JPS60233097A - アミノチオールジペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアミノチオールジペプチド類、更に詳しくは、
そのアンギオテンシン変換酵素抑制活性に基ブき血圧降
下剤として有用であり、また後述の定義においてＸが−
Ｎ　ＨＣＨＣＯＯＲｅでＲ。

ある場合にエンケファリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌ　１
ｎａｓｅ）抑制活性に基づき鎮痛剤としても有用である
新規なアミノチオール置換ジペプチド化合物およびこれ
らの塩類に関する。

発明の構成と効果 本発明の新規化合物は、下記式［１］で示される。

１ ［式中、Ｘは のアミノまノこはイミノ酸基； ｎは０，１または２； Ｒ）ｓは炭素数１〜４の低級アルキルまたはＲは水素、
低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨｔ）ｎ＠　ヒ（
ＣＨｔ）２ＮＨ２、ＣＣＨｔ＞３　ＮＨｖ　、（ＣＨ２
）４−ＮＨｔ、（ＣＨＪｚ　ＯＨ、＝（ＣＨＩ）３０Ｈ
−（ＣＨｙ）＊　Ｏ’Ｈ’　、　（ＣＨｔ）ｔ　ＳＨ。

（ｃ　Ｈ’ｔ）３Ｓ　Ｈまたは−（ＣＨｔ）４　ＳＨ；
Ｒ１は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）アルキル
、 −（ｃＨｔ）ぺ◇ −（ＣＨｔ）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨｆｆｉ）ｒ−Ｎｌ２、
＝（ＣＨ嚢）ｒ−８Ｈ、（ＣＨｔ）ｒ　Ｓ−低級アルキ
ル、−（ＣＨＩ）ｔ−８−（ＣＨＩ）ｆｆｉ−ＮＨ３、
−（ＣＨｔ）ｒ−ｃ−Ｎｌ−１ｔ； −（ＣＨ・）ＩＩｌす、　−（９Ｈ・）ＩＲす、−（Ｃ
Ｈｔ）ＩＩＩ−シクロアルキル、占 （ＣＨｔ）ｒ　ＮＨｔ　、（ＣＨｔ）ｔ　ＳＨ、（ＣＨ
ｔ）ｒ　Ｓ−低級アルキル、 または＝（ＣＨｉ）’ｒ　ＣＮ　Ｈｔ；Ｒ４は水素、低
級アルキル、 −（ｃＨｔ）ぺ◇ （ＣＨｙ）ａニビクロアルキル、　。

−（ＣＨ山り、（ＣＨＪｍワ、 Ｒ６は水素、低級アルキル、−（ＣＨｔ）ｒ＠、（ＣＨ
ｔ）ｒ　ＯＨ−（ＣＨｔ）ｒ　ＮＨｔ、（ＣＨｔ）ｒ−
ＳＨ，（ＣＨ２）ｒ　ｑ−低級？ −（ＣＨ，）ｒ−Ｃ−ＮＨ，； ｒは１〜４の整数； Ｒ７は水素、低級アルキル１、ハロゲン、ヒト１ ０キシ、−ＮＨ−Ｃ−低級アルキル１、アミノ、で示さ
れる１、−もしくは２−ナフチル、＼　１ Ｉ５ で示されるＩ−もしくは２−ナフチルオキシ、で示され
る１−もしくは２−ナフチルチオ；（Ｒ＋＝）ｐ −〇−低級アルキル、 で示されるｌ−もしくは２−ナフチルオキシ、で示され
る１−もしくは２−ナフチルチオ；’Ｒ＋。はハロゲン
または−Ｙ−Ｒ＋ｅ；ＲＩｌ、　Ｒ’　ｔ　＋　＋　Ｒ
１ｍおよびＲ′１．はそれぞれ個別に水素または低級ア
ルキル、もしくはＲ’　ｌｌ＋ＲｔｔおよびＲ′１．が
水素でＲ１１がＲ３３は水素、炭素数１〜４の低級アル
キル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の
低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フ
ェニルチオまたはフェニルメチル；Ｒ１４は水素、炭素
数１〜４の低級アルキル、炭素数ｌ〜４の低級アルコキ
シ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍは０，１，２．３または４； ｐは１．２または３（但しＲ１，とＲＩ　４のいずれか
が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであ
る場合、ｐはｌより大）； Ｒｏは水素または炭素数１〜４の低級アルキルＹは酸素
または硫黄： Ｒｙｅは炭素数１〜４の低級アルキル、合して構成され
る非置換５〜６員環式基、あるいは１個ないしそれ以上
の環形成炭素原子が低級アルキル（炭素数１〜４）置換
基またはジ低級アルキル（炭素数１〜４）置換基を有す
る置換５〜６員環式基： Ｒｙｅは低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル； Ｒ９゜は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル； Ｒ＠は水素、低級アルキル、ｐ−メトキシベンジＲ１７
は水素、低級アルキル、シクロアルキルまノこはフェニ
ル； Ｒｙｅは水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフ
ェニル、もしくはＲ＋□とＲ＋　ｓはその双方を合して
−（ＣＨｚ）ｔ−１−（ｃＨｔ）ｓ−１−ＣＨ＝ＣＨ− Ｒ＊　＋　＃よびＲｔｔはそれぞれ別個に水素または低
級アルキル；および Ｒｔｓは低級アルキルを表わす］ 本発明は、その最も広い観点において、前記アミノチオ
ールジペプチド化合物［１］、該化合物の製造に用いる
中間体、この化合物を含む組成物、この化合物を薬剤成
分として使用する方法に関連する。

式［１，１中、種々の記号の定義に用いた用語はそれぞ
れ次の意義を有する。低級アルキルは炭素数７を越えな
い直鎖もしくは分枝基を包含し、特に炭素数４を越えな
い低級アルキルが好ましく、メチルおよびエチルが最も
好ましい。同様に、低級アルコキシおよび低級アルキル
チオは酸素または硫黄に結合した前記のような低級アル
キルを包含する。シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和
環式基を包含し、このうちシクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルが最も好ましい。

ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロを包含する。

ハロ置換（低級）アルキルは、１個ないしそれ以上の水
素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換された前記の
ような低級アルキル基、たとえばトルフルオロメチル（
これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．２
−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチルなど
を包含する。

はそれぞれのアルキレン橋が結合し得るすべての環形成
炭素原子に結合し得ることを表す。

式［１］の本発明化合物は、以下に示す手順に従って製
造することができる。即ち、式： のアルデヒドを式： （Ｘの定義中のＲ，はｔ−ブチル、ベンズヒドリルまた
はｐ−メトキシベンジルなどの酸開裂可能保護基） のジペプチドエステルと還元的にカップリングする。

得られる式： のｐ−メトキシベンジル保護化合物をトルフルオロ酢酸
およびアニソールで処理してＲ１１エステル基を除去し
、およびトルフルオロ酢酸第二水銀で処理してｐ−メ°
トキシベンジル硫黄保護基を除去し、式［１１のアミノ
チオール生成物を得る。

式［’［ｌ］のアルデヒド中間体□は、以下の手順で製
造することができる。式： （Ｐｒｏｔはベンジルオキシカルボニルなどの保護基）
のＮ−保護カルボン酸をＮ−メチルモルホリンおよびク
ロロギ酸イソブチルの存在下、ジアゾメタンで処理して
式： の化合物を得ろ。

式［ＶＩ］のジアゾ化合物をメタノール中、安息香酸お
よびトリエチルアミンで処理して、式：のメチルエステ
ルを得る。Ｎ−保護基を例えば水素添加で除去し、次い
で式： ％式％［］ の酸クロリドと反応させて、式： １ Ｒｓ　ＣＨＣＨｔ　Ｃ’　ＯＣＨ３ Ｒ１ のメチルエステルを得る。

式［ＩＸ］のメチルエステルをジイソプロピルアミン・
リチウムおよび式：　゛ のジスルフィドで低温にて処理し、式：の保護スルフィ
ドを得る。

式［ＸＩ］のメヂルエステルを塩化リチウムおよびホウ
水素化ナトリウムで処理して、式：のアルコールを得る
。式［１］のアルコールをジイソプロピルエチルアミン
の存在下、ピリジウム−Ｉ−スルホネートおよびジメチ
ルスルホキシドで処理して、式［ｎ］のアルデヒドを得
る。

