JPS6019716A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗腫瘍剤に関する。

さらに詳しくは本発明は式 ％式％ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は炭素数８〜３０の脂肪族炭化水素
残基を示し、Ｒ３は単糖もしくは二糖のグリコシｌｖ基
を示す〕で表わされるグリセロ糖脂質を含有する抗腫瘍
剤に関する。

上記式ＣＩ）に関し、Ｒ１，Ｒ２で示される炭素数８〜
３０の脂肪族炭化水素残基としてはたとえば、直鎖状も
しくは分校状の飽和または不飽和脂肪族残基（例、アル
キル基、アルケニｔｖ基＋アルキニμ基）で、これらの
基はさらに置換性を有してもよい。置換性としては、た
とえば水酸基、メルカプト基、アミノ基、オキソ枯、カ
ルバモイル基、カルボキシル基、ハロゲン、０３〜７Ｖ
クロアルキｐ基、Ｃ３−７シクロアｐケニル基、アリー
ル基（例、トリル、フェニμ等）、アリーμオキシ基（
例、フェノキシ）寿どをさらに有していてもよい。ア〃
ケ二ル基には２ならびにＥ配位の場合が含まれる。Ｒ１
，１２の好ましい具体例として、たとえばＣ８−３０１
μキ〃基〔例、ｎ−ドデシル、ｎ−）リゾシル、ｎ−テ
トフデシル、３　、７．１１＝トリメチルドデシ〜、ｎ
−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘブタデＶ／
Ｉ／、ｎ−オクタデシル、ｎ−アイコシｆｉ／Ｓｎ−ト
コシル、３．７−ジメチルオクチル、３，７，１１．１
５−テトラメチルヘキサデシ”　）　、ＣＢ、３０　１
μケ二ル基〔例、８−トリデセニｙｖ（△８　）、３．
７．１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニ
μ、８−テトフデセニル（△８　）、８，１１−テトラ
デカジェニル（△８，１１）、ｓ−へブタデセニル（△
８）、９−オクタデセニル（オレイ／Ｌ／）、９゜１５
−オクタデカジェニル、９，１２．１５−オクタデカジ
ェニル、８，１１．１４−へブタデカトリエニｆｉ／（
八８，１１．１４）、８．１１−オクタデカジエニ／Ｉ
／（△８・１１）、４，７，１０．１３−ノナデ六フェ
ニ／Ｉ／（△４・７・１０・１３）、フィチル、３．７
．１１．１５−テトラメチｙｖ−２，６，１０，１４−
へキサデカテトフェニル、３．７．１１．１５−テトラ
メチ／Ｌ’−２，４，６，１０，１４−ヘキサデカベン
タエニ／ｌ／、１２−（２，３−シクロベンテニ／Ｉ／
）ドデシル、１２−（２，３−シクロベンテニ／Ｌ／）
−５−ドデセニル、１１−ヒドロキシ−８−ヘプタデカ
ン／Ｌ’、３　、７−シメチルー９−（２、６、６−ド
リメチルー１−シクロヘキセン−１−イＡ’）−２，４
，６，８−ノナテトラエニμ、４，７．１０．１３−ノ
ナデカテトラエニル〕、Ｃ８−３０のアルキニ／Ｌ／基
〔例、９−オクタデセニルシル、１５−オフタデ力ジイ
ニ〜、ヘプタデカン−８−イニル〕などがあげられる。

Ｒ３で示される単糖もしくは二輪のグリコジル基として
はたとえば、グルコシル、ガラクトシル、ラクトシル、
マルトシμ、セロビオシルなどがあげられ、該グリコジ
ル基はグリセロ−１ｖｊｌ、；　トエーテル結合をなし
ている。

式（Ｉ）で示される化合物は、グリ七ロール部分に不斉
炭素を有し、Ｒ配位、Ｓ配位の２種の立体異性体が存在
する。また糖部分とグリセロール基とのエーテル結合部
位にもａ体、β体の２種の立体異性体が存在する。化合
物ＣＩ）はとｉｌらの異性体をも含むものとする。

式ＣＩ）で示される化合物の一部はすでに文献に知られ
ている。たとえば式ＣＩ）で示される化合物の中で　Ｒ
１，Ｒ２がともにヘキサデシルでＲ３がグμコシＡ／、
ガラクトシ／Ｌ／、セロビオシ／ｌ／また３− はマルトシルである化合物は文献〔ジャーナル・オプ・
バイオケミストリー、第９２巻、第９５３〜９６０頁（
１９８２））にその合成が記載されている。しかし、こ
れらの化合物について生物活性を報告した例はない。

