JPS6011898B2 - 新ベンゼンスルホンアミド誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新しいベンゼンスルホンアミド誘導体、その製
法およびこれらを含有する医薬組成物に関する。 本発明者らはある種のベンゼンスルホンアミド誘導体が
そのＢーアドレノレセプターをブロックする能力によっ
てアンギーナおよび高血圧のような心筋機能不全疾病を
治療するのに有用であることを見出した。 さらにこれらの化合物の多くはＱ−アドレノレセプター
に対する有効なブロッキング作用をもち、これらの化合
物のＱ−および８ーフロツキング作用を組合せることに
よって高血圧の治療に特に有用である。またこれらの化
合物は末梢筋肉疾病たとえばレィノー氏病の沿療および
不整脈の袷療にも有用である。従って本発明によれば、
一般式‘１｝ で示される化合物〔式中Ｒ，は塩素、フッ素、アミノ、
Ｃ，〜Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ，〜Ｃ４アルキルアミ
ノ、ピベリジノまたはピロリジノであり、Ｘは−ＣＨ２
一、一〇−または一Ｎ（Ｃ比）一であり、Ｒ５は水素ま
たはフッ素であり、およびＹはＳ０２ＮＨ２である〕が
得られる。 本発明による好ましい化合物はＲ，が塩素、フッ素、ア
ミノ、Ｃ，〜Ｃ４アルキルアミノまたはジＣ，〜Ｃ４ア
ルキルァミノ特にジェチルアミノ基である化合物である
。 Ｒ５は水素またはフッ素であり、Ｒ５がフッ素の場合こ
れはｐ−またはｍ−位にある。×は好ましくはＣＨ２で
ある。特に好ましい化合物は次の化合物よりなり、これ
らの化合物は特にＱおよび８ーアドレノレセプターをと
もにブロックする能力を示す。 ２−フルオロ−５一〔１−ヒドロキシー２一〔３−（４
−フルオロフエニル）−１ーメチルプロピル〕アミノ〕
エチル〕ベンゼンスルホンアミド２−フルオロ−５−〔
１−ヒドロキシー２一〔（１−メチル−３−フエニルプ
ロピル）アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド２−
ジメチルアミノ−５一〔１−ヒドロキシ−２一〔（１ー
メチル−３ーフエニルプロピル）アミノ〕エチル〕ベン
ゼンスルホンアミド２−アミノー５一〔１ーヒドロキシ
−２一〔（１−メチルｍ３−フエニルプロピル）アミノ
〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド５一〔１−ヒドロキ
シー２一〔（１ーメチルー３−フエニルプ。 ピル）アミノ〕エチル〕一２ーメチルアミノベンゼンス
ルホンアミド２一（ブチルメチルアミノ）一５−〔１ー
ヒドロキシー２一〔（１−メチル一３ーフエニルプロピ
ル）アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド２−フル
オロー５−〔１−ヒドロキシー２−〔〔３−（３ーフル
オロフエニル）一１ーメチルプロピル〕アミノ〕エチル
〕ベンゼンスルホンアミド２一（エチルメチルアミノ）
一５一〔１ーヒドロキシー２−〔（１ーメチルー３ーフ
エニルプロピル）アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンア
ミド本発明の化合物は可能なすべてのジアステレオマー
および光学的対掌体およびそれらの混合物を含む。 また本発明の化合物は無機酸または有機酸との酸付加塩
のような生理的に許容し得る前述の化合物の非議性塩も
含む。特定の塩には塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等
がある。Ｑ−および８ーアドレノレセプターに対するブ
ロッキング作用は両側の迷走神経が切断され麻酔された
ィヌで示された。 化合物はカニューレ挿入股静脈を通して注射投与された
。化合物のＢ−フロッキング作用は（一）ィソプレナリ
ンの静脈注射によって誘発された○樽度数（ｈｅａれｒ
ａに）の増加に桔抗する化合物の能力から測定され、得
られた結果から、各化合物に対するＤＲ，。 値を計算した。ＤＲ，。値は心棒度数の増加についての
く−）ィソプレナリン投与量一応答曲線の右側への１の
音のずれを生じるのに必要な化合物の投与量である。化
合物のＱーフロッキング作用はフェニルェフリンの静脈
注射によって誘発された拡張期血圧（ｄｉａｓｔｏｌｉ
ｃｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ）の増加を防止する化合
物の能力から測定された。 Ｑ−７０ッキング作用は前述のＤＲ，ｏ値として定量化
された。本発明の化合物は種々の方法によって製造する
ことができる。ひとつの方法として、本発明の化合物は
一般式（ロ）のケトン（式中ＹおよびＲ，は述の意味を
もつ）をハロゲン、好ましくは臭素と反応させて、式（
ｍ）のハロケトンを作り、次にこのハロケトンを式ＮＨ
Ｒ７Ｒ３で示されるアミン（式中Ｒ７はペンジルまたは
Ｒが式（Ｗ）で示される基（式中ＸおよびＲ５は前述の
意味をもつ）である基Ｒであり、Ｒ３は水素またはペン
ジルである〕と縮合させて式（Ｖ）で示されるアミノケ
トン（式中Ｙ、Ｒ，、Ｒ？およびＲ８は前述の意味をも
つ）とする。 式（Ｖ）の化合物中のケトン基を次に適当な還元剤、た
とえば水素化ホウ素ナトリウムのような錯金属水素化物
と処理してＣＨＯＨ基に還元して式（町）で示される化
合物（式中Ｙ、Ｒ，、Ｒ７およびＲ８は前述の意味をも
つ）を得る。 Ｒ７が基ＲでありＲ８が水素である式（の）の化合物は
本発明の化合物である。代法として貴金属触媒たとえば
白金またはパラジウムまたはそれらの混合物の存在下接
触水素添加によって還元を行ない式（肌）で示される１
−フェニル−２−アミノェタノール誘導体（式中Ｒ９は
水素または基Ｒである）を生成する。 Ｒ９が基Ｒを表わす式（Ｗ）の化合物は本発明の化合物
である。非接触還元法を使用して式（Ｖ）のアミノケト
ンを還元すると、分子中のペンジル基は影響を受けない
。 このペンジル基を水素原子に変換するには、引続いて接
触水素添加分解を行なって本発明の化合物とすることが
できる。接触水素添加分解は水素および酸化パラジウム
触媒を使用して実施することができる。Ｒ７がペンジル
を表わす式（Ｗ）の化合物およびＲ９が水素を表わす式
（肌）の化合物を本発明の化合物に変換するには基Ｒを
導入しなければならない。 基Ｒの導入は、Ｒ７がペンジル基であり、Ｒ８が前述の
意味を有する式（の）の化合物を適当なケトン、たとえ
ば式（側）で示されるケトンによって、水素および適当
な触媒たとえば活性炭担特白金または活性炭担持パラジ
ウム触媒の存在下で還元アルキル化することによって実
施することができる。 代法として、式（戊） で示されるアミンを使用し、これを適当なケトンと縮合
させて、Ｒ基たとえば式（肌）で示される基を導入し、
次に生成物を接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウ
ムのような還元剤を使用して還元し、本発明による式（
１）の化合物とすることができる。 式（Ｘ） で示されるケトン（式中Ｒ８は前述の意味をつ）を直接
還元アルキル化して本発明の式（１の化合物とすること
もできる。 本発明の化合物を製造する代法で、式（幻）で示される
グリオキサール（式中Ｒ，およびＹは前述の意味をもつ
