JPS60208955A - 高血圧症治療用の化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、高血圧症にｉｈ％ｊπいる客体の高血圧症の
治療に効用のある化合物、その医薬として許容し得る塩
、及びそれよシ製造された医薬製剤に関する。

〈発明の特徴〉 広義には、本発明は次式の化合物（１）及びその医薬と
して許容し得るアルカリ金属、アルカリ土類金属、及び
酸付加塩、 １ １１ 但し、Ｘは水素あるいはＡ−Ｃ− 〔式中、Ａはアルキル、フェニル、又はハロ、アルキル
（７個以下の炭素原子を有す）、−ＣＦ３、ＯＨ，Ｃ０
ＯＨ。

Ｎ）１２、及び５Ｏ２ＮＨＩＩよシ成る群から選ばれた
３個以下の置換基で置換されたフェニルである〕であシ
；【ｎは０乃至３であり； Ｙは−ＯＲあるいは−Ｎ（Ｒ）Ｒであシ；Ｒ１ｓ　Ｒ２
、Ｒ３及びＲ４は独立してＲあるいはアミノ−アルキル
であり、 Ｚ（Ｍｔ置換基に向って読み取る）は−（ＣＲ２）　ｎ
−１−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ−１−Ｎ　（Ｒ）　
ＣＨ２（（−Ｒ２）　ｎ　Ｎ　Ｈ−１−（ＣＲ２）　ｎ
　５Ｏｚ−１−（ＣＨｚ）ｎＮ（Ｒ）８（ｈ−１−（Ｃ
Ｈ２）。

−Ｎ（Ｒ）−１−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）Ｃ（０）−１−
（ＣＨ２）　ｎ　Ｃ（０）Ｎ（ｔＬ）−１及び−（ｃＨ
ｚ）ｎｃ［０）−Ｃ式中、ｎは包括的に０乃至６であり
、そして１個の（ＣＨｚ）基はメチル又はエチルで−又
は二置換され得るものとする］より成る群から選ばれた
ものであり； Ｍｌは独立してアリール、縮合多環アリール、ヘテロア
リール、縮合複素環式−アリール、及び縮合シクロアル
キルアリールよシ成る群から選ばれたものであり〔但し
、Ｍ。

の３個以下の炭素原子はカルボニル酸素で置換され得る
ものであり；Ｍｌは、ハロゲン、アルキル、アミノアル
キル、アラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、
アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アシルアミノア
ルキルアミノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアン、
−ＯＲ，−８Ｒ。

−Ｃ（０）ＯＲ，−８（０）Ｒ，−８Ｏ２Ｒ，−Ｃ（０
）Ｎ（Ｒ）Ｒ。

−Ｎ（Ｒ）Ｒ，又は−８ＯｚＮ（Ｒ）Ｒよ如成る群から
選ばれた、少くともその一つが好ましくは５Ｏ２Ｎ（［
４）Ｒである、２個又は３個の置換基を有する〕； 上記のいずれの場合でも、Ｒは独立して水素、アルキル
、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアル
キル、ヘテロアラルキル、又はヘテロアリールであシ；
但し、アルキル基及びアルキル部分は７個以下の炭素原
子を含有し、シクロアルキル及びヘテロ環基（及び部分
）は飽和又は不飽和であり、且つ３乃至１２個の原子を
含有し、そしてアリール及びヘテロアリール環は１２個
以下の原子を含有するものとする；に関する。

く好ましい態様〉 本発明の好ましい化合物には、 Ｙがヒドロキシ、ベンジルオキシ、又は低級アルコキシ
であり； Ｒ１ｓ　”２　ｓ　Ｒ１及びＲ４がそれぞれ水素、アル
キル、アリール、アラルキル、シクロアルキル又はω−
アミノ（“オメガ−１ミノ″）アルキル但しアミノが置
換されているか又はアルキル、アリール、又はアラルキ
ルで−又は二置換されている、又は好ましくは環中に１
２個以下の原子を含有している飽和又は不飽和の、−又
は二環へテロ壌部分に包含されているかであり； ｍが１又は２でおシ； そしてＡが低級アルキル、低級シクロアルキル、又はフ
ェニルである上で示された一般式（１）の化合物が包含
される。

よシ好ましくは、Ｒ２及びＦｔ４は水素であり、そして
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素又は低級アルキルである。

