JPS5989643A - アシルオキシケトン置換イミノおよびアミノ酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式■で示される新規なアシル」キシケト
ン置換イミノ酸およびアミノ酸化合物、それを製造する
ための中間体、ならびに該新規な化合物を含む組成物お
よびその用途に関する。

本発明の新規アシルオキシケトン置換イミノ酸およびア
ミノ酸化合物、そのエステル類および塩類は下記の式で
示される。

〔式中、Ｘは で示されるイミノ酸もしくはアミノ酸基またはエステル
基； ｎは１または２； ｋ　は水素、低級アルキル、ノ＼ロ置換（低級）ア、−
（ＣＨ２）、１１−シクロアルキルまたは−（Ｃｌ−１
２）　ｒ　−ＮＩ　１２　；ハロ置換（低級）アルキル
、−（Ｃ）Ｉ２）ｒｒ、−シクロアルキル、−ＮＴ−１
−低級アルキル、またはに５は水素、低級アルキル、−
（ｃＩ（２）、−（Ｃ◇−（ＣＨ２）　、　＜巨トＯＨ
１（ＣＨ２）、−開、−（ＣＨ２）、−Ｎ馬、−（ＣＨ
２）　ｒ−Ｓｌ、（、−（ＣＪＴ２）ｒ−８−−（ＣＨ
２）、−Ｃ−Ｎｌ−１２： 「は１〜４の整数； に７は水素、低級アルキル、／％）ロゲン、ケト、ヒド
ロキシ、−ＮＨ−Ｃ−低級アルキル、アジド、もしくは
２−ナフチルオキシ、−５−低級アルキル、もしくは２
−ナフチルチオ； もしくは２−ナフチルチオ； Ｒｌｏはハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ１６：Ｒ１１，Ｒ′１
１．Ｒ１２およびに′１２　はそれぞれ個別に水素また
は低級アルキル、もしくは”１１　、”１２に□３　は
水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低
級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニ
ルメチル；λ、４　は水素、炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフル
オロメチルまたはヒドロキシ；ｍは０，１，２．３また
は４； Ｐは１．２または３（但しに□３とＲ１４のいずれかが
水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである
場合、Ｐは１より大なる整数）；に、５は水素または炭
素数１〜４の低級アルキル； ■は酸素または硫黄； Ｒ１６は炭素数１〜４の低級アルキル、が合して構成さ
れる非置換５〜６員環式基、あるいは１個ないしそれ以
上の環形成炭素原子が炭素数１〜４の低級アルキル置換
基またはジ低級（炭素数１〜４の）アルキル置換基を有
する置換５〜６員環式基； に１９　　は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル
： Ｒ２０は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル； Ｒ６は水素、低級アルキル、アルカリ金属イオン、ベン
ジル、ベンズヒドリル、または１ Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル： Ｒ１８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−フェニ
ル、もしくはＲ１７とＲ１８はその双方を合し゛で−（
ＣＨ２）２−１−（ＣＨ２）３−１−ＣＨ＝ＣＨ一式Ｃ
Ｉ）中、種々の記号の定義に用いた用語はそれぞれ次の
意義を有する。低級アルキルは炭素数７を越えない直鎖
もしくは分校状基を包含し、特に炭素数４を越えない低
級アルキルが好ましく、メチルおよびエチルが最も好ま
しい。同様に、低級アルコキシおよび低級アルキルチオ
は酸素または硫黄に結合した前記のような低級アルキル
を包含する。

シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環式基を包含し、
このうちシクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。

ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロヲ包含する。

ハロ置換（低級）アルキルは、１個ないしそれ以上の水
素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換された前記の
ような低級アルキル基、たとえばトリフルオロメチル（
これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．２
−　）リクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチルな
どを包含する。

合し得るすべての環形成炭素原子に結合し得ることを表
わす。　　　　　　　　。。

アルムキストら（Ａｌｍｑｕｉｓｔ　ａｌ、”５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ△ ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏ
ｆ　ａ　Ｋｅｔｏｍｅｔ１１ｙｌｃｎｃ’Ａｎａｌｏｇ
ｕｅ　ｏｆ　ａ　Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ　１ｎｈｉｂｉ
ｔｏｒ　ｏｆＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　Ｃｏｎｖｅｒｔ
ｉｎｇ　Ｅｎｚｙｍｅ”、　　Ｊ、Ｍｃｄ。

Ｃｈｅｍ、１９８０．２３．１３９２−１３９８）　　
は、式で示されるケトメチレン化合物を開示しており、
またこの化合物および関連化合物はアルムキストらの米
国特許第４３２９４７３号にも記載されている。

メイヤーら（Ｍｅｙｅｒ　ｅｔ　ａｌ、Ｎｏｖｅｌ　５
ｙｎｃ１１ｃｓｉｓｏｆ　　（Ｓ）　−１−（５−（Ｂ
ｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１，４−ｄｉｏｘ。

−５−ｐｈｅｎｙｌｈｅｘｙｌ　）−Ｌ−Ｐｒｏｌ　ｉ
ｎｅ　ａｎｄ　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ　：Ｐｏｔｅｎｔ　
Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　Ｅｎ
ｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ″、ＪｌＭｅｄ、Ｃｈｅ
ｍ、、１９８１，２４゜９６４−９６９　）には、式 で示される化合物の合成および活性が開示されている。

ブレイブストックらのヨーロッパ特許出願４５１６１に
は、式 ％式％ で示される降圧性化合物が開示されている。

プロリンのメルカプトアシル誘導体および置換プロリン
類は、アンギオテンシン変換酵素抑制活性により血圧降
下剤として有用であることが知られている。オンデツテ
イらの米国特許第４．１０５゜７７６号にけ、プロリン
環が非置換またはアルキルまたはヒドロキシで置換され
た化合物が開示されている。オンデツテイらの米国特許
第４，１５４（３１） ９３５号には、プロリン環が１以上のハロゲンで置換さ
れた化合物が開示されている。オンデツテイらの米国特
許第４，３１６，９０６号には、プロリン環が各種エー
テル類およびチオエーテル類で置換された化合物が開示
されている。クラプチョの米国特許第４，２１７，３５
９号には、プロリン環にカルバモイルオキシ置換基を有
する化合物が開示されている。クラプチョの米国特許第
４，３１１．６９７号には、プロリン環の４位にジエー
テル、ジチオエーテル、ケタールまたはチオケタール置
換基を有する化合物が開示されている。クラプチョの米
国特許第４，３１６．９０５号には、プロリン環にシク
ロアルキル、フェニルまたはフェニル−（低級）アルキ
レン置換基を有する化合物が開示されている。オンデツ
テイらの米国特許第４，２３４゜４８９号には、プロリ
ンの５位にケト置換基を有する化合物が開示されている
。クラプチョらの米国特許第４，３１０．４６１号には
、プロリンの４位にイミド、アミドまたはアミノ置換基
を有する化合物が開示されている。イワオらの英国特許
出願（３２） 第２，０２７，０２５号には、プロリンの５位に芳香族
置換基を有する化合物が開示されている。

オンデツテイの米国特許第４，１２９，５６６号には、
３．４−デヒドロプロリンのメルカプトアシル誘導体が
アンギオテンシン変換酵素抑制剤として記載されている
。オンデツテイの米国特許第４，１９２．８７８号およ
びヨシトモ・ファーマシューテイカルのベルギー特許第
８６８．５３２号には、チアゾリジンカルボン酸および
置換チアゾリジンカルボン酸のメルカプトアシル誘導体
がアンギオテンシン変換酵素抑制剤として記載されてい
る。

オンデツテイらの米国特許出願（１９７９年８月２３日
出願）には、ジヒドロイソインドールカルボン酸および
テトラヒドロイソキノリンカルボン酸のメルカプトアシ
ル誘導体が血圧降下剤として有用であることが記載され
ている。これらのメルカプトアシルテトラヒドロイソキ
ノリン化合物はポートロックの英国特許出願箱２，０４
８，８６３号およびハヤシらの米国特許第４，２５６，
７５１号にも開示されている。

