JPS5976075A - ナフタレニルチアゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ナフタレニルチアゾール誘導体に関する。さ
らに詳しくは、本発明は２−（１−ナフタレニルチアゾ
ール誘導体、その製造方法、該誘導体の利用法Ｐよびそ
の医業製剤に関する。該誘導体は、真性糖尿病および関
連症状の治療に有効な医薬上の特性を有する。

多年に亘り、真性糖尿病は２つの確立されたタイプの薬
剤、すなわちインシュリンおよび経口血糖降下剤によフ
治療が続けられてきた。かかる薬剤は症状を改善したり
、互た患者の寿命を延長させることから、多くの糖尿病
患者にとって有益なものである。しかし、結果的に糖尿
病患者の延命は神経症、腎臓病、網膜症および白内障等
の併発症を招く。かかる併発症は、糖尿病組織での好ま
１、（ないソルビトールの著積につながるものであシ、
これは、糖尿病患者特有の高グルコース濃度が原因であ
る。

ヒトヲ含む哺乳動物では、ヘキソースからポリオールへ
の変換（例えば、ソルビトール経路）に関与する重要な
酵素はアルドース還元酵素でめる。

シエイ・Ｘイｆ・キ／シタラＣＪ、ＨｏＫｉｎｏｓｈｉ
ｔａｅｔ　ａｌ、　、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、Ａｃｔａ、　ｖｏ１１５８．４７２　　（１９６Ｂ
）およびその引用文献参照）は、ガラクトースからダル
シトール（ガラクチトール）への変換に影響全役ぼすこ
とによって、アルドース還元酵素がガラクトーヌ血症性
白内障の病因の中心的役割を演じ、そのためアルドース
還元酵素を抑制しうる薬剤は、水晶体（レンズ）中のダ
ルシトールの有害な蓄積を防止することができると運べ
ている。さらに、グルコースの高濃度とソルビトールの
望ｌしくない蓄積との関係は、糖尿病動物の水晶体、末
梢神経系および腎臓に２いても指摘されている〔エイ・
ピーリエラ（Ａ。

Ｐｉｒｉｅ　ａｎｄ　Ｒ８ｖａｎ　Ｈｅｙｎｉｎｇｅｎ
、　Ｅｘｐ、ＥｙｅＲｅｓ、、　　ｖｏｌ　　３１　１
２４＋　　１９６４）；ｘル・ティ、サイラックら（Ｌ
、　Ｔ、Ｃｈｙｌａｃｋ　ａｎｄ　Ｊ、　ＨｏＫｉｎｏ
ｓｈｉｔａ、Ｉｎｖｅｓｔ、０ｐｈｔｈａｌ、、　　１
３．　４０１゜１９６９）およびジエイ・ディ・ウオー
ドら（Ｊ。

Ｄ　　Ｗａｒｄ　　ａｎｄ　　ＲＷ　　ＲＢａｋｅｒ　
　　Ｄｉａｂｅｔｏｌｖｏｌ　　６．５３１．１９７０
）参照〕。

１．３−ジオキソ−ＩＨ−ベンズ〔デクインキノリン−
２（３Ｈ）−酢酸が、アルドース還元酵素の効果的な抑
制剤であること〔ディ・ドボルニツクら（Ｄ、Ｄｖｏｒ
ｎｉｋ　ｅｔ　ａｌ、　、　　５ｃｉｅｎｃｅ、　１８
２゜１１４６．１９７３）参照〕、および糖尿病性白内
障、神経症、腎臓病および網膜症等の糖尿病併発症の治
療に有効でおること〔ケイ・セスタニ（Ｋ　５ｅｓｔａ
ｎｊ、　Ｎ、Ｓｉｍａｒｄ−Ｄｕｑｕｅｓｎｅ　ａｎｄ
　ＤＭ、　　Ｄｖｏｒｎｉｋ、米国特許Ｍ３８２１３８
３号、１９７４年６月２８日）参照〕が、報告されてい
る。

類似の効能を有するその他の化合物としてはチオキン−
ＩＨ−ベンズ〔デクインキノリン−２（３Ｈ）−酢酸誘
導体（Ｋ、　５ｅｓｔａｎｊ、　　米国特許第４２５４
１０８号、１９７４年６月２８日〕およびＩＨ−ベンズ
〔デクインキノリン−２（３Ｈ）−酢酸誘導体（Ｋ、　
５ｅｓｔａｎｊ、　　木国特許第４２５４１０９号、１
９８１年３月３日）かめる。＠似の効能を有するさらに
他の化合物としては、２−チオキソベンズ（ｃ、ｄ、ｌ
インドール−１（２Ｈ）−酢酸誘導体（Ｋ、　５ｅｓｔ
ａｎｊ、　米国特許出願第２８４０４９号、１９８１年
７月１７日出願〕；Ｎ−ナフトイルグリシン誘導体（Ｋ
、５ｅｓｔａｎｊ　Ｃ）。