アルキル基自身及びアルコキシド、アラルキル、シクロ
アルキル、アミノアルキル等中のアルキル部分は直鎖又
は枝分れであって良く、そして好ましくは１乃至７個の
炭素原子を含有する。か＼る基はメチル、エチル、プロ
ピル、インプロピル、ブチル、インブチル、第三級ブチ
ル、アミル、イソアミル、ヘキシル等が包含される。好
ましくはアルキル基は低級アルキルであり、この用語は
１乃至４個の炭素原子を含有し、直鎖又は枝分れのアル
キルを指すものとする。低級アルキルに対する好ましい
置換基にはアミノ、−ＯＨ，Ｃ０ＮＩｂ、−ＯＲ及び−
ＳＲが包含される。シフ田アルキル基及び部分は飽和又
は不飽和であシ、そして３乃至１２個の炭素原子及び好
ましくは３乃至９個の炭素原子を含む。

ｚｌに対する好ましい構造には化学結合及びｎが０．１
．２．３又は４のアルキレン橋−（ｃＨｔ）ｎ−がある
。

好ましい環状及び多環状環構造は２０１ｂ１以下の原子
を含有し、そしてか＼る基例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、アダマンチル、ノルボルニル、フェニル、トリ
ル、ベンジル、フェネチル、インドリル、インドリニル
、ヒドロキシベンジル、インダニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ピリジル、キノ
リル、インキノリル、グアジニノ、ピロリジル、ピロリ
ル、モルホリニル、フリル、フルフリル、テトラヒドロ
フリル、ベンツイミダゾリル、チェニル、イミダゾリル
、ナト２ヒドロインキノリル等を包含し、特にここで示
した基のすべての異性体が包含されている。

Ｍｌはフェニル、縮合アリール−シクロアルキル、又は
縮合多環アリール式中のアリール基又は部分は２個又は
３個の水素以外の置換基を持つ、である。Ｎｌ中のいず
れかの１．２又は３個の炭素原子は一〇（０）−となる
Δ・、又は−５ｏｚ、−Ｎ（Ｒ）−１−〇−１又は−Ｓ
−によって置換され得る。好ましい構造にはフェニル、
インダニル及びベンツイミダゾリルが包含される。アリ
ール環に対する好ましい置換基にはノ・ロゲン、ニトロ
、低級アルキル、−ＣＯＯＨ，カルボキシ低級アルコキ
シド、フェノキシ、及びヒドロキシ；場合によってはア
ルキルで置換されたスルファモイル；及び場合によって
は低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ヘ
テロアリール−低級アルキル、ニトロ低級アルキル、低
級アルキル−カルボニル、及び低級アルキル−カルボニ
ル−アミノ−アルキル、（例えば、ＣＨｓＣ（０）ＮＨ
（ＣＨ２）　２−４ＮＨ−１ＣＨａＣ（０）ＮＨ−１及
びカレ７リルアミノ）で置換されたアミンが包含される
。Ｍ、基は好ましくは非レイビル結合に依って主鎖に結
合されており、その結果、分子（１）は胃中での開裂に
抵抗し、そして従って血液中に入った時にそこなわれて
おらず、これが本発明の化合物の治療効果及び持続時間
を増大させそれで好ましからざる副作用を減少させ得る
。

好ましい化合物はＭｌがベンゾ複素環、％にへテロ原子
が０、Ｓ又はＮ又はそれらの組合わせであり、Ｍ−オキ
シド及びＳ−オキシド及びジオキシドを含めたスルファ
ミル置換基を有するベンゾ複素環式化合物である。例示
的なベンゾ複素環式化合物にはスルファニル置換された
ベンゾ−チアジアジン−１，１−ジオキシド、ジヒドロ
ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド、キナゾリノン、
インダシロン及び類似のか＼るベンゾ複素環式化合物か
ら誘導されたものが包含される。特に好ましい化合物は
以下の実施例中に記載されている。

ハロ基ニハ、フルオロ、クロロ、フロモ及ヒヨードが包
含される。好ましいペテロ原子は＄１０及びＮである。

好ましい低級アシル基は低級アルキル−カルボニル、及
びベンゾイルである。

本発明による化合物は既知の出発物質及び調製方法を出
来 いて容易に調製される。当業者は式（１）中のＣとして
示された炭素原子は不斉中心となシ得て、従って本発明
の化合物は（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ、Ｒ）及び（
Ｓ、Ｓ）の型で存在し得ることを理解するであろう。個
々の異性体及び線型のシアステレス異性体混合物は本発
明の範囲に属する。好ましい型は（Ｓ）又は（Ｓ、Ｓ）
配置を有する。

