JPS591474A - ピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢酸アミド化合物またはその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗潰瘍処置剤として有用な従来公知文献未記載
のピペラジン環をＭするケ９ラニルダラニャ酢酸アミｒ
°化合物またはその塩類及びその利用に関する。

梃に詳しくは、本発明はアミン残基が置換のビペラヅノ
基である新規なｒラニルグラニル酢酸アミド化合物捷た
はその塩類に関するもので、該化合９勿は下記式（１）
で表わされる。

・・・（１） 但し式中、Ｒは水素原子もしくは低級アルキル基を示す
。

上記式（１）に於て、「ｒラニルｒラニル」はＣＨｌ 醤 式ｔＨｃ　ｔ−ｔ、　−Ｃ＝　（：’／／　−ＣＨ，ｈ
　　で示される基を意味し、その立体配置に関してはト
ランス、ンスおよびそれらの混合体のいずれであっても
よく、本発明において式（１）はこれらのすべての場合
を包含する意味である。

従来、ある種のファルネシル酢酸エステル類およびファ
ルネシル酢酸アミド類が抗潰瘍活性を有することは公知
であり、公知のファルネシル酢酸アミド類は下記のもの
を包含する（％開昭５５−１２９２７５号、米国特許第
３，６４６，０３６号参照）。

よびその塩。

よびその塩。

およびその塩。

しかしながら、上記式（１）で示されるケ゛ラニルグラ
ニル酢酸アｉド化合物については従来未知であり、従っ
て、抗潰瘍作用については勿論のこと練武（Ｉ）化合物
の如何なる薬理効果についてもまた従来全く知られてい
ない。

本発明者等はｒテニル酢酸アミド系化合物の開発及び利
用に関して研究を行ってきた。

その結果、前記式（１）で表わされる従来公知文献未記
載のピペラジン＊を有するｒラニルｒラニル酢酸アミド
化合物またれ［その塩類が容易に且つ好収率で合成可能
であること及びこれら新規化合物が強い抗潰瘍活性を示
し、とくには優れた抗消化性潰瘍作用を示し、潰瘍疾患
の予防、治療、再発防止などの処置剤として極めて優れ
た化合物であることを発見した。

更に又、これら新規化合物は低毒性で副作用の少ない安
全性の筒い且つ優れた抗潰瘍活性を示す抗潰瘍処置剤と
して注目すべき化合物であることを発見した。

従って、本発明の目的は、前記式（１）で表わされる新
規なピペラジン＃ｊＸをＭするゲラニルｒうニル酢酸ア
ミド化合物またはその塩類を提供するにある。

本発明の他の目的は、練武（１）化合物またはその薬学
的に許容し得る塩類を有効成分として含有することを特
徴とする抗潰瘍処置剤を提供するにある。

本発明のさらに他の目的は、練武（１）化合物またはそ
の塩類上製造する方法を提供するにある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は以下の記載から一層明らかとなるであろう。

本発明の前記式（１）化合物において、Ｒの低級アルキ
ル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−１（８０−プロ
ピル、（？Ｌ−１１８０−１ｔａｒｔ−）ブチルなどの
如き直鎖もしくは分枝の低級アルキル基を例示すること
ができる。また式（１）化合物の塩類としては、たとえ
ば塩削塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの如き無
機酸の酸付加塩類やたとえばクエン酸塩、乳酸塩、フマ
ール酸塩などの如き有機酸の酸付加塩類、更にはたとえ
は、トリエタノールアミン又はトリスヒドロキシメチル
アミノメタンなどとの如きアミン塩類を例示することが
できる。

本発明の式（１）化合物またはその塩類は、それ自体公
知のカルボン酸アミド合成方法を利用して製造すること
ができる。その−態様によれば、式（１）化合物または
その塩類は、下記式（Ｉｔ）ＣＨ。

舊 Ｈ−ｆｃＨ！−Ｃ＝ＣＨ−Ｃ／／、＋、　ＣＨ，−ＣＯ
Ｘ・　・　・　・　・　（ｎ） 但し式中、Ｘは水酸基、ハロダン原子もしくは低級アル
コキシ基を示す、 で表わされるゲラニルグラニル酢酸もしくはその反応性
誘導体と下記式（１） 但し式中、人は式（１）について前記したと同義、 で表わされるビペラソン化合物とを反応させることによ
り製造することができる。塩類への転化は、形成された
式（１）化合物と前記例示の如き無機もしくは有機の酸
類とを接触きせることにより容易に行うことができる。

