JPS60126296A - ３，３”，４”−トリ−ｏ−アシルスピラマイシン１ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質スピラマイシンＩの新規な誘導体に関
する。さらに絆しくは本発明は一般式（１） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なって
−ＣＯＣｌ１Ｈ２１１，，（式中、ｎは１〜４の整数で
ある。）で表される直鎖もしくは分枝アルキルカルボニ
ル基である。〕で表される３、３“。

４“−トリー〇−アシルスピラマイシンＩ（以下、化合
物（１）という。他の式番号の化合物についても同様。

〕およびその酸付加塩に関する。

スピラマイシンは１６員環マクロライド抗生物質に分類
される抗生物質でダラム陽性菌およびマイコプラズマに
顕著な抗菌活性を有している。スピラマイシンにはその
３位の置換基の違いによって、スピラマイシン＋　（３
位が水酸基）、スピラマイシンＩＩ　（３位がアセデル
オキシ基）およびスピラマイシンＩＩＩ（３位がプロピ
オニルオキシ基）が知られている。

従来ミデカマイシンの３＃、９−ジー０−アセチｊｋ体
（Ｊ、ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　２９．５３６　
（１９７６））、ロイコマイシンＡ、の３＃−プロピオ
ニル体（特開開５４−１４８７９３）が出発抗生物質に
比べ、ｉｎ　ｖｉｖｏでの活性に優れ、苦みが軽減され
ることが知られている。

本発明による化合物は抗菌活性を有し、スピラマイシン
■とほぼ同等の最小発育阻止濃度（旧Ｃ）を示す。また
本化合物はｉｎ　ｖｉｖｏではスビライシン■より優れ
た治療効果を示し、またマクロライド抗生物質に特有の
苦みがほとんど消失しており感染治療薬として有用であ
る。

化合物（Ｉ）、の具体例として３．３１−ジー０−アセ
チル−４＃−〇−プロピオニルスピラマイシン■（１）
、３．３＃−ジー０−アセチル−４′−〇−ブチリルス
ピラマイシンＩ（２）、３．３’−ジー０−プロピオニ
ル−４”−〇−アセチルスピラマイシン■（３）、３．
３’、４＃−）ソー０−プロピオニルスピラマイシンＩ
（４１，３，４“−ジー０−アセチル−３＃−〇−プロ
ピオニルスピラマイシンＩ（５）、３．４＃−ジー０−
アセチル−３＃−〇−ブチリルスピラマイシンＩ（６）
、３．４’−ジー０−プロピオニル−３＃−〇−ブチリ
ルスピラマイシンＩ（７）を挙げることができる。（）
中に後に記載した諸表における化合物番号を示した。

上記本発明による化合物の諸性状は次のとおりである。

構造および理化学的性状 化合物（１）の構造は主として核磁気共鳴スペクトル（
第１表）、質量分析（第２表）およびそ、の他の理化学
的性状（第３表）によって決定した。

化合物（１）の最小発育阻止濃度（ＭＩＧ）をスピラマ
イシンＩと比較して第４表に示した。

第２表　マススペクトルにおけるフラグメントＭ“　：
■ 第３表　理化学的性状 第４表　最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，ｐ　ｇ　７ｍ１）
（注）使用培地：ハートインフユージロン・アガー。

ｐ　１１７．　Ｏ Ａ：スタフィロコッカス・アウレウスＫＢ２１０Ｂ：　
〃ＫＢ１９９ Ｃ：バチルス・ズブチリス　Ｋ口２１１Ｄ＝バチルス・
セレウス　ＫＢ１４３ Ｅ：ミクロコツカス・ルテウス　ＫＢ２１２Ｆ：エシェ
リキア・コリ　Ｋ８２１３ Ｇ＝クレブシェラ・ニューモニア　ＫＢ２１４Ｓｌ’Ｍ
ＩニスビラマイシンＩ 次に化合物（１）のマウス実験感染症に対する治療効果
についての実験例を示す。