）を出発原料として使用することができる。 このグリオキサールを式（刈）で示されるアミンと縮合
させると、式（Ｘｍ）で示されるアゾメチン中間体を生
成する。次にこの中間体をたとえば水素化ホウ素ナトリ
ウムのような錆金属水素物または水素および貴金属触媒
によって還元すると式（１）の化合物となる。別の方法
で式（ＸＷ）で示されるハロヒドリンまたは式（ＸＶ）
で示されるェポキシド（これらの式中Ｒ，およびＹは前
述の意味をもち、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）を式
（皿）のアミンと反応させる。 Ｒ，がハロゲン原子であるとき、一般にハロゲン原子が
出発原料中にあると便利である。 Ｒ，がＮＲ２Ｒ３であるとき、この基をＲ，がハロゲン
である式（日）および（Ｘ）の化合物を溶媒、好ましく
はエタノール中でアンモニアまたはアミンＨＮＲ２Ｒ３
と処理することによって導入すると便利である。 Ｒ２が日でありＲ３がＨ以外の基である式（１）の化合
物を製造するとき、アミンＨＮ（Ｒ３）ＣＨ２Ｐｈを使
用し、引続いてペンジル基を除去することができる。本
発明の化合物はそのまま、あるいは医薬に供し得る非毒
性塩の形で分離することができる。 本発明の化合物は人間および家蓄用の袷療薬または予防
薬に調薬することができる。従って一般式（１）の化合
物または医用に供し得る付加塩を薬効成分として含有す
る医薬組成物も本発明の範囲内に包括される。前述の如
く、好ましい塩には塩酸塩、マレィン酸塩、酒石酸塩等
がある。この種の医薬組成物はキャリャーまたは座薬お
よび必要に応じて調剤用剤を使用し、本発明の化合物だ
けまたは補助薬と併用して通常法によって使用に供する
ことができる。これらの組成物にはたとえば経口用、座
薬用および注射用の固体および液体製剤がある。経口投
与用には通常法によって調製され、場合によっては被覆
剤にすることができる錠剤の形にすると最も便利である
。注射剤は調薬に供し得るキャリャーおよび調薬用剤を
使用して溶液または懸濁剤として、あるいは使用前に再
構成する乾燥製剤として調薬することができる。使用し
得る薬効成分の投与量は広範囲で変えることができるが
、一般に適当な投与単位は５〜１０００の９、好ましく
は２０〜２００秘である。好ましい投与量／印ま患者の
年令および体重ならびに徴候の軽重によって変化化する
が、経口投与で３００〜３０００の９／日である。本発
明をさらに十分に理解させるために、次の実施例を述べ
るが、これらの実施例は例示だけを目的とする。 実施例 １ ２ークロロ−５一〔１ーヒドロキシー２−〔（１−メチ
ル−３ーフエニルプロピル）アミノ〕エチル〕ベンゼン
スルホンアミド、塩酸塩（ａ｝ ５−（２ーブロモアセ
チル）一２ークロロベンゼ・ンスルホンアミド氷酢酸１
００泌中の５ーアセチル−２ークロロベンゼンスルホン
アミド４．７夕の溶液を５０ｏＣで激しくかきまぜなが
ら、これに氷酢酸２０の上中の臭素３．２夕を滴下した
。 ５分間の初期誘導期後に、臭素の色が消失した。 臭素は３雌ご間に添加され、生成溶液を１５分間かきま
ぜてから、酢酸を減圧除去した。生成白色団体をアセト
ン３０の‘にとかし、ベンゼン２５０私で希釈し、溶液
の容積が１５０の‘になるまで濃縮した。これを冷却す
ると、融点１６８〜１７ぞ○の目的生成物の白色結晶４
．１夕が沈降した。（ｂ）２一クロロ−５−〔１ーヒド
ロキシー２−〔Ｎ−（１−メチル−３ーフエニルプロピ
ル）Ｎ−（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕ベンゼン
スルホンアミドブタノン５０の‘中の５−（２−ブロモ
アセチル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド３．１
３夕およびＮ一（１−メチル−３ーフエニルプロピル）
−２一（フエニルメチル）アミン４．８夕を３０分間還
流加熱し、溶媒を減圧除去し、残留物を乾燥エーテルで
すりつぶし、除去した。 エーテル溶液を蒸発乾団し、残留物をエタノール５０の
‘にとかし、溶液を水素化ホウ素ナトリウム０．３夕と
処理し、混合物を３０分間かきまぜてからさらに水素化
ホウ素ナトリウム０．３夕を追加し、反応混合物を２Ｎ
塩酸で酸性し、エタノールを減圧除去した。得られる濃
縮液を州水酸化ナトリウムで塩基性にし、混合物を酢酸
エチル５０肌ずつで２回抽出し、抽出液を水５０柵ずつ
で２回洗い、Ｍ率０４で乾燥し、蒸発乾固して目的生成
物の黄色状物４．６夕を生じ、これを調製用クロマトグ
ラフ板（シリカ、ＣＨＣ１３／５％ＭｅＯＨ）でクロマ
トグラフ処理し、融点１２０〜１２５ｑｏの塩酸塩に変
換した。（ｃ）２−クロロ−５一〔１ーヒドロキシ−２
−〔（１−メチル−３−フエニルプロピル）ーアミノ〕
エチル〕ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩２−クロロー
５−〔１−ヒドロキシー２−〔Ｎ一（１−メチル一３ー
フエニルプロピル）一Ｎ一（フエニルメチル）アミノ〕
エチル〕ベンゼンスルホンアミド０．５夕の溶液を酸化
パラジウム０．０５夕で１８時間水素添加して水素６４
の

【（理論値４８の‘）を吸収させた。 触媒をろ別し、エタノールで洗い、生成る液を減圧葵発
乾固して融点８８〜９４℃の白色スポンジ状の目的製品
０．３夕を得た。実施例 ２ ２−フルオロー５−〔１ーヒドロキシー２一〔〔３−（
４−フルオロフエニル）一１ーメチルプロピル〕アミノ
〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩‘ａ）５一
（２ーブロモアセチル）一２ーフルオロベンゼソスルホ
ソアミド酢酸３０地中の５ーアセチル−２ーフルオロベ
ンゼンスルホンアミド１．０夕の溶液に、酢酸中の４８
％臭化水素溶液数滴の存在下で、酢酸４．５の上中の臭
素０．７３６夕の溶液を滴下し、１５〜２０分間かきま
ぜてから「溶媒を減圧除去し、得られる残留物を酢酸エ
チル５０泌にとかし、重炭酸ナトリウムの８％溶液５０
仇‘、次に水５０の‘で洗い、有機層をＭが０４で乾燥
し濃縮して、淡ヵッ色の油状物を生成し、これをベンゼ
ンとアセトンから結晶させると、融点１２９〜１３か○
の目的生成物１．２夕を得た。 ｛ｂ）２ーフルオロー５−〔〔ビス（フエニルメチル）
アミノ〕アセチル〕ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩ブ
タノン６０の【中の５一（ブロモアセチル）−２ーフル
オロベンゼソスルホンアミド１．０夕の溶液をかきまぜ
ながら、これにブタノン５の‘中のジベンジルアミン１
．９４凧‘を滴下し、室温で３時間かきまぜ続け、沈殿
固体をろ別し、ろ液を減圧下濃縮する。 残留物を塩酸塩に変換し、融点１９８〜２００午○の塩
酸塩１．０１夕を取得した。｛ｃ１ ２ーフルオロー５
−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔３−（４ーフルオロフエ
ニル）一１ーメチルプｏピル〕アミノ〕エチル〕ベンゼ
ンスルホンアミド、塩酸塩エタノール５０地中の２ーフ
ルオロ−５−〔（ビス（フエニルメチル）アミノ〕アセ
チル〕ベンゼンスルホンアミド２．２夕と４−〔４−フ
ルオロフエニル）−ブタン−２−オン３．４８夕との混