式［Ｉ［１］のジペプチド類は文献に記載されている。

これらは、式： ％式％［［］ （Ｎ−保護基はベンジルオキシカルボニル、【−ブトキ
シカルボニルまたはｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル） のＮ−保護アミノ酸を、式： ％式％［］ のイミノまたはアミノ酸エステルと反応させることによ
り得ることができる。次にＮ−保護基を除去して式［Ｉ
Ｉ［］の中間体を得る。式［Ｘ■］のイミノまたはアミ
ノ酸は酸形状において公知であり、これを通常の方法で
エステルに容易に変換することができる。例えば、Ｒ８
がｔ−ブチルであるエステルは、対応するＮ−カルボベ
ンジルオキシイミノまたはアミノ酸を酸性条件下イソブ
チレンで処理し、次いでＮ−カルボベンジルオキシ保護
基を接触水素添加で除去することにより得ることができ
る。

以上に述べた種々の反応において、Ｒ，Ｒ，、Ｒ８およ
びＲ６のいずれかまたはそのすべてが（Ｃ）Ｉ　ｔ）ｒ
　Ｓ　Ｈ、、（ＣＨｔ）ｒ　ＯＨまたはである場合、反
応の間にこれらの基中のヒドロキシル、アミノ、イミダ
ゾリル、メルカプタンまたはグアニジル基を保護すべき
である。好適な保護基としては、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒド
リル、トルチル等およびニトロ（グアニジルの場合）が
包含される。水素感化、酸処理または他の公知方法で保
護基を脱離してから、反応を完了する。

Ｒ１１が ＣＨＯＣＲ＋ｓ 責、７ である式［１］のエステル生成物は、上述の既存エステ
ル基との反応において式［Ｉ１１］のジペプチドを用い
ることにより得ることがで−きる。かかるエステル反応
体は、Ｒ６が水素である式［１］のジペプチドを （ＨｓＣ）ｓ　ＣＯＣＣＱ などの酸クロリドで処理してＮ原子を保護することによ
り製造することができる。次いで、保護された化合物を
塩基の存在下、式： ％式％［］ （Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルなどの脱離可能基
） の化合物と反応させた後、例えば酸処理または水素感化
でＮ−保護基を脱離する。

またＲ８が １ ’ＣＨＯＣＲｔａ ■ Ｒ１？ である式［１１のエステル生成物は、Ｒ６が水素である
式［１］の生成物をモル過剰の式［ＸＶ］の化合物で処
理することによっても得ることができる。

Ｒ１１が−ＣＣＯＲｚ３である式［１］のニスｔｔ チル生成物は、Ｒ６が水素である式［１］の生成物をモ
ル過剰の式： ％式％［ の化合物で処理することにより製造することかできる。

　′： Ｒｅが−ＣＨ（ＣＨｙ　ＯＨ）　！　またはＯＨＯＨで
ある式［１］のエステル 生成物は、Ｒ１１が水素である式［１］の生成物をカッ
プリング剤（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）
の存在下、モル過剰の式： の化合物とカップリングした後ヒドロキシル保護基を脱
離することにより製造するごとができる。

同様に、Ｒ６が−（ＣＨｔ）ｔ　Ｎ　（ＣＨｓ）を生成
物は、Ｒ６が水素である式［１］の生成物をジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、
モル過剰の式： ％式％［］ の化合物とカップリングすることにより製造することが
できる。

Ｒ７がアミノである式［１］の生成物は、Ｒ’　７がア
ジドである式目］の対応生成物を還元することによって
得られてよい。

Ｒ’ｒがアミノである式［１］の生成物は、Ｒ９がアジ
ドである式［１］の対応生成物を還元することにより得
られる。

式［１］の構造中、ペプチド部分に関する好ましい化合
物［１］は次の通りである。

１えが水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（
低級）アルキル； Ｒ１が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
）アルキル１．ＣＦ３、　（ＣＨｔ）ｒ　ＮＨ！（ｒは
１〜４の整数）、 １ （ＣＨｚ）ｔ　５−（ＣＨｔ）ｔ　ＮＨ＊−−（ＣＨ，
）、−８−ＣＨ，、 Ｒ４が水素、シクロヘキシルまたはフェニル；Ｒ６が水
素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキ
ル、−ＣＨ＊　ＯＨ−Ｈ −ＣＨｙ−８，Ｈｑ　（ＣＨＪｔ　Ｓ　−ＣＨａ、Ｒ６
が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）ア
ルキル、アルカリ金属塩、ＣＨ−ＯＣＲｙｅｌＣＨＣ０
Ｒｔｓ、 Ｒ。

−ＣＨ（ＣＨａ　０Ｈ）ｔｌ、　ＣＨｖ　ＣＨＣＨ＊、
１ Ｑ）ｌ　０Ｈ （ＣＨｚ）ｔ　Ｎ　（ＣＨ５）ｔ ｒカ４１〜４の整数： Ｒ２３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）ア
ルキル、特に−〇（ＣＨａ）ｓ　：Ｒｌ　？が水素、炭
素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキルまた
はシクロヘキシル；Ｒｌｓが炭素数１〜４の直鎖もしく
は分枝状（低級）アルキルまたはフェニル： Ｒ９が水素；　Ｒ９がヒドロキシ； Ｒ７が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アル
キルまたはシクロヘキシル；Ｒ７がアミノ；Ｒ？が一〇
−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝状基）。

または２、Ｒ１，は水素、メチル、メトキシ、メチルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）； ｌ−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ（Ｉｌｌ
は０、■または２、Ｒ３３は水素、メチル、メトキシ、
メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
シ）； Ｒ７が−Ｓ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖もしくは分枝状基）； 亀 ｌ−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ（Ｉｌｌは０
．１または２、Ｒ１８は水素、メチル、メトキシ、メチ
ルチオ、クロロ、ブ台モ、フルオロまたはヒドロキシ）
： Ｒ６が−〇−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖もしくは分枝状基）； （Ｉｌｌは０、ｌまたは２、ＲＩ３は水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたは
ヒドロキシ）； Ｒ８が−８−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖もしくは分枝状基）； （ｌは０、ｌまたは２、Ｒ，３は水素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒド
ロキシ）； Ｒ９がフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒ
ドロキシフェニル； ＲＩｏが双方共にフルオロまたはクロロ；ＲＩｏが双方
共に−Ｙ　ＲＩｏ（Ｙは酸素または硫黄、ＲＩ６は炭素
数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキル、もし
くは２個のＲ１，が合して構成される非置換５〜６員環
式基あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素原子がメ
チルまたはジメチル置換基を有する置換５〜６員環式基
）：Ｒ＋ｔｔ　Ｒ’ｔ＋ｔ　ＲＩｏおよびＲ’　ｔｔが
すべて水素、もしくはＲ１１がフェニル、２−ヒドロキ
シフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルでＲ’ｌｌ、
　ＲｌｔおよびＲ゛１．が水素：Ｒｔ４がフェニルであ
る化合物［１］。

式［１１の構造中、ペプチド部分に関する最も好ましい
化合物［＋］を以下に列挙する。

Ｒ４Ｒ６ （Ｌ） Ｒが水素またはメチル； Ｒ８が水素、メチルまたは−（ＣＩ（ｅ）＊　ＮＨｔ；
Ｒ６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐状（低級
）アルキルまたはアルカリ金属塩；Ｒ４がシクロヘキシ
ルまたはフェニルでＲ６が水素； Ｒ６が水素でＲ６がメチル、＝ＣＨｔ−ＣＨ（ＣＨｓ）
ｔ、Ｒ７が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４のまた
は２、Ｒ１，は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、特にＲ
７が水素； ｔが２または３、特に２ である化合物［１］。

式［１］の構造中、チオール置換部分に関する好ましい
化合物［Ｉ］を以下に列挙する。

（ｓは０，１または２、Ｒ１４は水素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒド
ロキシ）、特にフェニル： Ｒ３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐状（低級）アル
キル、−（Ｃ１（ｔ）ｒ　Ｎ　Ｒ２、（ｌは０．１また
は２、ＲＩ４は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
タロ口、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ、ｒは１〜
４の整数）、特にベンジル である化合物［１］。

