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JPS5973576A - Piperidinylcyclopentanolheptanoate - Google Patents

Piperidinylcyclopentanolheptanoate

Info

Publication number
JPS5973576A
JPS5973576A JP58168497A JP16849783A JPS5973576A JP S5973576 A JPS5973576 A JP S5973576A JP 58168497 A JP58168497 A JP 58168497A JP 16849783 A JP16849783 A JP 16849783A JP S5973576 A JPS5973576 A JP S5973576A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
biphenyl
composition
methoxy
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP58168497A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JPH0425267B2 (en
Inventor
アラン・ウオヅワ−ス
エリツク・ウイリアム・コリントン
ピ−タ−・ハレツト
クリストフア−・ジヨン・ウオ−リス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB08226378A external-priority patent/GB2108116B/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JPS5973576A publication Critical patent/JPS5973576A/en
Publication of JPH0425267B2 publication Critical patent/JPH0425267B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 工/ドベルオキ7ドブロスタグランジンG、  、Th
よびH2ならびにトロ/ホキf 7 A、はヒトの血小
板中の天然のアラキト/酸の反応性代謝産物である。こ
れらの物質は凝集剤として有効であるばかりでなく、脈
管系および気管支平滑筋の収縮剤としても有効である。
[Detailed Description of the Invention] Engineering/Doberoki 7 Dobrostaglandin G, , Th
and H2 as well as tro/hoki f 7 A, are reactive metabolites of natural arachito/acid in human platelets. These substances are effective not only as flocculants, but also as constrictors of vascular and bronchial smooth muscle.

従って、これらの物質の作用と拮抗する物質はヒト用の
医薬として相当有用である。
Therefore, substances that antagonize the effects of these substances are quite useful as human medicines.

エンドはルオキシドおよびトロンボキナン拮抗作用を示
し、従って、喘息しよび心臓血管疾患の治療に有用な新
規な化合物が発見された。
Endo exhibits peroxide and thromboquinane antagonism, and thus new compounds have been discovered that are useful in the treatment of asthma and cardiovascular diseases.

この化合物は、[IFL−(1α(Z)、2β。This compound is [IFL-(1α(Z), 2β.

3β、5α〕]−(イ)−7−(5−((1,1′−ビ
フェニル)−4−イル〕メトキシ〕−3−ヒドロキシ2
− (i−ヒ:U’)ニル)シクロペンチル〕=4−ヘ
プテン酸・塩酸塩(以下「化合物A」と呼ぶ)である。
3β, 5α]]-(i)-7-(5-((1,1'-biphenyl)-4-yl]methoxy]-3-hydroxy 2
-(i-H:U')Nyl)cyclopentyl]=4-heptenoic acid hydrochloride (hereinafter referred to as "Compound A").

本発明は特に、化合物A、li−よび一種類以上の製剤
用担体を含有する医薬組成物に関する。
The invention particularly relates to pharmaceutical compositions containing Compound A, li-, and one or more pharmaceutical carriers.

化合物人の親化合物であるアミノ酸は他のHノシクロは
ンタノール酸類しよびエステル類と共に英国特許明細1
1F第2097397A号に開示されている。化合物人
は、一般的にこれらの化合物類と比較して、1t、特に
、その親化合物のアミノ酸ならびにその他の塩類または
その溶媒和物類に比較して、その製剤および医薬用途の
両方について様々な点で有益である。従って1例えば、
化合物人は、化合物Aが製造されt反応混合物から容易
に単離できる。また、高純度の結晶形で得られる。これ
は医薬製剤にとって望ましい特性である。
Amino acids, which are the parent compounds of compounds, are also known as other H-nocyclo acids and esters, as described in British Patent Specification 1.
1F No. 2097397A. Compounds have a wide variety of uses, both in their formulation and pharmaceutical use, in general as compared to these compounds, and in particular as compared to their parent amino acids and other salts or solvates thereof. It is beneficial in several ways. Therefore, for example,
Compound A is prepared and can be easily isolated from the reaction mixture. It is also obtained in highly pure crystalline form. This is a desirable property for pharmaceutical formulations.

化合物Aは血小板凝集しよび気管支狭窄を明[卜する。Compound A causes platelet aggregation and manifests bronchial stenosis.

血小板凝集の阻止作用を測定するには、絶食させたモル
モットに化合物を適当なビヒクルと共に経口投与する。
To determine the inhibitory effect on platelet aggregation, compounds are administered orally to fasted guinea pigs with a suitable vehicle.

多血小板血漿(plateletrich plasm
a )を各個体から調製し、そして。
platelet rich plasma
a) was prepared from each individual, and.

コラ−ダンの濃度範囲に対する凝集性をBornの方法
(Nature 、 194 、927〜929(19
62))に従って測定するっ各血漿ナンプルについての
コラ−ダン濃度効果曲線を算出し、そして、その結(5
) 果を化合物による治療後の曲線の移動量として表わす。
The agglomeration properties for the concentration range of colladan were determined by Born's method (Nature, 194, 927-929 (1999).
The colladan concentration effect curve for each plasma sample measured according to 62)) was calculated, and the result (5
) The effect is expressed as the shift of the curve after treatment with the compound.