米国特許出願第３２１３０６号、１９８１年１１月１３
日出Ｊｉ’Ｊｌｌ）ｉＮ−（ナフタレニルチオキソメチ
ル）アミノ酸誘導体（Ｋ、５ｅｓｔａｎｊら、米国特許
出願第３２１３０３号、１９８１年１１月１３日出願）
　ｉ　Ｎ−Ｃ（２−ナフタレニル）チオキソメチル〕ク
リシン誘導体（Ｋ、５ｅｓｔａｎｊら、米国特許出願第
３２１３０３号、１９８１年１１月１３日出願）；およ
びＮ−［（６−（低級アルコキシ）−５−（）リフルオ
ロメチルチオ）−１−ナフタレニルコチオキンメチル）
−Ｎ−（低９アルキル）グ！Ｊ　シフ　（Ｆ、Ｂｅ１ｌ
ｉｎｉ　ら、米国特許出願第３２１３０３号、１９８１
年１１月１３日出Ｗ４）がある。（Ｓ）−６−フルオロ
−２，３−ジヒドロスピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４，４′−イミダゾリジン）−２−５−ジオン（ツルビ
ニル）もさらにその１つであシ、そのアルド−λ還元酵
素抑制能ゆえに注目されている（エム・ジエイ・ビータ
ーンンら（Ｍ、　’Ｊ、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ
、。

Ｍｅｔａｂｏｌ　ｉｓｍ　ＶＯＩ　２８　（第１版）、
４５６．１９７９）参照〕。すなわち、これらの化合物
は真性糖尿病の治療に重要な新しい手がかシを示すもの
でめる。

本発明は、後記の式Ｉａｈよびよりにて示される新規ナ
フタレニルチアゾール誘導体を提供するものであり、該
化合物は、アルドース還元酵素の効果的な抑制剤である
。これらの新規誘導体は前記のアルドース還元酵素抑制
剤とは構造上全く異なるものでるる。

前記ナフタレニルチアゾール湾導体は、全く異なった置
換基を有すること、場合により異なった酸化レベルで存
在すること、２よび全く異なった用途を有することなど
により本発明誘導体とは相違している。このようなナフ
タレニルチアゾール誘導体の代表例はティ・エヌ・ヌル
コウスキイら（’Ｉ”、　Ｓ、　Ｓｕｌｋｏｗｓｋｉ　
ａｎｄ　Ａ、Ａ、　Ｍａｓｃｉ　を百、米国特許第３５
３９５８５号、１９７０年１１月１０日発行）；ジエイ
、ジエイ、ボールドウィンら（Ｊ、Ｊ、　Ｂａｌｄｗｉ
ｎ　ａｎｄ　Ｇ、　５ａｌｖａｔｏｒｅ、　　欧州特許
出顧第７８１０００５３．４号、公開日１９７８年１２
月２０日（兜０００００３２号）；エル。

シイ、ニス、プ）Ｖツカ−（Ｌ、　Ｇ、Ｓ、Ｂｒｏｏｋ
ｅｒ、米国特許第２４４１５５８号、１９４８年５月１
８日発行）；およびジエイ、ディ、チアゾールら（Ｊ、
　Ｄ、　Ｋｅｎｄａｌｌ　ｅｔ　ａｌ、、米国特許！２
４７４４２６号、１９４９年６月２８日発行）によって
開示されている。

本発明のナフタレニルチアゾール誘導体は式二〔式中、
ｋは式： （式中、ＲおよびＲ４は、各々、低級アルキル）で示さ
れる基；　””　Ｕナフタレン環上のハロゲン置換基で
かつＲ３は水素、互たはＲ２およびＲ３は各々、低級ア
ルコキシ、トリフ１０メチルおよびハロゲンからなる群
より選ばれるナフタレン環の３．４．５葦たは６位にお
ける置換基を意味する〕で示される。

したがって、該ナフタレニルチアゾールは式：とじて示
すことができる。

本発明の好ましい化合物群は式■λ〔式中、Ｒ１は低級
アルキル、Ｒ２は５−ムロでかつＲ３は水素、またはＲ
２およびＲ３はナフタレン環上の一対の置換基、（ただ
し、一対の該置換基は３−ハロー４−低９アルキル、５
−ハロー６−低級アルコキシ２よび５−（）リフルオロ
メチル）−６−低級アルコキシからなる群より選ばれる
）〕によって示される。