オンデツテイらの米国特許第４，０５３，６５１　！、
ｉ−には、各種アミ、／酸のメルカプトアシル誘導体が
アンギオテンシン変換酵素抑制活性により血圧降下剤と
して有用であることが記載されている。

式■の本発明化合物は、式 のカルボン酸をカップリング剤（例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミド）の存在下、式；ＯＸ〔１１１）’（
Ｘの定義中のＲ６はベンジルまたは【−ブチルなどの容
易に脱離しうるエステル保護基）のアミノまたはイミノ
酸エステルでカップリングすることにより製造すること
ができる。ｋ６保護基の除去、例えばに６がベンジルの
場合水素添加であるいはＲ６が【−ブチルの場合トリフ
ルオロ酢酸処理で除去することにより、Ｒ６が水素であ
る式ｌの生成物が得られる。

式「のカルボン酸中間体は、式 のアシルオキシケトンを式 のクリニャール試薬と反応させ、式 ムで処理して酸化すること（こより、式■の中間体が得
られる。

これに代え、式■のアシルケトンを式 ノクリニャール試薬と反応させて、式 を得ることができる。化合物■の加水分解によりを生成
し、次いでこれをたとえばジョンズ試薬（希硫酸中の無
水クロム酸）で処理して酸化すること番こより、式■の
中間体が得られる。

■のアシルオキシケトン出発物質は、式のカルボン酸エ
ステルをトリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジ
ンの存在下、式 ％式％（） の酸クロリドでアシル化して式 を得ることにより製造される。ベンジル保護基をたとえ
ば水素添加で除去して、所望の出発物質が得られる。

Ｒ３が−Ｎ　ｌ−１−低級アルキルまたはノアシルオキ
シケトンは、式Ｍのカルボン酸エステルを式 ０＝Ｃ＝Ｎ−低級アルキル または　　　　　　　　　　　　　　ＣＸ　ＩＶＩのイ
ソシアネートで処理することにより製造される。ベンジ
ル保護基の除去により、所望の出発物質が得られる。

以上述べた種々の反応において、Ｒ５がである場合、あ
るいはＲ１が−（ＣＴＩ２）ｒ−ＮＩＩ２である場合、
反応の間にこれらの基中のヒドロキン、アミノ、イミダ
ゾリル、メルカプトまたはグアニジニル官能基を保護す
べきである。適当な保護基は、ベンジルオキシカルボニ
ル、【−ブトキンノＪルポニル、ベンジル、ベンズヒド
リル、トリチルなど、およびニトロ（グアニジニルの場
合）を包含する。保護基は、これをたとえは水素化、酸
との処理または反応完結を達成する他の公知方法により
脱離する。

Ｒ６が低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルで
ある本発明のエステル生成物ＣＩ］は、水性ジオキサン
中、水酸化ナトリウムとの処理、またはトリメチルシリ
ルプロミドとの処理のような化学的処理により、Ｒ６が
水素である生成物〔■〕を得ることができる。またベン
ジルまたはベンズヒドリルエステル基を、たとえばパラ
ジウム／炭素触媒の存在下、水素で処理して還元するこ
とによりに６が水素である生成物〔■〕を得ることがで
きる。

１７ 生成物〔月は、前記種々の反応における式〔■〕の酸ク
ロライドとすでに該エステル基を有する化合物を使用し
て得られる。かかるエステル化合物は、Ｒ６が水素であ
る式■の対応するアミノまたはイミノ酸をＮ−原子を保
護するために０ のような酸クロライドで処理し、この保護された化合物
と式： 〔式中、Ｌはクロロ、ブロモ、トリルスルホニルなどの
ような脱離させ得る基を表わす。’１７およびに□８は
前記と同意義〕 で示される１６合物を、塩基の存在下に反応させ、次い
で酸との処理または水素化のような方法でＮ（３９） 一保護基を脱離させることにより得ることができる。

１ ステル生成物〔■〕は、Ｒ６が水素である生成物〔■〕
を化合物［ＸＶ）のモル過剰量で処理することによって
も得ることができる。

（４０） Ｒ７かアミノの式〔１〕の生成物は、Ｒ７がアジドの対
応する化合物ＣＩ、ＩＩ］を還元して得られる。

式〔■〕の構造中、アミノまたはイミノ酸またはエステ
ル部分に関して好ましい本発明の化合物はつぎのとおり
である。

す （Ｃｔ１２）　２　ＣＮＨ２； に６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
）アルキル−アルカリ金属イオン、またはＲ１７ 直鎖もしくは分校状（低級）アルキルまたはシクロヘキ
シル、Ｒ１８が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキルまたはフェニル）；に７が水素；Ｒ７がヒ
ドロキシ； に７が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アル
キルまたはシクロヘキシル；に７がアミノ； に７が一〇−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖もしくは分枝状基）； ２、Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）；キシまた
は２−ナフチルオキシ（ｍは０，１または２、Ｒ工３は
水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ
、フルオロまたはヒドロキシ）； に７か−Ｓ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖もしくは分枝状基）； オまたは２−ナフチルチオ（ｍは０．１または２、Ｒ１
３は水素−メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブ
ロモ、フルオロまたはヒドロキシ）；に８が一〇−低級
アルキル（低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖もしくは
分校状基）； たは２、Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ
−クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）； に８が−Ｓ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖もしくは分校状基）； たは２、Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ
、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）； に９がフェニル−２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒ
ドロキシフェニル； に１ｏが双方共にフルオロまたはクロロ；に０゜が双方
共に−Ｙ−Ｒ，６（Ｙは酸素または硫黄、Ｒ１６は炭素
数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級）アルキル、もし
くは２個のに１６が合して構成される非置換５〜６員環
式基あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素原子がメ
チルまたはジメチル置換基を有する置換５〜６員環式基
）；に１１　’　”１１　、Ｒ□２およびＲ’ｌ。かす
へて水素、もシ＜はに１１がフェニル、２−ヒドロキシ
フェニルまたは４−ヒ陣キシフェニル、ｋ′ｌｌ、Ｒ１
２およびＲ′１２が水素；である化合物ＣＩ、ｌ）。

式〔■〕の構造中、アミノまたはイミノ酸またはエステ
ル部分に関して最も好ましい化合物は下記のものである
。

Ｘが ０　　　　　　　　　　　　　　０ リ −ＣＪ−１２−０−Ｃ−Ｃ＜　ＣＨ３）　３、　アルカ
リ金属イオン、または−０２［Ｉ５； に７　が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の１３ （ｍは０′、１または２、ｋ□３は水素、メチル、メト
キシ、メチルチオ、Ｃ４−Ｂｒ、Ｆまたはヒドロキシ）
、とくに好ましいＲ７は水素； 【は２または３、とくに【は２； の化合物。

式ＣＩ）の構造中、アシルオキシケトン部分に関して好
ましい化合物は次のものである。

ｋｏが水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝状（低級）
アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＦＩ２）４−ＮＨ２、メチ
ル： ｎが１； に１４ は２、Ｒ１４は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
Ｃ１，Ｂｒ−Ｆまたはヒドロキシ）、とくにべは２、Ｒ
１４は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、
ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、特にフェニル；
である化合物〔工〕。

Ｒ６が水素である本発明化合物〔Ｉ〕は種々の無機酸ま
たは有機酸との塩を形成する。非毒性であって薬理学的
に許容される塩が好ましいが、その他の塩も生成物を単
離または精製するのに有用である。このような薬理学的
に許容される塩類は、ナトリウム、カリウムまたはリチ
ウムのようなアルカリ金属の塩類、カルシウムまたはマ
グネシウムのようなアルカリ土類金属の塩類、アルギニ
ン、リジンなどのようなアミノ酸から誘導される塩類を
包含する。かかる塩は、本発明の酸型化合物と所望のイ
オンの供給塩基当量を、塩沈殿性媒体中で反応させるか
、または水性媒体中で反応させて凍結乾燥することによ
り、得ることができる。