Ｒ６が水素である本発明化合物［１］は種々の無機また
は有機塩基との塩を形成する。非毒性であって薬理学的
に許容される塩が好ましいが、その他の塩も生成物を単
離または精製するのに有用である。このような薬理学的
に許容される塩類は、ナトリウム、カリウムまたはリチ
ウムのようなアルカリ金属の塩類、カルシウムまたはマ
グネシウムのよう５なアルカリ土類金属の塩類、アルギ
ニン、リシンなどのようなアミノ酸から誘導傘れる塩類
を包含する。かかる塩は、本発明の酸型化合物と所望の
イオンの供給塩基当量を、塩沈澱性媒体中で反応させる
か、または水性媒体中で反啼させて凍結乾燥することに
より、、得ることができる。

同様に本発明化合物［Ｉコは、憚々の無機酸または有機
酸との塩を形成する。かかる塩も上記同様に非毒性であ
って薬理学的に許容される雫が好ましいが、その他の塩
であっても生成物を単離または精製するのに有用夕ある
。このような薬理学的に許容される塩は、塩酸、メタン
スルホン酸、硫酸、マレイン酸などとの塩を集合する。

この塩は生成物と当量の酸を、塩沈澱性媒体中で反応さ
せることによりえることができる。

前記のように、本発明化合物［１］の分子中、ＲＲＩＯ は水素以外）はＬ−配置にある。また、式［１］中＊で
表される分子のチオール置換部分には、ｌまた２個の不
斉中心が存在する。勿論、Ｒ３が水素の場合は１個のみ
の中心が存在する。このように本発明化合物［１］はジ
アステレオ異性体形状またはその混合物として存在する
ことができる。前記製造法において出発物質としてラセ
ミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使
用することができる。ジアステレオマー化合物を製造す
るとき、この生成物を常套のクロマトグラフィーまたは
分別結晶法により分離することができる。

イミノ酸環がモノ置換されている本発明化合物［１１は
シス−トランス異性を現わす。最終生成物の配置は出発
物質［ＸＩＶ］中のＲ７，ＲｓおよびＲ。

置換基の配置に依存する。

本発明化合物［Ｉ］およびその薬理学的に許容される塩
類は、血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプチ
ドであるアンギオテンシンＩのアンギオテンシン■への
変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血圧症
を軽減または緩和させるのに有用である。アンギオテン
シノーゲン、血中シュードグロブリンに対する酵素レニ
ンの作用によりアンギオテンンン■を産生ずる。アンギ
オテンシＩはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によ
りアンギオテンシン■に変換する。アンギオテンシン■
は血圧上昇活性物質であって、種々の哺乳類（たとえば
ヒト）の種々の類型の高血圧の原因となる物質として関
連性がある。本発明化合物は、アンギオテンシン変換酵
素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシンＨの生
成を減退または阻止することにより、アンギオテンシノ
ーゲンー（レニン）→アンギオテンシンＩ→アンギオテ
ンシン■系に介在する。このように、本発明化合物１種
（または混合物）を含む組成物を投与することにより、
高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテンシン
依存性高血圧を軽減させることができる。

血圧を降下させるため、約０．１’−１００ａ＋ｇ’（
好ましくは約ｌ〜５０ｍｇ）／Ｋｇ（体重）７日の投与
量を基準としこれを１日当たり１回好ましくは２〜４回
に分けて投与するのが適当である。活性物質は経口的に
投与するの力（好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内また
は腹腔内のような非経口的に投与しそもよい。

また本発明化合物は゛これ番高血圧症治療のための利尿
剤と組み合わせて一則することができる。

本発明化合物と利尿剤を組み合わせて成る薬細は、これ
を必要とする哺乳類Ｃ；、′１日当たり未発明化合物約
３０〜６００ｍｇ、好ましくは約ｓ　ｏ−１−ａ　ａＯ
ｍｇと利尿剤約１５〜ａ６ｏｍｇ、好ましくは約１５〜
２００＋ｎｇから成る有効量で投与することができる。

本発明化合物と組集合わせて使用するために計画される
利尿剤の例とｔで、チアジド利尿剤たとえばクロロチア
リド、□ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒド
ロフルメチアット、ペンドロフルメチアジド、メチクロ
チアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたは
ベンズチアジド、およびエタクリン酸、チクリナフエン
、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニ
ド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンお
よびこれらの化合物の塩類があげられる。

血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物を経
口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
組成物、あるいは非経口投与用減菌液もし：くは懸濁液
とし才製剤することができる。

許容される薬理学的慣行に適合する単位投与剤型中に本
発明化合物［１］約１０〜５０ｈｇを、生理学的、０許
容あオ０．媒体、担オ、賦形剤、門合剤、保存剤、委定
剤、香味剤などに配合する。これらの組成物または薬剤
中の活性物質の壷は前記のような必要な投与量が投与さ
れるような量とすべきである。

また本発明のｘが−ＮＨ−ＣＨ−ＧＯＯＲ，で５ ある化合物［ｒ］はエンケファリナーゼ抑制活性を有し
、鎮痛剤として有用である。それ故このような化合物［
１１またはその薬理学的に許容される塩類の１種ないし
混合物を含有する組成物を投与することにより、哺乳類
の苦痛を軽減することができる。活性化合物的０．１−
１１−１Ｏ０好ましくは約１〜５０ｍｇ）／Ｋｇ（体重
）７日の投与量を基準としてこれを１日当たり１回、好
ましくは２〜４（ 回に分けて投与することにより所望の鎮痛活性を現わす
。組成物は経口的に投与するのが好ましいが、皮下投与
のような非経口的方法で投与してもよい。

次に実施例をあげて本発明化合物を具体的に説明する。

実施例中、温度単位は℃てあり、Ｌ　Ｈ−２０はＰｈａ
ｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から商
業上入手しうる５ｅｐｈａｄｅｘクロマトグラフイーゲ
ルを指称する。

実施例１ １−ＣＮ−（（３５）−３−（ベンゾイルアミノ）−２
−メルカプト−４−フェニルブチル〕−し一アラニル〕
−１７−プロリン（異性体Ａ）の製造ニーａ）（４−メ
トキシフェニル）メチルジスルフィドベンゼン（３００
Ｗ（りおよび重炭酸ナトリウム（２９，４ｇ、０．３５
モル）を含む水（３００１ｆｆ）中の４−メトキンベン
ゼンメタンチオール（２５ｇ、０．１６２モル）の攪拌
混合物に、ヨウ素のベンゼン溶液をヨウ素の色が持続す
るまで加える。１５分間攪拌後、チオ硫酸ナトリウムで
過剰ヨウ素の反応を抑える。ベンゼン画分を水、水性チ
オ硫酸ナトリウム、ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩水
で洗う。

無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後、溶媒を減圧除去して褐色固
体を得、これをエーテルで洗って淡黄褐色固体を得る。

こめ物質を再結晶のため温酢酸エチルに溶解し、その間
冷却して無色溶液を暗褐色（これはヨウ素を示す）に変
色させる。得られる溶液を水浴で冷却し、生成固体を濾
取する。次いでこの固体を酢酸エチルより再結晶し、エ
ーテルで洗って１　’５　、１９の（４−メトキシフェ
ニル）メチルジスルフィドを無色固体で得る。ｍ、ｐ、
　９８〜１００゜元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＯｚｓ　ｖと
して）計算値：Ｃ６２，７Ｌ　）（５，９２、Ｓ２０．
９２実測値：Ｃ６２，６０、Ｈ５，９７、Ｓ２０．８６
ｂ）（Ｓ）−３−（（ベンゾイルオキシカルボニル）ア
ミノＩＩ−ジアゾー４−フェニル−２−ブタノン乾燥テ
トラヒドロフラン（２５０ｉ（り中のＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（５３，９ｇ、１
８０ミリモル）およびＮ−メチルモルポリン（１９，８
ｄ、１８０ミリモル）の溶液に、アルゴン下−２０°で
クロロギ酸イソブチル（２３，４１１１Ｌ１８０ミリモ
ル）を加える。１５分間攪拌後、濾過してＮ−メチルモ
ルポリン塩酸塩を除去し、濾液をジアゾメタンの冷（０
？）エーテル溶液で処理する。得られる混合物を室温に
温め、２時間攪、拌する。反応混合物に窒素流を３０分
間吹き込み、過剰のジアゾメタンを除去する。溶媒を減
圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。得られる溶液
を水（２回）、ＩＮ−重炭酸ナトリウム（２回）、０゜
２５Ｍ−クエン酸（２回）および塩水で洗う。無水Ｍｇ
５Ｏ，上で乾燥後、溶媒を減圧除去し、残渣をイソプロ
ピルエーテルに溶解する。生成する沈殿物を濾取して、
４１．０７９の（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノコ−１−ジアゾ−４−フェニル−２−ブタ
ノンを淡黄色固体で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝　３　：　１　）：Ｒｆ＝０．１２゜ ｃ）（Ｓ）−β−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノコベンゼンブタン酸メチルエステルメタノール（１０
０峠）中の（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシカルボニル
）アミノ１１−ジアゾ−４−フェニル−２−ブタノン（
１０ｇ、３０．８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミ
ン（１２；５１ｆｆ）中の安息香酸銀（１，０９）の溶
液０　、５　ｙｉＱを加える。窒素発□生が止まってか
ら、更に０　、５　ｍｌの安息香酸銀／トリエチルアミ
ン溶液を加え、攪拌を更に１５分間続ける。反応混合物
を活性炭で処理し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過す
る。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。

