JPS60214732A - 外用貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は外用貼付剤に関する。

従来、皮膚に適用する医薬製剤としては、軟膏、液剤、
パップ剤、テープ剤などが知られているが、これらの製
剤は薬物の適切な投与量の設定、有効成分の放出・侵透
性および生物学的ば、軟膏の場合、塗布する面積や厚み
により薬物の正確な投与量が定めＫくいこと、経皮吸収
による全身的作用が余り期待できないことなどが指摘さ
れている。さらに、外用剤においては、経口剤等の他の
投与方法と比較し、薬物吸収に際し皮膚が障壁となるこ
と、生物学的利用率が著しく低いことなどの問題が残さ
れている。一方、近時ドラッグデリバリ−システムと称
される新しい投与形態が開発されているが、末だ少数の
特定薬物について実用化をみるにすぎない。

本発明者らは上記技術状況に鑑み、従来技術例おける問
題点を解決した外用製剤の開発を目的として鋭意研究を
重ね、水溶性蛋白質を配合した外用製剤において優れた
経皮吸収性が認められることを知見し、この知見に基づ
いて更に検討を加えた結果、薬物の生物学的利用率を高
めた、薬物投与量を正確忙把握できる投与、使用の簡便
な外用製剤として本発明を完成させるに至った。

記の成分Ｃ＆’）　、　（ｂ）　、　（Ｃ）および（ｄ
）を含有し、自体皮膚粘着性を有する軟質な外用貼付剤
（以下、単に「ソフトパッチ」と略称することもある）
に関する。

（ａ）薬　物 （ｂ）吸収促進作用を呈する水溶性蛋白質（ｃ）多価ア
ルコール類 （ｄ）粘着性賦与剤 上記薬物としては、経皮吸収され得る薬物であれば特に
制限されず、かかる薬物としては、局所的に適用する薬
物および全身的に適用する薬物の両者が包含される。局
所的に適用する薬物としては、皮膚面および皮下の疾病
を治療する目的で、あるいは皮膚を保護できるように皮
膚の状態を調整する目的で使用され、主に局所的に薬効
を発揮する薬物が挙げられる。また、全身的に適用する
薬物としては、適用部位である皮膚面から吸収され、血
中を経て体内の組織する薬物が挙げられる。このような
薬物のなたで、殊に単独では経皮吸収が殆んどみられな
いか、あるいはごく僅がである薬物、経口投与では生体
内利用率の低い薬物（例：生体利用率が８０％以下の薬
物）や副作用の多い薬物、消化液などで分解されるため
投与方法が注射によらざるを得ない薬物、肝臓での初回
通過効果を受けやすい薬物などをソフトパッチの有効成
分として採用することは有益である。ソフトパッチに配
合される薬物の具体例を示すならば以下のようである。

°■鎮痛消炎剤＝７セトアミノフエン、アスピリン、サ
リチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリ
チル酸クリマール、！−メ／トール、カン７アー、メフ
ェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロ７
エナツク。

アルクロ７エナツク、イブプロフェン、クトプロ７エン
、ナグロキセン、プ２ノブロアエン。

フェノプロフェン、サリンダック、７エンプフエン、ク
リダナク、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ブ
チジン酸、フェンチアザツクｔ）ルメチｙｓチアプロフ
ェン酸、ペンサタック、プ７エキサマック、ピロキシカ
ム、フェニルブタシン、オキシ７エンプタゾン、クロ７
エゾン、ペンタゾシン、メベリゾールナト：■ステロイ
ド系消炎剤：ハイドロコーチφン、グレドニゾロン、デ
キサメサゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシ
ノロンアセトニド、フルドロコーチシンアセテートなど
：■抗ヒスタミン剤ないし抗アレルギー剤：クロルフェ
ニラミン、グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ベ
リアクチンなど；■局所麻酔剤：ベンゾヵイン、グロカ
イン、ジプヵイン、リドカインなど：■抗微生物剤等（
抗菌剤、抗真菌剤、抗カビ剤、抗ウィルス剤を含む）ニ
オキシテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、ア
ンピシリンなどのペニシリン類、セファロチンなどのセ
ファロスポリン類、カナマイシンなどのアミロライト類
、クロラムフェニコール、ヨード化合物、ニドｇフラン
トイン、ナイスクチン、アンホテリシン、７ラジオマイ
シン、スルホンアミド類、ピロールニドリン、クロトリ
マゾールなど：■抗高血圧剤：クロニジン、ｄ−メチル
ドパ、レセルピン、シロシンゴピン、レシナミン、シン
ナリジン、ヒト２ラジン、プラゾシ゛ンなど；■降圧利
尿剤：テオフイリン、トリクロロメチアジド、７０セシ
ド、トリパシド、メチクロチアジド、ペンフルシト、ハ
イドロサイアザイド、スピロノラクトン、メトラゾンな
ど；■強心剤：ジギタリス、ユビデカレノン、亭杢≠＝
；ドパミンなど；■冠血管拡張剤二ニトログリセリン、
インソルビトールシナイトレート、エリスト−ステトラ
ナイトレート、ペンタエリトールシト２ナイトレート、
ジビリダモール、ジラゼプ、ト２ピジル、トリメタジジ
ンなど；［相］血管収縮剤：ジヒドロエルゴタミン、ジ
ヒドロエルゴトキクンなト；＠β−プロッヵ一ラノール
など；＠カルシウム拮抗剤：ジルテアゼム、ニフェジピ
ン、ニカルジピン、ベラパミル、ペンシクジン、ジラゼ
プなど：＠抗てんかん剤二二トラゼパム、メプロバメー
ト、フェニトインなど：０抗めまい剤：インシュリン。