前記のように、本発明化合物〔工〕の分子中、アミノ酸
またはイミノ酸の部分はＬ−配置である。

また分子中のアシルオキシケトン部分のに２置換基を有
する炭素に不整中心が存在し、およびに□が水素以外で
ある場合に分子中のアシルオキシケトン部分に第２の不
整中心が存在する。このように本発明化合物ＣＩ）はジ
アステレオマーまたはその混合物として存在することが
できる。前記製造法において出発物質としてラセミ化合
物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用する
ことができる。ジアステレオマー化合物を製造するとき
、この生成物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結
晶法により分離することができる。

イミノ酸環がモノ置換されている本発明化合物ＣＩ）は
シス−トランス異性を現わす。最終生成物の配置は出発
物質〔■〕中のＲ７、Ｒ８およびＲ９置換基の配置に依
存する。

本発明化合物〔Ｉ〕およびその薬理学的に許容される塩
類は血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプチド
であるアンギオテンシン■のアンギオテンシン■への変
換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血圧症を
軽減または緩和させるのに有用である。アンギオテンシ
ノーゲン、血中シュードグロブリンに対する酵素レニン
の作用によりアンギオテンシンＩを産生ずる。アンギオ
テンシン■はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によ
りアンギオテンシン■に変換する。アンギオテンシン■
は血圧上昇活性物質であって、種々の哺乳類（たとえば
ヒト）の種々の類型の高血圧の原因となる物質として関
連性がある。本発明化合物は、アンギオテンシン変換酵
素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシン■の生
成を減退または阻止することにより、アンギオテンシノ
ーゲン→（レニン）−アンギオテンシンＩ−アンギオテ
ンシン■系に介在する。このように本発明化合物１種（
または混合物）を含む組成物を投与することにより、高
血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテンシン依
存性高血圧を軽減させることができる。血圧を降下させ
るため、約Ｏ１１〜１００〜／Ｋｇ（体重）７日の投与
量を基準としてこれを１日当り１回好ましくは２〜４回
に分けて投与するのが適当である。活性物質は経口的に
投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または
腹腔内のような非経口的に投与してもよい。

また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組合わせて製剤することができる。本発明化合物と利
尿剤を組合わせて成る薬剤は、これを必要とする哺乳類
に、１日当り本発明化合物約３０〜６００〜、好ましく
は約３０〜３３０　ｍｇと利尿剤約１５〜３００〜、好
ましくは約１５〜２００哩から成る有効量で投与するこ
とができる。

本発明化合物と組合わせて使用するために計画される利
尿剤の例として、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチア
ジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベン
ズチアジド、およびエタクリン酸−チクリナフエンーク
ロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、
トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよび
これらの化合物の塩類があけられる。

血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物を経
口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
組成物、あるいは非経口投与用滅菌溶液もしくは懸濁液
として製剤することができる。許容される薬学的慣行に
適合する単位投与剤（５１） 型中に本発明化合物ＣＩ’）約１０〜５００　ｍｙを、
生理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保
存剤、安定剤、香味剤などに配合する。これらの組成物
または薬剤中の活性物質の量は前記のような必要な投与
量が投与されるような量とすべきである。

また本発明のＸが−Ｎ’Ｈ−ＣＨＣＯＯＲ６である化に
５ 合物〔■〕はエンケア７リナーゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌ　
１ｎａｓｅ　）抑制活性を有し、鎮痛剤として有用であ
る。それ故このような化合物〔■〕またはその薬理学的
に許容される塩類の１種ないし１種以上の混合物を含有
する組成物を投与することにより、哺乳類の苦痛を軽減
することができる。活性化合物約０．１〜１００　ｍｙ
　（好ましくは約１〜５０　ｍｇ　）　／　Ｋｙ　（体
重）７日の投与量を基学としてこれを１日当り１回、好
ましくは２〜４回に分けて投与することにより所望の鎮
痛活性を現わす。組成物は経口的に投与するのが好まし
いが、皮下投与のような非経口的方法で投与してもよい
。

次に挙げる実施例は本発明の具体例である。な実施例１ １−〔（５Ｓ）−５−Ｃベンゾイルオキシ〕−１，４−
ジオキソ−６−フェニルヘキシル］　−１，−プロリン
の製造ニー ａ）　　（Ｓ）−α−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸
の製造ニー ３５０−の水中のし一フェニルアラニン（１００ｆ、０
．６０モル）の懸濁液に、６００　ｍｌのＩＮ−塩酸を
加える。得られる溶液を００に冷却し、９０〇−の１０
％硫酸を加えた後、４８０−の水中の亜硝酸ナトリウム
〔９０ｇ〕溶液を２時間にわたって滴下する。得られる
混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで溶液をエーテ
ルで２回抽出し、有機抽出物を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４
）する。溶媒を減圧除去し、残渣をベンゼンで処理して
無色固体を得、これを温ベンゼンより再結晶して６１．
６ｆｌの（Ｓ）−α−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸
を白色結晶固体で得る。ｍ、ｐ、ｌ　２３〜１２５°、
〔α〕乙０−−２６．９（Ｃ＝１．１、アセトン〕。

ｂ）　　（Ｓ）−α−ヒドロキシベンゼンプロピオン／
　Ｉｌ、　Ｑ　１　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　＾Ａ１酸フェニルメチルエ
ステルノ製造’− ５０−の乾燥ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−α−ヒ
ドロキシベンゼンプロピオン酸（５，０ｇ、０．０３モ
ル）の溶液にアルゴン下、重炭酸ナトリウムＣ５，０！
、２当量〕を加え、次いで臭化ベンジル（３，５８ｍ１
．．１当量〕を加え、得られる溶液を室温で４０時間撹
拌する。溶液を水希釈し、エーテルで３回抽出する。エ
ーテル抽出物を集め、水、ＩＮ−重炭酸ナトリウム（２
回）、水および塩水で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ３）後、溶
媒を減圧除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー〔ウオットマン・シリカゲルＬＰＳ−１、溶剤：エー
テル／ヘキサン（３ニア））に付して、５，１３９（７
）（Ｓ）−α−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸フェニ
ルメチルエステルを淡黄色油状物で得る。

Ｒ［〜０．５７（シリカゲル、エーテル）。

Ｃ）　　（Ｓ）−α−（ベンゾイルオキシラベンゼンプ
ロピオン酸フェニルメチルエステルの製造ニー無水ジク
ロロメタン（３０ｍ／）中の（Ｓ）−α−ヒドロキシベ
ンゼンプロピオン酸フェニルメチル（５４） エステル（５，ＩＬ２０ｙｒＬモル〕、トリエチルアミ
ン（６，９７ｍ！、、２５当量〕、ジメチルアミノピリ
ジン（１２（１ｇ、００５当量〕および塩化ベンゾイル
（３，４８ｍ／、　　１．５当量〕の混合物をアルゴン
下、室温で１８時間撹拌する。この溶液にＩＮ−重炭酸
ナトリウム（２５ｍｌ　）を加える。１時間後、溶液を
ジクロロメタンで希釈し、水、ＩＮ−塩酸（２回〕、Ｉ
Ｎ−重炭酸ナトリウム〔２回〕、水および塩水で洗う。

乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｖｉ−１溶媒を減圧除去する。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー〔ウオットマン・シ
リカゲルＬＰＳ−１、溶剤：エーテル／ヘキサン（１：
９）］に付して、６．３５９の〔Ｓ〕−α−〔ベンゾイ
ルオキシラベンゼンプロピオン酸フェニルメチルエステ
ルを無色油状物で得る。Ｒｆ＝０．４２Ｃシリカゲル、
エーテル／ヘキサン（３ニア）〕。

ｄ）　　（Ｓ）−α−（ベンゾイルオキシ）ベンゼンプ
ロピオン酸の製造ニー （Ｓ）−α−（ベンゾイルオキシ）ベンゼンプロピオン
酸フェニルメチルエステル（ｅ、ａ！。

１７．６ｍモル）、１０％パラジウム／炭素触媒（１，
２ｇ）および酢酸エチル（３５，／）の混合物を水素ガ
ス下２５時間撹拌する。溶液を沢過〔ミリボア〕し、Ｐ
液を濃縮して４７５ｇの（Ｓ）−α−（ベンゾイルオキ
シラベンゼンプロピオン酸を白色固体で得る。ｋｆ＝ｏ
、６５Ｃシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／酢
酸（１８：１：１）］。