化合物Aの気管支狭窄剤1):、能は、気管支狭窄剤(
1a−((α、4α、5βtZ)、6α(1E。
Compound A as a bronchial stenotic agent (1):
1a-((α, 4α, 5βtZ), 6α(1E.

38”))J−7−(6−(3−ヒドロキシ−1−オク
テニル)−2−オキナビシクロ(2,2゜11−\ブチ
ー5−イル〕−5−ヘプテン酸(U −46(Sl 9
)の投与量応答曲線に対する化合物Aの効果を麻酔した
モルモットで測定することにより決定される。
38")
) is determined by measuring the effect of Compound A on the dose-response curve of anaesthetized guinea pigs.

従って、化合物Aは喘息の治療に有用であり。Therefore, Compound A is useful in the treatment of asthma.

また腎透析に使用され、血小板凝集しよび血栓の阻と剤
として有用である。更に、化合物人は動脈硬化症、γテ
ローム性動脈硬化症、末梢血管疾患。
It is also used in renal dialysis and is useful as an inhibitor of platelet aggregation and thrombosis. In addition, the compound can be used to treat arteriosclerosis, gamma-theroma arteriosclerosis, and peripheral vascular disease.

脳血管疾患(例えば、瞬間的虚血発作、卒中発作)肺動
脈塞栓症、糖尿病性網膜症、術後血栓症、アンギナ、←
よび心筋症性梗塞症などのような閉塞性脈管症患の治療
、紐よび予防に有用である。化合物人は一種類以十の製
剤用担体と共に使用に適1. +剤形に常法により製剤
化できる。′ (6) 経口投与の場合、医薬組成物は使用可能な賦形剤と共に
常法によって製造される1例えば1錠剤。
Cerebrovascular disease (e.g. momentary ischemic attack, stroke attack) pulmonary artery embolism, diabetic retinopathy, postoperative thrombosis, angina, ←
It is useful for the treatment, prevention and treatment of obstructive vasculopathy such as cardiomyopathic infarction and cardiomyopathic infarction. The compound may be suitable for use with one or more pharmaceutical carriers.1. + It can be formulated into a dosage form by a conventional method. (6) For oral administration, the pharmaceutical composition is prepared in a conventional manner, eg, as a single tablet, together with possible excipients.

カプセル剤、散剤、溶液、またはシ四ツブ剤などの剤形
をとることができる。
It can take the form of capsules, powders, solutions, or tablets.

化合物人は非経口投与用に、一時大蓋注入(bolus
 inj・ection)t+け連続注入薬に製剤化す
ることもできる。注射用製剤は添加保存剤を有するrン
プルまfcFiバイアルなどの単位投与剤形とすること
もできる。
The compound can be administered by temporary bolus injection for parenteral administration.
It can also be formulated into a continuous infusion drug. Formulations for injection may also be presented in unit dosage form, such as in vials with added preservatives.

吸入投与の場合、化合物は加圧包装体(エアゾール)i
たは噴霧器から噴霧投与する形で、−!、たけ、粉末組
成物を適当な装置の助けをかりて吸入できるようなカー
トリッジの形で容易に投与される。加圧噴霧(エアゾー
ル)の場合、単位投与針は所定量だけ放出するパルプを
とりつけることによって限定できる。
For administration by inhalation, the compound may be administered in pressurized packaging (aerosol) i
or administered by spraying from a nebulizer, -! The powder composition is easily administered in the form of a cartridge that can be inhaled with the aid of a suitable device. In the case of pressurized sprays (aerosols), the unit dose needle can be defined by being fitted with a pulp that releases only a predetermined amount.

抗血栓薬として使用する場合、化合物人け2例えば1体
重1 kgあたり0.05〜5即の量で、1日に1〜4
回経口投与することが好ましい。
When used as an antithrombotic agent, the compound may be administered in doses of 2 to 4 times a day, e.g. 0.05 to 5 doses per kg of body weight.
Oral administration is preferred.

喘息の治療に使用する場合、化合物は同様に。The compound is similarly used in the treatment of asthma.

体重1kgあ交り0.05〜5■の量で、1日に1〜4
回、経口投与することができる。しかし、好ましくけ、
03〜30mノの範囲内の投与量で1日に1〜4回、吸
入投与する。本発明の化合物は他の抗喘息薬と併用する
こともできる。
1 to 4 doses per day at a dose of 0.05 to 5 cm per 1 kg of body weight
It can be administered orally twice. But please,
Administer by inhalation 1 to 4 times a day at a dosage within the range of 0.03 to 30 mno. The compounds of the invention can also be used in combination with other anti-asthmatic drugs.

従って、単位投与製剤は通常、化合物Nヲ6.5〜35
0ダ含有する。言うまでもなく、正確な投与量は患箭の
年+しよび状態に依存する。
Therefore, unit dosage formulations typically contain between 6.5 and 35
Contains 0 Da. Of course, the exact dosage depends on the patient's age, health and condition.

