JPS60181017A - Ｍａｐ固体状製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６α−メチル、１７α−ヒドロキシープロゲ゛
ステロンアセテート（メトロキシプロゲステロンアセテ
ートまたはＭＡＰ　）の組成物に関する。

ＭＡＰは１９５８年に２つの異なる研究グループにより
独立的に合成された。それはプロゲステロンから誘導さ
れた合成ステロイドであｆ）経口および筋肉的投与によ
り黄体ホルモン様作用を奏する。

ＭＡＰＦｉまた。より高い投与量でそして同じ投与経路
によシ癌治療にも用いられる。しかしながらこの治療へ
の応用においては、活性薬物物質の生体利用可能性が低
いために経口投与による治療に極めて多量の投与量を必
要とする。この特徴はＭＡＰの低湿潤性および低溶解性
（水性または生物学的媒質に対する）に関連している。

というのもこれらの性質は全体の吸収過程の調節および
制限段階だからである。

活性薬物物質の湿潤・溶解性はその生体利用可能性に大
きく影響し、多くの場合高活性薬物はそれらの好ましく
ない溶解特性の故に低吸収プロフィルを示す。通常これ
らの問題を克服するだめに薬物の粒子サイズを小さくし
たり湿潤化剤を添加したセすることが行われているが極
めて多くの場合にそれらではあまり十分でないことがわ
かっている。そこで、より良好な結果を得るべく新しい
組成物または新しい技術の開発に多くの努力が払われて
いる。最近、「固体分散物（５ｏｌｉｄ　ｄｉｓｐｅｒ
ｓｉｏｎ）　Ｊおよび「包摂化合物（１ｎｃｌｕｓｉｏ
ｎ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）　Ｊの調製に基づく２つの研
究系統が相当な注目を集めている。

前者のアプローチにおいては薬物が担体５通常は水溶性
重合体（Ｓ、　Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ、　Ｗ、　Ｌ、　Ｃ
ｈｉｏｕ９８７．５８８４／１９７６カナダ参照）に分
子的に分散されるのに対し、後者では薬物は水溶性シク
ロデキストリン類と分子複合体を形成する（Ｊ。

８ｚｅｊｔｌｉ　ｒシクロテキストリン類とそれらの包
摂化合物（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｔｈ
ｅｉｒ　１ｒｉｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｏｍ−ｐｏｕｎｃｌ
ｓ　）　Ｊ　、　ＡＫａｄｅｍｌａ　Ｖｉａｄｏ、　Ｂ
ｕｄａｐｅｓｔ　１９Ｂ２参照５゜ 本発ＢＡは、３つの異なる製造方法を用いてＭＡＰが任
意の膨潤性の非水溶性重合体（ｔたはその組合せ）例え
ば交叉結合されたボ゛リビニルピロリドン（以下交叉結
合ｐｖｐという）〔ナショナル・７オーミユラリー（Ｎ
ａ（ｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）Ｗ１サブリメン
ト（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　）　５　、　第３６７頁参
照〕、交叉結合されたナトリウムカルボキシメチルセル
ロース（ナショナル・フォーミニラリ−ＸＶ、サブリメ
ント３．第３６７頁参照）、交叉結合されたテキストラ
ンなどの中および／または上に負荷される系に関する。

得られるＭＡＰを膨潤性の非水溶性重合体の中および／
または上に有する形態のものは次の要因の一方または双
方によって水性または生物学的媒質中でのＭＡＰの溶解
および湿潤性を大幅に高める。すなわち、 １）それが完全にまたは部分的に無定形化することによ
り、あるいはそのもとの結晶状態からより高いエネルギ
ー状態に移行することにより（融点の低下）　ＭＡＰの
溶解エネルギーが減少する。

２）その分子を親水性が高い膨潤性重合体の網目構造の
中および／または上に分散することによりＭＡＰの湿潤
性が高まる。

それ数本発明は水膨潤性・非水溶性重合体へのメチルヒ
ドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＡＰ　）の負荷
方法であって （ａ）　前記重合体とＭＡＰの混合物を脚製し粉砕し、
および／または （ｂ）　（１）その混合物が段階（ＩＩ）　において付
される加熱下において安定な前記重合体とＭＡＰの混合
物を調製しそして（１１）該混合物をＭＡＰの融点まで
加熱し、および／または （Ｃ）　前記重合体をそれの可能なＭＡＰ溶液で膨潤し
そして生成膨潤重合体／　ＭＡＰ系を乾燥する ことを特徴とする負荷方法を提供するものである。