ｅ）（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５−（１，３
−ジオキサン−２−イル〕−１−フェニルー３−ペンタ
ノンの製造ニー 無水テトラヒドロフラン（１０ｍＺ）中の（Ｓ）−α−
（ベンゾイルオキシ）ベンゼンプロピオン酸（１，６！
、　５．９２　ｍモル〕の０°溶液に、１，１′−カル
ボニルジイミダゾール（１，（Ｈｉ’、１，０５当鼠〕
を加え、得られる溶液をアルゴン下０°で２時間撹拌す
る。

溶液を一５０°に冷却し、マグネシウム削り片（０，２
ｇ、１．３当量）、無水テトラヒドロフラン（１０ｄ）
および２−〔２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン
（１，１５ｍ／、　５．９２ｍモル〕の混合（５５） 物をアルゴン下で２０分間還流して調製したグリニヤー
ル溶液を注射器で滴下する。得られる混合物を一５０°
で３０分間撹拌する。２０ｒｎｌの１０φ塩化アンモニ
ウム溶液を加え、溶液を室温にカー７４．１せしめる。

溶液をエーテルで希釈し、水性層を排出する。有機層を
水、ＩＮ−塩酸、ＩＮ−重炭酸ナトリウム、水および塩
水で洗う。乾燥（Ｍｇ　５０４）後、溶媒を減圧除去す
る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー〔ウオットマ
ン・シリカゲルＬ　Ｐｓ−１、溶剤二石油エーテル／エ
ーテル〔２：１〕〕に付して、７１０■の（Ｓ）−２−
（ベンゾイルオキシ）−５−（１，３−ジオキサン−２
−イル）−１−フェニル−３−ペンタノンを白色固体で
得る。Ｒ［＝０．６２、第２スポツト（ｕｖ活性なし）
Ｒ［＝０．５１（シリカゲル、エーテル〕。

ｆ）　　（Ｓ）　−５−（ベンゾイルオキシ）−４−オ
キソ−６−フェニルヘキサナールの製造ニー（Ｓ）−２
−（ベンゾイルオキシ）−５−（１，３＝ジオキサン−
２−イル〕−１−フェニルー３−ペンタノン（３００”
ｆ、０．８ｙｒＬモル〕、アセトン（５６） （１５ｍ７’）およびＰ−トルエンスルホン酸・１水和
物（２０ｍ１ｉ＋）の溶液を、アルゴン下７５分間還流
撹拌する。プロピオンアルデヒド（１−）を加えると、
溶液は徐々に暗色化する。３０分後、更に１ｒｎｔのプ
ロピオンアルデヒドを加え、溶液を４５分間還流する。

溶液をエーテルで希釈し、水、ＩＮ−重炭酸ナトリウム
および塩水で洗う。乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒
を減圧除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
〔ウオットマン・シリカケルＬＰＳ−１、溶剤：ヘキサ
ン／アセトン（８２：１８）、２５Ｘ２８０票カラム、
約１３−画分採集）に付して、１８０〜の（Ｓ）−５−
（ベンゾイルオキシクー４−オキソ−６−フェニルヘキ
サナールを無色油状物で得る。ＲＥ＝ｏ、ｓ２１ニジリ
カゲル、ヘキサン／アセトン（１：１）］。

８ｇ　　（Ｓ）−５−（ベンゾイルオキシクー４−オキ
ソ−６−フェニルヘキサン酸の製造：　−アセトン（１
０，７）中の（Ｓ）−５−（ベンゾイルオキシ）−４−
オキソ−６−フェニルヘキサナール（１８０”９．０．
６７ＦＬモル）の０°溶液を、２ｒｎ！。

のジョンズ試薬Ｃ２６，７２９の無水クロム酸、２３ｒ
ｎｌの硫酸、水で１００４に希釈〕で処理する。

得られる溶液を０°で２０分間、次いで室温で２０分間
撹拌する。数−のインプロパツールを加えると、溶液は
青味を帯びた緑色となる。これをエーテルで希釈する。

水性層を排出し、エーテルで抽出する。有機画分を集め
、水で２回洗う。乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を
減圧除去して２００■の（Ｓ）〜５−〔ベンゾイルオキ
シ〕−４−オキソ−６−フェニルヘキサン酸を得る。Ｒ
［〜０．７２Ｃシリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢
酸／水（１００：２０：６：１１）］。

ｈ）　　１−（（５５）−５−（ベンゾイルオキシ）　
−１，４−ジオキン−６−フェニルヘキシル〕−Ｌ−フ
ロリン・フェニルメチルエステルの製造ニー無水テトラ
ヒドロフラン（６，５ｉ）中の（Ｓ）−５−（ベンゾイ
ルオキシ）−４−オキソ−６−フェニルヘキサン酸（２
００”Ｐ、０．６１２ｍモル）、Ｌ−プロリン・フェニ
ルメチルエステル・塩酸塩（１４８ｒｎｌ、１当量）、
ヒドロキシベンゾトリアゾール（８３”？、１当量）お
よびジイソプロピルエチルアミン（０，１２８ｍｌ、　
１．２当量）の０°溶液にアルゴン下、テトラヒドロフ
ラン（０，８，／）中のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（１２６η、１当量）溶液を加える。得ら
れる溶液を０゜で１時間、次いで室温で２０時間撹拌す
る。溶液をエーテルで希釈し、濾過してジシクロヘキシ
ル尿素を除去する。Ｐ液をＩＮ−塩酸（２回）、ＩＮ−
重炭酸ナトリウム（２回）および塩水で洗う。

乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、ｉ　）後、溶媒を減圧除去する
。エーテルを用いて残渣をガラスウールで濾過し、更に
ジシクロヘキシル尿素を除去し、次いで物質をフラッシ
ュクロマトグラフィー〔ウオットマン・シリカゲルＬＰ
Ｓ−１、溶剤：ヘキサン／アセトン〔７５：２５）、補
助のベンゼン装填カラム、２５Ｘ２６０ｍｍカラム、約
１３ｒｎ１画分採集〕に付して、２５０■の１−［Ｉ　
（５３）−５−（ベンゾイルオキシ）−１，４−ジオキ
ソ−６−フェニルヘキシル］−Ｌ−−ｊロリン・フェニ
ルメチルエステルヲ無色油状物で得る。Ｒ（＝　０．２
４　（シリカゲル、エーテル）。

１）１−［（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）Ｌ４　　
”オキソ−６−フェニルヘキシル〕−り一プロリンの製
造ニー １−（（５Ｓ）−５−（ベンゾイルオキシ）−１，４−
ジオキン−６−フェニルヘキシル〕−Ｌ−プロリン（２
５０■、０．５　ｒｎモル）、１０％パラジウム／炭素
触媒（５０■）および酢酸エチル（１０−〕の混合物を
、水素ガス下で７．５時間撹拌する。溶液を濾過（ミリ
ボア〕し、溶媒を減圧除去する。残渣にエーテルを加え
て、結晶を生成する。溶液を濾過して所望の生成物を白
色吸湿性固体で得、これをＰ２Ｏ，上で減圧乾燥して１
５０■の１−（（５５）−（ベンゾイルオキシ）−１，
４−ジオキン−６−フェニルヘキシル’］−Ｌ−プロリ
ンを得る。Ｒ［〜０．４０［シリカゲル、酢酸エチル／
ピリジン／酢酸／水（１００：２０：６：１１）〕、ｍ
、ｐ、ｌ　１４〜１１５°、Ｃａ”ｌ、０＝　−１１２
゜（Ｃ＝１．１７、ピリジン）。