本発明者らは鋭意研究を行ない、式ＣＩ）で示される化
合物が抗履瘍作用を有することを見出し、本発明を完成
した。

化合物ＣＩ）は各種実験動物に対し、優れた抗腫瘍作用
を示す。具体的には、マウス、ラットの自然発生癌１発
癌剤誘発の固型癌、乳がん由来細胞ＭＭ４６　、エール
リッヒ　カルチノーマ、ザルコーマ１８０などの担癌動
物または人癌移植ヌードマウスに投与すると延命作用を
示す。

すなわち、化合物〔Ｉ〕は優れた抗腫瘍作用を有し、本
発明の抗腫瘍剤は白血病、固形がんなどの悪性腫瘍に罹
患した温血動物に投与して顕著な延命効果を奏しうる。

化合物〔工〕の抗腫瘍作用に関しては、現時点において
その確固たる作用機構は解明されていな４− い。しかしながら、サイトドキシツク（ｃｙｔｏｔｏｘ
ｉｃ　）作用を有しなく、網内系賦活作用を有すること
から宿主介在性の免疫賦活作用による抗腫瘍作用と考え
られる。したがって化合物ＣＩ）は抗腫瘍剤として用い
られるだけでなく、種々の原因での免疫系の低下による
疾病、たとえば各種感染症の予防、治療に用いることも
できる。このような目的のため従来、リボ多糖類が使用
されてきたが、これらのリボ多糖類は構造近縁とはいう
ものの、化学構造が異彦る化合物の混合物であることが
普通でちゃ、医薬として品質設計が容易でないこと、安
定した薬理作用を期待しにくいことのみならず、組成変
化に基づく発熱、悪郊等の副作用、時にはショック、ア
ナフイフキシー々どの重篤な副作用を惹起する欠点があ
った。

また、糖の脂肪酸エヌテμに抗腫瘍作用や免疫賦活作用
があることを報告する文献〔例、特開昭５７−２００３
１１号公報１日本化学会誌、第１９８２巻　第１６６１
〜１６６６頁〕が見受けられるが、糖の脂肪酸エステル
は生体内ではホスホリパークによシ分解されやすく、活
性を失いやすいという欠点があり、抗腫瘍活性も一般に
は強くない。

化合物ＣＩ）は安定した品質を有する結晶として得られ
、またホスホリパーゼなどの酵素による分解、不活性化
を受けにくいため、経口的または非経口的に安全に投与
で＾る。

化合物（Ｉ）を担がん温血動物に対する抗腫瘍剤として
用いる場合、それ自体あるいは適宜の図画組成物（例、
扮末、顆粒９錠剤、カプセル剤。

注射剤など）として経口的または非経口的に安全に投与
することができる。投与量は化合物ＣＩ）として、１日
あたシ通常約０．１〜１００１Ｑ／に９（体重）程度、
好ましくは０．５〜３０Ｗ／に９ｃ体重）程度の範囲で
症状、投与経路等に応じて適宜決定されうる。投与回数
としては当該薬剤を毎日または２〜７日間隔で適用する
ことができる。また、長時間組織における薬物製炭を必
要水準に持続させるために１日１〜３回投与することも
可能である。

上記抗腫瘍剤として用いられる医薬組成物は、活性成分
である有効量の化合物〔Ｉ〕と薬学的に許容され得る担
体もしくは賦形剤とを含むものである。かかる組成物は
経口または非経口投与に適する剤形として提供される。

すなわち、たとえば経口投与のだめの組成物としては、
固体または液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィ
ルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳
剤、懸濁剤などがあげられる。かかる組成物は自体公知
の方法によって製造され、製剤分野において通常用いら
れる担体もしくは賦形剤を含有するものである。たとえ
ば、錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、でんぷん、蔗
糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられる。

非経口投与のための組成物としては、たとえば注射剤、
半割などがあげられ、注射剤は皮下注射剤、皮肉注射剤
、筋肉注射剤などの剤形を包含する。かかる注射剤は自
体公知の方法、すなわち化７− 金物（Ｉ）を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしく
は油性液に懸濁または乳化することによって調製される
。注射用の水性液としては生理食塩水９等張液などがあ
げられ、必要により適当な懸濁化剤、たとえば力ｐボキ
シメチルセμロースナＦリウム、非イオン性界面活性剤
〔例、ポリソルベート８０　、　ＨＣＯ−５０（ｐｏｌ
ｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ（５０ｍｏｌ）　ａｄｄｕｃ
ｔ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ　Ｃａ５ｔｏｒｏ
ｉｌ　）　）などと併用してもよい。油性液としてはゴ
マ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香
酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよい
。調製された注射液は通常適当なアンプ〃に充填される
。直腸投与に用いられる半割は、化合物ＣＩ）を通常の
坐薬用基剤に混合することによって調製される。経皮投
与に用いられる軟膏は、化合物ＣＩ）を通常の軟膏用基
剤に混合することによって調製される。