本発明のより好葦しい化合物群は、Ｒ１が低級アルキル
、Ｒ２が５−トリフルオロメチルでかつＲ３か６−低級
アルコキシでるる式１３によって表わされる。

本発明のその他の好ましい化合物群は、Ｒ２が５−ハロ
でかつＲ３が水系、またはに２およびＲ３がナフタレン
環上の一対の置換基（ただし、該置換基対ｉ３−ハロー
４−低級アルコキシ、５−へロー６−低級アルコキシ２
よび５−（）リフルオロメチル）−６−低級アルコキシ
からなる群よシ選ばれる）であって、Ｒ４が低級アルキ
ルである弐１ｂによって示される。

本発明の他のざらに好ましい化合物群は、Ｒ２が３−ハ
ロ、　Ｒ３１）Ｅ　４−低級アルコキシ　Ｒ４が低級ア
ルキルでめる式１ｂによって表わされる。

該ナフタレニルチアゾール誘導体は、後記の方法によっ
て製造される。

本発明方法は、糖尿病哺乳類に式１ａまたは弐ｌｂの化
合物の予防量または軽減量を投与することによって糖尿
病哺乳類における糖尿病併発症を予防または緩和するも
のとして提供される。このような併発症には、神経症、
腎臓病、網膜症および白内障が包含される。

式１ａまたけ弐１ｂの化合物は医薬上許容される担体と
混合したとき、前記方法により使用され得る＠薬組成物
を形成する。

不明Ｍ書で用いられる「低級アルキルＪなる語は、炭素
数１〜６０直顧アルキル基または炭素数３〜４０分枝須
分枝上アルキル基し、メチル、エチル、プロピル、ｌ−
メチルエチル、ブチル、１゜１−ジメチルエチル、ヘキ
シルおよびｌ−エチル−２−メチルプロピルが包含され
る。好ましい低級アルキル基は炭素数１〜３のものであ
る。

不明測置で用いられる「低級アルコキシ」なる語は、炭
素数１〜６、好互しぐは炭素数１〜３０直頑アルコキシ
基、または炭素数３〜４の分枝鎖７）Ｌ／コキシ基を意
味し、メトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシ、ブト
キシおよびヘキシルオキシが包含される。

不明、１ｌｆｌ　Ｗで用いられる「ハロ」なるｇはハロ
ゲン基ヲ意味し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー
ドが包含される。

本明細書で用いられる「低級アルカン酸」なる＠は、炭
素数２〜４の直鎮および分枝順アルカン酸を意味し、酢
酸、プロピオン酸、２−メチルプロピオン酸などが含１
れる。

本明細書で用いられる「有機プロトン受容体」なる語は
有機種基またはアミン、例えばトリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−エチルモルホリンおよび１，５−ジアザビシ
クロ［４，３，０）ノナ−５−エンｔ−意味する。

本究明のナフタレニルチアゾール誘導体は哺乳類、例え
ばヒト、ウシまたはウサギに単独、るるいは以下に示す
ような薬理学上許容される賦形剤を有するカプセル、錠
剤のような投与形態で投与してもよい。

部会のよいことに、本発明の化合物は経口的に投与する
ことができる。しかし、本発明の活性成分の投与方法は
特定の投与形式に限定して解釈されるべきではない。例
えば該化合物は滅菌Ｍ断点眼数の形態で、好箇しくにｐ
Ｈ７，２〜７．６で眼に直接に投与することもできる。

それらはまた、澱粉、乳糖、るる植のクレイなどのよう
な賦形剤を含む固体の形態で経口的に投与することもで
きる。これらに溶液の形態で経口投与してもよく、また
非経口的に注射によってもよい。非経口的に投与するに
は滅菌溶液の形態で用いることができるが、好１しくに
医薬上許容される緩衝液を含むｐＨ７，２〜７．６のも
のがよい。

該ナフタレニルチアゾール誘導体の投与量は、投与形態
および選ばれる個々の化合物によって種々に変わり得る
。さらに治療中の個々の患者によっても変わり得る。一
般に、治療は該化合物の最適投与量よシも実質的に少な
い用量で開始する。

その後、投与量を効果が得られる互で徐々に増加させて
いく。一般に、本発明の化合物は、弊害あるいは望１し
ぐない効果を何ら引き起こすことなく効果を示す濃度に
て投与されるのが最も好ましい。局所投与としては、０
．０５〜０．２％俗液としたものを眼に投与することが
できる。