血小板凝集阻止作用 絶食させたモルモット(複数)に化合物Aを1%N a
 HCOs溶液として0.3 Iv1kg投与t−’v
、各個゛体の多血小板血晴が調整され、コラ−ダン濃度
(0,2tt9 /ml−20tt’) IR1)範囲
までの凝集が。
Platelet aggregation inhibitory effect Compound A was administered to fasted guinea pigs (1% Na).
0.3 Iv1kg administered as HCOs solution t-'v
The platelet-rich serum of each individual was adjusted and the aggregation was carried out to a colladan concentration range of (0.2tt9/ml-20tt') IR1).

Bornの方1(Natt+re、194 、927〜
929(1962> )で測定され九。化合物Aは2.
5倍を越える曲線の移動を生じさせた。
Born 1 (Natt+re, 194, 927~
929 (1962>). Compound A is 2.
This resulted in a shift of the curve of more than 5 times.

毒性 化合物Aは治療的に有量な投与1・で無毒である。toxicity Compound A is nontoxic at therapeutically significant doses of 1.

例えば化合物Aはイヌに対して1■/kp投与しても(
へかなる有害効果をも生じなかった。
For example, if Compound A is administered to dogs at 1/kp (
It did not produce any adverse effects.

化合物Aの好適な製造方法を以下説明する4゜親化合物
であるアミノ酸または適当なエステル(例えば、トリチ
ルエステル)を塩化水素または塩酸で処理することによ
って化合物入ヲ壌造できる。親化合物のアミノ酸の有機
溶剤(例えば、エーテル、酢酸エチル、 CH,CI、
またはジメトキシエタン)溶液に塩化水素を2例えば、
0℃〜室温の範囲内の温度で添加することによって目的
の塩を製造する。
A preferred method for preparing Compound A is described below. The compound can be prepared by treating the parent amino acid or a suitable ester (eg, trityl ester) with hydrogen chloride or hydrochloric acid. Organic solvents for parent amino acids (e.g., ether, ethyl acetate, CH, CI,
or dimethoxyethane) solution with hydrogen chloride, for example,
The desired salt is prepared by addition at a temperature ranging from 0°C to room temperature.

以下、実施例をあげて本発明を例証する。The invention will now be illustrated by examples.

以下の実施例の記載にかいて、特にことわらないかぎり
、温度の単位は1℃である; またTLCは8IO7を用いた薄iクロマトグラフィー
を意味する; FfRはエーテルを意味する: FiAFi酢酸エチルを意味する; THFはテトラヒドロフランを意味する;η゛ DIRALは水素化ジイソダチルアルミニウムを意味す
る; クロントゲラフイーはシリカダルを用いて行な(9) つた; ”乾燥させた”とはMg80.による乾燥を意味する; ”Hyflo”は濾過助剤である。
In the description of the following examples, unless otherwise specified, the temperature unit is 1°C; TLC means thin i chromatography using 8IO7; FfR means ether: FiAFi ethyl acetate THF means tetrahydrofuran; η゛DIRAL means diisodacylaluminum hydride; Clondgelafy was carried out using silica dal (9); "dried" means Mg80. "Hyflo" is a filter aid.

中間体1の製造は英国特許明細書第2075503A号
に開示されている。  − 中間体1 (IR−(エキソ、エンド))−(−)−2−プロモー
3−ヒドロキシビシクロ(3,2,0)へブタン−6−
オン 中間体2および6の製造は英国特許明細書第20973
97A号に開示されている。
The preparation of intermediate 1 is disclosed in GB 2075503A. - Intermediate 1 (IR-(exo, endo))-(-)-2-promo 3-hydroxybicyclo(3,2,0)hebutane-6-
The preparation of intermediates 2 and 6 is described in British Patent Specification No. 20973.
No. 97A.

中間体2 (IB−(1α(Z)、2β、3β、5α〕−(+)〜
メチル7−[5(((1,1’−ビフエニル)−4−イ
ル〕メトキシ〕−3−ヒドロキシ−2−(1−ピペリジ
ニル)シクロRンチル)〕−4−へブテノエート 中間体5 (lB−(1α、2β、3α、5α))−5=[(1,
1’−ビフェニル)−4−イル〕メトキシクロペンタン
γセトアルデヒド 中間体4 中間体3(13,Og)のトルxン(39ml )溶液
をカリウム・t−ブトキシド(5,96g)のトルエン
Cs2m1)懸濁液に滴加1.fc、。メトキシメチル
トリフェニルホスホニウムクロリド(15,5’5g)
を添加し、そして、この混合物を一晩(18時間)撹拌
した。2N塩酸(52d)i添加し。
Intermediate 2 (IB-(1α(Z), 2β, 3β, 5α]-(+)~
Methyl 7-[5((1,1'-biphenyl)-4-yl]methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)cycloR-ethyl)]-4-hebutenoate intermediate 5 (lB- (1α, 2β, 3α, 5α))−5=[(1,
1'-Biphenyl)-4-yl]methoxyclopentane γcetaldehyde Intermediate 4 A solution of Intermediate 3 (13, Og) in toluene (39 ml) was dissolved in potassium t-butoxide (5,96 g) in toluene Cs (2 ml). Add dropwise to suspension1. fc,. Methoxymethyltriphenylphosphonium chloride (15,5'5g)
was added and the mixture was stirred overnight (18 hours). Add 2N hydrochloric acid (52d).