合物を、活性炭担持予備還元１０％酸化パラジゥム０．
４２夕および活性炭担特５％酸化白金０．４２夕の存在
下、水素の吸収がやむまで常温常圧で水素添加した。 触媒と溶媒とを除去し、残留物を酢酸エチルにとかし、
沸点６０〜８ぴ０の石油エーテルを加えて沈殿させた。
粗製製品をメルクのシリカ（７０〜２３０メツシ）３５
夕でクロマトグラフ処理し、２５０泌に対して１坪商の
水酸化アンモニウムを含有する酢酸エチルで溶離した。
最初のフラクション３００の‘を９Ｅ棄し、次のフラク
ション３７５の‘を蒸発して無色油状液ｏ．８夕を得、
これを塩酸塩に変換し、融点９５〜１０５００塩酸塩０
．８５夕を得た。同様にして２ーフルオロー５一〔〔ビ
ス（フエニルメチル）アミノ〕アセチル〕ベンゼンスル
ホンアミド２．５夕および４ーフエニルーブタン−２ー
オン５夕を、融点８０〜９６０の２−フルオロ−５一〔
１ーヒドロキシ−２一〔（１ーメチルー３ーフエニルプ
ロピル）アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド、塩
酸塩０．４のこ変換した。 実施例 ３ ２−ジメチルアミノー５−〔１ーヒドロキシ−２一〔（
１−メチル−３−フヱニルプロピル）アミノ〕エチル〕
ベンゼンスルホンアミド、ジ塩酸塩【ａ｝ ５ーアセチ
ルー２ージメチルアミノベンゼンスルホアミドエタノー
ル１０の‘中の５ーアセチルー２−クロロベンゼンスル
ホンアミド０．５夕とエタノール中の３３％ジメチルア
ミン溶液５私との混合物を密閉容器中でスチーム浴で１
錨時間加熱し、溶媒を減圧除去し、残留物をエタノール
から結晶させて、融点１８４〜１８５００の目的生成物
０．３１夕を得た。 【ｂ）５ーブロモアセチル−２ージメチルアミノベンゼ
ンスルホンアミドクロロホルム７０叫中の５−アセチル
−２ージメチルアミノベンゼンスルホンアミド１夕の溶
液にクロロホルム１ｏｗ‘中の臭素０．７５夕および酢
酸中の４８％臭化水素溶液２の上を滴下し、混合物を３
時間かきまぜてからろ過した。 生成物の輝黄色固体２．０４のま日光中で急速に脱色さ
れた。この化合物を酢酸エチル１００の‘および炭酸ナ
トリウム水１００の‘に分配し、有機層を分取し、水洗
し、ＭｇＳ０４で乾燥し、蒸発乾固し、残留物を酢酸エ
チルから再結晶させて、融点１４２〜１４３℃の目的ブ
ロモアセチル化合物１．１夕を得た。（ｃ１ ２ージメ
チルアミノー５一〔１ーヒドロキシ−〔ビス（フエニル
メチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド、塩
酸塩ブタノン１００の‘中の５ーフロモアセチルー２−
ジメチルアミノベンゼンスルホンアミド２．４夕の溶液
をジベンジルアミン１．５奴および酸化プロピレン１０
の‘と処理し、混合物を４．虫時間還流加熱してから溶
媒を減圧除去した。 生成する黄色油状液を無水エタノールにとかし、１時間
水素化ホウ素ナトリウム１．２夕と処理してから、混合
物を希塩酸で酸性にし、エタノールを減圧除去した。残
留物を酢酸エチル１５０の【ずつで３回抽出し、有機層
を重炭酸ナトリウム溶液１００地、次に水１００私で洗
い、ついでＭｇＳ０４で乾燥し、蒸発乾固し、残留物を
塩酸塩に変換し、融点１８０〜１８ｙｏ（分解）の塩酸
塩１．５夕を得た。（ｄ）２−ジメチルアミノ−５−〔
１ーヒドロキシー２一〔（１ーメチル−３ーフエニルプ
ロピル）アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド、ジ
塩酸塩無水エタノール３００心中の２−ジメチルアミノ
−５−〔１ーヒドロキシー２−〔ビスー（フエニルメチ
ル）アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド４．４夕
の溶液を４−フェニルプタンー２ーオンとともにクック
の水素添加反応器中で活性炭担持パラジウム触媒０．５
夕および活性炭担特白金触媒０．５夕で３．５ｋｇ／の
（５０ｐｓｉ）、室温で１糊時間水素添加し、触媒をろ
別し、溶媒を減圧除去し、得られる残留油状液を酢酸エ
チル１０の上にとかし、沸点６０〜８０ｑｏの石油エー
テル４００の‘を加えて沈殿させる。 生成油状液をシリカ（メルク製）３０夕でクロマトグラ
フ処理し、２００私に対し比重０．８８のアンモニア水
１０滴を含有する酢酸エチルで溶した。目的化合物はス
ポンジ状で単離され、これを塩酸塩に変換し、融点１２
０〜１３０００の塩酸塩２．６夕を得た。同様に２ージ
メチルアミノー５−〔１−ヒドロキシー２一〔ビス（フ
ヱニルメチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミ
ド（化合物Ａ）を該当ケトンと還元アルキル化して次の
化合物を得た。化合物Ａ２．２夕および１ーフェノキシ
ープロパンー２−オン２．７夕から融点１２０〜１３０
℃の２ージメチルアミノ−５一〔１ーヒドロキシー２一
〔（１ーメチル−２ーフヱノキシエチル）アミノ〕エチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド、ジ塩酸塩１．２夕化合物
Ａの塩酸塩４．４５夕および１−（メチルフエニルアミ
ノ）一２−プロパノン７．４夕から融点１３０〜１４０
ｑｏの２ージメチルアミノー５一〔１ーヒドロキシ−２
−〔（１−メチル一２一（メチルフエニル）アミノ）エ
チル〕アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド、トリ
塩酸塩２．６夕、化合物Ａの塩酸塩３．９夕および４ー
フルオロベンジルアセトン６．６夕から融点１２６〜１
３４こ０の２−ジメチルアミノー５−〔１ーヒドロキシ
ー２一〔（４ーフルオロフエニル）−１ーメチルプロピ
ル〕アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド、ジ塩酸
塩２．０夕。 最後の化合物の場合水素添加は１報時間の代りに６虫時
間行なった。 実施例 ４ ５−〔１ーヒドロキシー２一〔（１−メチル−３−フヱ
ニルプロピル）アミノ〕エチル〕−２一（１ーピベリジ
ニル）ベンゼンスルホンアミド、ジ塩酸塩、一水和物【
ａ】５−アセチルー２−（１ーピベリジニル）ベンゼン
スルホンアミドエタノール５０地中の５−アセチルー２
−フルオロベンゼンスルホンアミド１夕およびピベリジ
ン０．９８夕の溶液を３．５時間還流加熱し、溶媒を除
去した残留物を酢酸エチルｌｏｏ似にとかし、水１００
机ずつで２回洗い、Ｍが０４で乾燥し、濃縮し、生成物
をィソプロパノールから結晶させて、融点１３０．５〜
１３１．５ｏｏの目的生成物０．９２夕を得た。 （ｂ｝ ５一（２−７ロモアセチル）−２一（１ーピベ
リジニル）ベンゼンスルホンアミド、臭化水素酸塩クロ
ロホルム１００の

【中の５ーアセチルー２−（１−ピベ
リジニル）ベンゼンスルホンアミド２夕の懸濁液および
酢酸中の４８％臭化水素酸２．３夕を還流加熱しがら、
これにクロロホルム２３泌中の臭素１．１３夕の溶液を
滴下し、懸濁液を次に１時間かきまぜ、クロロホルムを
煩鷹除去し、残留物をエタノールと酢酸エチルとから再
結晶させて「融点１８５〜１８９℃（分解）の臭化水素
酸塩を得た。 【ｃ）５一〔１ーヒドロキシ−２一〔ビス（フエニルメ
チル）アミノ〕エチル〕−２−（１ーピベリジニル）ベ
ンゼンスルホンアミドプタ／ン１００凧【の５一（２ー