この溶液を水、ＩＮ−塩酸、ＩＮ−重炭酸ナトリウム（
２回）および塩水で洗う。無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後、
溶媒を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（フロリ
ジル（Ｆ　１ｏｒｉｓｉｌ）、エーテル）に付し、９．
４３９の（Ｓ）−β−〔（ベンジルオキシカルボニル）
アミノコベンゼンブタン酸メチルエステルをワックス状
黄色固体で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸
エｆル＝４：１）：Ｒｒ＝０．２５゜ ｄ）（Ｓ）−β−（ベンゾイルアミノ）−ベンゼンブタ
ン酸メチルエステル ９５％エタノール（１７０峠）中の（Ｓ）−β−〔（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノコベンゼンブタン酸メ
チルエステル（１０，０ｇ、３０．５ミリモル）、ｐ−
トルエンスルホン酸・モノ水和物（ｓ、ｓｙ、３０．５
ミリモル）および水酸化パラジウム／炭素触媒（１，０
９）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で攪拌する
。かかる系を排気し、２０分毎に新鮮な水素を再充填す
る。１．５時間後触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して無
色固体を得る。

無水テトラヒドロフラン（１５０１（り中の上記無色固
体およびジイソプロピルエチルアミン（８，２３ａ１２
，４７．２ミリモル）の溶液にθ°で、塩化ベンゾイル
（６，２７１１２，５４ミリモル）を加える。３０分間
攪拌後、混合物を室温に温め、攪拌を４５分間続ける。

次いで反応混合物をＩＮ−重炭酸ナトリウム（１５０１
Ｑ）で処理する。３０分間攪拌後大部分のテトラヒドロ
フランを減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル画分を水（２回）、ＩＮ−塩酸（２回）、ＩＮ
−重炭酸ナトリウム（２回）および塩水で洗う。無水Ｍ
ｇ５Ｏｉ上で乾燥後、溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサ
ノで洗って８．１５ｇの（Ｓ）−β−（ベンゾイルアミ
ノ）−ベンゼンブタン酸メチルエステルを無色固体で得
る。１’ＬＣＣシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル−１
：１）：Ｒｆ＝０．３８゜ ｅ）（Ｓ）−β−（ベンゾイルアミノ）−α−（（（４
−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕ベンゼンブタン酸
メチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｘＮ）中の新たに蒸留し
たジイソプロピルアミン（２，０７ｉ＋ｅ％　１４，８
ミリモル）の溶液に、アルゴン下０°でｎ−ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液（２，４Ｍ溶液６．０２１１２゜１
４．５ミリモル）を加える。０°で３０分間攪拌後、得
られるジイソプロピルアミド・リチウムの溶液を一７８
″に冷却し、テトラヒドロフラン（２０ｉＱ）中の（Ｓ
）−β−（ベンゾイルアミノ）−ベンゼンブタン酸メチ
ルエステル（：ｌ’、Ｏｙ、６．７２ミリモル）の溶液
を５分にわたって滴下する。−７８’で１５分冊攪拌後
、テトラヒドロフラン（９１ｅ）中の（４−メトキシフ
ェニル）メチルジスルフィド（２゜５ｇ、８，０７ミリ
モル）の溶液を加える。−７８゜亀 で５分後混合物を０°に温め、攪拌を４５分間続ける。

ＩＮ〜塩酸で反応を抑え、酢酸エチルで希釈する。得ら
れる溶液を水、ＩＮ−塩酸、ＩＮ−重炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗う。無水Ｍｇ５Ｏ。

上で乾、燥後、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（４リカゲルＬＰＳ−１，ベンゼン／
酢酸エチル−９３ニア）に付し、１．８５９の淡黄色固
体の（Ｓ）−β−（ベンゾイルアミノ）−α−〔〔（４
−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕ベンゼンブタン酸
メチルエステルをジアステレオマー混合物で得る。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、ベンゼン／酢酸エチル−９：ｌ）：Ｒ
ｆ＝０．２９および０．２６゜「）（Ｓ）−β−（ベン
ゾイルアミノ）−α−［：（（４−メトキシフェニル）
メチル〕チオ〕ベンゼンブタノール（異性体Ａ） テトラヒドロフラン（２５酎）および無水エタノール（
２５３１の中の（Ｓ）−β−（ベンゾイルアミノ）−α
−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕ベンゼ
ンブタン酸メチルエステル（１，８５９，４，１１ミリ
モル）の溶液に、塩化リチウム（０，７９，４当量）お
よびホウ水素化ナトリウム（０，６２ｇ、４当量）を加
える。室温で２１時藺攪拌後、混合物にＩＮ−塩酸を加
えて反応を抑え、酢酸エチルで希釈する。得られる溶液
を水、ＩＮ＝塩酸、ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩水
で洗う。無水Ｍｇ５ｏ。

上で乾燥後、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲルＬＰＳ−１．ベンゼン／ア
セトン＝９１＝９）に付し、分離したジアステレオマー
の（Ｓ）−β−（ベンゾイルアミノ）−α−〔〔（４−
メトキシフェニル）メチル〕チオ〕ベンゼンブタノール
を無色固、体で得る。異性体Ａ：０．４８９、ＴＬＣ（
シリカゲル、ベンゼン／アセ）７＝９二Ｉ）Ｒｆ＝０．
２７、および異性体Ｂ：０゜５２ｇ、ＴＬＣ（シリカゲ
ル、ベンゼン／アセトン＝９：Ｉ）Ｒｆ＝０．１６゜ ｇ）（Ｓ）−β−（ベンゾイルアミノ）−α−（（（４
−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕ベンゼンブタナー
ル（異性体Ａ） 無水ジメチルスルホキシド（５ｘＱ）およびピリジニウ
ム−１−スルホネート（０，９１９，５，６５１（りの
混合物をアルゴン下室温にて１５分、間攪拌し、次いで
乾燥塩化メチレン（５ｍｅ）で希釈する。得られる溶液
に、塩化メチレン（７ｘＱ）中の（、Ｓ）−β−（ベン
ゾイルアミノ）−α−〔〔（４−メトキシフェニル）メ
チル〕チオ〕ベンゼンブタノール（異性体Ａ）（０，４
８ｇ、ｌ、１３ミリモル）およびジイソプロピルエチル
アミン（１，９８ｘＱ、１１．３ミリモル）の溶液を加
える。１５分間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、
水（２回）、ＩＮ−重炭酸ナトリウム（２回）および塩
水で洗う。無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後、溶媒を減圧除去
し、０．４５９の（Ｓ）−β−（ベンゾイルアミノ）−
α−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕ベン
ゼンブタナール（異性体Ａ）を淡黄色固体で得る。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、ベンゼン／７セ）：／＝９：１）：Ｒ
ｆ＝０．４４゜ｈ）　ト（Ｎ−（（３５）−３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−（［（４−メト干ンフェニル）メ
チル〕チオ〕−４−フェニルブチル〕−Ｌ−アラニルＩ
Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエチルエステル（異性
体Ａ）テトラヒドロフラン（５１（りおよび無水エタノ
ール（５ｍＱ）中の（Ｓ）−β−（ベンゾイルアミノ）
−α−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕ベ
ンゼンブタナール（異性体Ａ８０．４５．．１，０７ミ
リモル）、し−アラニル−゛Ｌ−プロリン・１．１−ジ
メチルエチルエステル（０，７８？、３．２１ミリモル
）、および粉砕した３人モレキュラーシーブス（２ｖ）
の混合物を、アルゴン下室温で攪拌する。２．５時間後
シアノホウ水素化ナトリウム（０，２０？、３当量）を
加え、攪拌を１５時間続ける。反応混合物を濾過してシ
ーブスを除去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水、ＩＮ
−塩酸（２回）、ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗う。無水Ｍｇ５ｏ４上で乾燥後、溶媒を除去してジア
ステレオマー混合物の所望生成物を淡黄色油状物で得る
。ＴＬＣ（シリカゲル、ベンゼン／アセトン−４：　Ｉ
　）：異性体ＡのＲｆ＝ＯＪ　Ｏおよび異性体８０′）
Ｒｆ＝０．１３゜フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲルＬＰＳ−１、ベンゼン／アセトン−７＝３）によ
り不純生成物（異性体Ａ）を得る。更にフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲルＬＰＧ−１、酢酸エチル／
ベンゼン−６＝４）を繰波し、０．２０９のト〔Ｎ−（
（３５）３−（ベンゾイルアミノ）−２−（（（４）−
メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−フェニルブチ
ル）−Ｌ−アラニルＩＬ−プロリン・ｔ　’、　ｔ　−
ジメチルエチルエステル（異性体Ａ）をほぼ無色の油状
物で得る。