ベタヒスチン、スコア２ミンなど；［相］精神安定剤：
ジアゼパム、ロラゼパム、フルニトラゼパム、フルフェ
ナジンなど；［相］催眠鎮静剤：フェノパルビタール、
アモバルビタール、シクロパルビタールなど；◎筋弛緩
剤ニトリベリシン。

バクロフェン、ダントロレンナトリウム、シクロベンザ
ピリンなど；［相］自律神経用剤ニアトロピン、レボド
パなど：０呼吸器官用剤：コデイン、エフェドリン、イ
ンプロテレノール。デキストロメトルファン、オルシプ
レナリン、イプラトロピウムブロシド、クロモグリク酸
など；［相］ホルモン剤ないし抗ホルモン剤：コルチコ
トロピン、オキシトシン、バゾプレシン、テストステロ
ン、プロゲステロン、エストラジオール、唾液腺ホルモ
ン、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、イ
ンシュリン、オキセンドロンなど：［相］ビタミン類：
ビタミンＡ、Ｂ。

Ｃ，Ｄｉ、におよびそれらの誘導体、カルシェフェロー
ル類、メコバラミンなど；＠抗腫瘍剤：５−フルオロウ
ラシルおよびその誘導体、クレスチン、ビシバニール、
アンシタピン、シタラビンなど：Ｏ酵素類：リゾチーム
、ウロキナーゼなど；Ｏ漢方薬ないし生薬エキス：甘草
、アロエ、紫根など：ｏ抗潰瘍剤ニアラントイン、アル
ジオキサ、アルクロキサなど；Ｏ糖尿病治療剤など。

上記薬物は必要に応じて２種以上を併用することができ
る。また、上記薬物は遊離の状態で使用されるＩマか、
造塩可能なものは酸または塩基の塩の形で、またカルボ
ン酸基を有するものはそのエステルの形で使用すること
ができる。

上記の酸としては、有機酸（例：メタンスル永ン酸、乳
酸、ａ有酸、フマール酸、マレイン酸、酢酸）および無
機酸（例：塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸）が、また
塩基としては、有機塩基（例：アンモニア、トリエチル
アミン）および無機塩基（例：水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム）が挙げられる。さらに、上記エステルとし
ては、アルキルエステル、了り−ルエステル、アラルキ
ルエステルなどが挙げられる。

上記薬物の配合量としては、薬効発現に十分な量であれ
ばよく、多くの場合、製剤全体に対して０．０１〜２０
！量％、好ましくは０．０５〜１０重量％程度が配合さ
れる。さらに１薬物の種類、治療目的、患者の年令１体
重、疾病の進行度などに応じて、適宜増減される。

上記水溶性蛋白質としては、配合される薬物に対して吸
収促進作用を呈するものであれば特に制限されない。か
かる水溶性蛋白質は、天然あるいは非天然の蛋白質であ
り、天然のものとしては、動物性蛋白質および植物性蛋
白質が、また非天然のものとしては、人工的に得られた
ペプチド類が挙げられる。なお、ペプチド類が蛋白質と
区別される技術分野も存在するが、本発明においてはそ
の作動効果の面から蛋白質に含められる。

上記の動物性蛋白質の具体例としては、ゼラチン、可溶
化コラーゲン、カゼイン（またはそのナトリウム塩）、
ニカワおよびこれらの加水分解物などが挙げられる。こ
のゼラチン、可溶化コ２−グンとしては、動物の骨、皮
などく含まれる蛋白質を酸またはアルカリで加水分解ま
たは熱水で処理して得られた可溶性蛋白質、および更に
これらの物質に適当な化学修飾（例：サクシニル化、マ
レイル化、７タール化）を行なって得たものが含まれ、
その分子量は致方ないし数十万程度である。また、上記
の植物性蛋白質としては、大豆蛋白（例：脱脂大豆油滓
の水可溶部を沈殿、酵素処理して得たもの）、大豆カゼ
インが代表的である。さらに、上記のペプチド類として
は、同種または異種のアミノ酸を化学合成、醗酵、半合
成的手段等によって縮合させて得たペプチド類が含まれ
、その分子量は通常数百ないし致方程度である。従って
、このペプチド類の構成アミノ酸としては、中性。