更にまた、練武（ｊ）化合物に適当なアルキルハライド
を作用させることによって対応するアミン塩に転化する
ことができる。

反応に用いる上記式（Ｉｔ）化合物中、Ｘが低級アルコ
キシ基であるケ゛ラニルｒラニル酢酸低級アルキルエス
テルは、たとえば、ｒラニルリナロールとオルト酢酸低
級アルキルエステルとを酸触媒の存在下に反応させるこ
とにより製造することができる。例えは、式（ｎ’）の
化合物のうちｒラニルグラニル酢酸メチル（Ｘ＝ＯＣＲ
，）は、たとえば、ｒラニルリナロールとそれに対して
約０．５〜約１０モル当敵より好ましくは約１．０〜約
＆０モル当址のオルト酢酸メチルとをリン酸その他の酸
性触媒の存在下に生成メタノールを反応外系に留去しな
がら加熱反応させることにより容易に合成することがで
きる。この反応を行なう際の反応温度としては、約７０
〜約１７０℃が好ましく例示できる。父、反応の進行に
つれて少しずつ温度を上昇させることが望ましい。採用
する反応温度によっても異なるが、通常、約５〜２４時
間で反応を完結することができる。

式（ＩＩ　）　においてＸがメトキシ基以外の低級アル
コキシ基である化合物は対応するオルト酢酸エステル交
換用して上記と四坪の反応により合成することもできゐ
が、上記ケ９ラニルｒラニル酢酸メチルを対応する低級
アルカノールとエステル交換して合成するのが便利であ
る。このエステル交換反応は該低級アルカノール中にｒ
ラニルグラニル酢酸メチルを加えて公知のエステル交換
触媒の存在下に加熱することによって容易に行なうこと
ができる。

又、反応に用いる上記式（Ｉｔ）化合物中、ＸがＯＲ基
であるｒラニルｒラニル酢酸は、上述のようにして得る
ことのできるメチルエステルを高級脂肪酸エステルの加
水分解に用いられている公知の方法を利用して加水分解
することにより容易に得ることができる。さらにこのｒ
ラニルｒラニル酢酸をチオニルクロリド、チオニルプロ
ミドなどのチオニルハライドと反応させることにより式
（１）においてＸがハロダン原子である化合物を得るこ
とができる。この反応も酸ハライドの合成に用いられて
いる公知方法（たとえば、日本化学金輪「新実験化学講
座」第１４−１巻、第１１０６〜１１０８頁参照）に準
じて実施することができる。又、式（１）のビペラノン
化合物も公知の方法（たとえば、日本化学金輪「新実験
化学講座」第１４−１巻、第１３２頁参照）に従って合
成す−ることができる。

本発明の式（１）化合物またはその塩類は、上述の如く
して得ることのできる式（ｎ）で表わされるゲラニルグ
ラニル酢酸もしくはその反応性誘導体と式（１ｉ）ビペ
ラゾン化合物とを反応させ、塩類を得る場合には、形成
された式（１）化合物と無機もしくは有機の酸類と接触
または適当なアルキルハライドを作用させることにより
、塩類に転化させることにより得ることができる。

式（ｎ）化合物中、Ｘが低級アルコキシ基であるゲラニ
ルグラニル酢酸低級アルキルエステルと式（１）の化合
物との反応は無溶媒でも行ないうるが、通常、この反応
に対して不活性な溶媒中で便利に行なうことができる。

ゲラニルゲラニル酢酸低級アルキル１モルに対して式（
１）の化合物をたとえば約０．３〜約１０モル、より好
ましくは約０．７５〜約１．５モルの割合で使用し、た
とえば反応温度約１００〜約２５０℃、より好筐しくけ
約１５０〜約２００℃で反応を行なうことができる。採
用する反応温度によっても異なるが、通常約２〜約４８
時間で目的とする反応を完結することができる。

又、式（Ｉｔ）においてＸがハロゲン原子である化合物
（以下、置換アセチルハライドと記す）と式（１）の化
合物との反応は、この反応に対して不活性な溶媒たとえ
ばトルエン、キシレンなどの存在下、たとえば約５０〜
約１５０℃より好ましくは約１００〜約１４０℃で行な
うことができる。

式（１）の化合物はｉ１挾アセチルハライド１モルに対
してたとえば約０．５〜約２−０モル、より好ましくは
約０，７５〜約１．５モルの割合で用いるのが好適であ
る。溶媒の使用前は適宜に選択でき、たとえば、置換ア
セチルハライドに対して約５〜約１００重景倍、好まし
くは約ｌθ〜約５０重１倍の如き使用ｔ’を例示できる
。溶媒中に所定量の式（１）の化合物を溶解し、加熱攪
拌下に置換アセチルハライドを加えて反応させることが
好ましく、この際、置換アセチル−・ライドはその所定
量を一度に金蓋添加するよりも少量ずつ数回に分けて、
あるいは滴下方式によって加える方が目的とする反応？
円滑に進行させるうえで好ましい。上記反応条件下、た
とえば約０．１〜約５時間程度攪拌することによって目
的とする反応を完結することができる。

