナメー）　（Ｅｔ
ｏｆｅｎａｍａｔｅ）と称する、を含有する抗炎症薬剤
調製物に関する。エトフェナメートは次の構造式を有す
る： エトフェナメートは良好な抗炎症作用及び顕著な許容性
をもつ非ステロイド薬剤としてすでに公知である、Ａｒ
ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　２７（Ｉ）
Ｓｐｅｃｉａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　６　ｂ、１２９９−
１３６４．１９７７参照。従来、エトフェナメートは含
アルコールゲルの形態で使用されていた。アルコールの
ために、塗布した際にゲルは冷却作用を有し、この作用
は全ての患者に不快感を与える。更に、かかるゲルは無
傷の皮ふのみに塗布することができ、従って開いた傷を
もつ外傷の場合に望ましい塗布が不可能である。加えて
、かかる調製物は異常に乾燥した皮ふをもつ、Φ者に対
して適合性が限定される。

かくして、本発明の目的は、ゲル型と同程度の抗炎症作
用及び鎮痛作用を有する新規調製物を提供することによ
り、上記の欠点を克服することである。

驚くべきことに、必要な特性を有するクリーム調製物を
見出すことができた。

かくして、本発明はエトフエナメ−１・及び補助剤を含
有するクリーム調製物に関する。

エトフェナメートは高度の粘性油であり、その痕跡−ｆ
ｉｌのみが水に溶解する。多数のガレスス法（ｇａｌｅ
ｎｉｃａｌ）　の補助剤中で、ｘ　）　７　ｘ　す）ｌ
　−トは不十分な溶解度のみを有し、相互作用、例えは
加水分解、エステル交換反応、エステル化等を起こすか
、或いは分離現象（ｄｅｍｉｘｉｎｇ）、相分離等を生
ずる。エトフェナメートを含有する成る調製物は均質で
且つ安定であることが立証されたが、その吸収は公知の
エトフェナメートを含むゲルと比較して不十分である。

これらの欠点は本発明による調製物においては生じない
。本発明による調製物奴おいては、皮ふによるエトフェ
ナメートの吸収が顕著である。

かくして、本発明によるクリーム調製物はエトフェナメ
ートの他に、補助剤並びに適当ならば、調製物稠度（ｃ
ｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を与える試薬及び／または乳化
剤、及び他の補助剤、例えば循環を促進するか、オたけ
加温効果を有する或いは快適な臭気を有する添加物も含
有する。

本発明に従えは、補助剤としてトリグリセリド、及び／
または１価及び／または多価アルコールのエステル、及
び／または高級アルコールの群より選んだ１種捷たけそ
れ以上の化合物を用いる。

トリグリセリドの群から好ましくは用いられる補助剤は
飽和または不飽和及び分枝鎖状または直鎖状の０６〜Ｃ
Ｉ４鎖長の中間類カルボン酸のトリグリセリド１種また
はそれ以上、殊に好礫しくけ中性油、例えばミグリオー
ル（ＩＶｆｉｇｌｙｏｌ）８１０もしくはミグソオール
８１２またはビスコレオ（Ｖｉ−ｓｃｏｌｅｏ）である
。

ビスコレオは中間鎖長並びにカプリル酸４５〜６０％、
カプリン酸３５〜５０％及びラウリン酸２〜１０チの脂
肪酸分布の飽和トリグリセリドの混合物を意味し、そし
てミグリオールはカプリル／カプリン酸トリグリセリド
を意味するものとして理解されよう。

１価及び／または多価アルコールのエステル群による補
助剤は好ましくは、Ｃｅ＝Ｃ＋ｓ＠長のカルボン酸成分
とＣ２〜ＣＩ８鎖長の１価及び／または多価アルコール
のエステルの１種またはそれ以上、殊に好ましくはプロ
ピレングリコールジエステル、オレイン酸エチル、ミリ
スチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピルまた
はパルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピ
ル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸オレイル、ラウリ
ン酸ヘキ゛シル、ステアリン酸イソオクチル、そして殊
に極めて好首しくけアジピン酸ジイソプロピル及び／ま
たはミリスチン酸イソプロピルを意味するものとして理
解されよう。