塩基性および酸性アミノ酸：光学活性体およびインない
し大豆蛋白との混合物などを用いることができる。さら
に、以上の水溶性蛋白のなか上記多価アルコール類とし
ては、本発明外用ロヒレンクリコール、プチレ／クリコ
ール、ンルビトールなどが頻用される。以上の多価アル
コール類はその１種または複数種が使用される。

上記多価アルコール類の配合量は、配合目的、他成分の
種類などに応じて変化するので一概に限定できないが、
通常は製剤全体に対して５〜７０重量％、好ましくは１
０〜６５重量％程度が配合される。

上記の粘着性賦与剤としては、製剤自体に皮膚に対する
粘着性を賦与する物質が使用される。

かかる粘着性賦与剤としては、皮膚に対する粘着性賦与
と同時に、製剤自体の粘性保持、＃！剤表面での皮膜形
成による水分等他成分の揮散防止などの機能を有するも
のが好ましく使用され、例えば、セルロース類、多糖類
、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、
ポリビニルビｏリド／が含まれる。このセルロース類と
しては、平均分子量４万ないし２０万程度であり、アル
キル部分の炭素数が１〜４であるアルキルセルロースお
よびヒドロキシアルキルセルロース（例：メチルセルロ
ース、エチルセルロース、フロビルセルロース、メチル
グロビルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース）、カルボキシメチルセルロース誘導体（例：カル
ボキシメチル化澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ）、
デキストリン、デキストラ／、キチン、アルギン酸また
はそのナトリウム塩、グリコーゲン、プル２ノ（商品名
。

林原製）などの単一多糖類、マンナン、ペクチン、アラ
ビアゴムなどの複合多糖類が挙げられる。上記カルボキ
シビニルポリマーとしては、平均分子量９０万ないし３
００万程度のものであり、ポリアクリル酸、ポリメタア
クリル酸およびこれらのアルカリ金属塩などが包含され
、より具体的には、ハイビスヮコー（商品名、和光紬薬
＃）、カルボボール（商品名、グツドリッチａｔ）、ル
ビスコール（商品名、ＥＡＳＦ櫃）などの市販品が有利
に使用される。以上の粘着性賦与剤はその１種または複
数種が使用される。

本発明において、上記粘着性賦与剤を使用する際、その
配合量としては、前述の配合目的を達し得る量が選択さ
れ、通常は製剤全体に対して０．１〜１０重量％、好ま
しくは０．３〜８重量％程度である。

さらに、以上の成分に加えて、ソフトパッチの軟らかさ
、薬物吸収性などの展剤特性を保持する目的で、適当量
の水を加える。この場合の配合量としては、製剤全体に
対して通常５〜６５重量％、好ましくは１０〜６０重量
％、さらにをより効果的に発現させるため、必要に応じ
て他の物質を添加してもよい。このような添加物として
は、公知のものが採用される。以下にその具体例を示す
。

■吸収助剤（角質の軟化促進、保水ないし吸水性向上２
毛孔拡大など薬物吸収に補助的な役割を果たすもの）：
モノカルボン酸のアルキルエステル（カルボン酸部分の
炭素数４〜３０であって、エステル部分の炭素数１〜３
０であるもの。例：オクチルドデシルミリステート、イ
ングロビルミリステート、エチルラウレート）、ジカル
ボン酸のアルキルエステル（カルボン酸部分の炭素数４
〜２０であって、一方のエステル部分の炭素数１〜２０
であるもの。例：ジエチルアジビネート、ジイソグロビ
ルアジビネート、ジエチルセバケート）、尿素、サロコ
ール、１−ｎ−ドデシルアゾシクロへブタン−２−オン
（商品名ニアシン、ネルソン、リサーチ・アンド・デブ
ロプメント社製）、ジメチルスルホキシド、ドデシルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、トルイル酸ジエチルアミド、テトラヒドロンルフ
リルアルコール、ドデシルピロリドン、メチルピロリド
ンなど。これらの吸収助剤を使用する場合、その添加量
は、通常製剤全体の０．５〜５重量％程度である。

■保存剤（微生物による変質の防止、防腐などの機能を
有するもの）：パラオキシ安息香酸アルキルエステル（
パラベン類）、ソルビン酸、デヒドロ酢酸など。これら
の保存剤を使用する場合、その添加量は、通常製剤全体
のＯ，，０１〜２重量％程度である。

