JPS60142957A - ４−ピペリドン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−ピペリドン誘導体の製造法、更に詳しく
は一般式 〔式中孔１　は低級アルキル基又はフェニル低級アルキ
ル基を、ａ２は低級アルキル基をそれぞれ示鳴〕で表わ
される４−ピペリドン誘導体の」シ造法に関する。

本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチμ基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチ／Ｉ’基、イソブチ／ｌ／基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等を挙げることができ、フェニル低級アルキル基と
しては、例えばベンジ）ｖ基、１−フェネチμ基、ａ−
メチルベンジ／Ｌ／基、３−フェニルプロピμ基等を挙
げることができる。

上記一般式（Ｉｔ）で表わされる４−ピペリドン誘導体
は、医薬の製造原料として有用な化合物である。

従来、一般式（Ｉｔ）で表わされる４−ピペリドン誘導
体のうちＲ１がメチ／ｌ’基、几２がエチ）ｖ基である
化合物は、例えば式ＣＨ３−Ｎ（ＯＨ２０Ｈ２００００
２Ｈｓ　）２で表わされる８、３’−（メチルイミノ）
ジプロピオント俊ジエチルのベンゼン溶液とナトリウム
メチラートとを加熱することによシ製造されている（Ｊ
、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、　５５．１２８８（１
９８Ｂ）参照〕。しかしながらこの方法によれば、上記
目的とする化合物を７０％程度の低収率で得られるに過
ぎず、また多景のベンゼンを使用しておシ容債効率が低
い。従って上記従来法は工業的に有利な方法とは言い録
いものである。

本発明の目的は、上記一般式（１）で表わされる４一ピ
ベリドン誘導体の工業的に有利な製造法を提供すること
にある。

即ち本発明は、一般式 ％式％（［） 〔式中孔１及びＲ２は前記に同じ。〕で表わされる８　
、　８’−（置換イミノ）ジプロピオン酸ジアルキル式
（ＩＩ）で表わされる４−ピペリドン誘導体を製造する
に当シ、加温された不活性溶媒に８　＋　８’　−　（
　ｉｊ”−換イミノ）ジプロピオン酸ジアルキルとアル
カリ金属アルコラードとを混合した物を連続的に供給す
ることを特徴とする４−ピペリドン誘導体の製造法に係
る。

本発明の方法によれば、目的とする一般式（Ｉ［）で表
わされる４−ピペリドン誘導体を９０■以上の高収率で
製造し得る。また本発明の方法では、不活性溶媒の使用
量も少なくて済むので容積効率を向上させることができ
る。

本発明においては、加温され元年活性溶媒に一般式（１
）の化合物とアルカリ金属アルコラードとを混合した物
を連続的に供給することが必須とされている。これ以外
の方法では本発明の所期の効果を発揮することは不可能
である。例えば加温された不活性溶媒とアルカリ金属ア
ルコラードとの混合物に一般式（【）の化合物を連続的
に供給する場合には、反応終了後に反応物がゲル化して
後処理が極めて困難となシ、また目的とする４−ピペリ
ドン誘導体の収率も約７８％であシ、従来法の欠点を解
消することはできない（後記比較例１参照）。

また加温された不活性溶媒と一般式（１）の化合物との
混合物にアルカリ金属アルコラードを連続的に供給する
場合にも、目的とする４−ピペリドン誘導体の収率が約
６２％と低く、満足され得ないものである（後記比較例
２参照）。

本発明において出発原料として用いられる一般式（１）
の化合物としては、例えば８．８’−（メチルイミノ）
ジプロピオン酸ジメチル、８．８’−（エチルイミノ）
ジプロピオン酸ジエチル、８．８’−（ｎ−ブチルイミ
ノ）ジプロピオン酸ジメチル、８、８’−（ベンジルイ
ミノ）ジプロピオン酸ジメチル等が循げられる。斯かる
一般式（［）の化合物は、一般式 ％式％（ 〔式中Ｒ１は前記に同じ。〕で表わされるアミンと一般
式 〔式中孔２は前記に同じ。〕で表わされるアクリ）ｖＨ
凌エステルとを反応させるととによシ容易に製造される
。本発明では、上記一般式０のアミンと一般式小りのア
クリル酸エステルとの反応によシ生成する一般式（１）
の化合物を蒸留等によｐ精製したものを使用できること
は勿論であるが、上記反応終了後の反応液から未反応原
料を留去した粗製物を本発明の出発原料として使用子る
こともできる。

