JPS5995212A - 基剤組成物及び外用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬物の経皮吸収性を＾めうる基剤組成９り、
当該基剤組成物を用いた外用医薬組成物、ならびに薬物
の経皮吸収を促進する方法に関する従来、外皮に投与す
る薬物は、殺菌、消毒、頌痛などの外皮又はその下部粗
細）に局所的に作用することを目的とするものであった
。しかし、近年、全身作用を有する貼物をもが・口、注
射によらずに外皮へ投与する試みかなされている。ｇ９
皮的に薬物、就中全身作用薬物を投与した場合、薬効の
持続化が容易であること、薬物の吸収速度を調節するこ
とが容易であるからオーバードーズによる副作用の軽減
が可能であること、経口投与にみられる肝臓による初回
通過効果による代謝を受けにくく薬物の有効利用がｏｒ
能であること、インドメクシンの如く経口投与によって
胃腸障害を生起する薬物でも安全に投与できるなどの利
点’を有する。

しかしながら、正常な皮膚は体の保護作用を持っている
ため、一般に薬物を吸収、透過しにくい性質を持ってい
る。従って、薬物（特に全舅作用を目的とする薬物）を
、単に従来の軟膏、ローション等の形で投与しても充分
な薬効を発現する量の薬物が体内に吸収され難い。

かかる実情に鑑みて、零発明者らは鋭意研究を重ねてき
だところ、次の如き知見を得た。

即ち、■後述する有機概念図上、有機性値が１００〜６
００、無機性値が０〜６５、有機性値に対する無機性値
の比が０．３以下の領域内にある非極性化合物（Ａ成分
）と何機性値が０〜１８０、機性値の比が１勢以上の範
囲内にある極性化合物（Ｂ成分）とを含有する組成物が
薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を高めること、 ■　上記組成物が外皮に適用されうる薬物を製剤化する
に当っての基剤として使用しうること、を見出した。

本発明は、上記新知見に基づいて完成されたものであり
、その第１の目的は、薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を
高めうる外用製剤用基剤組成物を提供するにある。

本発明の第２の目的は薬物の皮膚透過性、経皮吸収性の
良い外用医薬組成物を提供するにある。

本発明の第３の目的は薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を
高める方法を提供するにある。

即ち、本発明は ■　少なくとも一種のＡ成分および少なくとも一種のＢ
成分を含有する外用製剤用基剤組成物、■　上記基剤組
成物に、さらに薬物を配合した外用医薬組成物、 である。

本明細書において、有機概念図とは、すべての有機化合
物の根源をメタン（ＣＨａ　）　　とし、ほかの化合物
はすべてメタンの誘導体とみなしてその炭素数、置換基
、変態部、環などにそれぞれ一定の欽値を設定し、その
スコアを加算して有機性値及び無機性値を才め、この値
を有機性値をＸ軸、無機性値をｙ軸にとった図上にプロ
ットしていくものである。この有機概念図は、藤１）穆
（ＦＵＪ　ＩＴＡ。

Ａｔ５ｕｓｈｉ）氏の考案になるものであり、その詳細
はＫＵＭＡＭＯＴＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ　Ｂ
ＵＬＬＥＴＩＮ　、第１号、第１〜１６頁（１９５４年
）　、ＰｆｉＡＲＭＡＣＥＵ−ＴＩＣＡＬ　Ｂ［ＪＬＬ
ＥＴＩＮ　　、第２巻、第２号、第１６８〜１７３頁（
１９５４年）、化学の領域、第１１巻、第１０号、７１
９〜７２５か（１９５７年）、フレグランスジャーナル
、第３４号、第９７〜１１１頁（１９７９年）、フレグ
ランスジャーナル、第５０号、第７９〜８２頁（１９８
１年）などに説明されている。従って、各化合物の何機
概念図は、これらの文献に記載の手法に従って、容易に
求めることができる。

而して、本発明にて使用されるＡ成分及びＢ成分は、そ
れぞれ第１図として示した何機概念図上のＡ成分領域１
内及びＢ成分領域２内にプロットされるものであるが、
Ａ成分の何機性値は１００（好ましくは１５０）〜６０
０（好ましくは４００）、無機性値ば０〜６５（好まし
くｌ″１６０）、有機性値に対する無機性値の比が０．
３以下（好ましくは０２５以下）である。また、Ｂ成分
の有機性値は０（好ましくは４０）〜１８０（好ましく
は１５０）、無機性値１１０（好ましくは１２０）〜３
００（好ましくは２５０）、有機性値に対する無機性値
の比は１以上、好ましくは１〜１１．更に好ましくは１
．３〜５である。