「固体分散物」および「包摂化合物」と比較　゛した場
合の、親水性、膨潤性かつ非水溶性の重合体の中および
／または上に負荷された薬物よシ成る系の基本的長所は
次のとおりである。すなわち。

１、　親水性、膨潤性かつ非水溶性の重合体の水に対す
る親水性および膨潤能が高いために薬物の、湿潤性が一
段と高まる。

２、　水中での系の崩壊が一段と迅速でありまた薬物粒
子の分散が一段と速い。本方法に用いられうる親水性、
膨潤性かつ非水溶性の重合体の一部は実際Ｊ！［経日用
固体投与剤型のための崩壊剤として用いられまた市場に
出されている。

３、　水溶性重合体の使用に関連付けることができまた
薬物拡散を妨は溶解過程を遅めることのある薬物周囲の
粘稠層が避けられる。

本発明により製造される系はＭＡＰと次の共通の特徴を
有する任意の親水性、膨潤性かつ非水溶性の重合体また
はそれらの２種以上（かかる重合体の非限定的な例とし
ては次のものが挙げられる：交叉結合ｐｖｐ　、交叉結
合ナトリウムカルボキシメチルセルロース、交叉結合で
んぷん。

交叉結合テキストランなと）とよシ成る。すなわち １、　水中での高い膨潤能（乾燥重合体１ｇあたシ０，
１−〜１００−の水吸収容量）。この特性により系は（
水中または生物学的液体中において）高膨潤性となりそ
して効果的に崩壊すると共にその成分を強力に分散させ
そしてＭＡＰ分子を直ちに放出する。

２、　高速の水中膨潤（例えば架橋ｐｖｐは５分足らず
で最高膨潤に到る）。この性質により前述のＭＡＰ分子
の膨潤、崩壊１分散および溶解の効果を極めて短時間で
達成させることができる。

３、　非水溶性。この性質によりＭＡＰ溶解過程を遅ら
せるネガティブな効果（例えばＭＡＰ周囲への粘稠層の
蓄積）の可能性が排除され、また吸収部位への迅速な胃
内移動を確保する微細分散均質懸濁液の形成が行われる
。

ＭＡＰと前述の不溶性・膨潤性重合体のうちの任意のも
のとよシ成る系の製造には３つの方法を適用できる。す
なわち、１）ＭＡＰとその重合体の混合物の粉砕、２）
その薬物と重合体の混合物のＭＡＰの融点までの加熱、
３）ＭＡＰの溶解によるその重合体の膨潤とそれに続く
乾燥。これら３つの方法の詳細について以下に記す。

１、ＭＡＰと重合体の混合物の同時粉砕ＭＡ、Ｐと前述
の膨潤性・不溶性重合体のうちの任意のものとの混合物
を回転式ボールミル、振動式ボールミル、自動式モルタ
ルミル（ｍｏｒｔａｒ　ｍｌ−１１）またはその他の任
意の粉砕装置に入れそして結晶性ＭＡＰの完全な無定形
化が達成されるまで粉砕する。無定形過程の完了度は生
成・薬物−重合体系の示差走査熱量計のサーモグラムに
おいて結晶ＭＡＰの固／液吸熱遷移に対する遷移ピーク
がなくなる（すなわち溶融エンタルピーが実車上ゼロと
なる）ことでチェックできる。ＭＡＰ−膨潤性重合体混
合物の粉砕は、　ＭＡＰ溶解速度の程良く増加させるの
に十分なＭＡＰ無定形化度（０〜１００％）（これは結
晶ＭＡＰの溶融エンタルピーの低下により測定される）
が得られればいつでも止めることもできる。あるいはま
た、　ＭＡＰ−膨潤性重合体混合物の粉砕はもとの結晶
型のＭＡＰが別のよ−り高エネルギー型に変化したなら
いつでも止めることもでき、またこの変化はもとの吸熱
ピークがより低い温度にシフトすることにより示される
。この新しい高エネルギー型のＭＡＰはよシ高い溶解速
度および生体利用可能性を呈する。