■乳化・分散剤（配合成分の均一な分散などの機能を有
するもの）：ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ
ソルベート８０などの非イオン界面活性剤、ラウリル硫
酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤、エタノール等
の低級アルコール、アセトンなど。これらの乳化・分散
剤を使用する場合、その添加量は、通常製剤全体に対す
る最終濃度は０．１〜５．０重量％程度である。

■着色剤：水溶性タール色素、天然色素など。

なお、本発明においては、従来知られた上２チンパップ
剤におけるような架橋剤（例：アルデヒド化合物）、収
れん剤（例二酸化亜鉛、カオリン）を使用する必要はな
い。これらの使用はむしろ製剤の軟質性を損なう場合が
ある。

上記成分から構成されるソフトパンチの１投与形態にお
ける形状としては、皮膚面に適用しやすい程度の大きさ
、形を有するものであればよく、一般に板状５円板状、
帯状などの形態であって適当な厚み２面積（適用時、皮
膚面に接する有効面積）を有するものがよい。この場合
、上記の厚みとしては、通常０．２〜３電、好ましくは
０．４〜２．５ｉｍ程度が適当であり、また上記の面積
としては、通常０６０８〜２００ｄ、好ましくは０．２
〜１６０ｄ程度である。すなわち、例えば板状のソフト
パッチであれば、その縦×横の長さは、通常０．２　Ｘ
　０．４〜１０　Ｘ　２０　ａｎ　、好ましくは０．４
　Ｘ　０．５　ａｎ　−１０Ｘ　１６　ｃｍ程度のもの
とすることができる他、円板状、帯状などであっても上
記面積の範囲内において種々の大きさのものが採用でき
る。これらの形状のなかで、いずれのものを採用するか
は、投与部位、治療目的等に応じて任意に選択される。

上記形状を有するソフトパッチは、一般に１投与形態毎
に切り離されているものが多いが、使用上の便宜等から
場合によっては、１投与形態を区別するための切り取り
用の溝が設けられているもの、使用時にハサミなどで必
要量を切り離すことができるように数回ないし数十回分
が大きめの板状物となっているもの、あるいは帯状物が
ロール状に巻き取られているものなどの形態とすること
ができる。

上述のソフトパッチは、その使用、保存、取扱い上から
ソフトパッチの片面ないし両面を適当な包装皮膜で被覆
しておけば、使用時にこの包装皮膜を取り去り、露出し
た薬剤面を皮膚に粘着させればよいようにしておくと便
利なことが多い。従って、ソフトパッチなつぎのような
形態に構成することができる：■包装皮膜を全ぐ使用し
ないもの１０片面に包装皮膜を有するもの：■両面に包
装皮膜を有するもの。このような包装皮膜としては、厚
み０．０２〜０．８順程度の合成樹脂ＪｉＥ（例：ポリ
エチレン膜、ポリプロピレン膜、工２ストマーの膜、フ
タジエン重合体膜、イソプレン重合体膜）、セロファン
膜などであって伸縮性を有するものが好適であるが、繊
布ないし不繊布である布地を使用してもよい。

なお、ソフトパッチは揮発性成分を含有する場合、保存
中の汚染のおそれがある場合は、使用時までに密封性の
容器（例ニアルミバック。

ポリエチレン製の袋、防湿加工を施した紙袋）中に保存
するとよい。

本発明の外用貼付剤は一般に軟質なものである。具体的
には、形状の破損なしに若干の変形が可能な程度の軟ら
かさを有することに見られるように、柔軟性、粘弾性を
有するものであり、例えば、多少の外力を加えれば容易
に伸縮やへこみを生じさせることができる（このため、
皮膚によく密着するので使用感が良好である）。

なお、適用にあたりてソフトパッチ面に水をつけること
などＫより、製剤の軟らかさが増す場合も本発明の軟質
という概念に包含される。

上述の構成を有するソフトパッチは医療用として治療目
的、対象等に応じて身体各部の皮膚に適用される。例え
ば、局所適用にあたっては、直接疾患部位ないしその附
近に貼付され、また全身適用にあたっては、できるだけ
有効成分な経皮吸収させやすい部位（例：角質の発達し
ていない部位）や異和感の少ない部位に貼付するのがよ
い。また、皮膚以外に粘膜（口腔、鼻腔、直腸、腟）上
に適用することもできる。さらに、公知の化粧用成分を
配合し化粧用（例：肌荒れ・日焼けの対策）としての用
途も可能である。

ソフトパッチの製造法としては、本発明の目的を阻害し
ない限り種々の方法が採用される。

例えば、従来存在した層剤等の医薬製剤、チューインガ
ム、ゼリー、チョコレート等の菓子やめん類等の食品の
製造に利用された手段に適当なモディフィケーションを
加えて使用される。