式（１）の化合物は、式（２）の化合物：Ｒ。

ｘ−ｓ−（ｃｉｂ）□−Ｃ−ＣＯＯＨ（２）２ を化合物（３）： ４ 〔但し、置換基は先の定義の通りである〕と反応させる
ことに依って調製出来る。この反応はアミド形成条件下
で、例えば化合物（２）をオキザリルクロライドとの反
応に依って酸クロライドに変換することに依って実施出
来る。別の方法では、化合物（２）と（３）を、適当な
カップリング剤例えばＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボ
ジイミド）′ｙ、はＣＤＩ（Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール）の存在下で（Ｘが水素である場合が好まし
い）ペプチド合成中で当業者によく知られている反応中
で、直接的に縮合させることが出来る。他のＸｆｌ！！
換体については、カップリング剤を経由する方法が好ま
しぐ、対応する酸クロライドのルートで得られるよすも
高い収率で反応を進行出来る。末端のＡ−Ｃ−基は、所
望ならば、混和な酸による加水分解で水素に変換させる
ことが出来る。上記反応は適切な溶媒中、０℃乃至１５
０℃の温度で直接的に進行する。反応生成物は時として
、ジアステレオ異性体の混合物として得られるが、これ
は分別結晶又はクロマトグラフ法の標準的手法に依って
分離出来る。

本発明の化合物は１種々の無機及び有機酸と及びアルカ
リ金属及びアルカリ土類金属例えばカリウム及びカルシ
ウムと、塩を形成し、これも本発明の範囲に属する。本
発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩は遊離の
アミノ酸又はアミンエステルを所望のアニオンを与える
適当な塩と、塩が不溶性である溶媒又は媒体中、あるい
は水中で（反応後凍結乾燥して水を除去する方法で）反
応させ不在来の反応に依って調製可能である。強酸の塩
が好ましい。

限定的でない、医薬として許容し得る酸塩の例は、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、フマル酸、リンゴ酸
、マレイン酸及びクエン酸の塩がある。

アンギオテンショノーゲン、血漿中のプソイドグロブリ
ン、に対する酵素レニンの作用は、デカペプチド・アン
ギオテンションｌ生ずる。アンギオテンションＩはアン
ギオテンション変換酵素（八〇Ｂ）に依って、オクタペ
プチド・アンギオテンション■に変換される。後者は活
性な昇圧物質であり、種々の哺乳期例えばラット及び犬
の様々の形態の高血圧症で原因物質として関与して来た
。レニンのアンギオテンション■へ、アンギオテンショ
ン■への筋道に介入する本発明の範囲に属する化合物は
、アンギオテンションＩ変換酵素を阻害し、そして従っ
て高血圧症の軽減又は免荷に有効である。その上、利尿
活性を有している本発明の範囲に属する化合物は利尿促
進によって高血圧症からの緩圧を促進し、そして結果的
にウラ血性心不全の処置に有用性を有している。本発明
の範囲に属する化合物はＡＣＥ抑制及び利尿活性を兼備
することも出来、これはか＼る活性の兼備が先行技術の
化合物から予期出来ないという事実に鑑みて特に予想外
のことである。従って、式（１）の化合物、又は医薬と
して許容し併るその塩の一種又は二種以上を含有する組
成物の投与によって、高血圧症にか＼ている喘乳知の高
血圧症が緩和される。単一の用量、又は好ましくは２回
乃至４回に分割された１日の投薬量は、１日体重〜当９
約０．１乃至１００１ｖ、好ましくは１日体重初当シ約
１乃至５０Ｉｌｖの基準で調製され、血圧の軽減に適切
である。物質は好ましくは経口的に投与されるが、然し
非経口的ルート、例えば皮下、筋肉、静脈、又は腹腔ル
ートも使用出来る。

本発明の化合物は、その一種又は二種以上を組成物例え
ば経口投与用の錠剤、カプセル又はエリキシル中、又は
非経口的投与用の無菌溶液又は懸濁液中、に処方するこ
とに依って、高血圧の低減の達成に利用出来る。式（１
）の化合物又は生理学的に許容し得るその塩の一種の化
合物又はその混合物の約１０乃至５００Ｗを生理学的に
許容し得るビヒクル、担体、賦形剤、バインダー、防腐
剤、安定剤、芳香剤等と、許容されている製薬上の操作
によって必要とされている単位用量（投薬量）に組成物
とする。これらの組成物又は製剤用の活性物質の量は、
上記した範囲の適切な用量が達成されるものとする。