元素分析（ｃ２４■１２５Ｎｏ６・ｏ、１７１■２ｏ　
とシテ）計算値：Ｃ６７，５９、Ｈ５，９９、Ｎ　３．
２９実測値：Ｃ６７，５９、Ｈ５，９９、Ｎ３．３５実
施例２ ｌ−（Ｉ　（５Ｓ　、　２Ｒ）　−５−（ベンゾイルオ
キシ）−２−メチル−１，４−ジオキソ−６−フェニル
ヘキシル］−Ｌ−プロリンのＳ造ニーａ）　　３−ベン
ジルオキシ−２−メチルプロピオニトリルの製造ニー ベンジルアルコール（１０８ｇ、１モル）をアルゴン下
、０．３ｇの６０％水素化ナトリウム−鉱油分散液で処
理する。この溶液にメタクリロニトリル（４１５ｒｎｌ
、５モル）を４５分間にわたって滴下する。滴下終了後
、混合物を６０〜６５°で加熱する。１２時間後、更に
０．２ｇの６０％水素化ナトＩＪウムー鉱油分散液を加
える。次いで混合物を２４時間加熱し、冷却し、０，５
Ｍ−クエン酸で酸性化する。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａ
ｐ）で過剰メタクリロニトリルの大部分を減圧除去する
。残液をエーテルに溶解し、得られる溶液を水、ＩＮ−
塩酸（２回）、ＩＮ−重炭酸ナトリウム（２回）および
塩水で連続的に洗う。乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）後、溶
媒を減圧除去し、残渣を蒸留して１０９．５ｇの３−ベ
ンジルオキシ−２−メチルプロピオニトリルを無色液体
で得る。ｂ−Ｐ、　　８３〜Ｂ６°（０，１ｍＴＩｇ　
）、Ｒ［＝０．４４［シリカゲル、ヘキサン／エーテル
（４二　６　］　〕。

ｂ）　　３−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオン酸
メチルエステルの製造ニー メタノール（５４０ｉ）中の３−ペンジルオニトシー２
−メチルプロピオニトリル（１０８，６５！’７．０．
６２モル）の溶液を一１０°〜−５°　に冷却し、塩化
水素酸ガスを吹込みながら撹拌する。溶液を塩化水素酸
で飽和にしてから、２．２５時間還流し、冷却せしめる
。溶液を濾過し、ｐ液を減圧濃縮する。残渣をＩＮ−重
炭酸ナトリウムに吸収し、エーテルで２回抽出する。乾
燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を減圧除去して淡黄色液
体を得る。これを蒸留して６５．２５ｇの３〜ベンジル
オキシ−２−メチｂ、ｐ、ｌ　ｏ　ｏ〜１０２°（０，
０８ｘＨｇ　）、町＝　０．６９△Ｃ）　　３−ベンジ
ルオキシ−２−メチル−１−プロパツールの製造ニー １００　ｍｔの無水エーテル中の水素化リチウム・アル
ミニウムＣＢ、９２９．０．７５当量〕の撹拌懸濁液に
アルゴン下、１００−のエーテル中の３−ベンジルオキ
シ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル〔６５，２
５ｇ、０．３１３モル〕を０８で１時間にわたって滴下
する。１８時間後、溶液を０゜に冷却する。９−の水、
９ｄの１５％水酸化ナトリウム水溶液および２７−の水
を連続的に添加して、過剰の水素化リチウム・アルミニ
ウムを分解する。溶液を１５分間激しく撹拌し、次いで
許過する。Ｐ液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して
５２．７’ｌの３−ベンジルオキシ−２−メチル−１−
プロパツールを無色液体で得る。Ｒ［＝０．４９（シリ
カゲル、エーテル）。

ｄ、）３−ベンジルオキシ−２−メチル−１−ブロモプ
ロパンの製造ニー 無水ジクロロメタン（３５（ｌｎｊ）中の３−ベンジル
オキシ−２−メチル−１−プロパツール（２６，４ｇ、
０．１４６モル〕およびジインプロピルエチルアミンの
一１０°溶液に、メチルスルホニルクロリド（１２，４
６ｍ！、、１．１当附〕を１０分間にわたって滴下する
。得られる溶液を一１０°で４０分間撹拌する。溶液を
更にジクロロメタンで希釈し、水、ＩＮ−塩酸（２回〕
、ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）ｌ、溶媒を減圧除去して鮮黄色液体を得る。

Ｒ［＝０．５８（シリカゲル、エーテル］。これを３０
０−のアセトンに溶解する。臭化リチウム（３１，９２
ｇ、３当量〕を加え、溶液をアルゴン下４時間還流する
。溶液を許過し、Ｐ液を濃縮する。残渣をエーテルに溶
解し、水（２回）、ＩＮ−重炭酸す）　ＩＪウム〔２回
〕および塩水で洗う。乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）後、
溶媒を減圧除去する。

別途２６．４　ｇの３−ベンジルオキシ−２−メチル−
１−プロパツールを上述の如く処理する。

２バツチの粗菓化物を集め、クロマトグラフィー〔ウォ
ーターズ・プレツブ・リキッド・クロマトグラフィー・
システム５００、溶剤：ヘキサン／ジクロロメタン（１
９：１〕〕に付し、クゲルｏ　−／ｌ／　（Ｋｕｇｅｌ
　ｒｏｈｒ　）　　で蒸留して６２．’ｌの３−ベンジ
ルオキシ−２−メチル−１−ブロモプロパンを無色液体
で得る。ｂ、ｐ、１４５〜１４８゜（０，０８＋ｍＨｇ
　）、Ｒ［＝０．７５（シリカゲル、エーテル）。

ｅ）３−ベンジルオキシ−２−メチル−１−プロピルマ
グネシウムプロミドの製造ニー無水テトラヒドロフラン
（２５ｍＺ）中の３−ベンジルオキシ−２−メチル−１
−ブロモプロパン（３，３！ｌ、１３．８飢モル〕およ
びマグネシウム削り片（０，５８ｇ、２３．８ｍモル〕
の混合物をアルゴン下、超音波クリナーで室温にて２．
２５時間照射シて、３−ベンジルオキシ−２−メチル−
１−プロピルマグネシウムプロミドを得る。

［）　　（２Ｓ）−２−ベンゾイルオキシ−６−ペンジ
ルオキシ−５−メチル−１−フェニルヘキサン−３−オ
ンの製造ニー 無水テトラヒドロフラン（２０ｎ／）中、実施例１（ｄ
）に記載の如く製造した（Ｓ）−α−（ペンソイルオキ
シ）ベンゼンプロピオン酸（１，２４’！７．４．５８
ｍモル〕の溶液に、アルゴン下１，１′−カルボニルジ
イミダゾールＣ０，７８！、４．８１．　ｍモル〕を加
える。室温で２時間撹拌後、溶液を−３５゜に冷却スる
。この溶液に、上記（ｅ）の３−ベンジルオキシ−２−
メチル−１−プロピルマグネシウムプロミドの無水テト
ラヒドロフラン溶液を１５分にわたって滴下する。−３
５°で１時間撹拌後、反応系を１０％塩化アンモニウム
（３５，ｄ）で冷却する。得られる混合物をエーテルで
希釈し、次いで水（２回）、ＩＮ−塩酸、ＩＮ−重炭酸
ナトリウムおよび塩水で連続的に洗う。乾燥（Ｍ　ｇ　
Ｓ　Ｏ、ｉ　）後、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー〔ウオットマン・シリカゲルＬ　
Ｐ　Ｓ−１、溶剤：ヘキサン／アセトン（９５：５））
に付して、１．５１’の（２Ｓ）−２−ベンゾイルオキ
シ−６−ペンジルオキシ−５−メチル−１−フェニルヘ
キサン−３−オンをほぼ無色の油状物で得る。Ｒ（＝ｏ
、　３１　Ｃシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（４：
１）’：ｌ。

ｇ）（２Ｓ）−２−ベンゾイルオキシ−６−ヒドロキシ
−５−メチル−１−フェニルヘキサン−３−オンの製造
ニー １００ｍ／！の酢酸エチル中の（２５）−２−ベンゾイ
ルオキシ−６−ペンジルオキシ−５−メチル−１−フェ
ニルヘキサン−３−オン−（１，５２ｇ。