実験例 〔方法〕 動物ｒｄｄｙＭｍ性マウス、１９±Ｉｇ、Ｉｒｒｆ１０
匹 ｇｌｕｍ：ストレプトコツカス・ニューモニアＴｙｐｅ
ｌｌｌ 接種菌１　：　１．Ｉ　Ｘ　１０”　ｃｆｕ／ｍｏｕｓ
ｅ前培養した各試験菌をｉ、ｐ、で所定量接種した。

薬剤投与：各薬剤６０■／ｋｇ量を０．３％ＣＭＣに懸
濁し、菌接種直後経口投与した。

〔結果〕

７日日の生存動物数を第５表に示した。

第５表　感染治療効果 □ □ □ □ □ □ 八ｃＳＰＭ　ニアセチルスピラマイシン次に化合物（１
）の製造方法について説明する。

化合物（１）は第６表に示した３つ製造工程、すなわち
（１１２’、４’位水酸基あるいは３．２’。

４′位水酸基のアシル（Ｒ８）化〔化合物（■）の製造
〕５、＋２１４”位アシル基（Ｒｔ　）の３＃位水酸基
への転位反応を伴った４“位水酸基あるいは４＃、３位
水酸基のアシル（Ｒｔ）化〔化合物（ＩＩＩ）の製造）
、（３１２’位のアシル基の除去〔化合物（１）の製造
〕の各工程を経て製造することができる。

スピラマイシン■はその構造中に２′、３“。

４＃および３位に合わせて４つの水酸基を持っている。

これらの水酸基の塩基性条件化でのアシル化に対する反
応性は一般に２’＞４＃＞３＞３”である。この反応性
の差を利用して適当な反応条件を設定することによって
２′、４“位水酸基あるいは３．２’、４’位水酸基に
所望するアシル基を導入することができる。スピラマイ
シン１の３′位水酸基は著しく反応性が乏しいため、−
゛般的なアシル化の方法で直接アシル化することは困難
である。そこで先に４＃位に導入したアシル基を３“位
へ転位させなから４＃位へ新たなアシル基を結合させる
方法で３′位にアシル基を導入することができる。この
ようなアシル基の転位反応は糖類化学においてはよく知
られている。本反応時に３位あるいは２′位の水酸基が
遊離のスピラマイシン！誘導体を出発物質とした場合は
、これらの位置にも同時にアシル基を導入することがで
きる。

このようにして同一もしくは異なったアシル基を３２’
、３’そして４＃位に結合した一般式（ＩＩＩ）で示さ
れるスピラマイシンｌのテトラアシル誘導体を得ること
ができる。

化合物（Ｉ［１）はまた別に特開昭５８−１３６５８９
に開示した３’、４’−ジーＯ−アシルスピラマイシン
Ｉを同様にしてアシル化することによっても製造できる
。

次いで２′位のアシル基のみを選択的に除去することに
よって本発明化合物である３、３＃、４’−トＩＪ　−
０−アシルスピラマイシンｌを製造することができる。

第６表　製　造　工　程 （式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ８は前記と同義でＮ。

以下に各製造工程について詳述する。

工程（１１化合物（Ｉｆ）の製造 化合物（Ｕ）で示される２′、４“−〇−アシルスピラ
マイシンＩあるいは３．２’、４”１リーＯ−アシルス
ピラマイシンＩはスピラマイシンＩを活性水素原子を持
たない有機溶媒中で塩基の存在下、一般式〇ｎＨ，ｆｉ
＋Ｉ　Ｃｏｔ　Ｈ（式中、ｎは前記と同義である）で表
されるカルボン酸のアシルハライドあるいは酸無水物と
１０〜１２０℃で６時間〜２０日間反応させることによ
り製造できる。ここで活性水素原子をもたい有機溶媒と
してはクロロボルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、トリクロロエタン、ベンゼン、トルエン、アセトン、
酢酸エヂル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド等をあげることができるがクロロホルム
またはジクロロメタンが最も好ましい。塩基としてはピ
リジン、キノリン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等をあげることができるがピリジンが最
も好ましい、また塩基としてピリジンを用いる場合は活
性水素を持たない有機溶媒を使用しないことも可能であ
る。