Ａ成分としては、たとえば次の様な化合物が例示される
。

■　ハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜３０の
直鎖状、分岐状又は環状脂肪族炭化水素：置換基として
のハロゲンとしてはブロム、グロルが好ましい。

脂肪族炭化水素部分としては、鎖状の場合には炭素数５
〜３０（好ましくは６〜２４）の飽和あるいはｌ又は２
個の不飽和結合を有するアルキル基が好才しく、環状の
場合には単環、２員環のものが好寸しい。単環の場合の
炭素数は６〜１０であることが好寸しく、それは１以上
のメチル、−Ｃ２０Ｈ２などの炭素数１〜３の飽和又は
不＼ＣＨ３ 飽和アルキルで置換されていてもよい。また、２以上の
単環がアルキレンを介して結合されたものであってもよ
い。２員環の場合には炭素＃、ｌＯ〜１２が好ましく、
それは、たとえば１以上のメチルなどの低級アルキル基
で置換されていてもよい。

具体的には、ｎ−ペンタン、ｎ−へキサン、ｎ−ヘフ′
タン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、ｎ−ウ
ンデカン、ｎ−ドデカン、ｎ−テトラデカン、ｎ−ヘキ
サデカン、ｎ−オクタデカン、２−メチル−ペンタン、
２−メチルヘキサン、２．３−ジメチルヘキサン、２−
メチルノナン、２，６−シクロオクタノ、２，２，４，
４，６，８．８　−へブタメチルノナン、プリスタン、
スフソラン、軽質伝動パラフィン、バラメタン、リモネ
ン、リモネンダイマーの水素添加物、シクロヘキサン、
ｌ、３−ジメチルシクロヘキサン、シクロオクタノ、イ
ングチルシクロヘキサン、シクロドデカン、メチルデカ
リン、デカリン、オクチルブロマイド、デシルブロマイ
ド、ドデシルブロマイド、ヘキサデシルブロマイド、ド
デシルクロライド、ジブロムドデカノ等があげられる。

■　総炭素数１１〜２６の脂肪族カルボン酸のアルコー
ルエステル： アルコール部分トリてはメチルアルコール、エチルアル
コール、ｎ−プロピルアルコール、−４ｓｏ＝プロピル
アルコール、ｎ−−ｆチルアルコール、ｉｓ。

−ブチルアルコール、５ｅｃ−７’チルアルコールｔ−
ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコールｉｓｏ−アミ
ルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコールなどの炭素１ｔ
１〜６の１価アルコールが好ましいものとして列挙され
る。また、カルシ水部分部分としては炭素数ｌＯ〜２０
の脂肪酸、就中、炭素数１２〜１８の飽和脂肪酸か好ま
しい。当該エステルの具体例としては、メチルラウレー
ト、エチルラウレート、ヘキシルラウレート、インプロ
ピルミリステート、インプロピルパルミテート、メチル
ステアレート、ブチルステアレートなどが例示される。

■　炭素数ｌＯ〜２４のモノ又はジエーテル二具体的に
はジブチルエーテル、ジオクチルエーテル、ジオクチル
エーテル、ジドデシルエーテル、メトキシドデカン、エ
トキシドデカンなどのアルキルモノエーテル、ｌ，８−
シネオールなどの脂環左句するエーテル、エチＶングリ
コールジブチルエーテル、エチレングリコールジプロピ
ルエーテル、エチレングリコールジオクチルエーテルな
どのアルキルジエーテルなどがあげられる。

■　炭素数１１〜１５のケトン： 脂肪族ケトンが好ましく、たとえば２−ウンデカノン、
３−ウンデカノン、４−ウシデカノン、５−ウンデカノ
ン、６−ウンデカノン、３−ドデカツノ、４−ドデカノ
ン、５−ドデカノン、２−トリデカノン、３−トリデカ
ノン、７−トリデカノン、８−ペンタデカノン、３−ヘ
キサデカノンなどがあげられる。