１）１−（Ｎ−（（３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）
−２−メルカプト−４−フェニルブチル）−Ｌ−アラニ
ル）−Ｌ−プロリン（異性体Ａ） トリフルオロ酢酸（１９１＆）中の上記（ｈ）の１．１
−ジメチルエチルエステル生成物Ｃ０，５７９，０，８
８ミリモル）およびアニソール（１，０１１２）の溶液
を、室温で１時間攪拌する。０″に冷却後、トリフルオ
ロ酢酸第二水銀＜９７６１′ｙＪＯ，８８ミリモル）を
加える。１時間攪拌後火部分のトリフルオロ酢酸を減圧
除去する。残渣をエーテルで処理して無色固体を得、こ
れを濾取する（５３５ｏ）。

上記固体（５３５Ｎ？）を８０−酢酸（２０ｇ９）に溶
解し、該溶液に硫化水素を３０分間吹き込む。生成する
黒色の硫化第二水銀をセライトで濾去する。

濾液をテフロン（Ｔ　ｅｆ　１ｏｎ）ミリポアフィルタ
−で□再度濾過し、減圧濃縮讐る。残渣を無水エタノー
ルで２回追い出しくｃｈａｓｅ）、水（８１１２）に溶
解し、ＩＮ−塩酸（０，５ｍ＋２）テ処理し、凍結乾燥
しテ０．３３ｇの１−（Ｎ−（（３５）−３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−メルカプト−４−フェニルブチル）
−Ｌ−アラニルＩＬ−プロリン（異性体Ａ）を無色固体
で得る。

１１１．１）、１４２〜１７６°（分解）、（ｔ２）”
＝−８９，６゜（ｃ＝１．０７、メタノール）。ＴＬＣ
（シリカゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水＝４：ｌ：１
）：Ｒｆ＝０．５０゜元素分析（ＣｔａＨ３＋Ｎ５０４
Ｓ　’　ＨＣ（１’　０　、３８Ｈｅｏとして） 計算値：Ｃ５８，５４、Ｈ６，４４、Ｈ８，１９、Ｃｆ
ｆ　６．９Ｌ　Ｈ６，２５、ＳＨ６，４５実測値：Ｃ５
Ｂ、５４、Ｈ６，４４、Ｈ８，１５，０ｇ６．９１、Ｈ
６，１５、ＳＨ６，２６実施例２ １［Ｎ−（（３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
メルカプト−４−フェニルブチルＣＬ−アラニル〕−Ｌ
−プロリン・モノ塩酸塩（異性体Ｂ）の製造ニーａ）１
−（Ｎ−（（３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−フ
ェニルブチル）−Ｌ−アラニルコル−プロリン・１．１
−ジメチルエチルエステル（異性体Ｂ）実施例１（ｈ）
の部分精製したジアステレオマー混合物（ここで異性体
Ｂが主要成分）を再度クロマトグラフィー（フラッシュ
、シリカゲルＬＰＳ−１、クロロホルム／メタノール＝
９９：１）に付し、０．２６９のト（Ｎ−［（３５）−
３−（ベンゾイルアミノ）−２−（（（４−メトキシフ
ェニル）メチル）チオ〕−４−フェニルブチルＩＬ−ア
ラニル）−Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエチルエス
テル（異性体Ｂ）を無色油状物で得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール＝９６：４）二Ｒ「＝
０．．２８゜ｂ）ト＋：Ｎ−（（ａｓ）、４−＋：ペン
ゾイルアミノ）−２−メルカプト−４−フェニルブチル
）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩（異性
体Ｂ）トリフルオロ酢酸（９，５１１２）中の上記（ａ
）のｌ。

ｌ−ジメチルエチルエステル生成物（０，２６９，０゜
４０ミリモル）およびアニソール（０，５１１２）の溶
液を、室温で１時間攪拌する。θ°に冷却後トリフルオ
ロ酢酸第二水銀（１７１ｘｙ、１当量）を加える。

４５分間攪拌後、大部分のトリフルオロ酢酸を減圧除去
する。残渣をエーテルで処理して、無色生成物を得、こ
れを濾取する（２６０ｍｇ）。

上記無色固体（２６０１９）を８０％酢酸（１０１１２
）に溶解し、該溶液に硫化水素を３０分間吹き込む。

生成する黒色の硫化第二水銀をセライトで濾去する。生
成物を再度濾過（テフロンミリボア）し、濾液を減圧濃
縮する。残渣を無水エタノールで１回追い出し、水（１
０３１１２）に溶解し、次いでＩＮ−塩酸で処理する。

得られる溶液を凍結乾燥して白色のやわらかい固体（１
５０ｏ）を得る。この物質を水（９１Ｎ）に溶解し、濾
過（テフロンミリボア）し、再度凍結乾燥して白色のや
わらかい固体とし、次いでこれを減圧上五酸化リン上で
乾燥し、１３６Ｒ９の１−ＣＮ−（（３５）−３，−（
ベンゾイルアミノ）−２−メルカチトートフェ子ルブチ
ル〕ルーアラニル〕−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩（異性
体Ｂ）を得る。

謹、ｐ、１４７７１６２°、〔α齢＝−６４．５゜（ｃ
＝１．０６、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、ｉ−
ブタノール／酢酸／水＝４：ｌ：ｌ）：Ｒｆ＝０−４７
゜元素分析（Ｃ＊５ＨｓｉＮｓＯ＆Ｓ−ＨＣＱ−’０　
、３６ＨｘＯとして） 計算値：Ｃ５Ｂ、５Ｂ、Ｈ６，４４、Ｈ８，２０゜Ｈ６
，２５、Ｃｌ２６．９２、ＳＨ６，４５実測値：Ｃ５８
，５Ｂ、Ｈ６，５０，Ｈ８，１４；Ｈ６，＋５、Ｃ＆６
．７１．ＳＨ６，ＩＯ実施例３ １−（Ｎ−（（３５）−３−（ベンゾイルアミノ）−２
−メルカプト４−フェニルブチル）−Ｌ−リシル〕−Ｌ
−プロリン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）の製造ニーａ）ｌ
−（Ｎ″−〔（ベンジル１オキシ）カルボニル〕Ｎ’−
（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ〜プ
ロリン・１．１−ジメチルエチルエステル酢酸エチル（
３００１ｆｆ）中のＮ”−（（ベンジルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ’−（（１、ｌ−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル）−Ｌ−リシン・ジシクロヘキシルアミン塩（１０
，０９，１７，８ミリモル）の懸濁液を、ＩＮ−塩酸（
３回）で抽出する。次いで有機相を水および塩水で洗う
。無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後、溶媒を除去して５．８１
９のＮ″＝［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ’−
（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−リ
シンを淡黄色油状物で得る。