本発明で用いられるアルカリ金属アルコラードとしては
、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナト
リウムｔｅｒｔ−ブチラード、カリウムメチラート、カ
リウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラード等を
例示できる。アルカリ金属アルコラードの使用量として
は、特に制限がなく広い範囲内から適宜選択することが
できるが、仙潜は一般式（１）の化合物に対して等モル
のアルカリ金属アルコラードを使用するのがよい。本発
明では上記アルカリ金属アルコラ−トは、通常そのアル
コール成分に相当するアルコールの溶液として用いるの
がよい。その濃度としては特に制限されないが、１朶的
に市販式れている濃度（通常約２４〜２８％）のものが
好適に使用できる。

本発明において不活性溶媒としては、例えばベンゼン、
ｌ−ルエン、キシＶ：／′等の芳香液炭化水素、ヘプタ
ノ、オクタン等の脂肪族炭化水素等やこれらの混合溶媒
が挙げられる。これら不活性溶媒の使用量としては、特
に制限されるものではなく、広い範囲内から適宜選択さ
れ得るが、通常は一般式（１）の化合物に列して約０．
５〜５倍重量の不活性溶媒を使用するのがよい。

本発明では予め不活性溶媒を加温しておく。加６１１Ｎ
すべき温度としては特に限定されていないが、通常７０
〜１５０℃程度、好址しくけ９０〜１２０℃とするのが
よい。本発明では次にこの加温された不活性溶媒に一般
式（１）の化合物とアルカリ金属アルコラードとを混合
した物を連続的に供給する。

連続的に供給する手段としては、従来公知の手段をいず
れも採用でき、例えば加温された不活性溶媒に一般式（
］）の化合物とアルカリ金ｈ）、ｉアルコラードとを混
合した物を（ｉ：１ｄ−下する方法をへ採用できる。

供給に要する時間は辿常１〜５１町間程度でよい。

上記供給中に反応系内のアルコールが蒸発する場合には
、これをそのまま還流させることなく糸外に留去させる
ことにより、反応の容槓効イ４を商めることかでき、肛
つ望ましい温度で上記反応を行ない得る。

上記で得られる一般式（Ｉｆ）の化合物は、反応液を水
で稀釈し、分液抜水ｊ１カに抽出、蒸留等の操作を施す
ことによシ、反応液から単離される。また上記抽出によ
シ得られた油層を塩化水素で処理すると、一般式（Ｊｌ
）の化合物が塩酸塩の形態で単離される。

本発明で得られる一般式（１）の化合物を例えば酸触媒
の存在下水溶液中で加熱することにより、Ｒ２００Ｃ！
−基がケン化、脱炭酸されて、相当するＮ−置換−４−
ピペリドンが収得される。また一般式（１）の化合物を
一旦単離することなく、反応液を鉱酸水溶液で酸性にし
、分液後水層を加熱することによっても相当するＮ−Ｍ
換−４−ピペリドンが収得される（後記参考側参照）。

以下に実施例、比較例及び参考例を挙げるが、本発明は
とれらに限定されるものではない。

実施例１ 温度計、滴下ロート、攪拌器及び蒸留装置を備えつＩｒ
ｊ　ｆｆ−Ｉ　Ｉｔの四つロフラヌコにトルエン８００
ｇを仕込み、９０℃に昇温した。８　、８’　−（メチ
ルイミノ）ジプロピオン酸ジメチ／Ｖ２０８　ｇト２４
φナトリウムメチラートのメタノール溶液２８７ｇとを
混合した液をトルエン中に２時間にわたシ滴下した。滴
下中反応温度は９０〜９５℃に保ち、系内で蒸発したメ
タノールを留出させた。反応物を冷却後、水２００　ｍ
ｌで稀釈し、分液した。水層を塩酸でｐＨ８にし、次い
で病菌ソーダでアルカリ性にした。次にエーテルで抽出
し、油ｋｑを濃縮後、塩化水素を吹き込むと結晶が析出
した。得られたＮ−メチ／Ｌ／−３−メトキシカルボニ
）ｖ−４−ピペリドン痕峻塩は１９６ｇ（収率９４．５
０ｋ）であった。

実施例２ 実施例１と同様のフラスコにキシレン４００．９を仕込
み、１００℃に昇温した。８　、８’　−（エチルイミ
ノ）ジプロピオン酸ジエチ／Ｌ／２４８ｊｉト２４φナ
トリウムメチフートのメタノール溶液２８７ｇとを混合
した物をキシレン中に２時間にわたシ滴下した。滴下中
反応温度は１００〜１０５℃に保ち、系内で蒸発したメ
タノールは留出させた。