粉砕すべき混合物中のＭＡＰと膨潤性・非水溶性重合体
の重量比は１：０．１〜１　：　Ｉ　Ｄｏ（Ｗ／Ｗ、　
ＭＡＰ：重合体）、Ｈましくけに１〜１　：　１００（
Ｗ／Ｗ。

ＭＡＰ　：重合体）の範囲にわたり変化し得る。混合物
の総量ごとに望着しい無定形化度またはより高エネルギ
ー型のＭＡＰに必要な適正外粉砕時間をチェックする必
要があり、それによって各ＭＡＰ−重合体系について重
量比と粉砕の最も実用的な糾合せを確認できる。薬物：
膨潤性・不溶性重合体の重量比と粉砕時間の例は後述す
る。

得られるＭＡＰと膨潤性重合体の粉砕混合物は次いでふ
るいを強制通過させ存在の可能性のある集合体を除くこ
とができ、またその後に任意の混合装置で混合し一段の
均質さを確保することができる。

得られるＭＡＰと膨潤性重合体の粉末化され粉砕された
系は次いで、薬学的組成物に用いられる一般的な賦形剤
を添加しまたは添加しないで。

任意の目的とする固体投与剤型（例えばカプセル、錠剤
など）を調製するのに用いることができる。

２、　薬物と重合体の混合物のＭＡＰ融点までの加熱結
晶性ＭＡＰと前述の膨潤性・不溶性重合体のうちの任意
のもの（ＭＡＰの融点において良好な熱安定性を有する
ものから選択される）との乾燥混合物を熱制御された高
度真空釜内の容器に入れ、排気後、ＭＡＰ−重合体混合
物の上方に窒素流を形成しそして温度をＭＡＰの溶融を
起こすのに十分な値まで上げる。あるいはまた、　ＭＡ
Ｐと重合体の混合物を回転蒸発器のガラスフラスコに入
れ、排気後そのＭＡＰ−ｌｉ重合体混合物上方に窒素流
を形成し、そしてそのガラスフラスコをＭＡＰの溶融を
起こすのに十分な湿度の油浴に入れる。その他の任意の
加熱装置（ホットプレート、マツフル、チューブオーブ
ンなど）も温度を入念にチェックでき一定に保つことが
できる限り使い勝手よく用いることができる。

ＭＡＰ−重合体混合物は結晶性ＭＡＰの所望の無定形化
度（０〜１００％）（これは示差走査熱量計によりチェ
ックできる）が得られるまで加熱される。

加熱すべき混合物中のＭＡＰと重合体の重量比は１：０
．１〜１：１１００（／ｖｒ、　ＭＡＰ：重合体）、好
ましくは１：１〜１　：　１００　（Ｗ／Ｗ、　ＭＡＰ
　：重合体）にわたって変えることができる。各々のＭ
ＡＰ　：重合体重量比組成について、また各々の混合物
総餠について所望の無定形化度を得るのに必要な加熱時
間をチェックする必要がある。

ＭＡＰ　：重合体重量比組成、加熱の温度および時間の
例は後述する。

得られるＭＡＰと膨潤性重合体の加熱された混合物は次
いで、薬学的組成物に用いられる一般的な賦形剤を添加
しまたは添加しないで任意の目的とする固体投与剤型（
例えば錠剤、カプセルなど）を調製するのに用いること
ができる。

３、ＭＡＰの溶液による重合体の膨潤とそれに続く乾燥 （任意の通常のＭＡＰ溶媒１例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトンなどの中の）Ｐ）ｊ望濃度のＭＡＰ
溶液を調製し次いで予め定めた箪の前述の非水溶性重合
体のうちの任意のものまたはそれらの組合せに注き、得
られる膨潤粉末を次に任意の都合のよい装置で乾燥する
。所定重量の重合体に負荷し得るＭＡＰ溶液の容量はそ
の特定の溶媒中での重合体の最大膨潤容量までの任意の
値とするのがよい。この膨潤過程は任意の適当な装置で
行うことができる。例えば、正しい容重のＭＡＰ溶液を
乳鉢中で所定量の膨潤性・不溶性重合体に添加し、十分
混合し次いで得られた膨潤粉末を乾燥させる。あるいは
、所望量の膨潤性・不溶性重合体を回転蒸発器のガラス
フラスコの中に入れ、正しい容量のＭＡＰ溶液を添加し
、そしてそれが乾燥するまで得られた膨潤重合体を加熱
することができる。