適用回数は治療中の患者によって２〜３日毎に１滴から
毎日１ｍ１で種々である。経口ｌｆｃに非経口投与の場
合も、前記と同様患者によるが、好ましい投与量は１日
当り停電Ｉ　ＫＰに付さＦＪｏ、１η〜２００〜の範囲
である。しかし、１日当９体重１即に付き約３．０η〜
３０〜の範囲の投与量が最も肩足できるものである。

カプセル、錠剤、ピル等の単位投与量形態は約５．０〜
７５０”９の本発明の活性成分を医薬担体と共に含むこ
とができる。このように経口投与の場合には、カプセル
は薬理的希釈剤の有無にかかわらず、約５゜０フ平〜２
５０ηの本発明の活性成分を含む。錠剤は、１弗騰剤互
たは非沸騰剤のいずれの場合でも、通常の業理学的担俸
と共に約５．０〜２５０〜の本発明の活性成分を含むこ
とができる。

このように、被覆錠剤Ｐよび沸騰剤または非７４騰剤は
従来技術により装造することができる。不活性希釈剤ま
たは担体（例えば次酸マグネシウムまたはラクトース〕
は通常の崩壊剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム〕
と共に使用することができる。

該ナフタレニルチアゾール誘導体はまた、インシュリン
または経口血糖降下薬と組み合せて真性塘尿病の治療に
有利に使用することができる。例えば、市販のインシュ
リン製剤または経口血糖降下ｉ、具体的にはア士トヘキ
サミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド
Ｐよびフェンホルミンが好適でるる。該ナフタレニルチ
アゾール誘導体は、インシュリンまたは経口血糖降下薬
と連続的にまたは同時に投与することができる。

インシュリン製剤または経口血糖降下薬の適当な投与方
法、組成物および投与量は医学書、例えばｆ”　Ｐｈｙ
ｓｉ’ｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｊ
第３６版、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ
、　　（米国ニュージャーシイ州オラデル）（１９８２
年）に記載されている。組み合わせて用いる場合も、該
ナフタレニルチアゾール誘導体は前記と同じように投与
される。

該ナフタレニルチアゾール誘導体は、それらの谷楽剤を
有効量含む製剤の形態で経口血糖降下薬と併用させて投
与することができる。

本発明化合物のアルドース還九酵累抑制特性をよび真性
糖尿病併究症の防止、消滅および軽減にυける該化合物
の利用についてはガラクトース血症性ラツトを用いた実
験で証明式れる（ｌ＠記のり。

Ｄｖｏｒｎｉｋ　ｅｔ、ａｌ、　、　　参照）。このよ
うな実験に関連する一般的な注釈を以下に述べ、さらに
その後この実験を例を挙げて説明する。

（ａ）　　体Ｊ［５０〜７０Ｆのスプラウダ・ダウリイ
（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）　：ｉのオスのラッ
ト６匹ｆｆ１１群とし、これを４群以上用いる。第１＃
全対照群とし、実験食（ロープント・ラボラトリ−・カ
ラ、Ｐｕｒｉｎａ社製）と濃度２０９６ＣＷ／Ｗ％）の
グルコースの混脅物を与える。未処理のガラクトース血
症性群には、グルコースの代り罠ガラクトーヌを用いた
同様の食ｇを与える。第３１＃には、所定員の本試験化
合物をガラクトース含有食餌と底金して得られた友Ｒを
与える。処理群の食餌中のガラクトーヌａ反は、未処理
のガラクトース血症性群のものと同一とする。

（ｂ）４日後、該動物を斬首して殺す。眼球を取シ出し
、カミソリの刃で穴をあける。取フ出した眼球をｐ紙上
で静かに回転させ、つぎに重さをはかる。坐骨神経をで
きるだけ完全に解剖し、重さをはかる。両組織を凍結し
、２週間保存した後にダルシトールの分析に用いる。

（Ｃ）　　ポリオール測定をエム、クラムルラ（Ｍ。

Ｋｒａｍｌ　ａｎｄ　Ｌ、Ｃｏ５ｙｎｓ、　Ｃｌ１ｎ、
　、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　ｖｏ１２．３７３．（１９６
９））の変法で行なう。重要でない２つの試薬だけを変
更した。すなわち（ａ）洗浄混液は水性の５％（Ｗ／ｖ
）トリクロロ酢酸溶液であり、（ｂ）保存敗け２５■の
ダルシトールを水性トリクロロ酢酸溶液１００−に溶解
させることによって装される。〔注意：６実験において
、グルコースの食餌を与えたラットから摘出した組織に
２いて測定される平均値は、対応するラットの組織に２
いて測定された個々の値より導ひかれ蓄積したポリオー
ルの量が得られる〕 以下の第１表の結果かられかるように、本発明のナフタ
レニルチアゾール誘導体は、ガラクトースを与えたラッ
トの水晶体および坐骨神経中のダルシトールの蓄積を減
少させる。Ｌ、Ｎ＄−よびＤの欄に掲げた数字に各々、
水晶体、坐骨神経および横隔膜に２けるグルシトールの
蓄積の減少率を未処理ラットと比較した処理ラットにつ
いて％で表わしたものである。