錠剤、カプセル等に包含可能な補助剤の例は：バインダ
ー例えばトラガカントゴム、アラビヤゴム、コンスター
チ又はゼラチン；賦形剤例えば燐酸２カルシウム；崩解
剤例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸
等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤例
えばスクロース、ラクトース又はサッカリン；芳香剤例
えばペパーミント、ウィンターグリーン又はチェリー油
がある。投薬単位形態がカプセルの時は、上記の物質以
外に液体の担体例えば脂肪油を含むことがある。さまざ
まのそれ以外の物質を斉Ｓ皮又は投薬単位の物理形態を
別の方法で改善するために存在させることが可能である
。例えば、錠剤はシェラツク、砂糖又は両者で被覆され
ていよう。シロップ又はエリキシルは活性化合物、甘味
剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びエチ
ルパラベン、色素及び芳香剤例えばチェリー又はオレン
ジの芳香を含有していよう。注射用の無菌組成物はビヒ
クル例えば注射用の水、天然産植物油例えばゴマ油、コ
コナツツ油、落花生油、綿実油等、又は合成脂肪ビヒク
ル例えばエチルオレート等、中に活性物質を溶解又は懸
濁させる従来の製薬技術によって調剤出来る。

本発明の特定の態様を以下の実施例中で例示する。

実施例１ １００．０　ｔｍ　（０，７５１ｒｎｏｌ　）ｆ）７ミ
ノアセトアルテヒドジエテルアセクール及び１０１．７
１ｍ　（１，０１ｍｏｌ　）のトリエチルアミンをテト
ラヒドロフランの２５０−中に含有する混合物に、０℃
窒素雰囲気下で１３７．４　ｙｔｎ　（０，８２３ｔｏ
ｏｌ）のエチルブロモアセテートを２５分間かけて滴加
した。水浴を除いて反応混合物を室温で攪拌した。１９
時間後に混合物を済過して真空濃縮した。残渣をエーテ
ル中にとり、水で２回、ブラインで１回洗浄した。硫酸
マグネシウム上で乾燥、ｐ過して、真空濃縮した。ＨＰ
ＬＰ（Ｗａｔｅｒ’ｓ社５００．５０％エーテル（ヘキ
サン中）Ｋ′＝２．０１を用い残渣をクロマト分別し、
５６．０ｙｔｎ（３４チ）の化合物（１−Ａ）、エテル
Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル）グリシネートを油状
物として得た。

４００ｄのエタノール中のエテルＮ−（２，２−ジエト
キジエチル）グリシネ−）　５５．８　ｔｍ　（０，２
５４ｍｏ凰）、１−アミノ−３−クロロ−４，６−ベン
ゼンジスルホンアミド５０．７１ｍ　（０，１７７ｍｏ
ｌ　）及び７，２Ｎ塩酸水溶液の２５０ａｔの混合物を
３時間還流した。混合物を０℃に冷却して沈殿を集めて
酢酸エチルで２回、エーテルで３回洗浄した。

生成物を真空乾燥して３０．０ｐｍ（３８％）の化合物
（１−Ｂ）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−ＣＮ
−（エトキシカルボニルメチル）アミノエチル〕−７−
スルファモイル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジ
ン−１，１−ジオキシド−塩化水素を白色固体として得
た：ｍｐ２０９−２１１Ｃ（ｄｅｃ　）。

１０−のメチレンクロライド中に１２．３１ｆｍ（７５
，９ｍｎｏＬ）の３−アセチルチオ−２−メチルプロピ
オン酸を含む混合物に室温、窒素の雰囲気下で１２．２
５１ｍ　（７５−５ｒｒｍｏｌ　）のＮ、Ｎ’−カルボ
ニルディミダゾールのメチレンクロライド（１００−）
溶液を３５分間かけて滴加した。