該モディフィケーションは、本発明の目的たる軟質性の
保持、薬物の吸収改善等のための必要かモデイフイケー
シヨンである。その代表的な製造法としては、前述の薬
物、水溶性蛋白質。

多価アルコール類、粘着性賦与剤を適当な順序で配合し
たのち、所望の大きさに成形する方法が採用される。具
体的には、あらかじめ■水溶性蛋白質と水との混合物；
■薬物、多価アルコールおよび水の混合物（この時、必
要に応じて前述の添加物を加えておく）：および■粘着
性賦与剤と水との混和物を用意して、次いで■はぼこの
順序で段階的に混合し、製剤全体が均一な性状となるま
で攪拌した後■成形するという工程を採用するのが便利
なことが多い。この成形の工程においては、通常、適当
な厚みと大きさとを有する容器中に展延するか、あるい
は適当な型枠を用いて圧縮成形が行なわれ、さらに、こ
こで得られた製剤原体を切断、打ち抜き等の操作によっ
て１投与形態の大きさに細分化してもよい。また、他の
製造法としては、水に代えて他の液状成分（例：多価ア
ルコール類）を水と同様に使用する方法、あるいは水の
添加有無に関係なく、配合成分を粉砕ないし練合したの
ち、適当な型枠中で圧縮・成型する方法を採用してもよ
い。以上の工程途上あるいは終了後に、必要に応じて前
述の包装皮膜を施すことができる。上記製造法において
は、単純かつ簡便な操作、工程から成るため、工業的規
模での実施上有利であり、目的に応じて各種形状、形態
のソフトパッチを得ることが可能であり、また従来固型
製剤への配合が困難であった液状ないし低融点の薬物で
あっても配合可能である。

以下に本発明の外用貼付剤の製造法について実施例を示
す。また、第１表に各実施例の処方を示す。

実施例１　（酒石酸イフェンプロジル含有製剤二以下、
含有薬物を同様に示す） 第１表の処方に従って、■ゼラチン２０ｇを精製水３２
ｇに湿潤させ、５０ＣＫ加温下溶解した；■プルラン＠
２ｇを精製水８．９ｇに溶解した：■ポリアクリル酸ナ
ナトリウム０．５ｇ精製水１０ｇに溶解した；■グリセ
リン２５ｇおよびポリ〆ルベー）８００．５ｇの混合物
に酒石酸イフェンプロジル１ｇおよびパラベン類０．１
ｇを５０ＣＫ加温下懸濁させた；■上記■に■を加え、
同温でホモミキサー中攪拌した；■この■に■を加え、
同温下ホモミキサー中攪拌した；■この■に■を加え、
同温下ホモミキサー中攪拌、次いで成浚器中に展延した
。放冷後切断し、厚み×縦×横＝　０．１　ａｍ　Ｘ　
８０１　Ｘ　６　Ｇｍの板状のソフトパッチ（主剤含量
２８■）を得た。

実施例２　（塩酸グラゾシン含有製剤）第１表の処方に
従い、実施例１と同様の方法によって、厚み×縦Ｘ横＝
　０．　ｌ　ｃｍ　Ｘ　４　ｃｔｓ　Ｘ　６　Ｇｍの板
状のソフトパッチ（主剤含量１４ｗｇ）を得た。

実施例３　（インドメタシン含有製剤）第１表の処方に
従い、実施例１と同様の方法によって、厚み×縦Ｘ横＝
　０．１０１　Ｘ　８　ｃｍ　Ｘ　１２１の板状のソフ
トパッチ（主剤含量１１０■）を得た。

実施例４　（ジビリダモール含有製剤）第１表の処方に
従い、実施例１と同様の方法に実施例５　（塩酸クロニ
ジン含有製剤）第１表の処方に従い、実施例１と同様の
方法によって、厚み×縦×横＝　０．１　ａＩＩＸ　４
　ｃｍ　Ｘ　１２　ｃｎの板状のソフトパッチ（主剤含
量２８ｑ）を得た。

実施例６　（塩酸ペンタゾシン含有製剤）第１表の処方
に従い、実施例１と同様の方法によって、厚みＸ縦×横
＝　Ｏ，ｌ　ｃｍ　Ｘ　４　ｃｍ　Ｘ　５　ｃｍ　（主
剤ｔｔ２４■）の板状のソフトパッチおよび厚み実施例
７　（クリダナク含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法によって得
られた製剤原体をポリエチレン製の包装０、２　ａＩＩ
Ｘ縦１０備×横６ａ１１の板状物に成形した。