第１表 ＮＳ−有意差なし 方法 該ナフタレニルチアゾール１ｌｌＵ （ａ）式： Ｃ式中　Ｒ１は低級アルキル；Ｒ２はナフタレン環上の
ハロ置換基でかつＲは水素、あるいはＲ２寂よびＲ３は
各々低級アルコキシ、トリ＼ロメチルまたけハロゲンか
らなる群よシ選ばれるナフタレン環の３．４．５’！た
け６位に位置する置換基全意味する） で示される式■の化合物を低級アルカン酸無水物および
有機プロトン受容体の存在下で環化し、式Ｉａ（式中、
１ｚ１．［２およびＲ３は前記に同じ）の対応する化合
物を得るか、あるいは （ｂ）　式： （式中、Ｒ寂よびＲは前記に同じ、Ｒ４は低級アルキル
を怠味する） で示される化合物を五硫化リンで環化し、式１ｂ（Ｒ２
，Ｒ３，、よびに４は前記に同じ）の対応する化合物を
得ることのいずれかの方法によって製造することができ
る。

さらに詳述すると、式■３の化合物は式■の対応する化
合物を、各アシル部の次素数が２〜４である少なくとも
１モル当量の低級アルカン酸無水物および少なくとも１
モル当量の有機プロトン受容体の混合液の存在下で環化
させて得ることができる。所望によフ、該環化は不活性
有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン１だにトルエン中で行なうことができる。該環化
は無水条件下で最も効率よく行なわれ、アルカン酸無水
物および有機プロトン受容体の混合液を反応媒体として
用いることによシ都合よく達成される。より好ましい条
件としては、低級アルカン酸無水物としての無水酢酸の
使用、２よびプロトン受容体としてのトリエチルアミン
、Ｎ−エチルモルホリンまたけどリミジンの使用が挙げ
られる。

最適温度Ｐよび反応時間は、用いる反応体に依存して種
々な値をとｐ得るが、該反応は通常２０〜６０℃の温度
範囲で１０分間〜２時間以内で完了する。

単純なチオアシルアミノ酸の対応するチアゾリウム誘導
体への類似の環化はエム、エイ、エルジエンディら（Ｍ
、　Ａ、Ｅｌ　ｇｅｎｄｙ　ａｎｄ　Ｍ、　Ａ、Ｅｌｄ
ａｗｙ。

Ｊ　、　ｐ）ｈａｒｍ　、　　Ｓｃｉ　、　、　　ｖｏ
ｌ　　　１　７．　　３５　　（１９７６）〕によって
報告されている。

弐１ｂの化合物は、弐■の対応する化合物を無水条件下
有機溶媒（例えば、ピリジン、キシレンまたはトルエン
）巾約２〜５モル当重の五硫化リンで環化させて得るこ
とができる。該環化は通常、８０〜約１５０℃の温度範
囲にて２０分〜４時間で達成される。好１しくに、該反
応は有機プロトン受容体、例えばトリエチルアミン、Ｎ
−エチルモルホリンまたはピリジンの存在下で行なわれ
る。

一般に、所望の弐１ｂのナフタレニルチアゾール誘導体
は、出発物質弐■の対応するチオキソ類似体でめる副生
成物を伴なって得られる。所望の該化合物は標準的実験
技術、例えば晶出あるいはクロマトグラフィーによって
該副生成物より分離す力）つ ることができる。この分離を達成する迅速△便利な方法
としては、該混合物を水３よび水混和性溶媒、例えばメ
タノール、エタノール葦タハアセトンなどの反応謀俸中
で強塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは伏酸カリウム
と反応させることが挙げられる。これらの条件下では、
該エステル副生成物はアル刀り性溶媒に溶解するその対
応する酸に加水分解され、所望するナフタレニルチアゾ
ール誘導体よりをｐ過またけ抽出によって分離すること
ができる。

単純なアシルアミノ酸エステルの対応するチアゾール誘
導体への類似の環化はディ、エフ。ターへｔＶう（Ｄ、
Ｓ、　Ｔａｒｂｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、Ａｍｅ
ｒ。