Ｂ成分としては、たとえば次の如き化合物が例示される
。

■　グリセリン、そのエステル： エステルとしてはモノ、ジ又はトリエステルのいずれで
もよく、酸成分としては炭素数２〜６の脂肪酸、特に酢
酸が好ましい。具体的にはグリセリンモノアセテート、
グリセリンジアセテート、グリセリントリアセテートな
どが列挙される。

■　チオグリセロール： モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよく、だと
えばα−モノチオグリセロールが例示すれる。

■　乳酸、そのエステル： エステルにおけるアルコール部分としては、炭素数１〜
４の脂肪族１価アルコールが好ましい。

具体的には乳酸、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸グチル
などが列挙される。

■　環状尿素： ５員又は６員環のものが好ましく、具体的にはＮ、Ｎ’
−ジメチル尿素、エチレン尿素、プロピレン尿素などが
列挙される。

■　一般式 〔式中、Ｊ、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子、
炭素数１〜４の低級アルキル基（メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉｓｏ’７’口ピル、ｎ−ブチルなど）、ニ
トロまたは炭素数１〜２のアシル全示す。〕で表わされ
る化合物。

具体的には尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチル尿素、Ｎ
−ブチル尿素、■、１−ジメチル尿素、１．３−ジメチ
ル尿素、１．１−ジエチル尿素、］、］３−ジエチル尿
素１，１．３．３−テトラメチル尿ｉ、Ｎ−アセチル−
Ｎ′−メチル尿素、ニトロ尿素などが列挙される。

■　一般式 低数アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ
−プロピルなど）、ｎは３〜５の整数を示す。〕で表わ
される化合物： 具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ
−メチルピペリドン、カプロラクタム、Ｎ−メチルカプ
ロラクタムなどが列挙される。

■　一般式 〔式中、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８はそれぞれ水素原子、炭素
＆１〜３のアルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、
１ｓｏ−プロピルなど）を示男）〕で表わされる化合物
： 具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホル
ムアミド、　　　　　　　　　　　　　、本マアセトア
ミド、Ｎ−メチルアセトアミド、へ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトア
ミド、グロビオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド
、Ｎ、Ｎ　　−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ、Ｎ　　
〜ジエチルプロピオンアミドなどが列挙される。

■　アルキレングリコール： アルキレンさしては、炭素数２〜８のものが好ましく、
具体的にはエチレングリコール、ブタンジオール、ベン
タンジオール、２−メチル−２，４−ベンタンジオール
、２−エチル−１，３−ヘキサンジオールなどが列挙さ
れる。

■　モノ又はジエチレングリクールのモノアルキルエー
テル モノアルキルエーテルにおけるアルキルとしては炭素数
１〜２のものが好ましい。具体的にはエチレングリコー
ルモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチル
エーテルなどがあげられる。

■　ラクトン。

具体的にはプロピオラクトン、ブチロラクトン、β−ブ
チロラクトンなどがあげられる。

本発明の基剤組成物は、Ａ成分にＢ成分を添加して均一
に溶解することによって調製される。Ａ成分の配合量は
Ａ成分とＢ成分の総和に対して１〜５０重量％、好まし
くは５〜３０重量％の割合である。もちろん、当該基剤
組成物中は、水などの製薬上許容される添加剤を配合し
てもよい。

また、本発明の外用医薬組成物は、上記基剤組成物に薬
物を配合することによって調製される。

配合される薬物は、外皮投与可能な薬物であれば特に制
限はないが、外皮あるいはその下部組織の疾病などに対
する局所作用を目的とする薬物にあっては、従来の外用
製剤でも一応の効果が得られるので、本発明の外用医薬
組成物に関する薬物は全身作用を目的とする薬物である
ことが有意義である。

薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピン類（例、ジ
アゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼバム、ロラゼパ
ム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム）、利
尿剤〔例、サイアザイド類（例、ペンドロフルメチアジ
ド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチ
アジド、チクロペンチアンド、ペンチルヒドロクロロチ
アジド、ヒドロクロロチアジド、プメタニド）降圧剤（
例、タロニシン）、抗ヒスタミン類〔例、アミンエーテ
ル類（例、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ジ
フェニルビラリン）、エチレンジアミン類（例、フェン
ベンズアミン）、モノアミン類（例、クロルフェニラミ
ン）　）、非ステロイド系消炎剤（例、インドメタシン
、イブプロフェン、イブフェナック、アルクロフェナッ
ク、ジクロフェナック、メフエ゛ナム酸、フルルビプロ
フェン、フルフェナム酸、ブトプロフェン）、抗悪性腫
瘍剤（例、５−フルオロウラシル、１−（２−テトラヒ
ドロフリル）−５−フルオロウラシル、シタラビン、ブ
ロクスラリジン）、ステロイド系消灸剤（例、コルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、フレドニゾロン、プレドニゾン
、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン）
、抗てんかん剤（例、エトサクシミド）、不整脈治療剤
（例、アジマリン、ブラシマリン、ピンドロール、プロ
プラノター　／Ｌ／、キー＝−シン）、精神神経用剤〔
例、クロフルヘリロール、トリフルベリドール、ハロベ
ＩＪトール、モベロン）、スコポラミン類ＩＪ、メチル
スコポラミン、ブチルスコポラミン）、タロロプロマジ
ン、アトロビン類（例、臭化メチルアトロピン、臭化メ
チルアニソトロピン）、血管拡張剤（例、インソルビッ
トシナイトレート、ニトログリゼリン、四硝酸ペンタエ
リスリトール、プロパニルニトレート、ジービリダモー
ル）、抗生物質〔例、テトラサイクリン類（例、テトラ
サイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン
、ドキシサイクリン、メタサイクリン）：、クロラムフ
ェニコール類、エリスロマイシンｍｆｘトｙ’ｆｉあげ
られる。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよく、それは薬物の種類、患者の体重症状などによっ
て異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択すれ
ばよい。一般的には、Ａ成及びＢ成分の総量に対して０
．Ｏ１〜２０．７１ｉ量乞就中０．２〜ＩＯ重量％であ
ることが好ましい。

なお、当該医薬組成物の皮膚塗付面積を増減することに
よって、薬物の施用量を調整できるので、かならずしも
上記の配合量に限定されるものではない。

本発明に係る外用医薬組成物は、そのままあるいは製薬
上許容される既知の第三酸分などを添加して、軟膏、硬
膏、ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの
外用製剤として外皮に投与きれる。含浸剤としては、た
とえば当該外用医薬組成物あるいはさらに既知の勇三成
分を配合した組成物を適当な吸着体（ガーゼ、Ｐ紙、多
孔質膜等）に吸着きせたものがあげられ、これは一般に
粘着テープで固定することによって外皮に適用される。

捷だ、ゲル剤としては、たとえばジベンジリデンンルビ
トール〔例、ゲルオールＤ■（新日本理化社製）〕を用
いてゲル状となし、支持体上に展着したものなどがあげ
られる。また粘着テープ剤の基剤としては、アクリル系
共重合物、ポリビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混
合物など自体既知のものが挙げられる。その他の外用製
剤も自体既知の手段にて容易に調製することができる。

以下、実施例、実験例によって本発明をより具体的に説
明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもの
はない。

実施例１〜４７ 〔基本処方〕 （リ　ジアゼパム　　　　　　　　３グ（２）Ｂ成分　
　　　　　　　７２ｔ （３）Ａ成分　　　　　　　　２５？ （２）及び（３）として表１に示したものを各々用いて
、上記基本処方の液状組成物を、まず（３）を（２）に
混合し丈に（１）を溶解することによって調製した。Ｂ
成分が常温で固体またはＡ成分と均一に混合しないＳ６
、エチレングリコールモツプチルエーテル２０％を溶解
助剤として用いた（この場合、３１中では朱印を付した
。）。

対照処方１ （１）　ジアゼパム　　　　　　３２ （２）Ｂ成分　　　　　　　９７１ （２）として各々表１中の実施例に記載したものを用い
、（１）を（２）に溶解して、６実施例からへ成分を除
い次組ａ物老得水。

比較例１〜３ （１）　　ジアゼパム　　　　　　３２（２）極性化合
物　　　　　７２１ （３）Ａ成分　　　　　　　２５１ （２）として無機性値、有機性値または無機性値／何機
性値の比のうちのいずれかｌり以上が本発明規定の範囲
からはずれる極性化合物（表２参照）を使用し、実施例
１〜４′７に準する方法にて上記組成物を得た。

比較例４〜６ （リ　ジアゼパム　　　　　　　３２ （２）Ｂ成分　　　　　　　７２２ （３）非極性化合物　　　　２５１ （３）として無機性値、何機性値または無機性値／有機
性値の比のうちのいずれか１つ以上が本発明規定の範囲
からはずれる非極性化合物（表３参照）を使用し、実施
例１〜４８に準する方法にて上記組成物を得た。