３０分後、１６．９６　ｒｍ　（３７，７ｔｎｍｏｌ　
）の６−クロロ−ａ、４−ジヒドロ−３−（Ｎ−（エテ
ル−カルボニルメチル）アミノエチル〕−７−スルファ
モイル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，
１−ジオキシド・塩化水素及び１０．５＋ｄ　（７５，
３ｔｎｍｏｌ　）のトリエチルアミンを１０ｍのメチレ
ンクロライドに含有する溶液を２０分間かけて反応混合
物に滴加した。室温で２１時間攪拌して後、９Ｎのエタ
ノール性塩化水素の３０−を添加して混合物を酸性にし
た。混合物を真空濃縮して、残渣をエーテルで２回洗浄
した。１７５　ｔｍのシリカゲル（２３Ｘ４．３ｍ、ア
セトン〕で濾過して６．７ｐｍ（３７％）の粗生成物を
得、これをＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒ’ｓ社５００．５％エ
タノール（メチレンクロライド中）ｘ′＝４．ｏ）によ
りクロマト分別して化合物（［−Ｃ）、６−りｏロー３
．４−ジヒド−ｕ−３−（Ｎ−（エトキシカルボニルメ
チル）−Ｎ−（３−２−メチルプロパノイル）−アミノ
メチル〕−７−スル７アモイルー２）Ｉ−１，２，４−
ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシドが白色固体と
して得ることが出来た：ｍｐ　１２７−１３０Ｃ０実施
例２ （Ｓ）−Ｎ−（３−（アセチルチオ）−２−メチルプロ
パノイル）−Ｎ−（３−（３−（６−クロロ−７−スル
ファモイル−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチ
アジアジン−１，１−ジオキシド）プロピル）〕グリシ
ンエテルエステル・・・Ｄ−（→−８−アセチルーβ−
メルカプトイン酪酸（１０，Ｏｆ、　６１．７　ｍｍｏ
ｌ　）をＣＨ２Ｃｌ２　（１２５ＭＬ　）Ｋ溶解し、次
にＤＭＦ（０，３ＭＬ）を加えて、混合物を窒素雰囲気
下に置いたオキサリルクロライド（９ＭＬ）を分割して
添加し、次に得られた混合物を室温、窒素雰囲気下で１
５／２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を真空蒸発（Ｔ＜４
５℃）させ、残渣を油ポンプ真空下に１時間おいた。Ｎ
−（３’−（３−（６１０ロー７−スルファモイル−３
，４−ジヒドロ−１、２，４−ベンゾチアジアジン−１
，１−ジオキシド））プロピルコグリシンエチルエステ
ル（ｌＱｆ、２１　＋ｎ＋ｎｃｌ　）をＴＨＦ　（７５
ＭＬ　）、ＣＨ，ＯＨ（２５ＭＬ　）、及びトリエチル
アミン（１：１１）の混合物中に溶解させた。上述の酸
クロライドをＣＨｚＣｌｇ（５０ＭＬ　）中に溶解して
、次に激しく攪拌しつつ、窒素下、室温で上述のチアジ
ドに滴加した。生成した混合物を室温で２％時間攪拌し
た。反応生成物をロータリエバポレーターを用いて真空
濃縮（Ｔ＜４５℃）した水を残渣に加えた。生成物を３
回、ＥｔＯＡＣ中に抽出した。合併したｇｔＯＡｃをＨ
ｚＯ（２Ｘ　）、１０％ＮａＨＣＯ３水（２Ｘ）、１０
　％　ＨＣ１＃ａ液、Ｈ２Ｏ（２Ｘ　）で次々と洗浄し
、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濾過、蒸発させた。粗生成
物（１（１）をＣＨＣｌ３／アセトン（９：１）の溶媒
系を用いる高性能ＬＣによって精製した。この方法表題
化合物が淡黄色粉末として分離された。ＭＰｌｌｏｔｌ
：。

元素分析＠　ＣｚｏＨｎＣＬＮ＋０ｓＳ３としての計算
値：　Ｃ，４１，０６；Ｈ，５，００；Ｎ、９．５８実
測値：Ｃ，４１，１６；Ｈ，４，９８；Ｎ、９．２２ｔ 実施例３ （Ｓ）−Ｎ−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−Ｎ−〔ご−（３−（６−クロロ−７−スルファモ
イル−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチアジア
ジン−１，１−ジオキシド）プロピルコグリシン・・・
　（Ｓ）−Ｎ−（３−（アセチルチオ）−′２−メチル
プロパノイル）−Ｎ−（３−（３−（６−クロロ−７−
スルファモイル−３，４−ジヒドロ−１、２，４−ベン
ゾチアジアジン−１，１−ジオキシド）プロピル）〕グ
リシンエチルエステル（２，２ｆ、　３．４２ｍｍｏｌ
　）をＥｔＯＨ（７５ＭＬ）中に溶解し、次に４錠のＫ
ＯＨを添加した。得られた混合物を室温、窒素下で２時
間攪拌した。