アシルハライドおよびカルボン酸無水物の例としては酢
酸、プロピオン酸、酢酸、吉草酸そしてイソ吉草酸の酸
クロライド、酸ブロマイドおよび酸無水物をあげること
ができる。

クロロボルムまたはジクロロメタン中でピリジンを用い
て、あるいはピリジン中で５〜２０倍モルの酸無水物あ
るいはアシルハライドを用いて、１０〜３０℃で６時間
〜１２日間反応を行うと２４“−ジー０〜アシル体を優
勢に得ることができる。またピリジン中でＸ５〜４０倍
モルの酸無水物あるいはアシルハライドを用いて３０〜
１２０℃で５〜２０日間反応させると３．２’、４“−
トリー〇−アシル体を優勢唖得ることができる。

いずれの場合も生成物はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いて分離精製することができる。

工程（２）化合物（ＩＩＩ）の製造 化合物（ＩＩ）を活性水素原子を持たない有ｒａｆｆＩ
媒中で塩基の存在下、一般式〇ｎＨ，ｎ＋１ｃＯｚ　Ｈ
（式中、ｎは前記と同義である）で表されるカルボン酸
のアシルハライドあるいは酸無水物と２５〜１５０℃で
２４時間〜６日間反応させることにより製造できる。こ
こで活性水素原子を持たない有機溶媒としてはクロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエ
タン、ベンゼン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
等をあげることができるがクロロホルムが最も好ましい
、塩基としてはピリジン、ジメチルアミノピリジン、キ
ノリン、トリエチルアミン、トリベンジルアミン、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等をあげることができるがピリジン、ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミンあるいはその組み合
わせが好ましい。

また塩基としてピリジンを用いる場合は活性水素を持た
ない有機溶媒を使用しないことも可能である。

アシルハライドおよびカルボン酸無水物の例とシテハ酢
酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸そしてイソ吉草さん酸
クロライド、酸ブロマイドおよび酸無水物をあげること
ができる。

トリエチルアミンとジメチルアミノピリジンを含むクロ
ロホルム中２０〜４０倍モルの酸無水物とともに４０〜
１００時間加熱還流するか、ジメチルアミノピリジンを
含むピリジン中で２０〜４０倍モルの酸無水物とともに
７０〜１１５℃に４０〜１５０時間反応させる条件が最
も好ましい。

いずれの場合もジメチルアミノピリジンを除くと著しく
収率が低下する。

本工程は特願昭５８−１３６５８９に開示した３“、４
″−ジー０−アシルスピラマイシン■に対しても適用す
ることが可能で、その場合は化合物（ＩＩＩ）における
Ｒ１およびＲ２の種類に関わりなくＲ２のアシル基を選
択することができる。

反応生成物は特に精製することなく、次の脱保護の工程
へ進めることができるが、特に必要であればシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用いてＩＩＩＩ製すること
ができる。

工程（３）化合物（１）の製造 化合物（ｍ）の２′−〇−アシル基（一部１８エノール
アシル基）を除去することによって化合物（＋）を製造
できる。すなわち化合物（ＩＩＩ）をアルコールまたは
含水有機溶媒に溶解し２０〜１００℃で反応させると化
合物（＋＞が得られる。

ここでアルコールとしてはメタノール、エタノール等を
、また含水有機溶媒としてはメタノール、エタノール、
アセトン、２−メトキシエタノール、エチレングリコー
ル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等と水の
混合液を用いることができるが、特に含水メタノールが
好ましい。

反応物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを　］用
いて精製し、純粋な化合物■を得ることができる。