さらに、式（０）化合物中、ＸがＯＲであるｒラニルグ
ラニル酢酸と式（１）の化合物との反応は、通常、適当
な脱水縮合剤たとえばＮ、＃′−ソシクロカルがジイミ
ド、ＮＩＮ′−ジエチルカルメツイミド、亜リン酸トリ
アルキルエステル、ポリリン酸アルキルエステル、オキ
シ塩化リン、オキザリルクロリド、トシルクロリドなど
の存在下りこ式（Ｉｔ）化合物と式（１）化合物とを接
触させることにより行うことができる。反応はたとえば
約θ℃〜約５０℃の温度で行うことができる。例えば、
ゲラニルグラニル酢酸と式（１）の化合物を当モルずつ
非水溶媒、たとえばクロロホルムに溶解したのち、当モ
ルのＮ、Ｎ′−ジシクロ−カルボッイミドを加えて０℃
で３時間攪拌した後、室温に一夜放置することにより反
応を完結することができる。

上述のようにして製造することのできる本発明式（１）
化合物の例としては、下記の如き化揺物を例示すること
ができる。

ＣＥｓ およびＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩及び有機酸塩、７２ン塩など およびＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩及び有機酸塩、アミン塩など およびＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩及び有機酸塩、アミン塩など ＣＢ。

およびｔｔｃｔ塩、ｆｌＢｒ塩及び有機酸塩、アミン塩
など ＣＨ。

およびＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩及び有機酸塩、アミン塩など 前述したように、本発明のｒラニルｒラニル酢酸アミド
化合物およびその塩は強い抗潰鵠作用を有し、それらは
抗潰鵬剤として使用されているファルネシル酢酸ｒラニ
ルエステル（グファルナ−））、４−（２−カルボキシ
エチル）−フェニルトラネキサム酸エステルハイドロジ
エンクロライド（塩酸トラネキサート）、グリチルレチ
ン酸ハイドロジエンサクシネートジナトリウム（カルベ
ノキソロンナトリウム）より顕著に強い活性を示す。

以下、上記公知抗潰瘍剤及び前記した公知抗潰搗活性化
合物の代表的化合物（７）と共に、上＋ｅ例示の本発明
式（１）化合物についての抗潰瘍活性薬理試験及びその
結果を示す。

薬理試験１゜ Ｓ　Ｔ　Ｄ−ウィスター系雄性ラット（体重１７０〜２
００ｆ）を７２時曲絶食させたのち、エーテル麻酔下に
開腹し、胃幽門部を結紮し、被験薬を十二指腸内投与し
て、開腹縫合した。８時間後に開腹して胃を取り出し、
発生した潰瘍の面積を実体顯微鏡で測定し、薬物を投与
しないコントロールとの比較から抑制率を算出した。結
果を表１に示す。

表１ 薬理試験２ ＳＴＤ−ウィスター系雄性ラット（体重１７０〜２０　
Ｏｆ＞を３０時間絶食させたのち、金網ケ−ソに入れ、
２３±１℃の恒温水槽中に剣胸骨まで浸し、１８時間後
に取り出して開腹し、冑を開いて鏡検した。水浸ストレ
ス負荷１時間前に薬物を経口投与した。胃体部に発生し
た潰瘍の長さの総和をコントロールと比較することによ
り、潰瘍発生抑制率を算出した。結果を表２に示す。

表２ 薬理試験＆ ５ＴＤ−ウィスター系雄性ラット（体［１７０〜２ｏｏ
ｒ）を２４時間絶食させた後、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液に溶解させたインドメタン／４０ダ／Ｋｇ’に皮
下投与し、７時間後に創見し友。

発生した潰瘍の長さの総和をコントロールと比較するこ
とにより抑制率を算出した。結果を表３に示す。

表３ 上記テスト１〜３の結果に示したように、本発明化ｆ１
吻しま潰れた抗潰瘍活性を示す。更に、本発明化合物に
ついての毒性テスト及びその結果を以丁に示す。

毒性試験ニー １）　急性毒性試験 ５ＴＤ−ウィスター系雄性ラット（体重１７０〜２００
ｆ）及びｄｄ系雌雄マウス（体重１５〜２０ｆ）各５匹
ずつを用いた。ラット及びマウスに本発明化合物（１）
、（２）、（３）、（４）及び（５）を、それぞれ、１
５００■／勤、３０００■／匂の投与祉で経口、静脈内
及び皮下投与したが一例の死亡例も見られなかった。