高級アルコールの群による補助剤は好ましくけオレイル
アルコール及び／または２−オクチル−ドデカノール、
殊に好ましくは２−オクチル−ドデカノール自体を意味
するものとして理解されよう。

本発明に従えば、エトフェナメートは全ての３群または
２群のみまたは１群のみの補助剤の１種またはそれ以上
との混合物として調製物中に存在することができる。

これらのエトフェナメート／補助剤混合物または溶液か
ら出発して、液体乃至半固体の稠度の種々なりリームを
製造することができる：１．水中の油孔濁液、２．油中
の水乳濁液、及び３．仔細乳濁液（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌ
ｓ　１ｏｎｓ）。

本発明に従えば、活性化合物及び補助剤からなるクリー
ムに対して、活性化合物としてエトフェナメート約２〜
約３０重＠係及び上記の如き補助剤または補助剤混合物
約５〜約８０重量係を含有することが必要である。この
混合物は殊に好ましくはエトフェナメート５〜１５重量
％、殊に極めて好ましくは６〜１２重月チを含有する。

史に、また本調製物にはその稠度を与える１種またはそ
れ以上の試薬及び／丑たは１種またはそれ以上の乳化剤
及び／または循環を促進するか、もしくは加温効果を有
する添加物及び／または他の補助剤、例えば快適な臭気
を有する物質、及び／または他の活性化合物を含１せる
ことかできる。

多くの場合に、調製物の稠度を与える試薬及び乳化剤は
また同一のものであり、かくして厳密な区別は不可能で
ある。

調製物の稠度を与える試薬として、ＣＩ（１〜Ｃ３０鎖
長の脂肪族アルコール、例えはステアリルアルコール、
炭化水素、例えば黄色ワセリン、パラフィン類、硬質パ
ラフィン類及びロウ類、例えば黄ロウ、カルナウバロウ
の群の１種またはそれ以上を用いることができる。更に
また、モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリ
ド、例えばモノステアリン酸グリセロール及びジステア
リン酸グリセロール、及び金蔵セッケン、例えばステア
リン酸ＡＩ、アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）、並びにポ
リグリコール類、例えばポリエチレングリコール及びポ
リプロピレングリコールを用いることもできる。

含水ＩＵＪＪ物の水相の稠度をヒドロゲル−生成剤、例
えばビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、　セルロースｎ導体（
例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
マタはカルボキシメチルセルロース）、カルボキシビニ
ル重合体、アルギン散開４　体、アラビアゴム等を用い
て調節することができる。

乳化剤として、イオン性才たは非イオン性の油中水（ｗ
ａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ）及び水中油（ｏｉｌ−ｉｎ　
−ｗａｔｅｒ）乳化剤を用いることができる。

好ましくは用いられる化合物は高級脂肪酸及び胆汁酸（
１）ｉｌｃ　ａｃｉｄｓ）の塩、例えばトリエタノール
アミンステアンート、アルキルサルフェート例えばラウ
リル硫酸Ｎａ％　アルギルスルホネート、例えはセチル
スルホン酸Ｎａ、高級脂肪族アルコール例工ばセチルア
ルコール、ラウリルアルコール及ヒステアリルアルコー
ル、ステロールアルコール、例工ばコレステロール、多
価アルコール及びポリオールの脂肪酸ニスデル、例えば
モノステアリン酸エチレン（ｅｔｈｙＬｅｎｅ　＋ｎｏ
ｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、モノオレイン酸グリセロール
、ソルビタンモノラウレート、ンルビタントリオンエー
ト、ポリオキシエチレン−（２０）ソルビタンモノラウ
レート及びポリオキシエチレンソルビトールヘキザオレ
エート、脂肪アルコールエーテル、例えばポリオキシエ
チレンラウリルエーテル及びポリオキシエチレンオレイ
ルエーテル、スクロースのＤ旨肪Ｈエステル、例ｔＪニ
スクロースジステアＶ−ト、レシチン及び誘導体、ベタ
イン及びスルホベタイン、例えば脂肪酸アミドアルキル
ベタイン及び／またはポリオキシエチレン／ポリオキシ
プロピレン重合体、例えはプルロエックス（ｐｌｕｒｏ
ｎｉｃｓ）　である。