なお前記した各組成物は化合物ＣＩ）との配合により好
ましくない相互作用を生じない限シ他の活性成分を含有
していてもよい。

８− 化合物ＣＩ）は前出の文献〔ジャーナμ・オグ・バイオ
ケミストリー、第９２巻、第９５３〜９６０頁（１９８
２））に記載された方法もしくはそれに準する方法で合
成できる。

以下に製剤例、試！惰例９合成例を示して本発明をさら
に詳しく説明するが、これにより本発明は何ら限定され
ることはない。

製剤例／ 錠剤 組成 （１）クルコシ〃　シバルミチルグリセロール００ｇ （２）乳　糖　２０　Ｏｆ （３）コーンスターチ　５９ｆ （４）ヒドロキシプロピルセルロース　９ｇ（５）ステ
アリン酸マグネシウム　２ｆ全ｆｆｉ　３７０９ 成分（１）　、　（２）　、　（４）の全量と５１１Ｆ
の成分（３）を常法により混合、顆粒化し、８ｆの成分
（３）、成分（５）の全量と混和後、打錠して、ｌ綻３
７０哩、直径９５齢の錠剤を１０００錠調製する。

製剤例λ 製剤例１、の錠剤を１錠あたりの使用量として、酢酸フ
タμ酸セルロース（１４ｑ）とフタル酸ジエチ／Ｉ／（
３，５＃）のアセトン溶液（１００鰐ｔ）を用いてコー
ティングを施すことにより腸溶性の被覆錠とする。

製剤例、？ 坐剤 組成 （１）セロビオシル　シバルミチルグリセロール０Ｑ （２）カカオ脂　適　量 全量　５００ｇ 成分（１）を乳鉢中にとり、少量のエチルエーテル状の
半開３００個を調整する。

製剤例褒 軟膏 組成 （１）マルトシル　シバルミチルグリセロール０．１ｇ （２）ネ青製ラノリン　５．Ｏｇ （３）白色ワセリン　〒１ｊ　績 全欧　１．００９ 成分（１）を微粉砕；７成分（２）を加えてｉｆｆ和し
、さらに成分（３）を加えて再び一σ１和して均質ｆｊ
ｊｊ？膏を得る。

製剤例よ りプセル剤 組成 （１）ガフクトシル　シバルミチルグリセロール０９ （２）乳　糖　１２５９ （３）セルロース微粉末　７０ｇ （４）ステアリン酸マグネシウム　５９全針　２２０ｇ 全成分を混和し、ゼラチンカプセ／Ｌ／３号１０００個
に充填し、カプセＡ／１個あたり成分（１２ｏｗｙを含
有するカプセル剤をＮｕする。

１１− 製剤倒置 注射剤 組成 （１１り＃コ！／Ａ／　シバルミチルグリセロール０Ｗ （２）マンニトール　１６０Ｉｑ （３）ＨＣＯ−６０４ｑ （４）カルボキシメチルセルロースナトリウム０Ｍ１ （５）精製水　適量 全線　２Ｎｌ 成分（３）を精製水に溶解させたものに成分（１）を分
数させ、成分（４）を精製水に溶解させたものを加えた
後、成分（２）を加えて等張化し全量２ｍｌの注射剤（
水性懸滴注）を−Ｆ４製する。

試験例／ ＩＣＲマウスに生理食塩水に懸濁した供試化合物を１同
腹腔内投与した。４日後ザμコーマ１８０癌細胞Ｉ　Ｘ
　１０５個を腹腔内に投与し、食塩水のみを投与した対
照群と比較した。結果を第１表に１２− 示す。

第１表 傘　２３日目の判定 ＊申　対照群の平均生存日数１５６日 試験例λ ＩＣＲマウスにザルコーマｘｓ（ｌ細胞１×１０５個を
腹腔内投与した。ついで供試化合物１匹あ九シｌｌｖを
１同腹腔内投与し、食塩水のみを投与した対照群と比較
した。結果を第２表に示す。