との膨潤法により得ることのできるＭＡＰおよび重合体
の重量比Ｆｉ、１：０．ｉ　〜に１００（Ｗ／Ｗ。

ＭＡＰ　：重合体）、好ましくは１：１〜１：１００（
Ｗ／Ｗ’、　ＭＡＰ　：　ｌｉ重合体にわたって変える
ことができる。各々の所定の溶媒−重合体系について、
その重合体に負荷しうるＭＡＰの最大量はその溶媒中の
ＭＡＰの溶解度により、およびその溶媒中の重合体の膨
潤容量により制限される。いずれにせよ各々の溶媒−重
合体系について。

ＭＡＰ負荷期を変えることにより、溶解速度またはより
高いエネルギー形態への変形をかなりの程度増加させる
のに十分なＭＡＰの無定形化度（０〜１００％）を得る
ことができる。ＭＡＰ　：重合体重量比組成、　ＭＡＰ
溶液容量および重合体重層の例は後述する。

との膨潤・乾燥法により得られるＭＡＰ−重合体混合物
は次いでふるいを強制通過させて存在する可能性のある
集合体を除くことができ、また次に一段の均貴さを確保
するために任意の混合装置で混合することができる。得
られる粉末化されたＭＡＰ−ｉ合体混合物は、薬学的組
成物に用いられる一般的な賦形剤を添加しまたは添加し
ないで、任意の目的とする固体投与剤型（例えば錠剤、
カプセルなど）を調製するのに用いることができる。

投与対象に投与され゛る本発明のＭＡＰ　／重合体系の
量は治療すべき状態および患者の年齢および状態を含む
様々な要因に左右されるであろう。

次の非限定的実施例は本発明の調製物を製造するだめの
いくりかの方法を例示したものである。

実施例　１ ２ｇの結晶性ＭＡＰと６９の交叉結合ｐｖｐとを適当な
混合装置を用いて混合し１次いで自動式乳鉢ミルに入れ
そして３時間粉砕した。得られたＭＡＰ　／交叉結合ｐ
ｖｐ系を次にふるいにかけて２６０μｍまでの粒径とし
次いで適当な混合装置を用いて混合した。この粉末化し
たＭＡＰ　／交叉結合ｐｖｐ系は次いで任意の所望の固
体投与剤型に配合することができた。

実施例　２ 実施例１に記載のＭＡＰ／交叉結合ｐｖｐ系を次の単−
組成を有する錠剤を製造した。すなわち。

ＭＡＰ／交叉結合ｐｖｐ粉砕系　２００ｒｖ交叉結合Ｐ
ＶＰ　４０■ （ここで純粋な交叉結合ｐｖｐけ崩壊剤として添加され
るに過ぎない） 前述の成分を適当な混合装置を用いて十分に混合し次い
で１３朋平ポンチ緻密化機を用いて錠剤に圧縮した。

実施例　３ 実施例１に記載の粉末化されたＭＡＰ　／交叉結合ｐｖ
ｐ系を用いて次の単一組成を有するカプセルを製造した
。すなわち、 ＭＡＰ　／交叉結合ｐｖｐ粉砕系　２００■交叉結合Ｐ
ＶＰ　４０ダ ステアリン酸マグネシウム　２．５Ｉｎ９実施例　４ ０．７Ｉの結晶性ＭＡＲと３．５ｇの交叉結合ナトリウ
ムカルボ゛キシメチルセルロースとを適当な混合装置を
用いて混合し１次いで自動式乳鉢ミルに入れそして３時
間粉砕した。得られた粉末化したＭＡＰ／交叉結合ナト
リウムカルボキシメチルセルロース系を次に２６０μｍ
のふるいにかけ次いで適当な混合装置を用いて混合した
。この粉末化したＭＡＰ／交叉結合ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース系は次いで任意の所望の固体投与剤
型に配合することができた。