反応物を実施例１と同様に後処理したところ、Ｎ−エチ
）ｖ−８−エトキシカルボニ）ｖ　４−ピペリドン塩酸
塩２１８Ｎ（収率９２．８’％）を得た。

実施例３ ９ＭＭ１例１と同様のフラスコにキシレン５００ｇを仕
込み、１００℃に昇温した。ａ　、　ａ’　−（ベンジ
ルイミノ）ジプロピオン酸ジメチ／Ｉ／２７９ｇと２４
％ナトリウムメチラートのメタノール溶液２８７ｇとを
混合した物をキシレン中に３時間にわたシ滴下した。滴
下中反応温度は１００〜１０５℃に保ち、系内で蒸発し
たメタノールは留出させた。反応物を実施例１と同様に
後処理したところ、Ｎ−ベンジ／Ｌ’−８−メトキシカ
ルポニ）ｖ　４−ピペリドン塩酸塩２６７ｇ（収率９４
．２％）を得た。

比較例１ ’Ａ２１ｍ例１と同様のフラスコにトルエン３００ｇ及
び２４［有］ナトリウムメチフートのメタノール溶液２
３７ｇを仕込み、メタノールを留出させて９０℃に昇温
した。９０〜９５℃の反応’ｌｌ＋＾反で、３゜８’−
（メチルイミノ）ジプロピオン酸ジメチル２０８ｇを２
時間にわた９滴下した。滴下中生成するメタノールは留
出させた。反応物を冷却するとゲル化した。実施例１と
同様の彼処」ノ」１を行なったが、反応物がゲル化して
いるため攪拌が困φＩトであシ、反応物を水で希釈、溶
解するのに長時間を要した。また得られるＮ−メチ）Ｖ
−３−メトキシカルボニ）Ｖ−４−ピペリドン塩酸塩の
収址は１５８ｇ（収率７８．７チ）であった。

比較例２ 実施例１と同様のフラスコに８．３′−（メチルイミノ
）ジプロピオン酸ジメチ）ｖ２０８９とキシレンａｏｏ
、ｙを仕込み、８０℃に外温した。７８〜８２℃の反応
温度で２４チナトリウムメチラートのメタノール溶液２
８７９を１時間にわたシ滴下した。滴下終了後生成する
メタノールは留出さぜた。反応物を実施例１と同様に後
処理したところＮ−メチル−３−メトキシカルポニ）Ｖ
−４−ピペリドン塩酸塩は１２８．１収率６１．６％）
であった。

参考例 ２０茹メチルアミンのメタノ−）Ｖ溶液１５５ｇとアク
リル酸メチル１７２ｇとを常温で反応せしめ、次いてメ
タノール及び未反応原料を留去し、釜残に粗製の８’、
　８’　−（メチルイミノ）ジプロピオン酸ジメチル２
０７ｇを得た。実施例１と同様のフラスコにキシレン８
００　Ｎヲ仕込ミ、９０℃に！＋温した。粗製８　、８
’　−（メチルイミノ）ジプロピオン酸ジメチル２０７
Ｊと２４％ナトリウムメチラートのメタノ−μ溶液２８
７ｇとを混合した物を１．５時間にわたシ滴下した。滴
下中反応温度は９０℃に保ち、系内で蒸発したメタノー
ルを留出させた。Ｎ−メチ）ｖ−Ｂ−メトキシヵルボニ
）Ｖ−４−ピペリドンを含有する反応物を冷却し、２０
チ塩酸５４Ｂ、！９を加え、分液した。水層を加熱して
１００℃で６時間反応させた後、Ｊ【名物を冷却し、次
いで苛性カリで中和し、ブタノールで抽出した。油層を
蒸留し、沸点９５〜９７℃／４４ｍｍＨ，ｉ７の留分を
朶めたところ、Ｇ、Ｃ，純ｊＸ　９９．８勢のＮ−メチ
ル−４−ピペリドン９８ｇが１１）られた。

（以上） 代理人　弁理士　三　枝　英　二　、′−１゛、−１゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 ％式％（０ 〔式中Ｒ皿　は低級アルキｐ基又はフェニル低級アルキ
   ル基を、Ｒ２は低級アルキル基をそれぞれ示す。〕で表
   わされる８、８’−（置換イミノ）ジプロピオン酸ジア
   ルキルにアルカリ金属アｌレコラートを作用させて一般
   式 〔式中孔１及びＢ２は前記に同じ。〕で表わされる４−
   ピペリドン誘導体を製造するに当シ、加温された不活性
   溶媒に８．８’−（置換イミノ）ジプロピオン酸ジアル
   キμとアルカリ金属アμコラートとを混合した物を連続
   的に供給することを特徴とする４−ピペリドン誘導体の
   製造法。