循環を促進するか、まノこは加温効果を有する使用し得
る添加物の例はニコチン酸ベンジル、サリチル酸エステ
ル、例えばサリチル酸メチル、精油、カブサイシン、ト
ウガラシ抽出ｌ吻またはノニル酸バニリルアミドである
。

香気物質とし、て、これらが活性化合物及び補助剤と適
合し得る限り、普】再の薬理学的にγ「容し得る物質を
用いることができる。

エトフェナメート及び＃ｊｔｉ助剤の椙にクリーム調製
物中の調製物稠１超を与える試檗及び／または乳化剤の
量は、約７０市−曙係までであり、好ましくは５〜２５
重＠チである。

更にまた、訴卯ｌ物は水８５市量チ１で、好ましくは４
０〜６０重＠係を含有する。

エトフェナメート２〜３０　市＠％　、補助剤５〜８０
直量チ及び水４０〜６０重量係を含有する調製物が殊に
好ましい。

その組成が実施例から知り得る調製物が更に殊に好首し
い。

本発明に従えば、本発明による抗炎症、鎮痛剤調製物は
、適当力溶媒に溶解したエトフェナメートを他の溶融し
た脂肪／ロウ乳化剤成分と混合し、この成分をはげしく
攪拌しながら、はぼ同温度にされておシ且つ保存剤、緩
衝剤等を含む水相を加えることによって製造される。次
に均質化を例えはローターステイタ−（ｒｏｔｏｒ−ｓ
ｔａｔｏｒ）装置を用いて行う。

均質化温度は特定の調製物に依存し、一般に約４０℃乃
至約６０℃間である。

本発明によるエトフェナメート調製物は適当な形態で活
性化合物を含有し、同伴機能を有する物質例えばインプ
ロパツールを用いずに、皮ふに浸透し得る。エトフェナ
メート・ゲルとの比較実験は生物学的等価吸収（ｂｉｏ
ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ａｂｓｏ−ｒｐｔｉｏｎ）を示
し、これは人間において最大血漿レベ／ｌ／　（ｍａｘ
ｉｍｕｍ　ｐｌａｓｍａ　１ｅｖｅｌ）、最大血漿レベ
ル濃度、血漿からの除去、血漿レベル曲線下の面積（Ａ
ＵＣ）及び腎排除（ｒｅｎａｌ　ｅｌｉｍｉｎａ−ｔｉ
ｏｎ）の時間を測定して、はぼ等吸収速度によって立証
することができる。

エトフェナメート軟膏からのエトフェナメートの皮膚へ
の吸収（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）
は血漿レベルについて対照を使用して人間被検体（ｔｅ
ｓｔ　ｐｅｒｓｏｎｓ）に関して決定した。１ｈ最大レ
ベルには６時間後に到達した。エトフェナメートレベル
は、皮屑から適用することができる他の消炎薬（ａｎｔ
ｉｐｈｌｏｇｉｓｔｉｎｅｓ）、たとえば１−（ｐ−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドー
ル−３−イル酢酸と比較して約２４時間の期間は有意に
より高かった〔■り。

Ｅｃｋａｒｄ、　Ａｋｔ、　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ　、　
７．　（Ｓｏｎｄｅｒ−ｈｅｆｔ）、　２０　（１９８
２）参照〕。エト７エナメートレベルはＪ−Ｉ　Ｐ　Ｔ
　Ｌ　Ｃ法により適用の後９６時間までは測定可能であ
る。

まだ吸収の同等性は臨床検査によっても示され、この場
合、１　（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチルインドール−３−酢酸を含有する軟膏に対して
、そしてサリチル酸含有軟膏に対して二重盲検クロス−
オーバー試験（ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ　ｃｒｏｓｓ
−ｏｖｅｒ　５ｔｕｄｙ）において活性度を比較し、本
発明による調製物は、例えば上記第一の比較用生成物と
比較して、ショーベル距離（Ｓｃｈｏｂｅｒ　ｄｉｓｔ
ａｎｃｅ）並びに自然痛、運動病及び圧力病に関しては
、腰痛症（Ｌｕｍｂａｇｏ）において顕著に（ｐ＜０．
０５）良好な作用を有し、そして例えば上記第二の比較
用生成物と比較して、関節可動”４　（ｊｏｉｎｔ　ｍ
ｏｂｉ　ｌ　ｉ　１ｙ）、関節範囲（ｊｏｉｎｔ　ｒａ
ｎｇｅ）及び自然痛及び運動病の目標パラメータに関し
ては、急性孔関節症（ｇｏｎ　ａ　ｒ　−ｔｈｒｏｓｉ
ｓ）の場合に顕著により有効性を示す。