実施例　５ ０．２Ｉの結晶性ＭＡＲと１．０．９の交叉結合ｐｖｐ
とを適当な混合装置を用いて混合し１次いで回転蒸発器
のガラスフラスコに入れそして窒素流の下に２１５℃の
油浴中で４５分間加熱した。

得られたＭＡＰ／交叉結合ｐｖｐを次いで２６０μｍの
ふるいにかけそして適当な混合装置を用いて混合した。

この粉末化された系は次いで任意の所望の固体投与剤型
に配合することができた。

実施例　６ 実施例５に記載のＭＡＰ　／交叉結合ｐｖｐ系を用いて
次の単−組成を有する錠剤を製造した。すなわち。

ＭＡＰ／架橋ｐｖｐ加熱系　３００〜 架橋ＰＶＰ　６０〜 （ここで純粋な交叉結合ｐｖｐは崩壊剤として添加され
るに過ぎない）前述の成分を十分な混合装置を用いて十
分混合し１次いで１３萌平ポンチ緻密化機を用いて錠剤
忙圧縮した。

実施例　７ ５１の結晶性ＭＡＰを１０．Ｄｙｎ１Ｋ溶解し、２〇−
のこの溶液を乳鉢内でゆつ〈シ混合しながら５Ｉの交叉
結合ｐｖｐに注いだ。得られた膨潤ＭＡＰ／交叉結合ｐ
ｖｐ系を次（真空釜中で６〇℃で２時間乾燥させた。得
られた乾燥粉末を次いで２６０μｍのふるいにかけ次い
で適当な混合装置を用いて混合した。この粉末化した系
は次いで任意の所望の固体投与剤型に配合することがで
きた。

実施例　８ 実施例７に記載されたＭＡＰ／交叉結合ｐｖｐ系を用い
て１３Ｍの平ポンチＮＩ密化機によシ次の単一組成を有
する錠剤を製造した。すなわち。

ＭＡＰ／交叉結合ｐｖｐ　（膨潤系）　３００＃Ｉｐ実
施例　９ 実施例７に記載の粉末化されたＭＡＰ　／交叉結合ｐｖ
ｐを用いて次の組成を有する錠剤を製造した。すなわち
。

ＭＡＰ／交叉結合ｐｖｐ　（膨潤系）　６００＃Ｉ５７
微結晶性セルｏ−スＰＨ−１０１１５０１１１＆ステア
リン酸マグネシウム　６〜 ＭＡＰ−膨潤性重合体系の「試験管内」特性１、　示差
走査熱量測定データ 実施例１および４に記載の粉砕による調製物に関するり
、　Ｓ、　Ｃ，（Ｔ、　Ａ、　３０００　、　Ｍｅｔｔ
ｌｅｒ　）データを第１表に示す。

これらのデータを純粋なＭＡＰおよび微細化された純粋
なＭＡＰのり、、　Ｓ、　Ｃ，分析と比較することによ
り、　ＭＡＰと交叉結合ｐｖｐの粉砕混合物（１：３ｖ
ｒ／ｗ　）の場合に、粉砕３時間で初期融解熱は６０チ
減少しかつ初期融点（２０５，６℃）はより低い値（１
９６℃）に移るという所見をうろことが可能である。Ｍ
ＡＰおよび交叉結合ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースの粉砕混合物（１：　５Ｗ／Ｗ）の場合には、粉砕
５時間後に無定形化度は５０チである。