Ｃｈｅｍ、　　ＳＯｃ、、　ｖｏｌ　７２．２１３８（
１９５０）〕らによって報告されている。

式■νよび弐■の前記出発物質は、本明細書で参考交戦
として引用された出願中の米国特許出願Ｃ２３） 第３２１３０６号（１９８１年１１月１３日出願）に開
示されている。１９８２年２月２４日に出願され、１９
８２年９月８日に公開された欧州特許（ＲＰＣ）出願第
８２３００９４０．２号もまた該出発物質を開示してい
る。

前記特許出願に開示されている式■の出発物質の製法は
次の反応式によって示される。

反応式 ％式％（） 式■の出発物質は、１ず式ＩＶ　（式中、Ｒ２，よびＲ
３は前記に同じ）のナフタレン加しポン酸を式Ｖ（式中
、Ｒ１，よびＲ４は前記に同じ）のアミノ酸エステルと
カップリングさせ、式■（式中、（財） ３ Ｒ１，Ｒ、ＲおよびＲ４は前記に同じ）の対応するアミ
ドエステルを得ることによって製造される。

式ｆｆｐよび式■の化合物は公知であシ、従来方法によ
って製造することがでさる〔例えば、「Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ　ｓ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ　ｏｆ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　　（Ｆ　、　Ｒａｄｔ
著、ｉＮ版、ｖｏｌ。

１２Ｂ、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　
Ｃｏ、、　　７ムステルダム、１９５３．３９６５〜４
４７３頁）全参照〕。該ナフタレンカルボン酸■と該ア
ミノ酸エステルＶのカップリングハ、ｒカルホキシル活
性化」カップリング法によって行なうのが灯篭しい。カ
ルボキシル−活性化基については、ペプチド化学の一般
教科書、例えばケイ、ディ、コツプｔｖ　（Ｋ、Ｄ、Ｋ
ｏｐｐｌｅ、　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ａｍ１ｎ。

Ａｃ１ｄｓ　、　Ｗ、Ａ、Ｂｅｎｊａｍｉｎ、　Ｉｎｃ
、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ１９６６．４５〜５１頁）νよ
びイー、シュルーダーラ（Ｅ、　５ｃｈｒｏｄｅｒ　ａ
ｎｄ　Ｋ、　Ｉ、Ｎ、ｂｋｅ、　’ｒｈｅＰｅｐｔｉｄ
ｅ　、　　ｖｏｌ、ｌ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ、　ＮｅｗＹｏｒｋ、　　１９６５．７７〜１２８頁
）に記載がめる。該末端カルボキシルの活性化形態の例
とじては、酸塩化物、酸臭化物、無水物、アンド、活性
化エステルまたはジアルキルカルボジイミドの〇−アシ
ル尿素が挙げられる。カルボキシルの好ましい活性化形
態は酸塩化物、あるいは１−ベンゾトリアゾリル、２．
４．５−１−リクロロフェニルＩたはサクシンイミド活
性化エステルでるる。

つぎに、１ｖｉｌＩ記反応式において、式■のアミドエ
ステルを、式■の出発物質を三硫化リンで環化した前記
条件下、ＦＪ２〜５モル当量の三硫化リンと無水条件下
で反応させる。この方法で式■の対応するチオアシルア
ミノ酸エステルが得うれる。

ついで、該チオアシルアミノ酸エステルを加水分解剤で
加水分解して式■の出発物質を得る。加水分解の好フレ
い方法とじてに、式■のエステルを、該エステ／ｌ／ｉ
加水分解するのに十分な水の存在下で強塩基、例えば水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの作用に付すこと
が挙げられる。該加水分解は適当な溶媒、例えばメタノ
ール、エタノールまたは２−メトキシエタノールに／４
１いて行なう。反応混介１＆は加水分解が起こるまで約
２５〜１００℃、るるいは用いられる溶媒の還流温度に
＃持される。この加水分解　は通常１ｏ分〜６時間で十
分でるる。

式■の出発物質は、前記式■のアミドエステルのｄｅｓ
　−（Ｎ−低級アルキル）誘導体であり、式１ｖの化合
物を＠記式１ｖと式Ｖのカップリングと同じ方法でグリ
シン低級アルキルとカップリングすることによって装造
される。

つぎに、本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明
する。

実施例１ ２−（５−ブロモー１−ナフタレニル〕−５−ヒドロキ
シ−３−メチルチアゾリウムヒドロキシド、分子内ｉ（
工ａ　　；　Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２−５−Ｂｒ。