３６５ｍモル）、水酸化パラジウム／炭素触媒（３２０
ｍ９）および酢酸（０，３ｍ１）の混合物を、水素ガス
下で３５時間撹拌する。溶液を濾過（ミリボア）する。

Ｐ液を更に酢酸エチルで希釈し、ＩＮ−重炭酸ナトリウ
ムで２回洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧除去
する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー〔ウオット
マン・シリカゲルＬＰｓ−１、溶剤：ヘキサン／酢酸エ
チル（４：１）〕に付して、９３０■の（２Ｓ）−２−
ベンゾイルオキシ−６−ヒドロキシ−５−メチル−１−
フェニルヘキサン−３−オンを無色油状物で得る。

Ｒ４＝０．１８［Ｉシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
（４：１）］ ｈ）（，５Ｓ）−５−ベンゾイルオキシ−２−メ（６７
） チル−４−：オキソ−６−フェニルヘキサン酸の製造ニ
ー 無水ジメチルホルムアミド（１５ｍ／）中の〔２ｓ）−
２−ベンゾイルオキシ−６−ヒドロキシ−５−メチル−
１−フェニルヘキサン−３−オン（９３０ｒｎ？、２．
８７ＦＬモル〕の溶液にアルゴン下、重クロム酸ピリジ
ニウム（３，４７ｇ、３．５当量〕を加える。得られる
混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水（約１００ｉ
）で希釈する。得られる溶液をエーテル（１００ｒｎｌ
Ｘ２）で抽出する。有機画分を集め、水（２回）、ＩＮ
−塩酸（２回）および塩水で洗う。乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　
０４）後、溶媒を減圧除去して粗生成物を淡黄色油状物
で得る。

（６８〕 この粗生成物をエーテルに溶解し、アダマンクンアミン
のエーテル溶液で処理する。得られるアミン塩を戸数し
、エーテルで洗う。

かかるアミン塩をエーテルに加え、得られる混合物をＩ
Ｎ−塩酸（２回）および塩水で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４
）後、溶媒を減圧除去して７４０　ｍｙの（５Ｓ）−５
−ベンゾイルオキシ−２−メチル−４−オキソ−６−フ
ェニルヘキサン酸を無色油状物で得る。Ｒｆ＝０．１７
（シリカゲル、ヘキサン／アセトン（７：３））。

１）１−ｃ（５ｓ、２ｉ）−５−（ベンゾイルオキシ）
−２−メチル−１，４−ジオキソ−６−フェニルヘキシ
ル）−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルの製造ニ
ー 無水テトラヒドロフラン（８ｍ／）中の（５Ｓ）−５−
ベンゾイルオキシ−２−メチル−４−オキソ−６−フェ
ニルヘキサン酸（７４０〜、２．１７ｍモル）、Ｌ−プ
ロリン・フェニルメチルエステル・塩酸塩（５２５ｑ、
２．ｔ７ｍモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
・水和物（３００ｍ９、２．２１ｍモル）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０，４５，ｄ、２．６ｍモル）
の宕液にアルゴンＴ−’、テトラヒドロフラン（１，５
ｍ／）中のジシクロへキシルカルボジイミド（４５７■
、２．２１　＋ｎモル）の溶液を０で滴下する。得られ
る混合物を０で１時間攪拌し、次いで室温に加温せしめ
る。１６時間攪拌後、混合物をエーテルで希釈し、水、
ＩＮ−塩酸（２回）、ＩＮ−重炭酸す）　ＩＪウムおよ
び塩水で洗う。乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ，ｉ　）後、溶媒を
減圧除去して所望の生成物をジアステレオマー混合物で
得る。

フラッシュクロマトグラフィー〔ウオットマン・シリカ
ゲルＬＰＳ−１、溶剤：ヘキサン／ジクロロメタン／酢
酸エチル（６：２：２））により、４６０”ｇの１−（
（５Ｓ、２Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシ）−２−メチ
ル−１，４−ジオキソ−６−フェニルヘキシル〕−Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステルを得る。ｐ、ｔ＝ｏ
、４５Ｃシリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘ
キサン（４：３：３）〕。

ｊ）１−（（５Ｓ、２Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシ）
−２−メチル−１，４−ジオキソ−６−フエニルヘギシ
ル）−Ｌ−プロリン（７）　製造：　−酢酸エチル（１
５，ｎり中の１−［（５５，２Ｒ）−５−（ベンゾイル
オキシ）−２−メチル−１゜４−ジオキソ−６−フェニ
ルヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル
（２３０〜、０．４３５ｍモル）および１０％パラジウ
ム／炭素触媒（５０＋ｖ）の混合物を、水素ガス下で４
時間攪拌する。得られる混合物をｐ過（ミリポア）し、
Ｐ液を濃縮して所望生成物を無色固体で得、次いでこれ
をＰ２Ｏ５上で減圧乾燥して１４４１ｎｇの１−［（５
Ｓ、２Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシ）−２・−メチル
−１，４−ジオキソ−６−フェニルヘキシル〕−Ｌ−プ
ロリンを得る。ｍ、Ｐ。１３０〜１３４°、〔α〕２ｏ
。−一１１０°（Ｃ＝１．０９、ピリジン）、Ｒｆ＝０
．３７〔シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水
（１８０：２０：６：１１）〕。

元素分析（Ｃ２，１１２□ＮＯ６として）計算値：Ｃ６
８゜６３、Ｈ６，２２、Ｎ３．２０（７１〕 実測値、Ｃ６８，７７、Ｉ−１６，２１、Ｎ３．０８実
施例３〜６１ 下記欄■に示すカルボン酸エステルを欄Ｈの酸クロリド
（Ｒ３は置換アミンを除く）または欄■のイソシアネー
トと反応させて欄■の中間体を得る。ベンジル保護基を
除去し、グリニヤール試薬で処理した後、水素添加また
は加水分解し、次いで酸化して欄Ｖのアシルオキシケト
ンカルボン酸を得る。欄■の酸を欄■のアミノ酸または
イミノ酸エステルでカップリングして、欄■のエステル
生成物を得る。ｋ６エステル基を除去して、Ｒ６が水素
である最終生成物を得る。

艮３−Ｃ−Ｃ１ 曜■ ｏ＝ｃ＝＝Ｎ−低級アルキル （７２） または 欄■ 欄■ 欄■ ＩＸ 欄■ Ｒ３−Ｃ−０−ＣＨ−Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−Ｃ，−
Ｘｎ 実施例　　　　　Ｒｔ　　　　　　　　　　　　　　　
１ｔ２ｒ７ζ１ ３Ｘ Ｈ 実施例　　　　　ｋｏ　　　　　　　　　　　　　　　
曝ｔ２（７６） ｔ３Ｘ （７７） Ｘ ３ 実施例　　　　　ｋｌ　　　　　　　　　　　　　　艮
２（７８） ｔ３ｘ 実施例　　　　　ｋｌ　　　　　　　　　　　　　　　
Ｋ。

（７９） 五　　　　　　　Ｘ 実施例　　　　　Ｒｌｎ　　　　　　　Ｉｔ２（８０〕 ３Ｘ （８１） 艮３Ｘ １ 実施例　　　　　Ｒ１ｎ１ｔ２ （８２） ３Ｘ 実施例　　　　　ＲＩＩｔ２ ｎ （８３） ３Ｘ 実施例　　　　　Ｒ１１ｔ２ （８４） ３Ｘ 実施例　　　　　Ｒ１１（２ ｎ （８５） ３Ｘ 実施例　　　　　　ｌ（□　　　　　　　　　　　　　
ｋ２（８６） ３Ｘ １ Ｈ５Ｃ２−へＨ− 実施例　　　　　Ｒ１１ｔ２ ｎ ｒＲ７） ３ｘ 実施例　　　　　　Ｒ１目ｔ２ （８８） 艮３　　　　　　　　　Ｘ　′ 実施例　　　　　　ｋ□　　　　　　　　　　　　　　
１（２ｎ （８９） 艮３Ｘ 実施例　　　　　ｋＩＩｔ２ （９０） ｔ３Ｘ 実施例　　　　　　ｋＩＲ２ ｎ （９１〕 ｋ３　　　　　　　　　Ｘ ＨＯも （９２） ｔ３Ｘ 実施例３４．３５および４０の艮、保護基、並びに実施
例４７．．４８および５０〜５３のＲｓ保護基を、合成
の最終工程で除去する。実施例５５〜６１のに６エステ
ル基は除去せず。