この混合物を撹拌しながら40℃で30分間加熱した。The mixture was heated at 40° C. for 30 minutes with stirring.

固体状のに、Co3(13,!i’ )を添加し、有機
相を分離し、水(52mlりで洗浄し、そして、共沸的
に乾燥させ、中間体4のトルエン溶液(115tnl 
) f得た。この溶液の一部分(8,81!Il ) 
eBA/メタノール(9: 1 、)混液で溶離し、ク
ロントゲラフすることKよって精製し2発泡体状の標記
化合物を0.5514fc。
To the solid, Co3(13,!i') was added, the organic phase was separated, washed with water (52 ml) and dried azeotropically, and a toluene solution of intermediate 4 (115 tnl
) got f. A portion of this solution (8,81!Il)
Elution with a mixture of eBA/methanol (9:1) and purification by clontgelafing gave 0.5514 fc of the title compound in the form of two foams.

TLC:Rf二0.15(gA/メタノール、4:1混
液) 中間体5 ン酸、塩酸塩 カリウムt−ブトキシド(21,49g)のトルエン(
198m/ )F?よびTHF(52rnl)溶液に。
TLC: Rf2 0.15 (gA/methanol, 4:1 mixture) Intermediate 5
198m/)F? and in THF (52rnl) solution.

チッ素雰囲気下で、3−(カルボキシプロピル)トリフ
ェニルホスホニウムプロミド(41,14,9)を添加
した。1.5時間経過後、中間体4(24,5g)のト
ルエン(220ml)溶液を添加し、そして、この混合
物を6時間撹拌した。水(1251n/)を添加(2,
この混合物を激しく振とうし、そして。
3-(carboxypropyl)triphenylphosphonium bromide (41,14,9) was added under a nitrogen atmosphere. After 1.5 hours, a solution of Intermediate 4 (24.5 g) in toluene (220 ml) was added and the mixture was stirred for 6 hours. Add water (1251n/) (2,
Shake this mixture vigorously and.

二相に分離させた。水相をトルエン(2X225ml 
)で洗浄しくトルエン相は廃棄)シ2次いで。
Separated into two phases. The aqueous phase was dissolved in toluene (2x225ml
) and discard the toluene phase).

2N塩酸でpH7,5にまで酸性化させ、そして。Acidified to pH 7.5 with 2N hydrochloric acid and.

CHzClt (2X 225 ml )で抽出し*。Extract with CHzClt (2X 225 ml)*.

C1l、C71’2抽出液をあわせ、これを乾燥させ、
そして、蒸発させ、ガム状の塩基である標記化合物(2
4,47,9)を得た。
Combine the C1l and C71'2 extracts, dry this,
The title compound (2), which is a gummy base, is then evaporated.
4,47,9) were obtained.

コノ塩基C93my)のCH,C1l、 (1,5ml
 )溶液を過剰量のエーテル性塩化水素で処理した。溶
剤を除去し、そして、残つ友油状物をgR(5m/)で
研和した。生成した固形物を沖過し、ERで洗浄し、そ
して乾燥させ標記の化合物(82ダ)’e得た。m、p
、 152.5〜136℃(128℃で軟化) 中間体6 中間体5の塩基体(5,88,!9)および塩化トリー
f−ル(’4.4j9)をCH2c4 (24m’ )
にとかして作つた冷溶液(5℃)にトリエチルアミン(
2,49d)を添加した。この混合物を60分間撹拌し
CH of conobase C93my), C1l, (1.5ml
) The solution was treated with an excess of ethereal hydrogen chloride. The solvent was removed and the remaining oil was triturated with gR (5 m/). The resulting solid was filtered, washed with ER, and dried to yield the title compound (82 da)'e. m, p
, 152.5-136°C (softened at 128°C) Intermediate 6 The base (5,88,!9) of Intermediate 5 and trif-chloride ('4.4j9) were converted to CH2c4 (24m')
Triethylamine (
2,49d) was added. This mixture was stirred for 60 minutes.

次いで水(6011Ll)を添加し、更に、  CH2
C6゜(30mA’)を添加した。有機相を分離し1次
いで。
Then water (6011 Ll) was added and further CH2
C6° (30 mA') was added. Separate the organic phase.