Ｒ３＝Ｈ） 燕水酢酸−トリエチルアミン（１：１．Ｖ／Ｖ）４−中
、前記米国特許出願第３２１３０６号の実施例３２に記
載のＮ’　−（（５−ブロモー１−ナフタレニル）チオ
キソメチル）−Ｎ−メチルグリシン３３８■（１ｍｍｏ
ｌｅ）め溶液を２０〜２２℃にｃ２７） て２０分間攪拌する。該反応混合液を冷或庫（４℃）で
２時間冷却する。沈澱物を集め、冷ジエチルエーテルで
洗滌し、標記化合物２００〜を得る。

―点１８０〜１８２℃ｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）
δ３．４５　（Ｓ、３Ｈ）、６．４０　（Ｓ、ＩＨ）。

７．７５　（ｍ、６Ｈ）ｉ　ＩＲ（白鉱油（ｗ、ｈｉｃ
ｅｍｉｎｅｒａｌ　ｏｉｌ））　１６１５．１６００Ｃ
ｍ−１ｉＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）３４５ｎｍ　（ε９
，４１５）。

２９４（６，６００）、２１８（５５，９１０）Ｎ−（
（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキソメチル）−
Ｎ−メチルグリシンを等量の他の式■の化合物で置き代
える以外は本実施例の方法に従がい、式Ｊａの対応する
化合物を得る。

例えば、前記米国特許出願に記載されているＮ−（（５
−（）リフルオロメチル）−６−メドキシー１−ナフタ
レニル〕チオキンメチル１−Ｎ−メチルグリシンで置き
換えると、５−ヒドロキシ−２−［５−（）リフルオロ
メチル〕−６−メドキシー１−ナフタレニルクー３−メ
チルチアゾリウムヒドロキシド、分子内塩（Ｉａ　　：
　Ｒ１＝、、ＣＨ３゜努） 点１６６〜１６８℃；　ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ６）δ
３゜５０（Ｓ、　　３Ｈ）、４．００（Ｓ、　　３Ｈ）
、　　６．４０（Ｓ、ＩＨ）、７．８０（ｍ、５Ｈ）；
　ＩＲ（性感ｒａｉ＋）１６００．１１６０．１１２５
ｃＭ−’；ＵＶＴｈａｘ（ＭｅＯＨ）３３９ｎｍ　　（
Ｅｌｌ、０６０）、２９６（５，５００）、２８４（５
，６３０）、２７４（４゜７８５）、２２７（５０，４
３０） 同様に、前記米国特許出願に記載されているＮ−〔（５
−ヨード−６−メドキシー１−ナフタレニル）チオキソ
メチル）−Ｎ−メチルグリシンで置き俟えて２−（５−
ヨード−６−ノドキシ−ｌ−ナフタレニル）−５−ヒド
ロキシ−３−メチルチアゾリウムヒドロキシド、分子内
項ヲ得る。

同様に、前記米国特許出願に記載されているＮ−〔（３
−クロロ−４−メトキシ−１−ナフタレニル）チオキソ
メチルクーＮ−メチルグリシンで置き換えて２−（３−
クロロ−４−メトキシ−１−ナフタレニル）−５−ヒド
ロキシ−３−メチルチアゾリウムヒドロキシド、分子内
塩ヲ得る。

実施例２ ２−（３−クロロ−４−メトキシ−１−ナフタレニル）
−５−エトキシチアゾ−／ｌ’　（Ｉ　ｂ　：、Ｒ２＝
３−　Ｃ／、　Ｒ３＝４−ＣＨＯ，Ｒ１＝ＣＨ５）前記
米国特許出ｍＮ’３２１３０６号に記載のＮ−〔（３−
クロロ−４−メトキシ−１−ナフタレニル）カルボニル
〕グリシンエチルエステル４．Ｏｆ　（１２，４ｍｍ０
１ｅ　）　、三硫化リン３．３２Ｆ（１４ｇ　２　ｍ　
ｍｏｌｅ）、および乾燥ピリジン２５−の混合液を４５
分間加熱還流する。該混合液を温水（約５０℃）３０〇
−中に注ぐ。該希釈混合液を水浴で冷却し、ついでクロ
ロホルムで抽出する（５０ｄで２＠Ｊ）。該抽出物をＩ
Ｎ水性ＨＣ／　　ｊ、−よび塩水（ｂｒｉｎｅ）で連続
して洗滌し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、ついで濃縮乾固
して標記化合物および副生成物、Ｎ−［（３−クロロ−
４−メトキシ−１−ナフタレニル）チオキンメチルコグ
リシンエチルエステルの混合物１．５ｆ！ｔ−得る。