加熱により製造されたＭＡＰ／膨潤性膨潤性系合体系例
５）のり、　Ｓ、　Ｃ，データもまた第１表に示す。実
際上完全なＭＡＰの無定形化がみられる。

交叉結合ｐｖｐを塩化メチレン中のＭＡＰの溶液で膨潤
させることにより製造されたＭＡＰ系（実施例８）の場
合には、融解熱の減少はないが初期融点の低下がある。

２、溶解度データ ＭＡＰ　／膨潤性重合体系の溶解度（飽和濃度）は５０
■のＭＡＰと等価の過剰量の粉末化された系をｐＨ５，
５の緩衝溶液５０−を含むフラスコに３７℃で入れるこ
とにより測定した。それらフラスコは振動恒温装置に入
れ、そして試料溶液のアリコートをミリポア（Ｍｉｌｌ
ｉｐｏｒｅ　）膜を通して濾過することによシとり、そ
の濾過されたアリコート中のＭＡＰ濃度をメタノールで
希釈後分光光度計（ＳＰ８−１００　、　Ｐｙｅ　Ｕｎ
ｉｃａｍ）によシそしてアセトニトリルで希釈後ＨＰＬ
Ｃ（カラム：５ｐｈｅｒｌｓｏｒｂ　５３０ＤＳ２．　
Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐ、移動相ニアセトニトリル／水７０
／３０ｖ／ｖ、流速：１−７分。

Ｕ、　Ｖ、検出、λ７２４２ｎｍ）Ｋより測定シタ。

第２表に示されるように、３種類の提案された方法のう
ちの任意の方法により膨潤性・不溶性重合体中にＭＡＰ
を負荷することによシ極めて短時間においてもＭＡＰ溶
解度値の適切な増加が得られる。特に興味深いのは１重
合体系から溶解したＭＡＰ濃度は結晶性ＭＡＰからのも
のよりも５分目で１０〜１００倍も高いことが観察され
ることである。

＆　「連続流」溶解データ ＭＡＰ　／膨潤性重合体系の錠剤の「連続流」溶解は、
それら錠剤を１５０−のｐＨ５，５のホスフェート緩衝
溶液を含み磁気攪拌された３７℃の恒温ビーカーに入れ
ることにより測定した。試料溶液を（情動ポンプ、Ｗａ
ｔ’ｓｏｎ−Ｍａｒｌｏｗ　、英国。

を介して）　、５ａｒｔｏｒｉｕｓ膜を通して分光光度
計セル（ＳＰ−８−１００、Ｐｙｅ　Ｕｎｉｃａｍ）に
ポンプ輸送し次いで溶解ビーカー内にポンプ輸送により
戻した。

ＭＡＰの濃度もＨＰＬＣによりチェックした。「シンク
（ｓｉｎｋ）Ｊ状態として記録される溶解速度。

すなわちＭＡＰ溶解度の２０チを超えないＭＡＰ濃度ま
でのものを第３表に報告する。

ＭＡＰ　／膨潤性重合体系の溶解速度は市販の錠剤のそ
れおよび粉砕結晶性ＭＡＰと粉砕した交叉結合ｐｖｐの
混合物のそれよりも一段と高い。これらの結果は本発明
により記載された３種類の製造方法（粉砕、加熱、溶媒
膨潤）のいずれかによって誘起された膨潤性重合の上お
よび／または中にＭＡＰを負荷することの適切さを強調
するものである。

ＭＡＰ　／膨潤性重合体系の生体利用可能性本特許権が
及びまた前述の手順により製造されｆｃＭＡｐ７膨潤性
重合体系からのＭＡＰの生体利用可能性を市販の組成物
からのおよびＭＡＰと交叉結合ｐｖｐより成る物理的混
合物からのＭＡＰのそれと比較検討した。

そのために、処理前１７時間前および処理後４時間絶食
させたピーグル犬６頭（雄および雌。

体重９〜１３ゆ）に萌述の組成物を投与した（経口投与
、交配法）。投与後所定の時点で４−の血液試料をとり
、ヘパリン処理した試験管に移しそして遠心分離（３，
００Ｏｒ、　ｐ、ｍ、、１０分）した。

分離血漿は分析まで凍結（−２０℃）保存した。

血漿中のＭＡＰレベルは、　ＭＡＰをｎ−へキサンで抽
出し、その抽出液を清浄化（アセトニトリルを用いて分
配）シ、高速液体クロマトグラフィー（カラム：　Ｌｉ
ｃｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ　１８　Ｍｅｒｃｋ　、移動相
＝メタノール：水（７５：２５　Ｖ／Ｖ）　、流速１−
分）により分離しそしてＵｖ（２４２ｎｍ）で検出する
。