真空中で蒸発させた。残留物をCH2C6,(6Qmj
! )と共に共沸し、油状物を1013.9得た。DA
を溶離剤として使用し、アルミナ(50[]g)でこの
油状物をクロマトグラフし、油状の標記化合物(5,1
4g)を得た。T L C(A40.) : Rf=0
.52(EA/メタノール、49:1混液)中間体7 中間体6(6,47,!9)のCH,C4(65mA!
 )溶液に撹拌しながらトリエチルアミン(9,17m
A’)を2℃で添加し、続いて、ピリジン/so3錯体
(5,75,!il’)(Dジ)tチルxル*+シ)’
 (65ml )溶液を添加した。得られた溶液を3〜
5℃で2時間撹拌し、そして、氷水(6511/)を滴
加することによって急冷した。この反応混合物をジエチ
ルエーテル(2X65+114)で抽出し、そして、こ
の抽出物を水(651R1)、  1Mクエン酸(4X
10m/)および水(10ml)で洗浄した。Na28
04で乾燥させたのち、溶剤を蒸発させ9発泡体状の標
記化合物を5.911得た。IIL(CHBrs):1
740cIIL’実施例1 中間体2(10,58II)を740Pエタノール(6
0111>および5N ′NaOH(30M )と共に
20℃で16時間撹拌した。この溶液を水(400m)
で希釈し1次いで、ER(2X150mAりで抽出した
。この水相を2N HCAで一値を6にあわせ。
Evaporated in vacuo. The residue was converted to CH2C6, (6Qmj
! ) to obtain 1013.9 of an oil. D.A.
This oil was chromatographed on alumina (50[]g) using as eluent to give the title compound (5,1
4g) was obtained. TLC (A40.): Rf=0
.. 52 (EA/methanol, 49:1 mixture) Intermediate 7 Intermediate 6 (6,47,!9) CH, C4 (65 mA!
) triethylamine (9,17m
A') was added at 2°C, followed by the addition of pyridine/so3 complex (5,75,!il')(Ddi)tylxru*+si)'
(65ml) solution was added. The obtained solution is
Stirred for 2 hours at 5°C and quenched by dropwise addition of ice water (6511/). The reaction mixture was extracted with diethyl ether (2X65+114) and the extract was mixed with water (651R1), 1M citric acid (4X
10 m/) and water (10 ml). Na28
After drying at 0.04 ml, the solvent was evaporated to give 5.911 ml of the title compound in the form of a 9 foam. IIL(CHBrs): 1
740cIIL' Example 1 Intermediate 2 (10,58II) was dissolved in 740P ethanol (6
0111> and 5N' NaOH (30M) at 20°C for 16 hours. Add this solution to water (400m)
The solution was diluted with 1 and then extracted with ER (2 x 150 mA).The aqueous phase was adjusted to 6 with 2N HCA.

そして、CH2Cl2(5X2Q(1ml)で抽出した
。抽出物をあわせ、蒸発させ2発泡体を945g得た。
It was then extracted with CH2Cl2 (5X2Q (1 ml)). The extracts were combined and evaporated to yield 945 g of 2 foam.

この発泡体の大部分(9,59)をCH2Cl2  (
5Dyn1 )にとりこませ、ぞして、過剰量の塩化水
素のエタノール溶液で処理した。真空中で蒸発させ。
The majority of this foam (9,59) was converted into CH2Cl2 (
5Dyn1) and then treated with an excess of hydrogen chloride in ethanol. Evaporate in vacuum.

残留物をER(4X7511/)で研和し、粉末状の標
記化合物を9281得た。サンプルをEA/メタノール
混液から晶出させ、m、pが124〜126℃の生成物
を得た。
The residue was triturated with ER (4×7511/) to give 9281 of the title compound in powder form. The sample was crystallized from an EA/methanol mixture to give a product with m, p of 124-126°C.

(a )賃= + 65.1°(CHC/、)実施例2 2.6−ジーt−ブチル−4−メチルフェノール(2,
9,li+)のCH2Cl2 (15プ)溶液に撹拌し
なから0〜2℃でDIBAL(1,Mのヘキサン溶液と
して、5.5i1)を滴加した。この溶液を一5〜θ℃
で1時間撹拌し1次いで、−20℃にまで冷却した。中
間体7(1,3g)のCH2Cl2 (13m/)溶液
を−18〜−20℃で添加した。この反応混合物をこの
温度で2.5時間撹拌し1次いで、IN塩酸(20m/
)を滴加し、そして、この混合物を室温で60分間撹拌
した。二相に分け、水相をCfhC12(101171
)で抽出した。有機抽出物をあわせ、プラインで洗浄し
、、Na2804で乾燥させ、そして、蒸発させて黄色
のガム状物を得た。この生成物をジエチルエーテルで研
和し、淡黄色の粉末t0.689得た。EA/メタノー
ルから再結晶させ、m、p、128〜130℃の生成物
を得た。
(a) Rate = + 65.1° (CHC/,) Example 2 2.6-di-t-butyl-4-methylphenol (2,
DIBAL (5.5i1 as a 1.M hexane solution) was added dropwise to a stirred solution of 9,li+) in CH2Cl2 (15p) at 0-2<0>C. Add this solution to -5~θ℃
The mixture was stirred for 1 hour and then cooled to -20°C. A solution of intermediate 7 (1.3 g) in CH2Cl2 (13 m/) was added at -18 to -20<0>C. The reaction mixture was stirred at this temperature for 2.5 hours and then treated with IN hydrochloric acid (20 m/mL).
) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. Divide into two phases, and the aqueous phase is CfhC12 (101171
) was extracted. The organic extracts were combined, washed with brine, dried over Na2804, and evaporated to give a yellow gum. This product was triturated with diethyl ether to obtain a pale yellow powder t0.689. Recrystallization from EA/methanol gave the product m, p, 128-130°C.