前記混合物１．５ｆｔ−ＩＮ水性ＮａＯＨ１５ｒｎｌＢ
よびメタノール１０〇−中に溶解する。得られた溶欣を
２０〜２２℃にて２０時間撹拌し、蒸発乾固する。残渣
を水でトリチュレートする。不溶物質ｋｉ４取し、エタ
ノールより再結晶させて標記化合物２．２Ｆを得る。高
点６７〜６８℃ｉＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．４５　（
１、Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　３　Ｈ）　。

４．０　（Ｓ、３Ｈ）、４．１５　（（１，Ｊ＝７Ｈｚ
、２Ｈ）、７．２　（Ｓ、ＩＨ）、７．５５　（ｍ、３
Ｈ）。

８．１　（ｍ、ＩＨ）、８．７（ｍ、ＩＨ）；　ＩＲ（
ＣＨＣ／３）１５２５．１５７３７：７ｆｆ−１；ＵＶ
λｍａｘ（ＭｅＯＨ）、３２０ｎｍ　（εＩ０，３００
）、２３１（３４，２００）、２１４（２５，２００）
ｉ元素分析値　（Ｃ□６Ｈ１４ＣＩＮＯ２Ｓとして）計
算Ｎ（％）：Ｃ，６０，０９；Ｈ，４，４１ｉＮ。

４．３８ 実測値（％）：　Ｃ，６０，６７ｉＨ，４，３８ｉＮ。

４．５０ 該副生成物の対応する酸は、前記のＰ成金酸性にし、つ
いで該ｐ液を酢酸エチルで抽出することにより単離され
る。

Ｎ−〔３−クロロ−４−メトキシ−１−ナツタ（３１） レニル）カルボニル〕グリシンエチルエヌテルを等量の
他の式■の出発物質で置き換える以外は本笑施例の方法
に従うことにより、弐１ｂの他の化介物が得られる。例
えば、Ｎ−（（５−ブロモー１−ナフタレニル）カルボ
ニル〕グリシンメチルエヌテルで置＠換えて２−（５−
ブロモ−１−ナフタレニル）−５−メトキシチアゾール
ヲ得ル。

同様に、Ｎ−４（５−（）リフルオロメチル）−６−メ
ドキシー１−ナフタレニル〕カルボニル）クリシンメチ
ルエステルで置キ換えて２−Ｃ３−（トリフルオロメチ
ル）−６−メドキシー１−ナフタレニルクー５−メトキ
シチアゾールを得ル。

特許出願人　エアスト・マツケンナ・アンド・ハリシン
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山　葆ほか２名 ｃ３２）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： 〔式中、Ｒは式： （式中、Ｒ１シヨ□　Ｒ４は、各々、低級アルキル）で
   示される基；Ｒ２Ｕナフタレン環上のハロゲン置換基で
   かつＲ３は水系、まｆｃにＲ２およびＲ３は各々、低級
   アルコキシ、トリハロメチルおよびハロゲンからなる群
   より選ばれるナフタレン環の３．４．５！たけ６位に３
   ける置換基金意味する〕で示される化合物。
2. （２）　式： 〔式中、Ｒ１は低級アルキル、Ｒ２は５−トリフルオロ
   メチル、Ｒ３は６−低級アルコキシに、！味する〕 で示される前記第（１）項の化合物。
3. （３）式： 〔式中、Ｒ２’−’３ は３−ハロ、Ｒは４−低級アルコ キシ、Ｒ４は低級アルキルを意味する〕で示される前記
   Ｍ（１）項の化合物。
4. （４）　２−（５−プロモー１−ナフタレニル）−５−
   ヒドロキシ−３−メチルチアゾリウムヒドロキシド分子
   内塩、５−ヒドロキシ−２−（５−（トリフルオロメチ
   ル）−６−メドキシー１−ナフタレニｗ〕−３−メチル
   チアゾリウムヒドロキシド分子内塩、またＵ２−（３−
   クロロ−４−メトキシ−１−ナフタレニル）−５−エト
   キシチアゾールでめる前記第（１）項の化合物。
5. （５）　式： 〔式中、Ｒは式： （式中、Ｒ１，よびＲ４は、各々、低級アルキル）で示
   される基、Ｒ２，ナフタレン環上のハロゲン置換基でか
   つＲ３は水素、またはＲ２２よびＲ３は各々、低級アル
   コキシ、トリハロメチルおよびハロゲンからなる群より
   選ばれるナフタレン環の３．４．５または６位に２ける
   置換基金意味する〕で示される化合物２よび医薬上許容
   される担体よシなることを特徴とする糖尿病併発症にお
   ける糖尿病併発症の予防または緩和用医薬組成物。