実施例ユｌ　（トリアムシノロンアセトニト含有製剤） 第１表の処方に従い、■ゼラチン２０　ｇ　Ｋ’！ｆｌ
１Ｍ水３０ｇを加水湿０ｇせ、５０Ｃに加温上溶解しり
：■ｆｌｌ１ｍ水７　ｇ　Ｋヒドロキシエチルセルロー
ス２ｇを溶解した；■ｎｍ水１０ｇにカゼインナトリウ
ム５ｇを溶解した：■グリセリン２５ｇ、ポリソルベー
ト８００．２ｇ、パラベン類ｏ、　ｓ　ｇおよびトリア
ムシノロンアセトニド０．５ｇを５０Ｃに加温下均−に
混合した：■上記■に■を加え、オモミキサー中５００
で攪拌した；■この■に■を加え、ホモミキサー中同温
で攪拌した：■この■に■を加え、ホモミキサー中同温
で攪拌、次いで成型器中に展延した。放冷後、得られた
製剤原体にポリエチレン製包装皮膜を施こし、さらに円
形に切断することによって厚み０．１ｃｍＸ直径２ｃｍ
の円板状ソフトパッチな裏した。なお、カゼインナトリ
ウムは粘着・増粘剤を兼ねて使用したものである。

１［ｆｌ１２　（メタンスルホン酸ジヒドロエルゴタミ
ン含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法によって、
得られた製剤原体を厚みＯ，ｌ　ｃｍ　Ｘ縦２゜ａｎＸ
横１５ａｍの板状物に成形し、さらに水晶の表実施例１
３〜１９　（クリダナク含有製剤）１ｇ１表の処方に従
い、実施例１と同様の方法によって、それぞれ得られた
製剤原体を厚み０．１　ａｎＸ縦１３　ｃｎ　Ｘ横１０
０１１の板状に成形した。

実施例２０〜２１　（クリダナク含有製剤）エタノール
７０ｇ中に、第１表の処方に従って／り−ｉｎン、ヒド
ロキシグロビルセルロース、クリダナクおよびパラベン
類を順次加えて溶解し、次いでカゼインナトリウムを加
え全体が均一化す厚さに展延した。さらに、室温下で２
４時間乾燥することによって、エタノールを蒸発させ縦
１２の×横１０ｃｍの板状のソフトノ（ツチを得た。

実施例２２　（ピロキシカム含有製剤）第１表の処方に
従い、実施例１と同様の方法によって、厚み×縦×横＝
　０．１　ａｎ　Ｘ　６　ａｎ　Ｘ　４　ｃ！ｍの板状
のソフトバッチを得た。

以上の方法によって得られた本発明の外用貼付剤は、安
定な状態を保ったまま保存することができ、使用に際し
ては、人体の皮膚、粘膜に対して適度の密着性、粘着性
を有し、かつ使用感のよ〜・ものであり、長時間貼付し
続けてもカフ゛しなどの副作用もなく、使用後容易に除
去できるものである。このような本発明製剤は次のよう
な特徴を有することから、医療上、産業上非常に有用で
ある。

（イ）軟膏等の従来の外用塗布剤と比較して、使用が簡
単であり、かつ投与量を規定しやす（・。

従って、過剰投与による副作用の発現、薬剤の損失、過
少投与による薬効の未達を回避できるので、治療目的、
対象疾患に応じたより適切な対応が可能である。

（ロ）薬物等有効成分の優れた経皮吸収がもたらされる
。従って、局所的な薬効のみならず全身的な薬効が期待
される。

（・・）軟質な製剤であるため、伸縮性が良く皮膚への
密着性、使用感がよい。

（ニ）経口投与等の他の投与方法では副作用（胃腸障害
等）、生物学的利用性に問題のある薬物を有効に改善使
用（代謝遅延等）できる。

（ホ）１日数回の経口投与では、服用を忘れたり、服用
を嫌う場合、あるいは多種、多量の服用を行なう必要の
ある場合、本発明貼付剤においては、１日１〜２回の使
用で長時間薬効があり、患者にとって使用簡便であり、
かつ医師にとっては疾病と薬効の両者を管理しやすい。

つぎに、本発明製剤の試験例について述べる。

試験例１　（密着性、粘着性等の使用感に関する官能検
査） 実施例１のソフトパッチから薬物を除いたものを試料と
し、「新版官能検査ハンドブック」第３５６〜３６６頁
（日科技連発行）記載のシェッフェの方法に基づいて、
１０名の成人を対象とし各２回ずつ行なった。すなわち
、上記試料を左右上腕部に貼付し、２時間後にはがし、
左腕および右腕のそれぞれについて貼り心地がどうであ
るか、次の基準に基づいて判定した：非常に良い（＋３
　）　、確かに良い（＋２　）　、いくぶん良い（＋１
　）　ｒ差がない（０）、いくぶん悪い（−１）、確か
に悪い（２）＃非常に悪い（−３）。