乾燥塩化メチレン（７０ｍ１２）中のＮ”−（（ベンジ
ルオキシ）カルボニル）−Ｎ＠−（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）−Ｌ−リシン（５，８１ｇ、■
５．３ミリモル）およびし−プロリン・１．ｌ−ジメチ
ルエチルエステル（２，８０ｇ、１６．４ミリモル）の
溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２゜０２
ｇ、１４．９５ミリモル）およびジシクロへキシルカル
ボジイミド（３，０９ｇ、１４．９８ミリモル）を加え
る。室温で１５分間攪拌後、混合物を濾過してジシクロ
へキシルウレアを除去する。濾液を減圧濃縮し、残渣を
エーテルに溶解し、再度濾過する。濾液を水（２回）、
ＩＮ−塩酸（２回）、ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩
水で洗う。無水ＭｇＳＯ４上で乾燥後、溶媒を減圧除去
し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
ＬＰＳ−１、ヘキサン／酢酸エチル−ｔｉｔ）に付し、
８．１３ｇの１−（Ｎ”−（（ベンジルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ”−（（１，ｌ−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル）−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリン・１．１−ジメチ
ルエチルエステルを無色油状物で得る。’ｌ”　Ｌ　Ｃ
（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル−１＋１）：Ｒｆ
＝０、．２１゜ ｂ）ｌ（Ｎｌ′−（（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル）−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリン・１．１−ジメ
チルエチルエステル 酢酸エチル（９０１１２）およびエタノール（１０ｉＱ
）中の上記（ａ）の１．１−ジメチルエチルエステル生
成物（４，１３ｇ、７．７３ミリモル）および水酸化パ
ラジウム・炭素触媒（４００ｏ）の混合物を、水素雰囲
気（バルーン）下で攪拌する。系を排気し、再度新しい
水素を３０分間毎に充填する。３時間攪拌後、触媒を濾
去（Ｔｅｆｌｏｎミリボア）し、濾液を減圧濃縮して３
．１５９の１−（Ｎ’−（（１，１−ジメチルエトキン
）カルボニルＬＬ−リシル〕−Ｌ−プロリン・１．１−
ジメチルエチルエステルを無色固体で得る。

ｃ）ｌ−（Ｎ−（（３Ｓ）３−（ベンゾイルアミノ）−
２−（（（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４
−フェニルブチル）−Ｎ”−（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル）−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリン・１
．１−ジメチルエチルエステル（異性体Ａ）テトラヒド
ロフラン（５ｍのおよび無水エタノール（５ｘＱ）中の
（Ｓ）−β−（ベンゾイルアミノ）−α−〔〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕チオ〕−ベンゼンフタナール
（異性体Ａ）（０，５９９，１，４０ミｌＪモル）、１
−（Ｎ＠−（（１，ドジメチルエトキシ）カルボニル〕
−Ｌ−リシル〕−Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエチ
ルエステル（１，５５９，３，８８ミリモル）、および
粉砕３人モレキコラーシーブ（２，０９）の混合物を、
アルゴン下室温で攪拌する。２時間攪拌後シアノホウ水
素化ナトリウム（０，２７ｙ、３当屯）を加え、１８時
間攪拌を続ける。反応混合物をセライトで濾過し、シー
ブを除去する。次いて濾液を酢酸エチルで希釈し、水、
１Ｎ−塩酸（２回）、ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩
水で洗う。

無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後、溶媒を減圧除去して所望生
成物のジアステレオマー混合物を淡黄色油状物で得る。

ＴＬＣ（シリカ′グル、ベンゼン／アセトン−４：１）
：異性体ＡのＲｆ＝０．３１．異性体ＢのＲｆ＝０．５
１０クロマトグラフイー（フラッシュ、シリカゲルＬＰ
Ｓ−１、クロロホルム／メタノール−９８：２、ヘキサ
ン／アセトン＝６５：３５、ベンゼン／アセトン＝４：
１．酢酸エチル／ヘキサン−６＝４、酢酸エチル／ヘキ
サン−６：４）を繰返して、０．４　Ｉｆの１−（Ｎ−
（（３５）−３−（ベンゾイルアミノ））−２−（（（
４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−フェニル
ブチル）−Ｎ８−（（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニルＬＬ−リシルＩＬ−プロリン・１．１−ジメチル
エチルエステル（異性体Ａ）を無色油状物で得る。

ｄ）　ｌ　−（Ｎ−（（３５）−３−（ベンゾイルアミ
ノ）〕−〕２−メルカプトー４−フェニルブチルＬＬリ
シル〕−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）トリフ
ロオロ酢酸（１２１１２）中の上記（ｃ）の１．１ジメ
チルエチルエステル生成物ｃ０．４１９．０．５１ミリ
モル）およびアニソール（０，６１１（りの溶液を、室
温で１時間攪拌する。０°に冷却後、トリフロオロ酢酸
第二水銀（２１７＋Ｈ１１，０当量）を加える。０°で
１時間攪拌後、トリフロオロ酢酸の大部分を減圧除去す
る。残渣をエーテルで処理して、無色固体を得、これを
濾取する（０．４９１Ｆ）。

コノ固体（０，４９９）を８０％酢酸（１７ｘｆｆ）ｉ
、：溶解し、該溶液に硫化水素を３０分間吹込む。生成
する黒色硫化第二水銀をセライトで濾去する。濾液を再
度濾過（Ｔｅｆｌｏｎ　ミリボア）し、次いで減圧濃縮
する。残渣を水（１０１１２）に溶解し、ＩＮ−塩酸（
１，５ｉ（２）で処理し、次いで凍結乾燥する。

物質を少量の塩化水素酸を含む水中に再溶解し、再度凍
結乾燥する。物質を最終的に水より凍結乾燥して、２９
０１９の１−（Ｎ−（（３５）−３−（ベンゾイルアミ
ノ）〕−２−メルカプト−４−フェニルブデル）−Ｌ−
リシルコル−プロリン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）を得る
。ｓ＋、Ｉ）、１５７〜１８０’　、（α）”＝−６０
，０°（ｃ＝１．１５、メタノール）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水＝４：Ｉ：ｌ）：Ｒｆ
＝０．１６゜ 元素分析（ＣｔｓＨｓｓＮ４０＊Ｓ　＃　２ＨＣＱ・１
．ＯＨ，Ｏとして） 計算値：Ｃ５４，４５、Ｈ６，８５、Ｈ９，０７、Ｓ５
．Ｈ９、Ｃｌ２１１．４Ｂ、Ｓ　Ｈ５Ｊ５実測値：Ｃ５
４，３５、Ｈ６，６７、Ｈ８，９７、Ｓ５．２０、Ｃ１
！１１．３６、Ｓ　Ｈ５，２３実施例４〜４２ 実施例１〜３と同様にして、下記側ｌに示すカルボン酸
メチルエステルを（４−メトキシフェニル）メチルジス
ルフィドと反応させ、欄■に示すカルボン酸メチルエス
テルを得る。次いでこれを対応アルコールに変換し、次
いで欄■に示すアルデヒドに変換する。次にアルデヒド
を欄■に示すペプチジルエステルと反応させ、欄■に示
す保護されたスルフィド生成物を得る。Ｓ−保護基およ
びカルボン酸エステル基を除去して、欄■に示す最終生
成物を得る。

（以下余白） 欄Ｉ １ ｉｌ Ｃｗ。

２ 欄■ 欄■ 欄■ （Ｌ） 欄Ｖ 代ち 欄■ 朋２ ｒ！　山　山　山 偶−！　ｗ　エ ｍｌ　−＝　！！　す １ｍｌ＋！　冨　８ ゃ１　ニー４′Ｌ −１　工　、＆　工 ｃＪ ａ！”ｌ　ｍｅ　ｆｆ１ Ｍ　ｆＱ　ｇ 係＋、４　ｌ＆　シ ’Ｎ　、Ｓ　、Ｓ １１　♂　♂　Ｉ ｔｓｒ　！　、＆　去 − ｇ″１ ａｌ　山 ？ 貝 υ ｓｉ”ｌ　ｍ 実施例２０〜２６のＲＩ保護基、実施例２９の　。