次に実施例を示す。

実施例１．３．３’−ジー０−アセチル−４＃−−０−
プロピオニルスピラマイシン■の製造１−１）　３．２
’、４’−トリー〇−アセチルスピラマイシンＩの製造 ６０℃で３時間真空乾燥したスピラマイシン１（５，０
５ｇ）をピリジン（６０ｍｌ）に溶解し、水冷攪拌しな
がら無水酢酸（６ｍｌ）を加え、室温に戻した後放置す
る。６日後無水酢酸（３ｍｌ）を追加し、５０℃に５日
間加温する。反応液にメタノール（１０ｎ＋１）を加え
１時間放置後、クロロホルム（５００ｍｌ）で希釈し、
水（５００ｍｌ）で洗浄する。クロロホルム溶液を芒硝
を用いて乾燥後、減圧濃縮し、得られた茶褐色ガラス状
４Ｎｔをベンゼン：アセトン−５：２を展開溶媒系とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製す
ると無色ガラス状の標題物質が得られる。６３６　ｗ　
（１１，０％）、ＴＬＣＲｆ値：０．８８（クロロホル
ム：メタノール：濃アンモニア水−１０：１＋０．０１
）、（α）　、　−９３，６゜（Ｃ１，クロロホルム）
。

−２）　標題化合物の製造 ３．２’、４“−トリー〇−アセデルスピラマイシンＩ
（９２０ＩＩｆ）とＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（
９８■）をクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解し、トリエ
チルアミン（３，２ｍ１）次いで無水プロピオン酸（３
，２ｍ１）を加えてゆるやかに加熱還流する。

９８時間後、反応溶液を室温に戻した後メタノール（５
ｍｌ）を加え室温に１時間放置する。

反応液を酢酸エチル（９０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）次いで水（９０ｍｌ）
で洗浄する。酢酸エチル溶液を芒硝を用いて乾燥後、減
圧濃縮すると茶褐色個体が得られる。

個体を７０％含水メタノール（４５ｍｌ）に溶解し５０
℃に６２時間加温した。反応液をクロロポルム（７０ｍ
ｌ）で希釈し、水（９０川１）で洗浄後、減圧濃縮する
と茶褐色ガラス状物質が得られる。得られたガラス状物
質はベンゼン：アセトン−４：ｌを展開溶媒系とするシ
リカゲルカラムクロマＩ・グラフィーを用いて精製する
と無色粉末の標題化合物が得られる。３８７■（４１，
４％）。本物質の理化学的性状は第１〜３表に示した通
りである。

実施例２．３．３“−ジーＯ−アセチルー４’−０−プ
チリルスビライシン１の製造 実施例１−１）によって製造した３、２’−４’−トリ
ー〇−アセチルスピラマイシンＩ　（１，ＯＯｇ）とＮ
、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０７■）をクロロボ
ルム（２７ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３，４
ｍ１）次いで無水酪酸（４，３ｍ１）を加えてゆるやか
に加熱還流する。８９時間後、反応溶液を室温に戻した
後メタノール（５ｌｌ１１）を加え室温に１時間放置す
る。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）次いで水（１
００ｍ１）で洗浄する。

酢酸エチル溶液を芒硝を用いて乾燥後、減圧濃縮すると
茶褐色個体が得られる。

個体を７０％含水メタノール（４９ｍｌ）に溶解し５０
℃に８６時間加温した。反応液をクロロホルム（７０ｍ
ｌ）で希釈し、水（９０ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮する
と茶褐色ガラス状物質が得られる。

得られたガラス状物質はベンゼン：アセトン＝４：１を
展開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用いて精製すると無色粉末の標題化合物が得られる。

３２７■（３１，８％）。本物質の理化学的性状は第１
〜３表に示した通りであ、！Ｊｕ！ｕＬ　３，３“−ジ
ー０−ブｏピオニル−４“−〇−アセチルスピラマイシ
ンＩの製造３−１）　３．２’、４“−トリー〇−プロ
ピオニルスピラマイシンＩの製造 ６０℃で３時間真空乾燥したスピラマイシン＋（５，０
５ｇ）をピリジン（７６ｍｌ）に７８１１１？シ、水冷
攪拌しながら無水プロピオン酸（１２ｍｌ）を加える。