第１のスタディにおいては、市販組成物中のＭＡＰ２５
０１ｖを用いて、またそれぞれ同時粉砕。

溶媒膨潤および加熱法によりＭＡＰ　（ｓ　ｏｒＮｇ）
を負荷した交叉結合ｐｖｐを用いて犬を処理（経口投与
、交配法）した。

第４表に示された得られたデータはＭＡＰ　／交叉結合
ｐｖｐの投与後の血漿中のＭＡＰレベルがそれよりも５
倍高い投与量の市販錠剤によるものと同等かまたはそれ
よりも一段高いことを示している。更にまたＡＵＣ値（
７時間）からは、各釉方法により製造されたＭＡＰ−交
叉結合ｐｖｐ系からのＭＡＰの生体利用可能性が市販組
成物からのＭＡＰのそれ罠比べ著しく＾くなっているこ
とが確認される。

第２のスタディにおいては１個別に粉砕（３時間）され
たＭＡ、Ｐ　（ｓ　ｏ＊　）と交叉結合ｐｖｐの物理的
混合物（１：　３　ｗ／ｗ　）を用いて製造された錠剤
、および交叉結合ＰＶＰの中および／または上に負荷さ
れたＭＡＰ　（１：　３　ｖｒ／ｗ　（ＭＡＰ　：交叉
結合ｐｖｐ　）混合物を５時間開時粉砕することによる
）より成る系を用いて製造した錠剤で動物を処理した。

第５表に示された得られたデータは、　ＭＡＰ／交叉結
合ｐｖｐ系で経口処理することにより血漿レベルおよび
ＡＵＣ（７時間）がＭＡＰと交叉結合ｐｖｐの物理的混
合物の経口投与後のそれに比べて著しく増大することを
示している。

これらの知見および１；１掲の試験管内スタディから本
特許権の及ぶＭＡＰ　／膨潤性重合体系はＭＡＰの溶解
特性を増大させかつその生体利用可能性を高める性質を
鳴しているものと結論できる。

第　１　表 各種ＭＡＰ／膨潤性重合体系の示差走査熱量測定データ
第２表 各ｌｉｔ　ＭＡＰ／膨潤性重合体系の溶解度データ（ｍ
ｃＪ’／ｗ４）（ｐＨ５，５のホスフェート緩衝溶液、
３７℃）第５表 投与した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）水膨潤性・非水溶性重合体をメチルヒドロキシプロ
   ゲステロンアセテ−）　（ＭＡＰ　）で負荷する方法で
   あって （ａ）　前記重合体とＭＡＰの混合物を調製し粉砕し、
   および／または （ｂ）　（１）その混合物が段階（１１）において付さ
   れる加熱下において安定な前記重合体とＭＡＰの混合物
   を調製しそして（１１）該混合物をＭＡＰの融点まで加
   熱し、および／または （ｃ）　１記重合体をそれの可能なＭＡＰ溶液で膨潤し
   そして生成膨潤重合体／　ＭＡＰ系を乾燥する ことを特徴とする方法。 ２）ＭＡＰ：膨潤性重合体の重量比が１：０．１〜１：
   　１００　（ｗ／ｗ　）である特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ５）水中で膨潤可能な２種以上の非水溶性重合体を用い
   る特許請求の範囲第１項または第２項記載の方法。 ４）膨潤性・非水溶性重合体が交叉結合したポリビニル
   ピロリドンである特許請求の範囲第１項〜第３項のいず
   れかに記載の方法。 ５）膨潤性・非水溶性重合体が交叉結合したナトリウム
   カルボキシメチルセルロースである特許請求の範囲第１
   項〜第４項のいずれかに記載の方法。 ６）特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の
   方法によｌ　ＭＡＰで負荷された水膨潤性・非水溶性重
   合体。 ７）特許請求の範囲第６項に記載の）ＡＡＰで負荷され
   た水膨潤性・非水溶性重合体を含む薬学的組成物。 ８）更に薬学的に許容し得る賦形剤を含む特許請求の範
   囲第７項記載の薬学的組成物。 ９）実施例１，４．５および７のいずれかに実質的に記
   載された。水膨潤性・非水溶性重合体をＭＡＰで負荷す
   る方法。 １０）実施例１，４．５および７のいずれかに実質的に
   記載された。　ＭＡＰで負荷された非水溶性・水銀潤性
   重合体。 １１）実施例２，３，６．８および９のいずれかに実質
   的に記載された薬学的組成物。