フロモアセチル）一２一（１−ピベリジニル）ベンゼン
スルホンアミド、臭化水素酸塩２．５夕の懸濁液をはげ
しくかきまぜながら、これにブタノン１０必中のジベン
ジルアミン３．３４夕の溶液を加え、３時間後に混合物
をろ過し、ろ液を濃縮して黄色油状液を得た。 この油状液をエタノール１００の‘にとかし、室温で水
素化ホウ素ナトリウム０．４２夕と処理し、１時間後に
過剰の水素化ホウ素化合物を州塩酸で破壊し、エタノー
ルを除去し、残留物を８％重炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にし「酢酸エチル１００の【ずつで３回抽出し、抽出
液を水１００の‘で洗い、乾燥し、濃縮し、得られる淡
黄色油状液２．７夕をシリカ（メルクのキーセルゲル６
０）５０夕でクロマトグラフ処理して融点１３３〜１４
〆０の目的生成物の白色固体２夕を得た。【ｄ｝ ５一
〔１ーヒドロキシ−２一〔（１−メチル−３−フエニル
プロピル）アミノ〕エチル〕−２−（１ーピベリジニル
）ベンゼンスルホンアミド、ジ塩酸塩、一水和物エタノ
ール２００地中の４−フエニルブタン−２ーオン１．７
３夕および５−〔１−ヒドロキシ−２−〔ビス（フヱニ
ルメチル）〕アミノ〕エチル〕−２一（１−ピベリジニ
ル）ベンゼンスルホンアミド１．４夕の溶液をクックの
水素添加反応器中で活性炭担特１０％パラジウム触媒０
．２８夕および活性炭担特５％白金触媒０．２８夕の混
合物で２．８ｋ９／め（４０ｐｓｉ）で２時間水素添加
した。 触媒および溶媒を除去して得られる残留物状液を酢酸エ
チル５の‘にとかし、沸点６０〜８０ＣＯの石油エーテ
ル３００の‘を使用して沈殿させ、油状物をシリカ（メ
ルク製）３０夕でクロマトグラフ処理し、２００の‘に
対して比重０．８８のアンモニア水１戊商を加えた酢酸
メチルで溶離した。目的化合物をスポンジ状で単離し、
塩酸塩に変換し、融点がはっきりしないが１１４℃以上
である塩酸塩８００雌を得た。元素分析値、Ｃ、５２．
４％、日、６．７％、Ｎ、８．０％（Ｃ斑日３３Ｎ３０
３Ｓ・畑ＣＩ・比０からの計算値、Ｃ、５２．８％、日
、マ．１％、Ｎ、８．０５％）実施例 ５２ージエチル
アミノ−５一〔１ーヒドロキシ−２一〔（１ーメチルー
３ーフエニルプロピル）アミノ〕エチル〕ベンゼンスル
ホンアミド、ジ塩酸塩‘ａ’５ーアセチルー２ージエチ
ルアミノベンゼンスルホンアミド無水エタノール２００
必中の５ーアセチル−２ーフルオロベンゼンスルホンア
ミド６．５夕およびジェチルアミン７．０地の溶液を２
幼時間還流加熱し、溶液を減圧濃縮して得られるガム状
物を酢酸エチル１００のとおよび水１２０の‘１こ分配
し、有機相を分取して黍発乾固し、得られる残留物をィ
ソプロパノール中ですりつぶすと、融点１０３〜１０５
００の目的ジヱチルアミン化合物のクリーム色の結晶５
．９夕を得た。 ｛ｂ’ ５−ブロモアセチルー２−ジエチルアミノベン
ゼソスルホンアミド、臭化水素酸塩５ーアセチルー２−
ジエチルアミノベンゼンスルホンアミド５．５夕、クロ
ロホルム２７５叫および酢酸中の４８％臭化水素溶液１
３．７５叫の混合物もかきまぜながら、これにクロロホ
ルム１１０の‘中の臭素１．１９のとを２時間にわたっ
て滴下し、反応混合物を室温で１時間かきまぜ、沈殿し
た半固体からクロロホルムを煩漉し、半固体をクロロホ
ルム３００の‘、次に酢酸エチル４００の【で洗うと、
目的ブロモケトンの臭化水素酸塩の白色結晶性固体８．
４夕を得る。 これをエタノールと酢酸エチルとから再結晶させたもの
の融点は１３５〜１３が０であった。｛ｃ’２ージエチ
ルアミノ−５−〔１ーヒドロキシー２−（ジベンジルア
ミノ）エチル〕ベンゼンスルホンアミド５ープロモアセ
チルー２ージエチルアミノベンゼンスルホンアミドの臭
化水素酸塩４．５夕、ジベンジルアミン２．５の‘、酸
化ブロピレン滋．５の‘およびブタノン２５０の【の溶
液を４時間還流加熱し、次に溶媒を減圧除去し、残留物
を無水エタノール１５０のとにとかし、水素化ホウ素ナ
トリウム０．７夕を加え、混合物を室温で１晩かきまぜ
てから、減圧蒸発乾固し、が塩酸で酸性にし、次に重炭
酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸．エチルで抽出した。 抽出液を蒸発して得られる残留物６．２夕をエタノール
にとかし、塩化水素のエーテル溶液で処理してから、減
圧蒸発乾固し、得られる固体を酢酸エチルとすりつぶし
、得られる固体をエタノールと酢酸エチルとから結晶さ
せると、融点２３０〜２４０ｑｏの粗製塩酸塩５．０２
夕を得た。この塩５．０２夕を温水にとかし、ろ過し、
重炭酸ナトリウムで塩基性にし、冷溶液を酢酸エチル５
０羽ずつで４回抽出し、溶媒を除去して、融点１３３〜
１３５℃の遊離塩基のクリーム色の固体２．１７夕を得
た。 （ｄ｝ ２ージエチルアミノ−５一〔１ーヒドロキシー
２一〔（１ーメチルー３ーフエニルプロピル）アミノ〕
エチル〕ベンゼンスルホンアミド、ジ塩酸塩２ージエチ
ルアミノー５−〔１ーヒドロキシー２−（ジベンジルア
ミノ）エチル〕ベンゼンスルホンアミド１．１７夕、活
性炭担特１０％酸化パラジウム触媒０．２夕、活性炭担
特５％酸化白金触媒０．２夕、４−フェニルブタン−２
−オン１．４８夕および無水エタノール５００の‘の混
合物をクックの水素添加反応器中室温および３．５ｋ９
／地（５岬ｓｉ）で１晩水素添加し、触媒および溶媒を
除去して流動性油状液２．０夕を得た。 これをシリカ（メルク製７０〜２３０メッシ）３５夕の
カラムでクロマトグラフ処理し、酢酸エチル２５０の‘
に対して比重０．８８のアンモニア水１ぴ商を含有する
酢酸エチルで溶離した。最初のフラクション２００の‘
を排棄し、次のフラクション２７０の‘を減圧濃縮して
無色油状液１．０夕を得、これを塩酸塩に変換し、融点
１４０〜１５０ｏｏの塩０．７夕を得た。同様に２ージ
ェチルアミノー５−〔１−ヒドロキシー２一（ジベンジ
ルアミノ）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｂ
）を該当するケトンと還元アルキル化して次の化合物を
得た。化合物Ｂ２．２５夕および１−（メチルフェニル
アミ／）−２−プロパノン３．２５夕から融点１４０〜
１５０℃（分解）の２ージェチルアミノー５一〔１−ヒ
ドロキシー２一〔（１ーメチル−２−（メチルフエニル
アミノ）・チル〕アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンア
ミド、トリ塩酸塩０．８７夕。 化合物ＢＩ．９夕および４−フルオロベンジルアセトン
４．０２夕から融点１０６〜１１０こ○の２−ジェチル
アミノ−５一〔１−ヒドロキシ−２−〔〔１ーメチル−
３一（４−フルオロフエニル）プロピル〕アミノ〕エチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド○‐５夕。 これらの両反応の触媒は活性炭に担持した１０％酸化パ
ラジウムだけであった。 実施例 ６ ２−アミノ−５−〔１−ヒドロキシー２−〔（１ーメチ
ル−３−フエニルプロピル）アミノ〕エチル〕ベンゼン
スルホンアミド、ジ塩酸塩（ａ｝ ５ーアセチル−２ー
アミノベンゼンスルホンアミドアンモニアで飽和させた
エタノール４０地中の５ーアセチル−２−フルオロベン