(a )’7 、=+−66,5°(CHCj’s)製
剤例 下記の製剤処方において、”ELP、C″′は英国公定
処方集を意味し、tた“B、P、′は英国薬局方を意味
する。
(a)'7,=+-66,5°(CHCj's) Formulation Example In the following formulation, "ELP, C"' means the British Official Formulary, and "B, P,'" means the British Pharmacopoeia.

錠剤 これらは直接圧縮法または湿式顆粒法によって製造でき
る。直接圧縮法は好ましい方法ではあるが、全ての場合
について好適であるとはかぎらな(17) い。なぜなら、直接圧縮法は投与量レベルおよび活性成
分の物性に依存するからである。
Tablets These can be manufactured by direct compression or wet granulation. Although direct compression is the preferred method, it may not be suitable in all cases (17). This is because direct compression methods depend on the dosage level and physical properties of the active ingredient.

人、直接圧縮法 化合物A            100.00微晶セ
ルロース(B、P、C,)       298.00
ステアリン酸マグネシウム        2.00化
合物Aを250m=篩を篩過させ、他の成分と配合し、
そして、10.O冨1/ξンチで圧縮する。
Human, direct compression method Compound A 100.00 Microcrystalline cellulose (B, P, C,) 298.00
Magnesium stearate 2.00 Compound A was sieved through a 250 m sieve, mixed with other ingredients,
And 10. Compress with 01/ξ inches.

異なった強度を有する錠剤は圧縮重量を変化させ。Tablets with different strengths vary compression weight.

そして、好適なノξンチを使用することによって製造で
きる。
And, it can be manufactured by using a suitable notch.

B、湿式顆粒法 401 成 分            配合# (my/錠)
化合物A    ’        100.00乳糖
(B、 P、 )          238.00デ
ンプン(B、 p、 )         40.00
圧縮重量:400.001号 化合物Aを250 m ’篩を篩過させ、乳糖、デンプ
ンおよび予備ゼラチン化デンプンと配合する。
B. Wet granulation method 401 Ingredients Formulation # (my/tablet)
Compound A' 100.00 Lactose (B, P, ) 238.00 Starch (B, p, ) 40.00
Compressed weight: No. 400.001 Compound A is sieved through a 250 m' sieve and blended with lactose, starch and pregelatinized starch.

この混合粉末を精製水で加湿り、顆粒を製造し。This mixed powder is moistened with purified water to produce granules.

乾燥させ、整粒し、そして、ステアリン酸マグネシウム
と配合する。滑沢化顆粒を前記の直接圧縮処方のところ
で述べたように錠剤に打錠する。この錠剤には適当な剤
皮形成材料(例えばメチルセルロースマタハヒドロキシ
プロビルメチルセルロース)で常用の技術によシ剤皮を
ほどこすことができる。別法として、この錠剤には糖衣
をほどこすことができる。
Dry, sieve, and blend with magnesium stearate. The lubricated granules are compressed into tablets as described above for direct compression formulations. The tablets may be coated with a suitable coating material (eg methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose) by conventional techniques. Alternatively, the tablets may be sugar-coated.

カプセル剤 化合物A            100.00※5T
A−’RX 1500        99.00ステ
アリン酸マグネシウム(B、 P、 )       
1.00充てん重量:200.QQ〃y ※Co1orcorn  Ltd 、(Orl ing
ton、Kent 。
Capsule Compound A 100.00*5T
A-'RX 1500 99.00 Magnesium stearate (B, P, )
1.00 Filled weight: 200. QQ〃y *Co1orcorn Ltd, (Orl ing
ton, Kent.

Fingland )から販売されている。直接圧縮で
きる形のデンプン 化合物Aを250 m−6篩を篩過させ、そして。
sold in Finland). Starch Compound A in directly compressible form is sieved through a 250 m-6 sieve and.

他の成分と配合する。この混合物を/162硬質ゼラチ
ンカプセルに適当な充てん機で充てんする。その他の投
与量のカプセルは充てん重量を変化させ。
Combine with other ingredients. This mixture is filled into /162 hard gelatin capsules using a suitable filling machine. Capsules with other dosages vary in fill weight.

そして、必要ならば、カプセルの大きさを変化させるこ
とによって製造できる。
And, if necessary, it can be manufactured by varying the size of the capsule.

吸入カートリッジ 化合物A(微粉末)          3.[)0乳
糖(B、 P、 )           適量流体エ
ネルギーミル中で化合物Aを微粉体の大きさにまで超微
粉砕し1次いで、これを高エネルギー混合機中で通常の
錠剤用乳糖と配合する。この粉末混合物を適当なカプセ
ル充てん機で7165硬質ゼラチンカプセル中に充てん
する。
Inhalation cartridge Compound A (fine powder) 3. [)0 Lactose (B, P, ) Compound A is micronized to fine powder size in a fluid energy mill and then blended with conventional tablet lactose in a high energy mixer. This powder mixture is filled into 7165 hard gelatin capsules on a suitable capsule filling machine.