実施例６２ １−（（５Ｓ、２Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシ）−２
−メチル−１，４−ジオキソ−６−フェニルヘキシル）
−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩の製造ニー １−Ｃ（５Ｓ　、２Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシ）−
２−メチル−１，４−ジオキン−６−フェニルヘキシル
〕−Ｌ−プロリン（１ｍモル）を水（５０−）に溶解す
る。水性重炭酸ナトリウム（０，１Ｎ、２０ｍ１）を加
え、水溶液を凍結乾燥する。次いで、これを水（１０ｍ
７）に溶解し、セファデックス（５ｅｐｈａｄｅｘ　）
クロマトグラフィー・ゲルＧ−１０のカラム（５ｃｍｘ
６０ｃｍ）に適用し、水で溶離する。所望生成物を有す
る両分をプールし、凍結乾燥して１−（（５Ｓ、２艮）
−５−（ベンゾイルオキシ）−２−メチル−１，４−ジ
オキソ−６−フェニルヘキシル）−Ｌ−プロリン・−ｊ
−１−ＩＪウム塩を得る。

実施例１および３〜６１のいずれかについても、同様に
してナトリウムまたはカリウム塩を製造することができ
る。

実施例６３ 成分 １−（（５Ｓ、２λ）−５−（ベンゾイルオキシ）−２
−メチル−１，４−ジオキソ−６−フェニルヘキシル〕
−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩・・・１００　　ｍ９ コーンスターチ　　　　　　　　・・・　５０　■ゼラ
チン　　　　　　　　　　　・・・　　７．５■アビセ
ル（微結晶セルロース）　・・・　２５　■ステアリン
酸マグネシウム　　　・・・　　２．５１１＆」二組成
分をそれぞれ含有する１０００　個の錠剤を十分なバル
ク罐から製造する。即ち、１−　（（５Ｓ。

２１ｔ）−５−（ベンゾイルオキシ）−２−メチル−１
，４−ジオキソ−６−フェニルヘキシル〕−Ｌ−プロリ
ン・ナトリウム塩およびコーンスターチをゼラチンの水
溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とす
る。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕
しながら混和する。この混合物を打錠して、１００ｍｇ
の活性成分をそれぞれ含む１０００個の錠剤を形成する
。

同様に、実施例１〜６１のいずれかの生成物１１００Ｗ
Ｉを含む錠剤を製造することができる。同様な操作で、
５０■の活性成分を含む錠剤を形成することができる。

実施例６４ ５０ＷＩＩの１−（（５５）−５７（ベンゾイルオキシ
）　−１，４−ジオキソ−６−フェニルヘキシル〕−Ｌ
−プロリン・ナトリウム塩をそれぞれ含有するツーピー
ス＋＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分の混合物を充
填する。

成分 １−（（５５）−５−（ベンゾイルオキシ）−１，４−
ジにキン−６−フェニルヘキシル）−Ｌ−プロリン・ナ
トリウム塩　　　　　　・・・　５０ｑステアリン酸マ
グネシウム　　　　・・・　　７ηラクトース　　　　
　　　　　　　　・・・１９３ｑ５０ｑ 同様に、実施例２〜６２のいずれかの生成物５０■を含
むカプセル剤を製造することができる。

実施例６５ 下記の如くして、注射液を製造する。

１−（（５Ｓ、２Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシ）−２
−メチル−１，４−ジオキソ−６−フェニルヘキシル）
−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩・・・５００Ｉｉ メチルパラベン　　　　　　　　　・・・　　５ｆプロ
ピルパラベン　　　　　　　　・・・　　１グ塩化ナト
リウム　　　　　　　　　・・・　２５ｆ注射用水　　
　　　　　　　　　、・・・　　５１上記活性物質、保
存剤および塩化す）　ＩＪウムを３１の注射用水に溶解
し、次いも容量を５１とする。かかる溶液を無菌フィル
ターで濾過し、これを殺菌バイアルに無菌的に充填し、
殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは５−の注射液（濃
度：１００１１９の活性成分／注射液（−））を含有す
る。

実施例１〜６１のいずれかの生成物に対し、同様に１１
ｎ１当り１００ηの活性成分を含有する注射液を製造す
ることができる。

実施例 成分 １−〔（５Ｓ、２Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシ）−２
−メチル−１，４−ジオキソ−６−フェニルヘキシル〕
−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩・・・１００ｍｇ アビセル　　　　　　　　　　　　・・・１ｏｏ’ｍ’
ｉハ・イドロクロロチアジド　　　　・・・　１２．５
　ｍＶラクトース　　　　　　　　　　・・・１１３　
■コーンスターチ　　　　　　　　・・・　１７．５　
ｍＶステアリン酸　　　　　　　　　・・・　　７　■
３５０　　ｍｇ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。即ち、１．−　（（５Ｓ。

２Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシ）−２−メチル−１，
４”ジオキソ−６−フェニルヘキシル〕−■・−プロリ
ン・ナトリウム塩、アビセルおよび一部のステアリン酸
をスラップする。かかるスラップを粉砕し、＃２スクリ
ーンに通し、次いでハイドロクロロチアジド、ラクトー
ス、コーンスターチおよび残りのステアリン酸と混合す
る。かかる混合物をタブレットプレスにて打錠し、３５
０■のカプセル型錠剤を形成する。錠剤に１／２分割す
るため削口を入れる。

同様に、実施例１〜６１のいずれかの生成物１００■を
含む錠剤を製造することができる。

代理人　　　弁理士　青白　葆　　外１名（９７） 第１頁の続き １０１／３４　　　　　　　　　６９５６−４Ｈ１０３
／３０　　　　　　　　　７３７５−４Ｈ１２５１０６
５６６６７−４Ｈ １２９／１２　　　　　　　　　６６６７−４Ｈ１４９
／２４３　　　　　　　　　６６６７−４Ｈ２７７１０
６７３３０−４Ｃ ３０７１５４６６４０−４Ｃ ３３３／３８　　　　　　　　　８２１４−４Ｃ４０１
１０６７４３１−４Ｃ ４０１／１２　　　　　　　　　７４３１−４Ｃ４０５
１０６７４３１−４Ｃ ４０５／１２　　　　　　　　　７４３１−４　Ｃ４０
９１０６７４３１−４Ｃ ４０９／１２　　　　　　　　　７４３１−４Ｃ４０９
／１４　　　　　　　　　７４３１−４Ｃ４９１／１１
３　　　　　　　　　８１１５−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４９
１／１１３　　　　。