反応液を５０℃に７日間加温後、水（７，５ｍ１）を加
え１時間室温に放置する。反応混合物をクロロホルム（
５００ｖＡ＋）で希釈し、水（５００ｍ１）で洗浄する
。クロロボルム溶液を芒硝を用いて乾燥後、減圧濃縮し
、得られた茶褐色ガラス状物質をベンゼン；アセトン−
３＝１を展開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを用いて精製すると無色ガラス状の標題物質が
得られる。１．４０　ｇ　（２３，１％）。

ＴＬＣ（キーゼルゲル６０使用。以下向４ｍりＲｆ値１
．８９（クロロボルム：メタノール＝ｉｌｌ！アンモニ
ア水−１０：１：０．０１）、（α〕Ｖ−８５，８’（
ｃｌ、　クロロホルム）３−２）　標題化合物の製造 ３．２’、４“−トリー〇−プロピオニルスピラマイシ
ンＩ（９４０■）とＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（
９５■）をクロロホルム（２６ｍｌ）に溶解し、トリエ
チルアミン（３，３ｍ１）次いで無水酢酸（２，５ｍ１
）を加えてゆるやかに加熱還流する。１６４時間後、反
応溶液を室温に戻した後メタノール＜　５　ｍｌ）を加
え室温に１時間放置する。反応液を酢酸エチル（１００
ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０
０ｍｌ）次いで水（１００ｍｌ＞で洗浄する。

酢酸エチル溶液を芒硝を用いて乾燥後、減圧濃すると茶
褐色固体が得られる。

固体を７０％含水メタノール（４９ｍｌ）に溶解し５０
℃に５６時間加熱した。反応液をクロロホルム（７０ｍ
ｌ）で希釈し、氷（９０ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮する
と茶褐色ガラス状物質が得られる。得られたガラス状物
質はベンゼン：アセトン−５：１を展開溶媒系とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると
無色粉末の標題化合物が得られる。

１４０■（１５，１％）。本物質の理化学的性状は第１
〜３表に示した通りであ。

実施例４．　３．３＃、４“−トリー〇−プロピオニル
スピラマイシン■の製造 ４−１）　２’、４＃−ジー０−プロピオニルスピラマ
イシンＩの製造 ６０℃で３時間真空乾燥したスピラマイシン１（５，０
５ｇ）をクロロホルム（６０ｍｌ）に溶解し、水冷攪拌
しながらピリジン（９，５ｍ１）次いで無水プロピオン
酸（７，８ｍ１）を加え、室温に戻した後、放置する。

４日後にピリジン（４，８ｍ１）および無水プロピオン
酸（３，９ｍ１）を追加し、室温に放置する。６日後、
反応液にメタノール（２０ｍｌ）を加え１時間放置後、
りｏｏホルム（４００ｍ１）で希釈し、水（４５０ｍｌ
）で洗浄する。クロロホルム溶液を芒硝を用いて乾燥後
、減圧濃縮し、得られた茶褐色ガラス状物質をベンゼン
：アセトン−５：２を展開溶媒系とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製すると無色ガラス状
の標題物質が得られる。３．１３ｇ（５４，７％）。Ｔ
ＬＣＲｆ（直：０．４９（クロロボルム；メタノール：
１！ｉ。

アンモニア水＝１０：１：０．０１）、（α〕。

−８８’　（ｃ　１．　クロロボルム）４−２）　標題
化合物の製造 ２’、４’−ジー０−プロピオニルスピラマイシンＩ（
１，ＯＯｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０
３ｒ１ｇ）をクロロホルム（２７ｍｌ）に溶解し、トリ
エチルアミン（３，５ｍ１）次いで無水プロピオンＨ（
３，４ｍｌ）を加えてゆるやかに加Ｐ、ｊ％還流する。

８４時間後、反応溶液を室温に戻した後メタノール（５
ｍｌ）を加え室温に１時間放置する。

反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）次いで水（１００
＋ｗｌ）で洗浄する。酢酸エチル溶液を芒硝を用いて乾
燥後、減圧濃縮すると茶褐色同体が得られる。