ゼンスルホンァミド０．５夕の溶液をボンベ中で１００
ｑｏに１晩加熱し、生成溶液を濃縮し、得られる生成物
をエタノールから結晶させると、融点２６３〜２６４の
目的化合物の黄色結晶性固体０．４夕を得た。 ｛ｂ）２−アミノ−５一〔２ーフロモアセチル）ベンゼ
ンスルホンアミド酢酸エチル１５地およびクロロホルム
１５のと中の２−アミノ−５ーアセチルベンゼンスルホ
ンアミド０．２５夕および臭化第二銅０．５２３夕の懸
濁液を１晩還流加し、臭化第一銅をろ則し、ろ液を濃縮
し、濃縮物を酢酸エチル２０の‘にとかし、水２０の‘
ずつで２回洗い、有機相を乾燥し、濃縮して無色固体０
．３夕を得た。 この固体を核磁気共鳴スペクトル分析して、ブロモケト
ンと出発原料との３：１の混合物であることがわかった
。この固体をこれ以上精製しないで次の工程に使用した
。（ｃ’２ーアミノー５−〔１−ヒドロキシ−２一〔Ｎ
一（１ーメチルー３−フエニルプロピル）一Ｎ一（フエ
ニルメチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド
２ーブタノン３０机中の２−アミノー５一（２−フロモ
アセチル）ベンゼンスルホンアミド０．５夕、Ｎ一（１
−メチル−３−フエニルプロピル）−Ｎ一（フヱニルメ
チル）アミン０．４５夕および酸化プロピレン２．畝上
の溶液を３時間還流加熱してから濃縮して赤カッ色の油
状液０．７夕を得た。 これを無水エタノール３０の‘にとかし、水素化ホウ素
ナトリウム２５８の９と室温で２時間処理してから、過
剰の水素化物を州塩酸で破壊しエタノールを減圧除去し
た。残留物を８％の重炭酸ナトリウム水で塩基性にし、
酢酸エチル５０の‘ずつで３回抽出し、抽出液を水１０
０の【で洗い、乾燥し、濃縮してオレンジ色の油状液０
．６３夕を得た。これをアセトン１０叫にとかし、沸点
６０〜８０こ○の石油エーテルを加えることによってオ
レンジ色の固体３４０の９を得た。この固体をシリカプ
レート（メルクＳＴ１７）でクロマトグラフ処理し、ク
ロロホルム：メタノール５：１の混液で溶離して精製し
、生成物を塩酸塩に変換し、融点１３３〜１３６℃の目
的化合物０．２夕を得た。【ｄ’ ２ーアミノー５−〔
１ーヒドロキシ−２−〔（１ーメチル−３−フエニルプ
ロピル）アミノ）エチル〕ベンゼンスルホンアミド、ジ
塩酸塩酢酸エチル５０の‘および酢酸１の‘中の２−ア
ミノー５一〔１ーヒドロキシ−２一〔Ｎ−（１−メチル
一３−フエニルプロピル）−Ｎ−（フエニルメチル）ア
ミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド０．２夕の溶液
を活・性炭担特１０％酸化パラジウム触媒２００夕で水
素添加した。 水素の吸収は８０分間にわたり１３．５肌【（理論値は
１０．６私）であった。触媒をろ別し、ろ液を乾燥エー
テル１５０の‘で希釈し、塩酸のエーテル溶液を加える
ことによって、融点１２９〜１３６ｏｏ（分解）の塩酸
塩１３０の９を得た。実施例 ７ ２ーエチルアミノー５一〔１ーヒドロキシ−２一〔（１
ーメチルー３ーフヱニルプロピル）アミノ〕エチル〕ベ
ンゼンスルホンアミド、セスキ塩酸塩‘ａ）５ーアセチ
ル−２ーエチルアミノーベンゼンスルホンアミド無水エ
タノール１００の‘中の５ーアセチル−２−フルオロベ
ンゼンスルホンアミド６．０夕およびエチルアミンの７
０％水溶液２５山上の溶液をボンベ中で１００ｏｏで１
筋時間加熱し、生成する黄色溶液を小容積に濃縮し、残
留物をエタノールから結晶させて、融点２０１〜２０４
午○の目的化合物の灰白色の結晶性固体６．０夕を得た
。 ‘ｂ’５一（ブロモアセチル）一２ーエチルベンゼンス
ルホンアミド酢酸エチル１００泌およびクロロホルム１
００のと中の５ーアセチルー２ーエチルアミノベンゼン
スルホンアミド２．４多の溶液をかきまぜながら、臭化
第二銅４．４夕の存在下１８時間還流加熱し、沈殿をろ
別し、ろ液から溶媒を減圧除去した。 生成するカツ色の固体を酢酸エチル２００Ｍにとかし、
水１０の‘ずつで２回洗い、乾燥し、蒸発乾固した。残
留物をクロロホルムで２回再結晶させると、融点１５６
〜１５７０の目的化合物の灰白色の結晶性固体１．６夕
を得た。｛ｃ） ２−エチルアミノ−５−〔１ーヒドロ
キシー２−〔（１−メチル−３−フエニルブロピルアミ
ノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド、セスキ塩酸塩ブ
タノン７０地中の５ーブロモアセチルー２−エチルアミ
ノベンゼンスルホンアミド０．９６夕、Ｎ−（１−メチ
ル−３ーフエニルプロピル）−Ｎ−（フェニルメチル）
アミソ１．４夕および酸化プロピレン５の‘の溶液を４
．虫時間還流加熱し、溶媒を減圧除去して得られる淡黄
色油状液を沸点６０〜８０ｑｏの石油エーテル２００私
中に滴下して、ガム状の固体を得た。 これをさらに精製しないで、酢酸エチル１００の上にと
かし、酢酸２柵の存在下で活性炭担持パラジウム触媒０
．３夕および活性炭担特白金触媒０．３夕で１８時間水
素添加し、触媒をろ別し、生成する無色の溶液を塩化水
素のエーテル溶液と処理して、融点１２０〜１２５００
の塩酸塩１．０夕を得た。実施例 ８ ５一〔１−ヒドロキシ−２一〔（１ーメチル−３ーフエ
ニルプロピル）アミノ〕エチル〕一２−メチルァミノベ
ンゼンスルホンアミド、ジ塩酸塩｛ａ｝ ５ーアセチル
ー２−〔ＮーメチルーＮーフエニルメチル）アミノ〕ベ
ンゼンスルホンアミドエタノール４０地中の５ーアセチ
ル−２ークロロベンゼソスルホンアミド０．７夕および
ペンジルメチルアミン１．１夕の溶液をボンベ中で３日
間１２０ｑｏで加熱し、生成する赤色溶液を小容積に蒸
発させると、目的化合物の淡黄色結晶を析出した。 この固体を無水エタノールから２回再結晶させて、融点
１５９〜１６ｒｏの灰白色の結晶性固体０．４夕を得た
。‘ｂ）５ーブロモアセチル−２ーメチルアミ／ベンゼ
ンスルホンアミド酢酸エチル５０の【中の臭化第二銅１
．４夕の還流加熱懸濁液をかきまぜながら、これにクロ
ロホルム４０のヱ中の５ーアセチル−２一（Ｎーメチル
ーＮ一フエニルメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
０．９６夕の溶液を３分間にわたって少量ずつ加え、生
成する混合物を還流加熱しながらさらに１鞘時間かきま
ぜた。 沈殿した臭化第一銅をろ別し、溶液を蒸発乾固し、得ら
れる階色油状物をクロロホルム５０の‘‘ことかし「ケ
ィソウ士を通してろ過し、ろ液を蒸発乾固して黄色スポ
ンジ０．９夕を得た。これをクロロホルムで２回再結晶
を反復し、融点１７０〜１７〆Ｃ（分解）の目的化合物
０．６夕を得た。｛ｃ）５一〔１ーヒドロキシー２一〔
（１ーメチル−３ーフエニルプロピル）アミノ〕エチル
〕−２ーメチルアミノベンゼンスルホンアミド、ジ塩酸
塩ブタノン７０叫中の５ーブロモアセチルー２−メチル
アミノベンゼンスルホンアミド１．０夕およびＮーベン
ジルー２−アミノ−４ーフエニルプタン１．２夕の溶液
を酸化プロピレン５の上とともに４．期時間還流加熱し
、溶媒を減圧除去し、得られる淡黄色状液を沸点６０〜
８００Ｃの石油エーテルｌｏｏの【中に滴下してガム状
の固体を得た。 この固体を精製しないでそのまま酢酸エチル１００の【
および酢酸２叫にとかし、活性炭担持パラジウム触媒０
．３夕および活性炭担特白金触媒０．３夕で１錨時間水