（９８） ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４９５／１０ ２０９１００　　　　　　　　　　　７１３２−４　Ｃ
３３９１００）　　　　　　　　　　　８２１４−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０１１０６ ２１３１００　）　　　　　　　　　　　　７１３８−
４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ ２０７１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０５１０６ ２０７１００　　　　　　　　　　　７２４２−４Ｃ３
０７１００）　　　　　　　　　　　　６６４０−４　
Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０５１０６ ２１７１００　　　　　　　　　　　６６７５−４　Ｃ
３０７１００）　　　　　　　　　　　　６６４０−４
　Ｃｏｌｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号
（Ｃ０７Ｄ　４０５／１２ ２０７１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
３（）７１００　）　　　　　　　　　　　６６４０−
４　Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０９１０６ ２０７１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
３３３１００）　　　　　　　　　　　８２１４−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０９１０６ ２０５１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
３３３１００）　　　　　　　　　　　８２１４−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０９／１２ ２０７１００　　　　　　　　　　　７２４２−４Ｃ３
３３１００）　　　　　　　　　　　８２１４−４Ｃ（
Ｃ０７Ｄ　４０９／１４ ２０７１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
２１３１００）　　　　　　　　　　　７１３８−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０９／１４ ２０７１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
２１３１００７１３８−４Ｃ ３３３１００）　　　　　　　　　　　８２１４−４　
Ｃ０発　明　者　ジョリー・ディー・ゴツトフリー・ジ
ュニア アメリカ合衆国ニューシャーシ ー・トレントン・ウィックフォ ード・アベニュー１６番 ３８１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： で示される化合物またはその薬理学的１こ許容される塩
   類 〔式中、Ｘは ■１ ｎは１または２゜ 艮　は水素、低級アルキル、／Ｘ口置換（低級）■ −（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルまたは−（Ｃｌｌ２）
   ｒ−Ｎ１１２；ハロ置換（低級）アルキル、−（ＣＩ−
   １２）ｍ−シクロアルキル　−ＮＩ−Ｉ−低級アルキル
   、またはＨ （Ｃｔｌ　　）　ｒ　　Ｏ［Ｉ、　　（ＣＨ２’）　、
   　ＮＨ２、−（ｃｏ　　）　　−５ｌＩ、　　−（Ｃｒ
   −＋２）ｒ−ｓ−低級アルキル、ｒ １ または−（ＣＨ）−Ｃ−ＮＨ２； ｒ ｒは１〜４の整数。 艮７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、Ｉ ヒドロキシ、−ＮＨ−Ｃ−低級アルキル、アジド、で示
   される１−もしくは２−ナフチル、−（Ｃｌｌ２）、ｎ
   −る１−もしくは２−ナフチルオキシ、−８−低級で示
   される１−もしくは２−ナフチルチオ：で示される１−
   もしくは２−ナフチルオキシ、−で示される１−もしく
   は２−ナフチルチオ。 Ｒｌｏはハロゲンまたは−Ｙ　　Ｒｔ６；に□１．”１
   □、に０２およびに′、２　　はそれぞれ個別に１３は
   水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低
   級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロ
   ロ、フロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
   シ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニ
   ルメチル；Ｉ（□４　は水素、炭素数１〜４の低級アル
   キル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の
   低アルキルチオ、クロロ、フロモ、フルオロ、トリフル
   オロメチルまたはヒドロキシ。 ｍは０，１，２．３または４； ｐは１，２または３（但し’１３とに１４のいずれかが
   水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである
   場合、ｐは１より大なる整数）：”１５は水素または炭
   素数　１〜４の低級アルキル： ■は酸素または硫黄： （Ｒ，３）。 が合して構成される非置換５〜６員環式基、あるいは１
   個ないしそれ以上の環形成炭素原子が炭素数１〜４の低
   級アルキル置換基またはジ低級（炭素数１〜４の）アル
   キル置換基を有する置換５〜６ｄ環弐基； Ｒ１９は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル： ＰＬ２０は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネ
   チル； 艮６は水素、低級アルキル、アルカリ金属イオン、ベン
   ジル、ベンズヒドリルまたは １ Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
   ェニル： Ｒ−１８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェ
   ニル、もしくはＲ１７とに１８　はその双方を合して−
   （ＣＨ２）２−１　　（ＣＨ２）　３−１−　ＣＩ−Ｉ
   　＝　Ｃ１１−２、Ｒ５が水素、炭素数１〜４の直鎖も
   しくは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２−８Ｈ、−（
   ＣＨ２）２−５−ＣＨ３，００ １１１ −ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）Ｉ２または−（ＣＨ２）２−Ｃ−Ｎ
   Ｈ２；Ｒ６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状
   （低級）アルキル、アルカリ金属イオン、または　　　
   　　０ １ に７が水素、ヒドロキシ、炭素数１〜４の直鎖もしくは
   分校状（低級）アルキル、シクロヘキシル、アミン、−
   ０−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖
   もしくは分枝状基）、Ｒ１３Ｒ１３ １−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、−５−低級
   アルキル（低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖もしくは
   分校状基）、 または２−ナフチルチオ； １〜４の直鎖もしくは分校状基）； Ｒ９がフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒ
   ドロキシフェニル； Ｒｌｏがその双方共１こフルオロ、双方共にクロロまた
   は双方共に−Ｙ　Ｒｔ　６； ■が酸素または硫黄： Ｒ１６が炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級）ア
   ルキル、もしくは２個のに１６が合して構成される非置
   換５〜６員環式基、あるいは環上蚤こメチルまたはジメ
   チル置換基を有する置換５〜６員環式基； Ｒ１１・１′１１・１１２および１′１２　　がす６７
   水素・もしくはＲ１１がフェニル、２−ヒドロキシフェ
   ニルまたは４−ヒドロキシフェニル−”１１．Ｒ１２お
   よびに′□２　のすべて水素； ｒが１〜４の整数： ｍが０．１または２； Ｒ１３が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
   、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；’１７が水素、
   炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級）アルキルま
   たはシクロヘキシル；に□８が炭素数１〜４の直鎖もし
   くは分枝状（低級）アルキルまたはフェニル； である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ １４ ｎが１； Ｒ□が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級
   ）アルキル、　ＣＦ　３、−（ＣＨ２）　４−ＮＩ−Ｉ
   。、ｍが０，１または２： Ｒ１４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
   、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシである特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の化合物。 Ｉｔ　７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（
   低級）アルキル、シクロヘキシル、炭素数１ｍが０．１
   または２； に１ｉが水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
   、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；ｔが２または３
   ； ’６が水素、アルカリ金属イオン、　Ｃ２Ｈｓ、０　　
   　　　　　　　　　　　　０ ０　　　　　　　　　　　　　０ または　−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ−Ｃ（ＣｔＴ３）３である特
   許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の化合物
   。 ５、　Ｒ１が水素またはメチル； である特許請求の範囲第１項、第２項、第３項または第
   ４項記載の化合物。 第４項または第５項記載の化合物。 ７、Ｘが である特許請求の範囲第４項または第５項記載の化合物
   。 ８、　Ｒ□が水素である特許請求の範囲第１〜７項いず
   れか１つに記載の化合物。 ９．１−［（５ｇ）−５−（ベンゾイルオキシ）−１，
   ４−シ＃＋ソー６−フェニルヘキシル］−Ｌ−プロリン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１５） １０、に□がメチルである特許請求の範囲第１〜７項い
   ずれか１つに記載の化合物。 １１．１−（（５８，２Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）
   −２−メチル−１，４−ジオキン−６−フェニルヘキシ
   ル）−Ｌ−プロリンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １２、式： 〔式中、ｎは１または２； に１は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）ルまたは
   −（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２； （１６） マタは−（ｃｒｙ２）ｍ−シクロアル・キル：「は１〜
   ４の整数； Ｒ１４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
   〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
   オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
   たはヒドロキシ；ｍは０．１．２．３または４； Ｐは１．２または３（但しＲ１４が水素、メチル、メト
   キシ、クロロまたはフルオロであるｌ、Ｐは１より大な
   る整数）である〕 で示される特許請求の範囲第１〜１１項いずれか１つに
   記載の化合物の製造に有用な中間体化合物。 ｎが１； Ｒ１か水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級
   ）アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）４−Ｎｌ−Ｔ２、
   ｍが０．１または２； に１４　が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロ
   ロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシである特許請求
   の範囲第１２項記載の化合物。 １４、に□が水素またはメチル： １５、　Ｒ１が水素である特許請求の範囲第１２項、第
   １３項または第１４項記載の化合物。 １６、　　（Ｓ）　　−５−（ベンゾイルオキシ）−４
   −オー１’−７−６−フェニルヘキサン酸である特許請
   求の範囲第１２項記載の化合物。 １７、　　Ｒ１がメチルである特許請求の範囲第１２項
   、第１３項または第１４項記載の化合物。 １８、　　（Ｓ）　　−５−（ベンゾイルオキシ）−２
   −メチル−４−オキソ−６−フェニルヘキサン酸である
   特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １９、特許請求の範囲第１項に記載の化合物および医薬
   用担体とからなることを特徴とする高血圧治療用医薬組
   成物。 ２０、式： 〔式中、Ｒｉ　、　Ｒ２、Ｒ３，Ｒｓ　、　Ｒ６および
   ｎは前記と同じ〕 で示される化合物および医薬用担体からなることを特徴
   とする鎮痛剤組成物。