固体を７０％含水メタノール（４９ｍｌ）に溶解し５０
℃に１２０時間加温した。反応液をクロロポルム（７０
ｍｌ）で希釈し、水（９０ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮す
ると茶褐色ガラス状物質が得られる。得られたガラス状
物質はベンゼン：アセトン＝４：１を展開溶媒系とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製する
と無色粉末の標題化合物が得られる。

３００■（２８，３％）。本物質の理化学的性状は第１
〜３表に示した通りである。

実施例５．３．４＃−ジー０−アセチル−３＃−〇−プ
ロピオニルスピラマイシン■の製造実施例４−１）によ
って製造した２’、４”−ジー−０−プロピオニルスピ
ラマイシンｌ（１，ＯＯｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン（１０３■）をクロロホルム（２７ｍｌ＞に溶
解し、トリエチルアミン（３，５ｍ１）次いで無水酢酸
（２，７ｍ１）を加えてゆるやかに加熱還流する。

６０時間後、反応溶液を室温に戻した後メタノール（５
ｍｌ）を加え室温に１時間放置する。反応液を酢酸エチ
ル（１００ｍ１）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（１００ｍ１）次いで水（１００ｍｌ）で洗浄する
。酢酸エチル溶液を芒硝を用いて乾燥後、減圧濃縮する
と茶褐色固体が得られる。

固体を７０％含水メタノール（４９ｍｌ）に溶解し５０
℃に９８時間加温した。反応液をクロロボ／Ｉ／ム（７
０ｍ１）　テ希釈し、水（９０ｍｌ＞テ洗浄後、減圧濃
縮すると茶褐色ガラス状物質が得られる。

得られたガラス状物質はベンゼン：アセトン−５＝１を
展−関溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製すると無色粉末の標題化合物が得られる
。

３７０■（３５，８％）。本物質の理化学的性状は第１
〜３に示した通りである。

実施例６．３．４”−ジーＯ−アセチルー３″−〇−ブ
チリルスピラマイシンＩの製造 ６−１）　２’、４’−ジー０−ブチリルスピラマイシ
ン１の製造 ６０℃で３時間真空乾燥したスピラマイシンｌ（５，０
５ｇ）をりｏｏポルム（６０ｍ１）に溶解し、水冷攪拌
しながらピリジン（９゜５　ｍｌ）次いで無水酪酸（９
，５ｍ１）を加え室温に戻した後、放置する。２日後に
ピリジン（４，８ｍ１）および無水酪酸（４，８ｍ１）
をまた８日後にピリジン（４，８ｍ１）および無水酪酸
（４，８ｍ１）を追加し、室温に放置する。９日後、反
応液にメタノール（２０ｍｌ）を加え１時間数Ｎｌ＆、
クロロポルム（４００ｍｌ）で希釈し、水（４５０ｍｌ
）で洗浄する。クロロホルム溶液を芒硝を用いて乾燥後
、減圧濃縮し、得られた茶褐色ガラス状物質をベンゼン
：アセトン＝５：２を展開溶媒系とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製すると無色ガラス状
の標題物質が得られる。３．２６ｇ（５５，３％）。Ｔ
ＬＣＲｆ値：０．４６（クロロホルム：メタノール：濃
アンモニア水−ｉｏ：ｔ：ｏ、ｏｉ）、〔α〕♂−９１
”（ＣＩ、クロロホルム） ６−２）　標題化合物の製造 ２′、４“−ジー０−ブチリルスピラマイシンＩＣ１，
ＯＯｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０８■
）をクロロポルム（２７ｍｌ）に溶解し、トリエチルア
ミン（３，５ｍ１）次いで無水酢酸（２，８ｍ１）を加
えてゆるやかに加熱還流する。７５時間後、反応溶液を
室温に戻した後メタノール（５ｍｌ）を加え室温に１時
間放置する。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍ１）次い
で水（１００ｍｌ）で洗浄する。酢酸エチル溶液を芒硝
を用いて乾燥後、減圧濃縮すると茶褐色固体が得られる
。