＝１１９ ミグジオール８４０＝カプリル／カプリン１１１父のプ
ロピレンクリコールジエステル ミルジ（ｉＶｌｙｒＤ５９−ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル ソウイーン（１’ｗｅｅｎ）　４０　＝ポリオキシエチ
レン−２０ソルピクンモノパルミテート ツウイーン６０−ポリオキシエチレン−２０ソルピタン
モノステアレート クレモフオル（（’ｒｅｍｏｐｈｏｒ　’）ＥＩ　＝グ
リセロールポリエチレングリコールヒマシ７Ｉ！Ｉエス
テル クチナ（Ｃ０ｔｉｎａ）ＭＤ／ＧＭＳ−バルミチン酸及
びステアリン酸のモノグリセリド及びジグリセリドの？
１７．金物 ンフテイサン（ＳｏｆｔｉＳａｎ）　３７８−ステアリ
ン酸、カプリン酸及びカプリルｐ、’２４のトリグリセ
リド。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、エトフェナメート及び１種またはそれ以北の補助剤
   並びに適当ならば、その稠度を与える試薬及び／または
   乳化剤及び／ま／こは他の補助剤を含んでなる調製物。 ２、トリグリセリド、１価及び／または多価アルコール
   のエステル、並びに高級アルコールの群より選んだ１種
   またはそれ以上を補助剤として含んでなる特許請求の範
   囲第１項記載の調製物。 ３、飽和笠たは不飽和及び直鎖または分枝鎖状のＣ，＝
   Ｃ，４鎖長の中間鎖カルボン酸の１種またはそれ以上、
   好ましくは中性油及び／またはビスコレオを補助剤とし
   て含んでなる特許請求の範囲第１項または２項記載の調
   製物。 ４．０６〜０１ｇ鎖長のカルボン酸成分とＣ２〜ＣＩ８
   鎖長の１価または多価アルコールのエステルの１種また
   はそれ以上、殊に好丑しくけプロピレングリコールジエ
   ステル類、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピ
   ル、ステアリン酸イソプロピルもしくはパルミチン酸イ
   ソプロピル、アジピン酸ジインプロピル、セバシン酸ジ
   エチル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘキシル、ス
   テアリン酸インオクチル、特に好ましくはアジピン酸ジ
   イソプロピル及び／またはミリスチン酸イソプロピルを
   含んでなる特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載
   の調製物。 ５、オレイルアルコール及び／　ｉ　ｌ’ｃハ２−　オ
   クチルドデカノールを含んでなる特許請求の範囲第１〜
   ３項のいずれかに記載の調製物。 ６、　エトフェナメート２〜３０重＠チ及び補助剤５〜
   ８０重量φを含んでなる特許請求の範囲第１〜５項のい
   ずれかに記載の調製物。 ７．水８５重量襲１で、好葦しくけ４０乃至６０重量係
   を含んでなる１特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに
   記載の調製物。 ８、　エトフェナメート２〜３０重量裂、補助剤５〜８
   ０Ｍ量係及び水４０〜６０重量％を含んでなる特許請求
   の範囲第１〜５項のいずれかに記載の調製物。 ９、適当な溶媒に溶解したエトフェナメートを他の全て
   の成分と混合し、はげしく拵拌しなから水相を加え、次
   に該混合物を均質化することを特徴とする特許請求の範
   囲第１〜８項のいずれかに記載の調製物の製造方法。 １０、医薬及び獣医薬の用途において局部的鎮痛剤及び
   ／または抗炎症剤として特許請求の範囲第１〜９項のい
   ずれかに記載の調製物の使用。