第２表 ネ　３０日Ｈｏ判定 ＊＊　対照群の平均生存日数１１，４日合成例 （１）１−プロモーへブター〇−アセチルーａ−ラクト
ース オクタ−０−アセチμｍα−フクトーヌ５．０ｇ（７，
５５ミリモｌｖ）を３０％臭化水素−酢酸６．２５ｍ１
　ｍ無水酢酸０．２５ｓ＋／に溶かし、２時間室温でか
きまぜた。これを氷水２００謬ｌにあけ、クロロホルム
２００ｇ／を加えてよくふりまぜてから、水層はすてた
。クロロホルム層は５％炭酸水素すＦリウム、０．５４
千オ硫酔ナトリウムの順に洗い、クロロホルム層は硫酸
ナトリウムにて乾かしてから、ベンゼン５０−ｔに溶か
し、凍結乾燥した。収量５、ｏ２ｇ（収率９７４％） ＴＬＣ（シリカゲｌｖ：ｎ−ヘキサン、酢酸エチル（ｘ
：ｔ））Ｒｒ＝０．３４ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃａｌ　、２９６０．１７５０，１４３
０゜１３７０．１２２０，１１０５，１０７０，１０５
０，９０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：
　１．９７−２．２３（２１Ｈ）、３．８−５．８（１
３Ｈ）。

６．５２　（ｌＨ） （２）　へブター〇−アセチルラクトシ〃　シバルミチ
ルグリセｐ−μ ２．３−ジヘキサデシμグリセリン４．０８９（７，５
５ミリモ）Ｖ）、伏酸銀１．８９ｆ、トリエライト７、
５５９をクロロホルム７．５５　ｍｌに加え、１時間か
きまぜた後、ｌ−プロモーへブター〇−アセチμ−ａ−
ラクトース５．１６１Ｆ　（７，５５ミリモＡ／）をク
ロロホルふ１１．５ｍ／に溶かした溶液を１時間で滴々
に加え、遮光下に２４時間かきまぜ、不浴物をろ去し、
少量のクロロホルムで洗い、母液、洗液を合せて、５％
訣醋酸水素ナトリウム１５− ０５％チオ硫酸ナトリウムの順に洗い、クロロホルム層
は硫酸ナトリウムにて乾かした後、減圧下に瀾縮乾固し
た。残ｌ＆をシリカゲル（３０１に吸着、ｎ−へキサン
＋　ｒ１１４酸エチ／Ｌ／（１７：　３　）にて展開し
て、無色針状結晶３．５ｇを得た。

氷晶は熱メタノール１．　Ｏｍｌより再結晶し、無色針
状結晶３．（１（収＊３４．３％）＆脅た。融点４７−
４９℃。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｖリカゲ／Ｌ／：ｎ−ヘキサン、酢酸エチ
ル１：１）：１ｒ−ｏ、２３ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　２９１０，２８５０，１４
７０゜１３７０．１２３０．］１７０．１１２５，１０
５５Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：　０．
８８（３Ｈ）、１．２５（５６Ｈ）、１．９３−２．１
７（２１Ｈ）、３．２−４．６（１３Ｈ）、４．６７（
２Ｈ）。

４．８−５．４７（６Ｈ） （３）　ツクトシル　シバルミチルグリセロール合成例
＝（２）で得たアセテ−）２．９１！＋を２０℃Ｍアン
モニア、メタノ−ＩＶ３０ｘ１．クロロホルム３０ｍ１
の混液に溶かし、封背中り０℃、１８時間加熱１６− した１３反応液を減圧下に１姐・１・１乾固１２、細潰
を水でよく洗い、粉末にしてから、μ−トーに：、Ｋ１
１ｋめ、乾かし／ｃｎこれを熱エタノール５（ｌ　ｗｌ
　ｊす［１結晶し、さらに１０％イソプロパツール、エ
ダノール５０篇ｌよシ再結晶し燕色￥５１未性ぐ１ζ晶
２０すを１１だ−、１．ｈ点１９２−１９３１’ｉ ’ｌ’　Ｌ　Ｃ（Ｖリカゲ）ｖ：クロ口ホルム、メタノ
ール（８：２））［寸ｆ　＝　０．３８ Ｉ　Ｒ（Ｋ［ｒ）ｃｕ＋−１：　３４２０．２９１０．
２Ｂ５０゜１４６５．１３８０，１１７０．１１３（１
，１１１５゜１０９５．１０８０．１０５５．１０２５
Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０１ＪＨ２，ｄ６　ＤＭＳＯ）δ：　ｏ
、５ｙ（３１，ｔ２ｓ（ｈ６ｎ）、：ｔ、ｏ−３）３ａ
（２ｔｎ）、４１７（２Ｈ）、４．４３（１）、４６３
（３Ｈ）、５．１）０（２Ｈ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ％式％ 〔式中、Ｈｌ、Ｒ２は炭素数８〜ｑｏの脂肪族炭化水素
   残基を示し、Ｒ３は単糖もしくは二糖のグリコシμ基を
   示す〕で表わされるグリセリ糖脂質を含有する抗腫瘍剤
   。