素添加した。水素の吸収は２００松【（理論吸収値は１
４５の【）であった。触媒をろ昇りし、生成する無色溶
液を塩化水素のエーテル溶液と処理して、白色固体が沈
殿した。この固体は数分後にピンク色に変色した。この
固体をろ別し、真空乾燥すると、融点１１５〜１２５ｑ
ｏの目的化合物のカッ色固体１．０夕を得た。実施例
９ ２ークロロ−５−〔２一〔〔３−（４ーフルオロフエニ
ル）一１−メチルプロピル〕アミノ−１−ヒドロオキシ
エチル〕ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩、水和物【ａ
】２−クロロー５一〔２一（〔３−（４ーフルオロフエ
ニル）一１ーメチルプロピル〕フエニルメチル〕アミノ
〕−１ーヒドロキシエチル〕ベンゼンスルホンアミド、
塩酸塩アセトン６０泌中の５−フロモアセチル−２−ク
ロロベンゼンスルホンアミド２．０夕の溶液を、塩酸塩
２．６夕（０．０１２モル）から作ったＮ−〔３一（４
ーフルオロフエニル）一１−メチルプロピル〕−Ｎ−（
フエニルメチル）アミンと約２０午０で１斑時間処理し
てから、アセトンを減圧除去し、得られる油状液を乾燥
エーテルとすりつぶした。 固体状の臭化水素酸塩をろ則し「エーテル溶液を蒸発乾
適して得られる残留物をエタノール４０の【にとかし、
水素化ホウ素ナトリウム１．０夕（４．０当量）と処理
し、混合物を室温で２時間かきまぜてから、が塩酸で酸
性にし、エタノールを減圧除去した。即水酸化ナトリウ
ム溶液を加えてｐＨを１０に調節し、混合物を酢酸エチ
ル１００机‘で３回抽出し、有機層を水３０の【ずつで
２回洗い、Ｍが０４で乾燥し、蒸発乾固し、得られる油
状物を調製用シリカブレートでク。マトグラフ処理し、
主要成分を分離し、塩化水素のエーテル溶液と処理して
、融点１１０〜１２０ｑｏの目的化合物の白色固体０．
７夕を得た。｛ｂ１ ２−クロロ−５一〔２−〔〔３一
（４ーフルオロフエニル）一１−メチルプロピル〕アミ
ノ〕−１一．ヒドロキシエチル〕ベンゼンスルホンアミ
ド、塩酸塩、水和物無水エタノール３０叫中の２−クロ
ロ−５一〔２一〔〔３一（４ーフルオロフエニル）−１
ーメチルプロピル〕フエニルメチル〕アミノ〕−１ーヒ
ドロキシヱチル〕ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩０．
２夕の溶液を、活性炭担特１０％酸化パラジウム触媒２
０の９を使用して、水素の吸収率が事実上やみ、水素１
５凧【が吸収されてしまうまで水素添加し、ろ液を減圧
蒸発して白色のもろい固体状の目的化合物０．１３５夕
を得た。 元素分析Ｃ、４７．５％、日、５．３％、Ｎ、５．９％
（Ｃ，８日２２ＣＩＦＮ２０３Ｓ・ＨＣ１・日２０から
の計算値、Ｃ、４７．７％、日、５．５％、Ｎ、６．１
％）実施例 １０２−ジメチルアミノ−５−〔２−〔〔
３−（３ーフルオロフエニル）一１ーメチルプロピル〕
アミノ〕一１ーヒドロキシエチル〕ベンゼンスルホンア
ミド、ジ塩酸塩無水エタノール３００奴中の５−〔２−
〔ビス（フエニルメチル）アミノ〕‐１−ヒドロキシエ
チル〕一２一〔ジメチルアミノ〕ベンゼンスルホンアミ
ド２．２夕を４一（３−フルオロフエニル）ーブタンー
２ーオン３．３夕とともに、活性炭担持パラジウム触媒
０．５夕および活性炭担特白金触媒０．５夕を使用して
３．５ｋ９／地（５０ＰＳｉ）で１報時間水素添加し、
触媒をろ別し、溶媒を減圧蒸発して得られる無色の油状
液をシリカゲルのカラムでクロマトグラフ処理し、酢酸
エチル２５０の‘に対してアンモニア１増商を含む酢酸
エチルで熔離して、白色スポンジ状の目的製品を得た。 これを酢酸エチルにとかし、塩化水素のエーテルにとか
し、塩化水素のエーテル溶液と処理して、融点１１５〜
１１２５ｑｏの塩酸塩の白色非結晶性の固体１．２５夕
を得た。実施例 １１２−（プチルメチルアミ／）一５
−〔１ーヒドロキシー２−〔（１ーメチルー３ーフエニ
ルプロピル）アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド
、ジ塩酸塩エタノール１５０奴中の５−〔〔ビス（フェ
ニルメチル）アミノ）アセチル〕−２ーフルオロベンゼ
ンスルホンアミド、塩酸塩３夕およびメチルブチルアミ
ン２．２夕の溶液を１雛時間還流加熱し、エタノールを
除去して得られる残留物を酢酸エチル１５０の‘にとか
し、８％の重炭酸ナトリウム水２００の‘、次に水２０
０の‘で洗い、ＭｇＳ０４で乾燥し、溶液を小容積に濃
縮し、沸点６０〜８０ｑｏの石油エーテル５２０肌を添
加して、赤カッ色ガム状物１．８夕を析出させた。 これをエタノール１５０の‘にとかし、この溶液をエタ
ノール１５０の‘中の４ーフヱニルブタンー２ーオン４
．９夕の溶液に加え、活性炭担特の１０酸化パラジウム
触媒０．７夕および活性炭担特５％酸化白金触媒０．７
夕を使用し、酢酸２の上の存在で、２．８ｋ９／地（４
ゆｓｉ）で２傘時間水素添加した。触媒および溶媒を除
去して得られる流動性黄色油状液５夕をシリカカラム（
メルク、アート７７３４）７５夕でクロマトグラフ処理
し、酢酸エチル５００の‘で溶離してから、目的製品は
比重０．８８のアンモニア水の痕跡量を含有する酢酸エ
チルとメタノールとの９：１の鷹液で溶離することによ
って、無色スポンジ状で収量０．３５夕で得られた。こ
れを酢酸エチルにとかし、塩化水素のエーテル溶液５の
【と処理することによって、融点１０５〜１１０℃の塩
酸塩となる。実施例 １２ ２ーフルオロー５一〔１−ヒドロキシ−２一〔〔３−（
３ーフルオロフエニル）−１−メチルプロピル〕アミノ
〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩、ヘミ水和
物熱水エタノール１００必中の５一〔〔ビス（フェニル
チル）アミノ〕アセチル〕一２ーフルオロベンゼンスル
ホンアミド２．４夕および４一（３ーフルオロフェニル
）ブタン一２−オン２．９夕の溶液を予備還元された５
％Ｐｔ／ＣＯ．５夕および１０％Ｐｄ／ＣＯ．５夕を使
用し、薄層クロマトグラフ法で反応が完結したと判定さ
れるまで６期時間水素添加した。 触媒をろ昇りし、ろ液を減圧蒸発して得られる青白色油
状液をシリカ（キーセルゲル６０、７０、２３０メッシ
ュ）１００夕でクロマトグラフ処理し、カラムを痕跡量
のアンモニアを含有する酢酸エチル１〆で溶離してから
、１０％メタノールと酢酸エチルとの混液６００叫で溶
離した。後者の溶酸液を減圧濃縮して得られる油状液１
．２夕を酢酸エチルと沸点６０〜８０午○の石油エーテ
ルとすりつぶすと、青白色の高粘度のガム状物を得た。
これを酢酸エチルにとかし、塩化水素のエーテル溶液と
処理すると、融点６５〜８５００の目的塩酸塩のもろい
固体０．７７夕を得た。元素分析Ｃ、５０．５％、日、
５．７％、Ｎ、６．５％〈Ｃ．８日２２Ｆ２０３Ｓ‐Ｈ
ＣＩ‐裏日２０からの計算値、Ｃ、５０．３％、日、５
．４％、Ｎ６．５％）実施例 １３ ５一〔１−ヒドロキシー２一〔（１ーメチルー３−フエ
ニルプロピル）アミノ〕エチル一２一（１−ピロリジニ
ル）ベンゼンスルホンアミド、ジ塩酸塩、セスキ水和物
（ａ｝ ５一〔２−〔ビス（フエニルメチル）アミ／〕
一１−ヒドロキシエチル〕−２一（１ーピロリジニル）
ベンゼンスルボンアミド、ジ塩酸塩５一〔〔ビス（フエ
ニルメチル）アミノ〕アセチル〕一２ーフルオローベン