固体を７０％含水メタノ、−ル（４９ｍｌ）に溶解し５
０℃に６７時間加温した。反応液をクロロホルム（７０
ｍｌ）で希釈し、水（９０ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮す
ると茶’＋ｉａ色ガラス状物質が得られる。得られたガ
ラス状物質はベンぜン：アセトン＝３：ｌを展開溶媒系
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精
製すると無色粉末の標題化合物が亀られる。４５０■（
４４，３％）。本物質の理化学的性状は第１〜３表に示
した通りである。

ｋ路側７．３．４″−ジー０−プロピオニル−３＃−〇
−ブチリルスピラマイシンＩの製造実施例６−１）によ
って製造した２’、４＃−ジーＯ−ブチリルスピラマイ
シンＩ（１，００ｇ）とり、Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン（１０８■）をクロロホルム（４９ｍｌ）に溶解し、
トリエチルアミン（３，５ｍ１）次いで無水プロピオン
酸（３，６ｍｌ）を加えてゆるやかに加熱還流する。９
７時間後、反応溶液を室温に戻した後メタノール（５ｍ
ｌ）を加え室温に１時間放置する。反応液を酢酸エチル
（１００ｍ１）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（１００ｍｌ）次いで水（１００ｍｌ）で洗浄する。

酢酸エチル溶液を芒硝を用いて乾燥後、減圧濃縮すると
茶褐色固体が得られる。

固体を７０％含水メタノール（４９ｍｌ）に溶解し、５
０℃で４４時間加温する。反応液をクロロホルム（７０
ｍｌ）で希釈し、水（９０ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮す
ると茶褐色ガラス状物質が得られる。得られたガラス状
物質はベンゼン：アセトン＝５：１を展開溶媒系とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製する
と無色粉末の標題化合物が得られる。３０８■（２９，
５％）。

本物質の理化学的性状は第１〜３表に示した通りである
。

、ｔｌ、ノ 手続補正書 １、事件の表示 昭和５８年特許願第２３４７６１号 ２、発明の名称 ３．３’、４″−）リーＯ−アシルスピラマイシンＩ ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１００ 住所　東京都千代口」区人手町−丁目６番１号名称　（
１０２）協和醗酵工業株式会社明細書の発明の詳細な説
明の欄 ５、補正の内容 （１）９真下１３行の「４′位」を１４″位」に訂（３
）１１頁各式の基本環の （４）１２頁Ｔｌ４行及び１３頁Ｔｂ行のｒｃｎｌ１２
ｎ　＋ＩＣＤ□）ＩＪをｒ　ＣｎＨ２，、＋１ＣＯ２１
１Ｊ　＋、：：訂正する。

（５）１４頁Ｔ１行の「イソ吉革さん」を「イソ吉草酸
の」に訂正する。

（６）１６頁Ｔｌ行の［〔α）、’−９３．６°」を「
〔α〕。−９３，６°」に訂正する。

手　続　補　正　書 ■、小事件表示 昭和５８年特許願第２３４７（ｉ１号 ２、発明の名称 ３．３’、４’−）グー０−アシルスピラマイシン１ ：３補正をする者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名　称　
（１０２）協和醗酵工業株式会社明細書の発明の詳細な
説明の欄 ５、補正の内容 （１）３真下４行のｒ（７）Ｊの次にｒ、３’−０−ア
セチル−３，４′−ジー０−プロピオニルシンＩ（９）
、Ｊを挿入する。

（２）５頁第１表に別紙表を追加する。

（３）６頁第２表に下記を追加する。

（４）７頁第３表に下記を追加する。

（５）７頁第４表の「化合物７」とｌ−５１−５Ｐの間
に下記を追加する。

（６）９頁第５表の１化合物７」と［Δｃ　Ｓ　Ｐ　Ｍ
　Ｊの間に下記を挿入する。

（７）２６頁に以下の実施例を追加する。

実施例８ ３“−０−アセチル−３，４”−ジー０−プロピオニル
スピラマイシンＩの製造 ８−１）　２’、４“−ジーＯ−アセチルスピラマイシ
ンＩの製造 ６０℃で３時間真空乾燥したスピラマイシン１（２，Ｏ
Ｏｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解し、水冷攪拌しな
がら無水酢酸（２，４ｍ１）を加える。