その結果、上記ソフトパッチの使用感は＋２．１５±０
．８４であった。なお、参考のため同時に行なった市販
品のパップ剤では−０．７６±０．８１であった。

さらに、この結果以外に、ソフトパッチについては、殊
に感触の軟らかさが被験者より指摘され、この点は従来
の外用貼付剤に見られないものであった。

試験例２　（薬物放出性試験） （方法） 実施例３のインドメタシン含有ソフトバッチ（直径３．
５　ａｎ　Ｘ厚み０．１　ｃｍの円板状のもの）を、Ｍ
／１５リン酸緩衝液（ｍ５．５；３７ｃ）２００ｕｔの
す 溶液面に接するように置かれた人工膜（ミ洋ポアー■ フィルタ　５ＳＷＰＯ４’７００　、ミリボア社Ｍ）上
に付着させ、この人工膜を通して上記緩衝液中に放出さ
れたインドメタシン量をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグ
ラフィー）により定量した。すなわち、この緩衝液１ｍ
ｌずつを経時的に採取し、ジクロロメタン５ｍｌで抽出
し、次いで抽出液から溶媒留去し、得られた残留物を７
５％アセトニトリル０．２ｍＬｌｃ溶かしたものを測定
試料として用いた。そのＨＰＬＣにおいては、カラムと
してヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　）０１Ｂを、
移動相としてアセトニトリル１０．０１Ｍリン酸二水素
カリウム（７５：２５）を用い、流速を２ｍ１Ｚ分とし
、紫外部３１８　ｎｍにおける吸光度を測定し定量を行
なった。

（結果ノ 以上の結果を第２表に示した。

第２表 試験例３　（酒石酸イアェンプロジル含有製剤）（方法
） 白色雄性家兎（体重２．８〜３．１ｋｇ、１群３羽）の
背部被毛を電気バリカンおよび電気カミソリで剪毛し、
この剪毛した部位に、（Ａ）実施例１で得たソフトパッ
チを最終採血時まで貼付し包帯で固定した。別に、（Ｂ
）酒石酸イフェンブロジル水溶液をカテーテルを用いて
経口投与した。なお、上記（Ａ）、（Ｂ）両投４群にお
ける酒石酸イアエンプロジルの投与量は共１ｃＩＯ■／
−に設定した。

（Ａ）投与群では投与後１〜８時間まで、（Ｂ）投与群
では０．２５〜４時間まで適時各５ｍｌずつ採血し、遠
心分離によりて血清を分取した。この血清各２ｊｌｌを
エーテルで抽出し、抽出物を強アルカリ存在下ペンタフ
ルオロベンジルプロミドと反応させ、次いでビス−（ト
リメチルシリル）トリフルオロアセトアミドと反応させ
、得られた誘導体をＥＣ’Ｄ−ガスクロマトグラフィー
装置（６３Ｎｉ　）によって定量した。

（結果） 結果を第３表に示した。この表から、（Ｅ）経口投与群
におけるＣｒｎａｘ　（最高血清中濃度）は約２９．４
ｎｇ　／ｍ　、　Ｔｆｎａｚ　（最高血清中濃度到達時
間）は約０．５時間、（Ａ）経皮投与群におけるｃｍａ
ｘは約２０．２ｎｇ／ｍｌ、Ｔｍａ工は２〜３時間であ
ること、および両群間におけるイアェンプロジルの血清
中濃度推移に明確な差が認められる。すなわち、（Ｂ）
投与群では、投与後０．５時間以降は血清中イアエンプ
ロジルが減少の一途を辿るのに対して、（Ａ）投与群に
おいては、投与後１〜６時間にわたってほぼ一定レベル
の濃度を示し、かつ経口投与に匹敵するＣｍａＸを示し
、さらに薬物消失半減期（ｔ　１／２）の延長〔（Ｂ）
では約１時間、（Ａ）では約４．８時間〕およびＡＵＧ
（血清中濃度上面積）の増加（約２．１倍）が確認され
た。

以上の結果は、ソフトパッチの使用においては、薬物の
経皮吸収性の著るしい改善、持続化、ひいては薬物の生
体内利用率の改善をもたらすと共Ｋ。

経口投与における肝初回通過効果による薬物の代謝・分
解が抑制されることが理解される。

試験例４　（塩酸ペンタゾシン含有製剤）（方法） 白色雄性家兎（体重２．８〜３．５ｋｇ、１群３羽）の
背部被電を上記試験例３と同様に剪毛した部位に、（Ａ
）実施例６で得たソフトパッチを最終採血時まで貼付し
包帯にて固定した。別に、（Ｂ）塩酸ペンタゾシンを経
口投与用カプセルに充填したものを水３０ｍ１と共に経
口投与した。上記（Ａ）および（Ｂ）投与群における塩
酸ペンタゾシンの投与量は共Ｋ　２０　ｍｇ７ｋｇとし
た。