ゼンスルホンアミド、塩酸塩０．５夕、ピロリジン０．
２０３３の‘および無水エタノール３０地の混合物を５
時間還流加し、さらにピロリジン０．１０１の‘を加え
、溶液をさらに２時間還流加熱した。 溶液を放冷し、水素化ホウ素ナトリウム ０．１６８夕を一度に加え、２時間後に混合物を蒸発乾
固し、塩酸で酸性にし、重炭酸ナトリウムで塩基性にし
てから酢酸エチル４０の【ずつで４回抽出し、抽出液を
合せて水２５の‘で洗い、ＭｇＳ０４で乾燥し、蒸発乾
固し、得られるクリーム色のスポンジ状物０．５夕をシ
リカゲル（キーセルゲル６い７０〜２３０メッシュ）で
クロマトグラフ処理し、シクロヘキサンと酢酸エチルと
の１：１の濠液２５０泌で溶離し、溶媒を蒸発して、融
点４５〜５５午０の目的化合物の淡クリーム色のスポン
ジ状固体０．４５夕を得た。 他 ５一〔１ーヒドロキシー２一〔（１ーメチルー３−
フエニルプロピル）アミノ〕エチル一２一（１ーピロリ
ジニル）ベンゼンスルホンアミド、ジ塩酸塩、セスキ水
和物無水エタノール４００奴【中の５一〔２−〔ビス（
フエニルメチル）アミノ〕−１ーヒドロキシエチル〕−
２−（１−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド３．
５夕、４−フエニルブタン−２ーオン４．４３夕および
氷酢酸１の‘の溶液を、活性炭担特１０％酸化パラジウ
ム触媒０．５夕および活性炭担特５％酸化白金触媒０．
５夕の存在下、３．５ｋｇ／の（５仮ｓｊ）、１８〜２
０ｏｏで水素添加した。 主要生成物の生成を薄層クロマトグラフ法で監視し、反
応が１１８時間で完結したと判断された。触媒をろ別し
、ろ液を減圧濃縮して得られる油状液をシリカラム（キ
ーセルゲル６０、７０〜２３０メッシュ）５０夕でクロ
マトグラフ処理し次の如く藩離した。 １ 酢酸エチル、４５０の‘ ２ １０％メタノール／酢酸エチル＋ＮＨ４０Ｈ＊４５
０の上３ １０％メタノール／酢酸エチル十ＮＨ４０Ｈ
＊３００の‘（＊は１０％メタノール／酢酸エチル２５
０の‘に対して比重０．８８の水酸化アンモニウム１戊
商）フラクション３を蒸発して、融点５０〜６５００の
クリーム色のスポンジ状物０．７５夕を得た。 これを酢酸エチルにとかし、塩化水素のエーテル溶液と
処理して、融点１４０〜１５０℃の目的ジ塩酸塩０．４
５夕を得た。実施例 １４ ２−（エチルメチルアミノ）一５−〔１−ヒドロキシ−
２−〔（１ーメチルー３ーフエニルプロピル）アミノ〕
エチル〕ベンゼンスルホンアミド、ジ塩酸塩【ａｌ ５
一〔２一〔ビス（フエニルメチル）アミノ〕−１−ヒド
ロキシエチル〕−２−（エチルメチルアミノ）ベンゼン
スルホンアミド「ジ塩酸塩無水エタノールｌｏｏのと中
の５−〔〔ビス（フェニルメチル）アミノ〕アセチル〕
−２−フルオロベンゼンスルホンアミド１．０夕および
エチルメチルアミン０．５３夕の混合物をオートクレー
プ中で１００００で１晩加熱した。 カッ色の溶液を放冷し、水素ホウ素ナトリウム０．３３
６夕と１時間かきまぜた。混合物を蒸発乾固し、塩酸で
酸性にし、重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル
５０の‘で４回抽出し、抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発し
て得られるカッ色のガム状物１．３夕をシリカゲル（キ
ーセルゲル６０、７０〜２３０メッシュ）３０夕でクロ
マトグラフ処理し、２０％酢酸エチル／シクロヘキサン
の混液５００の‘で溶離し、熔雛液の溶媒を蒸発して得
られるクリーム色のスポンジ状固体０．５夕を酢酸エチ
ルにとかし、塩化水素のエーテル溶液と処理し、エタノ
ールおよび酢酸エチルから結晶させ、融点１８８〜１９
００Ｃの目的化合物の灰白色固体０．２６夕を得た。 （ｂ｝ ２−（エチルメチルアミノ）−５−〔１ーヒド
ロキシ−２一〔（１ーメチル−３ーフエニルプロピル）
アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホソアミド、ジ塩酸塩無
水エタノール４００の‘中の５−〔２−〔ビス（フエニ
ルメチル）アミノ〕一１−ヒドロキシエチル）−２一（
エチルメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド１．６８
夕、４ーフエニルブタンー２ーオン２夕および氷酢酸２
机上の混合物を活性炭坦特１０％酸化パラジウム触媒０
．２夕の存在下３．５ｋ９／地（５０ｐｓｉ）、１８〜
２０ｑ０で４劉時間水素添加した。 触媒をろ募りし、ろ液を減圧蒸発して得られる淡カッ色
の油状液３５夕を８％の重炭酸ナトリウム水２５の‘と
酢酸エチル２５の‘に分配し、酢酸ェチル層を分離し、
水１０の‘で洗い、乾燥し、真空蒸発して淡カッ色の油
状液２．７夕を得た。 粗生成物１．３夕をシリカ（キーセルゲル６０、７０〜
２３０メッシュ）２６夕でクロマトグラフ処理し、次の
如く溶離を行なった。 １ 酢酸エチル ７５の‘ ２ １０％メタノ−ル／酢酸エチル＋ＮＨ４０Ｈ＊１２
５泌３ １０％メタノール／酢酸エチル十ＮＨ４０Ｈ＊
１５０の‘（＊１０％メタノール／酢酸エチル２５０の
‘に対して比重０．８８０の水酸化アンモニウム１戊商
）フラクション３を蒸発して得られるクＩＪーム色のス
ポンジ状固体１．１夕を酢酸エチルにとかし、塩化水素
のエーテル溶液と処理して、融点１３０〜１５０ｑｏの
目的化合物の黄色固体１．１０夕を得た。 元素分析、Ｃ、５１．７％、日、７．１％、Ｎ、７．８
％（Ｃ２，日３，Ｎ３０Ｓ・斑Ｃｌ・１′斑ｔＯＡＣ：
２′３日２０からの計算値、Ｃ、５１．６％、日、７．
２％、Ｎ、８．１％）調薬例 【ａ｝ 錠剤 ｛１｝ 薬効成分２０の９を含有する錠剤１０００項淀
を調製するときの処方薬効成分２００夕、英国局方微結
晶セルロ−ス７９５夕および英国局方ステアリン酸マグ
ネシウム５夕をよく混合し、粉末を適当な錠剤製造プレ
スで圧縮し、直径６．５肋、重量約１００雌の錠剤を製
造する。 （２ー 薬効成分１００の９を含有する錠剤、１０００
槌淀を作るときの処方薬効成分１０００夕、英局方乳糖
２５０夕および英局方乾燥トウモロコシ殿粉１７２．５
夕をよくまぜる。 あらかじめゼラチンを加えた英局方トウモロコシ殿粉７
０夕を１その冷水に分散させ、混合粉を湿らせて、湿っ
た粘着塊を作り、湿ったかたまりを英国標準フルィの＃
１４メッシフルィを通し、生成する粒を６０００で乾燥
する。 次に乾燥粒を英国標準フルィの＃２２メッシフルィを通
し、ステアリン酸マグネシウム７．５夕を混合する。潤
滑剤を加えた粒を適当な錠剤製造プレスで圧縮して、そ
れぞれ直径８柳、重量約１５０の９の錠剤を製造する。
錠剤は適当な被膜形成剤たとえばメチルセルロースまた
はヒドロキシプロピルメチルセルロースで標準的な技術
を使用して被覆することができる。また錠剤は糖衣錠に
することができる。（ｂ’カプセル剤 それぞれ薬効成分５０の９を含有する１００００カプセ
ルを製造するときの処方薬効成分５００夕を英局方微晶
性セルロース７００夕と混合し、各カプセルが混合物約
１２０の９を含むように３号硬質ゼラチンカプセルに充
填する。 （ｃ｝ 注射液 １の‘に薬効成分１の９を含有する注射液を製造すると
きの処方注射用の水９５０泌に薬効成分１０夕および英
局方塩化ナトリウム７．５夕をとかし、注射用水を加え