実施例 実施例１〜４７、対照処方ｌ及び比較例１〜６の組成物
における薬物の皮膚透過量を切除したラット腹部反／ｉ
ｉｉを開用して測定し、その結果を表１、表２及び表３
に示した。

なお、表１１表２及び表３中のＱ値は、次のこ（測定方
法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接し、皮膚の
裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラット
皮／１１をガラス製透過セルに収り付け、生理食塩水中
に透過してきた薬物をベンゼンで抽出し、分光光度計に
て定量した。なお、この実験は密封容器内で行った。

実施例４＆〜４９、実験例２ （１）　ジアゼパム　　　　　　３％ （２）Ｂ成分　　　　　　Ｏ〜１００グ（３）Ａｌｉ分
　　　　　　１００〜ＯｆＢ成分とＡ成分の混合比（Ｍ
量比）を１００対０〜０対１００まで変化さぜた混合液
を作り、それにジアゼパムを３チとなるように溶解した
組成物を調製した。かくして得られた各組成物について
の皮膚透過率を実験例１と同様にして測定し、これを第
２図に示した。第２図において、ｙａはＢ成分単独（１
（ｌ　Ｏｆ　）を基剤とした時の薬物の分の総和に対す
るＢ成分の重量％を示し、−またＩ（実施例４６）はＢ
成分がエチレングリコールモノエチルエーテル、Ａ成分
がヘキサン、ＩＩ（実施例４６）はＢ成分がＮ、Ｎ、Ｎ
’　、Ｎ’−テトラメチル原木、Ａ成分がミリスチン酸
インプロピルに関するものである。

実施例５０〜６０−１実験例８ 表４に示した組成物を調製し、各組成物における薬物の
皮膚透過量を実験例１と同様にして測定し、その結果を
表４に示した。

双下余白 注１）Ｂ成分の代りにジメチルスルホキシドを用いた。

注２）薬物をアセトンに俗かして皮脂にを付する。この
実験のみ、非落封容器中で実験を行ったのでアセトンは
他達ノする。

【図面の簡単な説明】

第１し」はＭ機概念図？示し、第２図は不発明外用医薬
組成物における薬物の皮膚透過率？示すものである。 １・・・Ａ成分領域 ２・・・Ｂ成分領域 第２′図 Ｙ軸 手続補正書（方式） ％式％ １　事件の表示 昭和５７年　待針　Ｋρ第２０５２３４号２　発明の名
称　　基剤ｍ酸物及び外用医薬組成物３　補正をする者 重性との関係　　特許出願人 明細書記１頁の発１カの名称全下記の通りに訂正する。 「−！Ｉ５Δり組成物及び外用医薬組成物」７３−

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）不文に定義する有機概念図上において、有機性値
   が１００〜６００、無機性値がθ〜６５、有機性値に対
   する無機性値の比が０．３以下の領域内にある非極性化
   合物から選ばｎる少なくとも一種、ならびに上記有機概
   念図上において、有機性値が０〜１８０、無機性値が１
   １０〜３００、有機性値に対する無機性値の比が１以上
   の領域内にある極性化合物から選は扛る少なくとも一種
   會含Ｍすること？特徴とする外用製剤用基剤組成物。
2. （２）非極性化合物の配合量が、極性化合物と非極性化
   合物との総量に対して１〜５０重量饅である特許Ｍ’ｌ
   −求の範囲第（１）項記載の基剤組成物。
3. （３）不文に定義する有機概念図上において、有機性値
   が１００〜６００、無機性値か０〜６５、有機性値に対
   ′Ｔる無機性値の比が０．３以下の領域内にある非極性
   化合物から選ばれる少なくとも一抽ならびに上記有機概
   念図上において、百機性１１１」か０〜１８０、無機性
   値が１１０〜３００、有４ｊ０２性値に対する無機性値
   の比が１以上の領域内にある極性化合物から選ばれる少
   なくとも−イ１）ムを金相−することを特徴とする外用
   医薬組成物。
4. （４）非極性化合物の配合量か、極性化合物と非極性化
   合物との総量に対して１〜５０車↓ば％であることを特
   徴とする特許請求の範囲第（３）項記載の外用しζ薬組
   成物。