カートリッジの内容物は粉末吸入機を使用することによ
って投与される。
The contents of the cartridge are administered by using a powder inhaler.

化合物A(微粉末)      0.500    1
2071ipオレインes(B、P、)      0
.050      12  ダトリクロロフルオロメ
タン(B、P、)22,25       5.34 
flジクロロジフルオロメタン(B、P、)6a90 
     14.62.!i’流体エネルギーミル中で
化合物Aを微粉体の大きさの範囲にまで超微粉砕する。
Compound A (fine powder) 0.500 1
2071ip olein es (B, P,) 0
.. 050 12 Datrichlorofluoromethane (B, P,) 22,25 5.34
fl dichlorodifluoromethane (B, P,) 6a90
14.62. ! i' Micronize Compound A to a fine powder size range in a fluid energy mill.

10〜15℃の温度でオレイン酸をトリクロロフルオロ
メタンと混合し、そして、微粉末化合物Aを高剪断ミキ
サーでこの溶液に混合する。この懸濁液をアルミニマ ラム製工4ゾル缶に所定量充てんし、そして。
Oleic acid is mixed with trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15°C and finely powdered Compound A is mixed into this solution in a high shear mixer. A predetermined amount of this suspension was filled into four sol cans made of aluminum.

懸濁液85Iダの計量投与量を放出する適当な計量バル
ブを缶にと9つけ、そして、このバルブからジクロロジ
フルオロメタンを缶中に加工光てんする。
The can is fitted with a suitable metering valve for discharging a metered dose of 85 I of the suspension, and dichlorodifluoromethane is discharged into the can through this valve.

シロップ剤 化合物A            100.00砂糖(
B、 P、 )         2750.00グリ
セリン          s o o、 o 。
Syrup Compound A 100.00 Sugar (
B, P, ) 2750.00 Glycerin so o, o.

全量:5.00ml 活性成分、緩衝液1着香料9着色剤および保存剤を少量
の水に溶解させ、そして、グリセリンを添加する。残り
の水を80℃にまで加熱し、そして、砂糖をこれに溶解
させ、そして、冷却する。
Total volume: 5.00 ml Dissolve the active ingredient, 1 buffer, 9 flavors, 9 colors and preservatives in a small amount of water and add the glycerin. Heat the remaining water to 80°C and dissolve the sugar in it and cool.

二つの溶液をあわせ、容量を調整し、そして、混合する
。得られたシロップを濾過して明澄にする。
Combine the two solutions, adjust volume, and mix. The resulting syrup is filtered and clarified.

成 分            配合歇化合物A   
         50 I〃9注射用蒸留水(B、 
P、 )      適 量全量=5d 塩化す)lラムまたはその他の適当な物質を添加して溶
液の等張性をめわせることができる。また、希酸あるい
は希アルカリを使用するか、若しくは、適当な緩衝塩を
添加することによって、活性成分の最大安定性の得られ
る一値に、当該溶液の…値をあわせることができる。こ
の溶液を製造し、明澄にし、そして、適当な大きさのア
ンプルに光てんし、そして、ガラスを溶融させることに
よって密封する。この注射液を使用可能なサイクルのい
ずれかによりオートクレーブ中で加熱することによって
滅菌する。別法として、この溶液は特許出願人 グラク
ツ・グループ・リミテッド代理人 弁理士 松 井 政
 広 (23) 第1頁の続き 優先権主張 01982年10月28日[相]イギリス
(GB)[有]8230771 0発 明 者 ピータ−・バレット イギリス国ハートフォードシャ ー・ロイストン・パシングボー ン・ウオルナット・トリー・ク ロウズ46 0発 明 者 クリストファー・ジョン・ウオーリス イギリス国ハートフォードシャ ー・ロイストン・ニューマーケ ット・ロード・ヌーンズ・フオ リイ(番地なし) 68 (24) −
Ingredients Compound A
50 I〃9 Distilled water for injection (B,
P,) Appropriate total amount = 5d chloride) Lamb or other suitable substance may be added to make the solution isotonic. Further, by using a dilute acid or alkali, or by adding a suitable buffer salt, the value of the solution can be adjusted to a value that provides the maximum stability of the active ingredient. The solution is prepared, clarified, and lightened into appropriately sized ampoules and sealed by melting the glass. The injection solution is sterilized by heating in an autoclave through any of the available cycles. Alternatively, this solution is patented by Patent Applicant Gractu Group Limited Patent Attorney Masahiro Matsui (23) Continued from page 1 Priority Claim 0 October 28, 1982 [Sir] United Kingdom (GB) 8230771 0 Inventor Peter Barrett, United Kingdom, Hertfordshire, Royston, Passingbourne, Walnut, Tory Clowes 46 0 Inventor, Christopher John Wallis, Newmarket Road, Noons, Royston, Hertfordshire, United Kingdom Furii (no address) 68 (24) −