百薬剤の投与後、（Ａ）投与群では１〜８時間まで適時
各５ｍｌずつ採血し、また（Ｂ）投与群では０．２５〜
６時間まで適時各３ｆｆＬＬずつ採血し、それぞれ遠心
分離し得られた血清を用いて、ベルコウィツの方法［Ｃ
１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　
Ｔｈｅｒａｐｙ。

第１Ｏ巻、３２０頁（１９６９年）〕に準じて、螢光定
量法によってペンタゾシンの血清中濃度を測定した。

（結果） 結果を第４表に示した。この表から、（Ｂ）投与群にお
いては、比較的早い薬物吸収を示しながら’ｒｍα以後
の血清中濃度はすみゃかに低下したが、（Ａ）投与群に
おいては、投与初期の薬物吸収は緩徐であってもＴエエ
以後も比較的高い血清中濃度を持続し、投与後８時間に
おいても高濃度を示した。

以上の結果から、ソフトバッチにおける優れた薬物吸収
性、持続性、生体内利用率の著るしい改善が理解される
。

試験例５　（塩酸プラゾシン含有製剤の薬理試験）（方
法） 脱毛処理した雄性ＳＤ系ラット（体Ｊｉｚｏｏ〜３００
ｇ、１群６〜８匹）背部に、（Ａ）実施例２のソフトバ
ッチを付着させ、その上をテープで固おける投与量は、
共に１日１回２０■／ｋｇとし３日間連続投与した。最
終の投与２４時間後にベントパルビタールナトリウム（
投与量４”Ｏｔｌ＠／ｋｇ；腹腔的投与）で麻酔下ノル
エピネフィリン３μｇ　／ｋｇを静脈内投与し、この時
の昇圧反応を観察し、無処置の対照群と比較した。

（結果） 以上の結果を第５表に示した。この結果から、ソフトパ
ッチは経皮投与であるにも拘らず、経口投与に匹敵する
薬効（昇圧反応に対する抑制）を示すことが理解される
。

第５表 ＊：危険率５％で対照群に対して有意差あり。

（Ａ、Ｂ両群間にこの有意差は無い） 試験例６　（塩酸クロニジン含有製剤）（方法） 薬剤投与の２４時間前に剪毛した白色雄性家兎（体重２
．５〜２．９　ｋｇ）背部面に、実施例５のソフトパッ
チを０．　Ｉ　Ｘ　８　Ｘ　１０　ａａの板状としたも
の（塩酸クロニジン４７１’＠含有）を貼付し、その上
をテープで固定した（貼付７時間後にこのソフトパッチ
をはがし、皮膚上に残留する薬剤を脱脂綿で拭き取った
）。貼付後０．５〜２４時間において、適時３ｍｌずつ
採血、遠心分離により分取した血漿を用い、Ｆｉｄｌｕ
ｎｄらの方法（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　。

Ｔｏｘｉｃｏｌ、、　４０巻、１４５頁（１９７７年）
〕に準じて処理後、ＥＣＤ−ガスクロマトグラフィー装
置によってクロニジンを定量した。

（結果） 以上の結果を第６表に示した。この結果から、薬物のす
みやか、かつ持続的な経皮吸収が認められた。

第６表 試験例７　（ピロキシカム含有製剤） （方法） 剪毛した雄性ラット（体重４２５〜＋７ｏｇ）背部に、
実施例２２のソフトパッチをピロキシカム投与量が０．
５Ｑ／ｂｏｄｙとなるように貼付し、その上をテープで
固定した。貼付後１〜４時間において適時採血し、遠心
分離によって血清を分取した。

この血清０．２１ｍを用い、Ｈｏｂｂｓらの方法［Ｔｏ
ｕｒｎａｌｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ　、　１９巻、２７ｏ頁（１９７９年）３に準
じて螢光法によりピロキシカムを定量した。

（結果） 以上の結果を第７表に示した。

第７表 手続補正書 昭和６０年２月１３日 特許庁長官　志賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年　特許　願第６６７１０号 ２、発明の名称　外用貼付剤 ３　補正をする者 事件２の関係　特許出願人 住　所　東京都世田谷区野沢３丁目３番９号ｊＨ’　”
；　（１，）グレラン製薬株式会社代表者　柳　沢　昭 ４、　代　理　人　〒５３２ ６　補正により増加する発明の数　０ ７、補正の対象 ｔｌ＋　明細書第２５頁、第１表において、実施例９の
配合成分である精製水の量が「５９．８」とあるのをｊ
５ｓ、ｓ、ｊＫ訂正します。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記の成分（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ
   ）を含有し、自体皮膚粘着性を有する軟質な外用貼付剤
   。 （ａ）薬　物 （ｂ）吸収促進作用を呈する水溶性蛋白質（ｃ）多価ア
   ルフール類 （ｄ）粘着性賦与剤