Ｒ８保護基、および実施例３５のＲ６保護基を合成　保
護の最終工程で除去す□る。実施例３０の４−アジドプ
ロリンは、これを還元剤で処理して４−アミノプロリン
生−物を得□る。実施例３７〜４２のＲ。

エステル基は除去せず。

実施例４３〜５５ １−（Ｎ−（（３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２
−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４−
フェニルブチル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−ブ［ｌリン（
異性体Ａ）を下記側１の試薬で処理して、欄■に示す生
成物を得る。

欄■ Ｒ１ お、トリフルオロ酢酸第二水銀で処理して脱を行い、所
望の最終生成物を得る。

（以下余白） 実施例　！」　罠。

ち　） 実施例　欄　Ｉ　罠。

５２　１１０−ＣＭ、−Ｃ１２４（２，）、　−０１，
−Ｑ１２−Ｍ　（０１，１２５４１０片＠　噌、）バ◇ ｓｓ　＞ｔｅａ、）４　−ｔｅｌｌ、ｒ層実施例５０〜
５５の場合、欄Ｉの試薬との反応はジシクロヘキシルカ
ルボジイミドなどのカップリング剤の存在下で行う。

実施例５６ １−（Ｎ−（（３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２
−メルカプト−４−フェニルブチル〕−シーアラニル〕
−し−プロリン・ナトリウム塩（異性体Ａ）の製造ニー
１−（Ｎ−（（３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２
−メルカプト−４−フェニルブチル）−Ｌ−アラニル〕
−Ｌ−プロリン（異性体Ａ）（１ミリモル）を水（５０
ｇｆｆ）に溶解する。水性重炭酸ナトリウム（０，ＩＮ
、２０酎）を加え、水溶液を凍結乾燥する。次いでこれ
を水（１０ｘＱ）に溶解し、Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ　クロ
マトグラフィーゲルＧ−１０のカラム（５ｃｘｘ　６０
ｃｉ＋）に適用し、水で溶離する。所望生成物を含む画
分をプールし、凍結乾燥して１−（Ｎ−（（３５）−３
−（ベンゾイルアミノ）−２−メルカプト−４−フェニ
ルブチル〕−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリン・ナトリウ
ム塩（異性体Ａ）を得る。

実施例５７ 顧 １（Ｎ−（（３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
メルカプト−４−フェニルブチルＩＬ−アラニル〕−Ｌ
−プロリン・ナトリウム塩（異性体Ａ）・・・・・・・
・・１００ｍｇ コーンスターチ　−　・・・藺・・５０１ｆＩゼラチン
　・・・叫・・　７　、５　ｍｇアビセル（Ａｖｉｃｅ
Ｌ微結晶セルロース）・・・・・・・・・　２５ｙＩｇ ステアリン酸マグネシウム　・・・・・・ニーツユＬＪ
。

計　１８５１ｇ 上記成分をそれぞれ含有するｔ　ｏｏｏ個の錠剤を十分
なバルク量から製造する。即ち、１−（Ｎ−（（３５）
−３−（ベンゾイルアミノ）−２〜メルカプト−４−フ
ェニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・ナト
リウム塩（異性体Ａ）およびコーンスターチをゼラチン
の水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末
とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを
粗砕しながら混合する。

次いでこの混合物をタブレット成形機仲て打錠し、１０
（ｌｊＩｇの活性成分をそれぞれ含有する１０００個の
錠剤を形成する。

同様にして、実施例１〜５５のいずれかの生成物１００
１９を含有する錠剤を製造することができまた同様な操
作で５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤も形成すること
ができる。

実施例５８ ５０１９の１−（Ｎ−（（３５）−３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−メルカプト−４−フェニルブチル）−Ｌ−
リシル）ループロリン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）をそれ
ぞれ含有するツーピース＃ｌゼラチンカプセル剤に、下
記成分混合物を充填する。

駄 １−（Ｎ−（（３５）３−（ベンゾイルアミノ）−２−
メルカプト４−フェニルブチルＬＬ−リシル〕−し一プ
ロリン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）・・・・・・・・　５
０１１Ｆ ステアリン酸マグネシウム　・・・・・・・・・　７ｍ
ｇラクトース　・・・・・・・・１９３ｍｇ計２５０１
９ 同様にして、実施例１，２および４〜５６のいずれかの
生成物５０１ｇを含有するカプセル剤を製造することが
できる。

実施例５９ 注射液を以下の手順で製造する。

１−（Ｎ−（（３５）３−（ベンゾイルアミノ）−２−
メルカプト−４−フェニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−
Ｌ−プロリン・ナトリウム塩（異性体Ａ）・・・・・・
・・・５００９ メチルパラベン　・・・・・・・・・　５ｇプロピルパ
ラベン　・・・・・・・・・　１９塩化ナトリウム　・
・・・・・・・・　２５１Ｆ注射用水　・・・・・・・
・・　５ｅ 上記活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを３Ｑの注
射用水に溶解し、次いで容量を５ｅに調整する。溶液を
殺菌フィルターで濾過し、これをご菌バイアルに無菌的
に充填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは５酎の
注射液を含有し、該注射液の濃度は活性成分１００ｘｆ
ｌ／ｘ（ｌである。

実施例１〜５６のいずれかの生成物に対しても、同様に
１００１９の活性成分／Ｒ（ｌを含有する注射液を製造
することができる。

実施例６０ 成分 １−［Ｎ−（（３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２
−メルカプト−４−フェニルブチルコル−アラニル〕−
し一プロリン・ナトリウム塩（異性体Ａ）・・・・・・
・・・ｉｏｆＲｇ アビセル　・・・・・・・・１００ｘ９ヒドロクロロチ
アジド　・・・・・・・・１２．５１９ラクトース　・
・・・・・・・・１１３゜コーンスターチ　・・・・・
・・・・１７．５ｕステアリン酸　・・・・・・・・　
７所計３５０ｕ −に記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤、、　
を十分なバルク量から製造する。即ち、１−（Ｎ−（（
３５）３−（ベンゾイルアミノ）−２−メルカプト−４
−フェニルブチル）−Ｌ−アラニルコル−プロリン・ナ
トリウム塩（異性体Ａ）、アビセル、および一部のステ
アリン酸をスラッジし、かかるスラッジを粉砕し、＃２
スクリーンに通し、次いでヒドロクロロチアジド、ラク
トース、コーンスターチおよび残りのステアリン酸と混
合する。混合物をタブレット成形機にて３５０１９のカ
プセル型錠剤に打錠する、かかる錠剤に半分分割の割目
を入れる。