反応液を室温に戻した後室温に２０時間放置する。反応
液にメタノール（８ｍｌ　）を加え１時間放置後、クロ
ロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（１００ｍｌ）次いで水（１００ｍｌ）で洗
浄する。クロロホルム溶液を芒硝を用いて乾燥後減圧濃
縮し、得られり茶褐色粉末をベンゼン：アセトン−３：
１〜２：１　（徐々に変化させる）を展開溶媒系とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製する
と無色粉末の標題化合物が得られる１１．０２ｇ（４６
，３％）。ＴＬＣＲｆ値二〇、５（クロロホルム：メタ
ノール＝ａアンモニア水＝１０：１：０．０１）、［α
：ｌａ　８８．１゜（ｃｌ、０．クロロホルム） ８−２）　標題化合物の製造 ２’、４“−ジー○−アセチルスピラマイシンＩ（１，
０２ｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１１３ｍ
ｇ）をりｏｏホルム（２７ｍｌ）に溶解し、トリエチル
アミン（３，５ｍ１）次いでｆｌ（（水プロピオン酸（
３，７ｍ１）を加えてゆるやかに加熱還流する。７４時
間後、反応溶液を室温に戻した後メタノール（５ｍｌ　
）を加え１時間放置する。反応液を酢酸エチル（１００
ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液（
１００ｍｌ）次いで水（１００ｍｌ＞で洗浄する。酢酸
エチル溶液を芒硝を用いて乾燥後、減圧濃縮すると茶褐
色粉末が降られる。

粉末を７０％含水メタノール（４９ｍｌ）に溶解し５０
℃に９６時間加温する。反応液をクロロホルム（７０ｍ
ｌ）で希釈し、水（７０ｍｌ＞で洗浄後、減圧濃縮する
と茶褐色ガラス状物質が得られる。得られたガラス状物
質をクロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝５０
：１：０６０１を展開溶媒系とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを用いて精製すると無色粉末の標題化
合物が得られる。４１９ｍｇ（３８，９％）。

本物質の理化学的性状は第１〜３表に示した通りである
。

実施例９゜ ３．３“−ジー０−プロピオニル−４”−０−ブチリル
スピラマイシン■の製造 実施例３−１）によって製市した３、２′、４“−トリ
ー〇−プロピメニルスピラマイシン＋（６９３ｍｇ）と
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７’４ｍｇ）をクロ
ロホルム（１９ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２
，４ｍ１）次いでｆ！Ｉｔ水酪酸（３，０ｍ１）を加え
てゆるやかに加熱還流する。４８時間後、反応液を室温
に戻しメタノール（５ｍｌ　）を加えて１時間放置する
。反応液を酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液（７０ｍｌ）次いで水（７０
ｍｌ）で洗浄する。酢酸エチル溶液を芒硝を用いて乾燥
後、減圧濃縮すると褐色固体が？４）られる。

固体を７０％含水メタノール（’３４ｍ１）に溶解し５
０℃に５０時間加温する。反応液を室温に戻した後クロ
ロホルム（７０ｍｌ）で希釈し水（７０ｍｌ）で洗浄す
る。クロロホルム溶液をＣ硝を用いて乾燥後、減圧濃縮
して得た茶褐色ガラス状物質をクロロホルム：メタノー
ル：濃γンモニｊ′水＝５０　：　１　：Ｑ、０１を展
開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いてｆｌｌｆ製すると無色粉末０標題化合物が掛られ
る。２２１ｍｇ＜３１．５％）。本物質の理化学的性状
は第１〜３表に示した通りである。

第１表　追　加　分

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ＋、ＲｚおよびＲ３は同一もしくは異なって
   −ＣＯＣ１ｌＨ２ｆｉ、＋（式中、ｎは１〜４の整数で
   ある）で表され−る直鎖もしくは分枝アルキルカルボニ
   ル基である。〕で表される３、３’。 ４＃−トリー〇−アシルスピラマイシン■およびその酸
   付加塩。