ＥｔＯＨを真空蒸発（Ｔ＜６０℃）して、残渣をＨ２Ｏ
とＥｔＯＡＣとの間で分配した。混合物のｐＨを濃塩酸
の添加によって３−４に調整した。生成物を数回ＥｔＯ
ＡＣ中に抽出した。合併したＥｔｏＡｃ　ｅ　ＨｚＯ（
２Ｘ　）で洗浄、ＲＩＩｇＳＯａ上で乾燥、濾過、蒸発
させて粗生成物を無色の固体として得た。生成物は更に
ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（９：１）の溶媒系を用いる
高性能ＬＣによ〕精製した表題化合物を無色の固体とし
て得た。エーテルを生成物に加えて固体を濾過し、少量
の冷ジエチルエーテルで洗浄すると無色の固体として表
題化合物が得られた、ＭＰ１０４−１０６℃。

元素分析：　Ｃ１６Ｈ２３ＣＩＮ４０７Ｓ３としての計
算値：Ｃ，４０−７７；Ｈ，５，６５；￥、９．５１実
測値：Ｃ，４０，７０：Ｈ，５，２１；Ｎ、　９．５３
ｌ 実施例４−１Ｏ 以下の化合物は当業者になじみ深い類似の方法によって
製造される： 化合物　Ａ　Ｙ　Ｒ２Ｒ４ ４ＣＨｓ　ＨＣＨｓ　Ｈ ５ＣＨｓ　ＨＣＨｓ　Ｈ ６Ｃ６！Ｉｓ　ＨＣＨ３Ｈ ７（ＣＨ３）３ＣＣＨ２Ｈ（ＣＨｓ）ｎＮＨｚ　Ｈ８Ｃ
５Ｈｓ　ＨＣＨｓ　Ｈ ９ＣＨｓ　ＨＣＨｓ　Ｈ ｌｏ　ＣＨｓ　ＨＣＨ３Ｈ ２Ｉ　Ｍ。

−ＣＨｓ− −ＣＨ（Ｃ九）− Ｈ８Ｏ２ ／ ＳＯ鵞ＮＨｘ これらの化合物の名称は次の通シである。

４．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（Ｎ−（カル
ボキシメチル）−Ｎ−（３−アセチルチオ−２−メチル
プロパノイル）−アミノエチル−７−スルファモイル−
２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオ
キシド。

５．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（Ｎ−（カル
ボキシメチル）−Ｎ−（３−アセチルチオ−２−メチル
プロパノイル）−１−アミノエチル−７−スルファモイ
ル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−
ジオキシド。

６．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（Ｎ−（カル
ボキシメチル）−Ｎ−（３−ベンゾチオ−２−メチルプ
ロパノイル）−３−アミノプロピル−７−スルファモイ
ル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−
ジオキシド。

７．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（Ｎ−（カル
ボキシメチル）−Ｎ−（２−（３，３，３−）リメテル
プロパノイルチオメチル）−６−アミンヘキサノイル）
−アミノメチル−７−スルファモイル−２Ｈ−１，２，
４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシド。

８、　２．３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（カルボキシメチ
ル）−Ｎ−（３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−アミノエチル〕−６−スルファモイル−５−ク
ロロ−１，２，３−ベンゾチアジアゾール−１，１−ジ
オキシド。

９．７−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−２−
〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−アセチルチオ
−２−メチルプロパノイル）−アミノエチルツー６−ス
ルファモイル−３Ｈ，４Ｈ−キナゾリン−４−オン。

１０．１．２−２ヒドロ−２−［：Ｎ−（カルボキシメ
チル）−Ｎ−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−アミノエチルツー５−スルファモイル−６−ク
ロロ−３）■−インダゾールー３−オン。