同様にして、実施例１〜５５のいずれかの生成物１００
１ｇを含有する錠剤を製造することができる。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代理　人弁理士青　山　葆　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 Ｃ２０ Ｈｍ ｎは０．１または２； Ｒｚｓは炭素数１〜４の低級アルキルまたは（ＣＨｍ）
   ｒ＠。 Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨりＩ
   Ｉ＠　、（ＣＨｔ）ｔ’　ＮＨオ、（ＣＨｘ）ｓ　ＮＨ
   ｔ　、（ＣＨｔ）４８Ｈｔ、（ＣＨｘ）ｔ　（）Ｈ’　
   １．　（ＣＨｔ）ｓ　ＯＨ。 （ＣＨｙ）＊　ＯＨ−（ＣＨｔ）ｔ　ＳＨ。 −（ＣＨ，）３−　Ｓ　Ｈまたは−（ＣＨＩ）４−９Ｈ
   ；Ｒ＋は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）アルキ
   ル、 −（ＣＨｔ）ｒ＠ （ＣＨｚ）ｒ　ＯＨ、（ＣＨＪｒ　Ｎ　Ｉ−１ｔ、（Ｃ
   Ｈｔ）ｒ　ＳＨ、（ＣＨ２）ｒ　Ｓ−低級アルキル、　
   （ＣＨｔ）ｔ　Ｓ　（ＣＨ２）２　Ｎ　Ｈ，ｔ、１ −（ＣＩりｒ−Ｃ−Ｎｌ−Ｉｔニ ー（ＣＨｔ）ＩＩＩ−シクロアルキル、（ＣＨｔ）ｒ　
   ＮＨｔ　、（ＣＨＩ）２　３ＨＮ（ＣＨｔ）ｒ　Ｓ−低
   級アルキル、 または−（ＣＨ−）ｒ　Ｃ、ＮＨｔ： Ｒ４は水素、低級アルキル、 −（ＣＩ４．）ｎ＋〜シクロアルキル、Ｒ６は水素、低
   級アルキル、−（ｃＨ，）ｒ＠、（ＣＨｔ）ｒ　ＯＨ，
   （ＣＨｔ）ｒ　ＮＨｚ、−（ＣＨｔ）ｒ−ＳＨ，−（Ｃ
   Ｈ２）ｒ−Ｓ−低級−（。□Ｊｒ　（！＝　ＮＨｔ； ｒは１〜４の整数； Ｒ？は水素、低級アルキル１、ハロゲン、ヒドロキシ、
   −ＮＨ−Ｃ，−低級アルキル１、アミノ、で示されるｌ
   −もしくは２−ナフチル、で示されるＩ−もしくは２−
   ナフチルオキシ、〜で示されるＩ−もしくは２−ナフチ
   ルチオ；（Ｒ＋ａ）ｐ −〇−低級アルキル、 で示されるｌ−もしくは２−ナフチルオキシ、で示され
   る１−もしくは２−ナフチルチオ：Ｒ３゜はハロゲンま
   たは−Ｙ　Ｒ＋ｓ；ＲＩｌ、Ｒ″１．ＲＩｆｆｉおよび
   Ｒ′、、はそれぞれ個別に水素または低級アルキル、も
   しくはＲ’ｌｌ＋Ｒ＋２およびＲ′１．が水素でＲ１１
   がＲ１３は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数
   １〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキル
   チオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル
   、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオま
   たはフェニルメチル：Ｒ８４は水素、炭素数１〜４の低
   級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数ｌ
   〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、
   トリフルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍは０．１，２．３または４； ｐは１．２または３（但しＲｔ　ｓとＲ１４のいずれか
   が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであ
   る場合、ｐは１より大）； ＲＩ５は水素または炭素数１〜４の低級アルキルＹは酸
   素または硫黄； Ｒ１８は炭素数ｌ〜４の低級アルキル、合して構成され
   る非置換５〜６員環式基、あるいは１個ないしそれ以上
   の環形成炭素原子が低級アルキル（炭素数１〜４）置換
   基またはジ低級アルキル（炭素数１〜４）置換基を有す
   る置換５〜６員環式基； Ｒ＋ｓは低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル； Ｒｈｏは水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
   ル； Ｒ８は水素、低級アルキル、ｐ−メトキシベンジル、ベ
   ンズヒドリル、−ｃｌ−Ｉ＝ｏ−Ｃ−Ｒ，、、青１゜ 晶２゜ ＝　ｃ　Ｉ−＋　２−ＣＨ−ＣＩ−１２、（ＣＨ２）２
   　Ｎ　（ＣＨ３）ｔＯＨＯＨ Ｒｌ　？は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは
   フェニル： Ｒ＋ｅは水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフ
   ェニル、もしくはＲ１７とＲＩ８はその双方を合して−
   （ＣＨｚ）ｔ−１−（ＣＨｔ）ｉ−１−ＣＨ＝ＣＨ− Ｒ□およびＲｌｔはそれぞれ別個に水素または低級アル
   キル；および Ｒ２３は低級アルキルを表わす］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、　Ｒが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（
   低級）アルキルまたはフェニル２Ｒ１が水素、炭素数１
   〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキル、ＣＦ　３
   、　（ＣＨｚ）ｒ　Ｎ　Ｈｔ、Ｈ−ＣＨ，−８Ｈ。 −（ＣＨｔ）礁−８（ＣＨｚ）ｔ　ＮＨｔ、（ＣＨｔ）
   ｔ　Ｓ　ＣＨｓｌ １ （ｃ　ＨＪ　ｘ　ｃ　Ｎ　Ｈｔ　； Ｒ４が水素、シクロヘキシルまたはフェニル；Ｒ６が水
   素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキ
   ル、 Ｈ（ＣＨ２）４　ＮＨｔ　、 ＣＨｚ　ＳＨ、（ＣＨｔ）ｔ　Ｓ　ＣＨａ、１ または　−（ＣＨｚ）ｔ　ＣＮＨｔ； Ｒｏが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
   ）アルキル、アルカリ金属塩イオン、Ｒｌ　？が水素、
   炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキルま
   たはシクロヘキシル；Ｒ，、が炭素数１〜４の″直鎖も
   しくは分枝状（低級）アルキルまたはフェニル； Ｒ１，が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）ア
   ルキル； □ Ｒ８が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アル
   キル、−（ＣＨＪｒ　Ｎ　Ｈｔ、 Ｒ７が水素、ヒドロキシ、炭素数ｌ〜４の直鎖もしくは
   分枝状（低級）アルキル、シクロヘキシル、アミノ、−
   〇−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖
   もしくは分枝状基）、■−ナフチルオキシ、２−ナフチ
   ルオキシ、−８−低級アルキル（低級アルキルは炭素数
   ｌ〜４の１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ：Ｒ
   ＠が一〇−低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、枝状基
   ）： Ｒ，がフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒ
   ドロキシフェニル； Ｒ１゜がその双方共に−Ｙ　Ｒ１１１；Ｙは酸素または
   硫黄； Ｒ１＠が炭素数１〜４の直鎖もしくは２個のＲ１ｇが合
   して構成される非置換５〜６員環式基、あるいは環状に
   メチルまたはジメチル置換基を有する置換５〜６員環式
   基； １’Ｌ＋＋　Ｒ’１＋＋　Ｒ＋！およびＲ′１．がすべ
   て水素、もしくはＲ１１がフェニル、２−ヒドロキシフ
   ェニルまたは４−ヒドロキシフェニルでＲ′ＩＩＲＩ！
   およびＲ゛３．がすべて水素； ｒが１〜４の整数； 膳が０．１または２； Ｒ１３が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
   、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；および Ｒ３４がフェニルである前記第１項記載の化合物。 ３、Ｘが　−Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＲ。 Ｉ Ｒ，Ｒ。 ＋（Ｌ）’　ＩＬＬ） ＨＨ Ｒが水素またはメチル； Ｒ３が水素、メチルまたは−（ＣＨｔ）＊　ＮＨｔ；Ｒ
   ６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）
   アルキルまたはアルカリ金属塩イオン；Ｒ４がシクロヘ
   キシルまたはフェニルでＲ６が水素、またはＲ４が水素
   でＲ６がメチル、−ＣＨ，−ＣＨ５）ｙ、 Ｒ９が水素、シクロヘキシル、炭素数１−４のｍが０．
   １または２； Ｒ＋ａが水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
   、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；および 【が２または３である前記第２項記載の化合物。 ４、Ｘが−ＮＨ−ＣＩ−Ｃｏ、ＯＲ。 Ｒｓ。 である前記第１項記載の化合物。 ５、Ｘが である前記第３項記載の化合物。 ６、Ｘが である前記第３項記載の化合物。 ７、Ｘが Ｒ９ である前記第３項記載の化゛合物。 である前記第７項記載の化合物。 ９、Ｒ１が水素である前記第８項の化合物。 １０、　Ｒ＠が水素、Ｒが水素、Ｒ１がメチルである前
   記第９項記載の化合物。 １１．１−［Ｎ−［（３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ
   ）−２−メルカプト−４−フェニルブチル］−Ｌ−アラ
   ニル］−Ｌ−２０リン（異性体Ａ）である前記載１０項
   記載の化合物。 １２．１−［Ｎ−［（３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ
   ）−２−メルカプト−４−フェニルブチル］−Ｌ−アラ
   ニル］、−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）である前記第１０
   項記載の化合物。 １３、　Ｒｓが水素、Ｒが水素、ＲＩが−（ＣＨｔ）＊
   −ＮＨ，である前記第９項記載の化合物。 １４．１−［Ｎ−［（３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ
   ）−２−メルカプト−４−フェニルブチル］−Ｌ−アラ
   ニル］−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩（異性体Ａ）である
   前記第１３項記載の化合物。 １５、式、 ［式中、Ｒ３およびＲ３は前記第１項の記載と同意義］
   で示される化合物。 １６、式、 １ ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記第１項の記載と同意義］
   で示される化合物。