て１そにする。 溶液を適当なサイズたとえば１．５または１０地のアン
プルに小分けし、シールし、オートクレープで加熱する
ことによって滅菌する。組成物中の薬効成分は本発明の
任意の化合物とすることができる。生物学的作用効果 次の第１表に示したＤＲ，。 値は本発明の化合物のィヌについての各々の８−アドレ
ノレセプターに対するブロッキング作用を表わすもので
ある。実験動物として両側の逃走神経が切断され麻酔れ
たィヌを使用し、各化合物をカニューレ挿入股静脈を通
して注射投与した。化合物の８−フロッキング作用を（
一）ィソプレナリンの静脈注射によって誘発された心薄
度数の増加に措抗するその能力から測定し、得られた結
果から、ＤＲ，。 値を計算した。ＤＲ，。値は心棒度数の増加についての
（一）ィソプレナリン投与量一応答曲線の右側への１“
音のいずれを生じるのに必要な化合物の投与量である。
第１表 毒性 本発明の化合物は一般に治療に有効な投与量で毒性を示
さなかった。 その試験結果を第２表に示す。本発明の化合物を第２表
に示す投与量でィヌに静脈注射した時にィヌに何の悪影
響も認められなかつた。第２表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化物〔式中Ｒ＿１は塩素、フツ素、アミノ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ、ジＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルアミノ、ピペリジノまたはピロリジノであり、Ｘは
   −ＣＨ＿２−、−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ＿３）−であり
   、Ｒ＿５は水素またはフツ素であり、およびＹはＳＯ＿
   ２ＮＨ＿２である〕および生理的に許容し得るその非毒
   性塩。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿５及びＸは特許請
   求の範囲第１項で定義されている意味をもつ〕および生
   理的に許容し得るその非毒性塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ Ｒ＿１が塩素、フツ素、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルアミノ、ジＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ、ピペ
   リジノまたはピロリジノである特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載の化合物。 ４ Ｒ＿５が水素またはフツ素である特許請求の範囲第
   １項ないし第３項のいずれか一つの項記載の化合物。 ５ Ｒ＿５がｐ−フルオロである特許請求の範囲第４項
   記載の化合物。 ６ Ｘが−ＣＨ＿２−である特許請求の範囲第１項ない
   し第５項のいずれか一つの項記載の化合物。 ７ ２−フルオロ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔３
   −（４−フルオロフエニル）−１−メチルプロピル〕−
   アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミドである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ２−フルオロ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１
   −メチル−３−フエニルプロピル）アミノ〕エチル〕ベ
   ンゼンスルホンアミドである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ９ ２−ジメチルアミノ−５−〔１−ヒドロキシ−２−
   〔（１−メチル−３−フエニルプロピル）アミノ〕エチ
   ル〕ベンゼンスルホンアミドである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １０ ２−アミノ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１
   −メチル−３−フエニルプロピル）アミノ〕エチル〕ベ
   ンゼンスルホンアミドである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １１ ５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチル−３
   −フエニルプロピル）アミノ〕エチル〕−２−メチルア
   ミノベンゼンスルホンアミドである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １２ ２−（ブチルメチルアミノ）−５−〔１−ヒドロ
   キシ−２−〔（１−メチル−３−フエニルプロピル）ア
   ミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミドである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １３ ２−フルオロ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔
   ３−（３−フルオロフエニル）−１−メチルプロピル）
   アミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミドである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １４ ２−（エチルメチルアミノ）−５−〔１−ヒドロ
   キシ−２−〔（１−メチル−３−フエニルプロピル）ア
   ミノ〕エチル〕ベンゼンスルホンアミドである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １５ 活性成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１種類以上の化合物〔式中Ｒ＿１は塩素、フ
   ツ素、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ、ジＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキルアミノ、ピペリジノまたはピロリジ
   ノであり、Ｘは−ＣＨ＿２−、−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ
   ＿３）−であり、Ｒ＿５は水素またはフツ素であり、お
   よびＹはＳＯ＿２ＮＨ＿２である〕または生理的に許容
   し得るその非毒性塩を生理的に許容し得るキヤリヤーま
   たは希釈剤とともに含むことよりなるβ−アドレノレセ
   プターに対するブロツキング用医薬組成物。 １６ 各単位が活性成分５〜１０００ｍｇを含有する単
   位投与量形にした特許請求の範囲第１５項記載の組成物
   。 １７ 各単位が２０〜２００ｍｇである特許請求の範囲
   第１６項記載の組成物。