出　ａ　人　ニー　ニス　グイ　ファーマシューテイカ
ル第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　ハワード　ジョーンズ　アメリカ合衆［リー　プ
レイ： ０発　明　者　ニドワード　ニス　ネ　アメリカ合衆［
イズ　−ター　オー＝ Ｉニューシャーシー州　ホーム　デル　エモく　５ ｑコネチカット州　ニュー　キャナン　チャン　ドライ
ブ　２００ 手続補正書（方式） 昭和６０年４月５日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第３７７９０号 ２、発明の名称 高血圧症治療用の化合物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ユーエスヴイー　ファーマシューティヵルコーポ
レーション ４、代理人 　０７ 住所　東京都港区赤坂１丁目１番１８号赤坂大成ビル（
電話５８２−７１６１）５、補正の対象 願書に添付の手書き明細書の浄書 ６、補正の内容（ 別紙の通り、ただし内容の補正はない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物あるいはその医薬として許容し得るア
   ルカリ金属、アルカリ土類金属、又は酸付加塩；１ ０ 但し、Ｘは水素あるいはＡ−Ｃ− 〔式中、Ａはアルキル、フェニル、又はハロ、アルキル
   （７個以下の炭素原子を有す）、−ＯＦ、、ＯＨ％Ｃ０
   ０Ｈ１ＮＨ，、及びＳ　（ｈＮＨｔよシ成る群から選ば
   れた３個以下の置換基で置換されたフェニルである〕で
   あシ；ｍは０乃至３であり： Ｙは−ＯＲあるいは−Ｎ（Ｒ）Ｒであり；Ｒ１％　ａｍ
   　、Ｒ４及びａＳは独立してＲ１るいはアミノ−アルキ
   ルであり、 Ｚ　（Ｍ１置換基に向って読み取る）は−（ＣＨａ）ｎ
   −１−Ｎ（Ｒ）　ＣＨｓ　（ＣＨｚ　）ｎ−１Ｎ　（Ｒ
   ）　ＣＨ２（ＣＨｔ　）　ｎ　ＮＨ−１−（ＣＨｚ　）
   ｎＢｏｚ−１−（ＣＨｇ）ｎＮ（Ｒ）ＳＯｘ−、−（Ｃ
   Ｈ２）ｎ−Ｎ（ｔｔ）−１−（Ｃａｂ　）　ｎＮ　（Ｒ
   ）Ｃ（０）−１−（ＣＨｇ）。Ｃ（０）Ｎ（Ｒ）−１及
   び−ｔｃｕ２）ｎｃ（０）−Ｃ式中、ｎは０乃至６であ
   り、そして１個の（Ｃ）ｌり基はメチル又はエチルで−
   又は二置換され得るものとする〕より成る群から選ばれ
   たものであり； Ｍ、は独立してアリール、縮合多環アリール、ヘテロア
   リール、ベンゾヘテロシクリル、及び縮合シクロアルキ
   ルアリールよシ成る群から選ばれたものであり〔但しＭ
   ｌの３個以下の炭素原子はカルボニル酸素で置換され得
   るものハロゲン、アルキル、アミノアルキル、アラルキ
   ル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アシルアミノ、
   アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ、
   トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ，−８Ｒ
   ，−Ｃ（０）ＯＲ。 −８（０）Ｒ，−８Ｏ２Ｒ，−Ｃ（０）Ｎ（Ｒ）Ｒ，−
   Ｎ（Ｒ）Ｒ，又は−８ＯｚＮ（Ｒ）Ｒ）　： 上記のいずれの場合でも、Ｒは独立して水素、アルキル
   、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアル
   キル、ヘテロアラルキル、又はヘテロアリールでメジ；
   但し、アルキル基及びアルキル部分は７個以下の炭素原
   子を含有し、シクロアルキル及びヘテロ環基は飽和又は
   不飽和であシ、且つ３乃至１２個の原子を含有し、そし
   てアリール及びヘテロアリール環は１２個以下の原子を
   含有するものとする。 ２、Ｍがベンゾ複素環である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物及び塩。 ３、Ｍがスル７アリル基を含むベンゾ複素環である特許
   請求の範囲第２項記載の化合物及び塩。 ４、Ｙがヒドロキシ、低級アルコキシ、　−ＮＨ，又は
   ベンジルオキシである特許請求の範囲第１項乃至第３項
   のいずれかに記載の化合物及び塩。 ５、Ｒｌｓ　Ｒ２％　Ｒ３及びＲ４が独立して水素、低
   級アルキル、又はアミノ−低級アルキルである特許請求
   の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の化合物及び
   塩。 ６、ｚｌがｎが０乃至６の−（ｃａｗ）。−でおる特許
   請求の範囲第１項記載の化合物及び塩。 ７、ｍが１乃至３であシ； Ｙがヒドロキシ、４個以下の炭素原子を有するアルコキ
   シ又はベンジルオキシでアシ： Ｒ１及びＲ３が水素であり； Ｒ２及びＲ４が水素又は場合によってはアミンで置換さ
   れている４個以下の炭素原子を持つアルキルでアシ；且
   つｚｌがｎが０乃至６の−（ＣＲ２）　ｎ−である特許
   請求の範囲第１項乃至第６項のいずれかに記載の化合物
   及び塩。 ８．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−［Ｎ−１エト
   キシカルボニルメチル）−Ｎ−（３−アセチルチオ−２
   −メチルプロパノイル）アミノメチル〕−７−スルファ
   モイル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，
   １−ジオキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物、及びその医薬として許容し得るアルカリ金属、アル
   カリ土類金属、及び酸付加塩。 ９．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（Ｎ−（カル
   ボキシメチル）−Ｎ−（３−アセチルチオ−２−メチル
   プロパノイル）−７ミノメチル〕−７−スルファモイル
   −２Ｈ−１、２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジ
   オキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合物及び
   その医薬として許容し得るアルカリ金属、アルカリ土類
   金属、及び酸付加塩。 １０．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（Ｎ−（カ
   ルボキシメチル）−Ｎ−（３−アセチルチオ−２−メチ
   ルプロパノイル→−１−アミノエチル〕−７−スルファ
   モイル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，
   １−ジオキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物及びその医薬として許容し得るアルカリ金属、アルカ
   リ土類金属、及び酸付加塩。 １１．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−（Ｎ−（カ
   ルボキシメチル）−Ｎ−（３−ベンゾイルチオ−２−メ
   チルプロパノイル）−３−アミノプロピル〕−７−スル
   ファモイル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−
   １，１−ジオキシドである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、及びその医薬として許容し得るアルカリ金属、
   アルカリ土類金属、及び酸付加塩。 シ、６−クロロー３．４−ジヒドロ−３−［：Ｎ−（カ
   ルボキシメチル）−Ｎ−（２−（３，３，３−）リメテ
   ルゾロパノイルテオメチル）−６−アミノヘキサノイル
   ）−アミノメチルターフ−スルファモイル−２Ｈ−１，
   ２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシドであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物、及びその医薬と
   して許容し得るアルカリ金属、アルカリ土類金属、及び
   酸付加塩。 １３．２．３−ジヒドロ−２−１ｍＮ−（カルボキシメ
   チル）−Ｎ−（３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパ
   ノイル）−３−アミノエチル〕−６−スルファモイル−
   ５−クロロ−１、２，３−”ベンゾチアジアゾール−１
   ，１−ジオキシドである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物、及びその医薬として許容し得るアルカリ金属、ア
   ルカリ土類金属、及び酸付加塩。 １４．７−）リフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−２
   −〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３−アセチルチ
   オ−２−メテルプロパノイル）−アミノエテルクー６−
   スルファモイル−３Ｈ，４Ｈ−キイナシリン−４−オン
   である！＃訂請求の範囲第１項記載の化合物、及びその
   医薬として計容し得るアルカリ金属、アルカリ土類金属
   、及び酸付加塩。 １５．１．２−ジヒドロ−２−（Ｎ−（カルボキシメチ
   ル）−Ｎ−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
   ル）−アミノエチルシー５−スルファモイル−６−クロ
   ロ−３Ｈ−インダゾール−３−オンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物、及びその医薬として許容し得る
   アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び酸付加塩。 １６．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−［Ｎ−（カ
   ルボキシメチル））−Ｎ−（３−メルカプト−２−メチ
   ルプロパノイル）アミノメチル−７−スルファモイル−
   ２Ｈ−１，２゜４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオ
   キシドである特許請求の範囲第１項記載の化合物、及び
   その医薬として許容し得るアルカリ金属、アルカリ土類
   金属、及び酸付加塩。 １７．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−〔Ｎ−カル
   ボキシメチル）−（３−メルカプト−２−メチルプロパ
   ノイル）−アミノ−ｎ−プロピル〕−７−スルファモイ
   ル−２Ｈ−１、２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−
   ジオキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合物、
   及びその医薬として許容し得るアルカリ金属、アルカリ
   土類金属、及び酸付加塩。 訪、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−〔Ｎ−エトキ
   シカルボニルメチル）−Ｎ−（３−アセチルチオ−２−
   メチルプロパノイル）−アミノ−ｎ−プロピル〕−７−
   スルファモイル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジ
   ン−１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物、及びその医薬として許容し得るアルカリ金
   属、アルカリ土類金属、及び酸付加塩。 島その各々が（Ｓ）配置である１個又は２個以上の不斉
   中心を有する特許請求の範囲第１項乃至第１８項のいず
   れかに記載の化合物あるいは塩。