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1、(1a−(1α(Z)、2β、3β、5α〕〕、−
(+1l−(s−(((1,i′−ビフェニル)−4−
イル〕メトキシ〕−3−ヒドロキシ−2−(1−ヒハリ
ジニル)−シクロはンチル〕−4−ヘプテン酸・塩酸塩
っ 2、親化合物のアミノ酸を塩化水素または塩酸で処理す
ることからなる(IR,(1α(Z)、2β。 3β、5α〕〕−…−7−[5−[((1,1’−ビフ
ェニル)−4−イル]メトキシ]−3−ヒドロキシ−2
−(1−ピペリジニル)−シクロペンチル〕−4−ヘプ
テン酸・塩酸塩の製造方法。 3、  (1a−(1α(Z)、2β、3β、5α〕〕
−(ト)−7−(5−(((1,t’−ビフェニル)−
4−イル〕メトキシ〕−3−ヒドロキシ−2−(1−ヒ
ヘリジニル)−シクロにンチル)−4−ヘプテン酸・塩
酸塩と一種類以上の製剤用担体を含有する医薬組成物、 4、特許請求の範囲第3項記載の組成物であって。 錠剤、カブ七ル剤、散剤、溶液剤、シロップ剤。 アンプル剤または噴霧剤の剤形をし免組成物。 5、特許請求の範囲第3頃または4項記載の組成物であ
って、(1a−[1α(Z)、2β、3β。 5α〕〕−(ト)−7−[5−[((1,1’ビフエニ
ル)−4−イル]メトキシ]−3−ヒドロキシ−2−(
1−ピば’J )ニル)−シクロペンチル〕−4−ヘプ
テン酸・塩酸ff1e3.5〜350η含有する単位投
与剤形をした組成物。 6、  %許請求の範囲第5項記載の組成物であって。 特許請求の範囲第1項に記載の化合物を約100ダ含有
する錠剤、カプセル剤1+はシロップ剤の剤形か、また
は、特許請求の範囲第1項に記載の化合物を約501n
9含有する注射溶液の剤形か、もしくは、特許請求の範
囲第1項に記載の化合物を約31ny含有する吸入カー
トリッジの剤形か、あるIへは、特許請求の範囲第1項
に記載の化合物を約o、s1v放出するように調節され
た噴霧剤の剤形をした組成物。 2、特許請求の範囲第3〜6項のいずれかの項に記載の
組成物であって、他の抗喘息系を更に含有する組成物。
[Claims] 1, (1a-(1α(Z), 2β, 3β, 5α)], -
(+1l-(s-(((1,i'-biphenyl)-4-
yl]methoxy]-3-hydroxy-2-(1-hyharidinyl)-cycloethyl]-4-heptenoic acid hydrochloride 2, consisting of treating the parent compound amino acid with hydrogen chloride or hydrochloric acid (IR, (1α(Z), 2β. 3β, 5α]]-...-7-[5-[((1,1'-biphenyl)-4-yl]methoxy]-3-hydroxy-2
A method for producing -(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoic acid hydrochloride. 3, (1a-(1α(Z), 2β, 3β, 5α)]
-(t)-7-(5-(((1,t'-biphenyl)-
4. Pharmaceutical composition containing 4-yl]methoxy]-3-hydroxy-2-(1-hyheridinyl)-cycloninthyl)-4-heptenoic acid hydrochloride and one or more pharmaceutical carriers, 4. Claims 3. The composition according to item 3. Tablets, capsules, powders, solutions, syrups. A free composition in the form of an ampoule or a spray. 5. The composition according to claim 3 or 4, which comprises (1a-[1α(Z), 2β, 3β. 5α]]-(t)-7-[5-[( , 1'biphenyl)-4-yl]methoxy]-3-hydroxy-2-(
A composition in unit dosage form containing 1-piva'J)nyl)-cyclopentyl]-4-heptenoic acid hydrochloride ff1e3.5-350η. 6.% The composition according to claim 5. Tablets, capsules 1+ containing about 100 da of the compound as claimed in claim 1 are in the form of syrup or contain about 501 n of the compound as claimed in claim 1.
9 or in the form of an inhalation cartridge containing about 31 ny of the compound as claimed in claim 1. A composition in the form of a propellant adapted to release the compound at about 0, s1v. 2. The composition according to any one of claims 3 to 6, which further contains other anti-asthma systems.
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GB8226378 1982-09-16
GB8230771 1982-10-28

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02210A (en) * 1987-12-22 1990-01-05 Glaxo Group Ltd Aqueous recipe containing pyperidinylcyclopentylpentenic acid derivative
JP2014062120A (en) * 2007-11-16 2014-04-10 Vifor Internatl Ag Pharmaceutical compositions

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JPS5536475A (en) * 1978-07-11 1980-03-14 Glaxo Group Ltd Prostanoid compound
JPS57183772A (en) * 1981-04-29 1982-11-12 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition

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