２）　亜急性毒性試験 ５ＴＤ−ウィスター系ラット（体重１７０〜２００ｒ）
及び４週令の雌雄マウス（体重１５〜２０？）各１０匹
ずつを用いた。化合物（１）、（２）、（３）、（４）
、（５）をそれぞれラットにＦｉ３０〜／Ｋｇ、マウス
には２５〜／時を経口投与した。固型飼料及び水は自由
に摂取させた。

対照には無投与群を用いた。その結果、体重増加盪、飼
料摂取量については被験化合物投与群と対照群との間に
は差はなかった。

又、血液学的検査、尿検査、解剖所見、臓器湿重量及び
病理組織学的検査においても異常は認められなかった。

以上の試験結果から上記式（１）で表わされるゲラニル
ゲラニル酢酸アミド化合物が優れた抗潰瘍作用を有する
こと、並びに副作用の少ない安全性の高い抗潰瘍剤とし
て潰瘍の予防、治療および再発防止のために使用し得る
ことが判る。

本発明の抗潰瘍剤による上記式（，１）で表わされるゲ
ラニルゲラニル酢酸アミド化合物の投与は、たとえば静
脈内注射、皮下注射、筋肉注射などの各楕注射、あるい
は経口など種々の方法によって行なうことができるが、
特に好ましいものは経口投与、静脈内注射である。上記
式（１）で表わされるｒラニルケ゛ラニル酢酸アミド化
合物の有効量としては、成人の治療に用いる場合にあっ
ては、１日約１００〜約４．０００ダ、好ましくは約５
００〜約ｚｏｏｏｑでの範囲の投与址をあげることがで
きる。

本発明の抗潰瘍剤の調製は、各種製剤の調製に慣用され
ている方法を適宜に選択して行なうことができる。本発
明の抗潰瘍剤の例をあげて云えば、経口投与剤としては
、例えば錠剤、顆粒剤、粉末剤、硬カプセル剤、軟カプ
セル剤、経口用液体製剤などは好適な例である。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は一定量投与形態で
あｐ１結合剤として例えばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビット、トラガカントあるいはポリビニル
ピロリドン、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、メルク、ポリエチレングリコールまたはンリ
カ、賦形剤としては例えば乳糖、砂糖、とうもろこし殿
粉、リン酸カルシウム、ソルビットまたはグリシン、崩
壊剤としては例えば馬鈴薯殿粉、カルがキシメチルセル
ロースカルンウムあるいは許容し得る湿潤剤例えはラウ
リル硫酸す）　ＩＪウム等を含有していてもよい。

錠剤は通常のコーティング法によりコーティングしても
よい。必要に応じて着色剤、讃臭剤、矯味剤などを加え
ることができる。

注射用剤としては、一定投与蓋のアンプルとするか、あ
るいは、防腐剤、溶解補助剤などの添加剤とともに多投
４債容器に収納することができる。

製剤は懸濁液、溶液、油性又は水性の乳液であってもよ
く、また懸濁化剤または分散剤の如き添加剤を含んでい
ても良い。

次に本発明の抗潰瘍剤の具体的な製剤例をあげるが、本
発明の抗潰瘍剤の製剤は以下の例に限定されるものでは
ない。

製剤例１　注射剤 無菌的に３耐容量のアン。プルを用い３ゴの生理食塩水
に化合物（２）の塩酸塩が３０■含有するように調整し
、爆射した後、加熱滅菌して、無菌及び発熱性物質を含
有しない注射剤とする。

製剤例２　錠剤 化合物（２）の塩酸塩　　　　　　　　　　３０Ｗ９乳
糖　　　　　　　１００〜 ヒドロキシゾロビルセルロース　　　　　　１５Ｑ結晶
セルロース　　　　　　　　　　　　２０ＪＩｐタルク
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．７〜ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　１．８■上記成分
をとシ、混合し打錠機にて直接打錠し、重量１５０■の
錠剤とする。

以下に本発明式（１）化合物及びその製造例を示す。

実施例１ 温度計及び攪拌機をつけた三つロフラスコに無水ビペラ
ソン７．２ｆと無水トルエン１００ｍ１／金入れ、窒素
雰囲気下で加熱還流しつつ、ｒラニルｒラニル酢酸クロ
リド２ｆｉ滴下した。滴下終了後直ちに冷却して１０％
水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を水
洗後、無水炭酸カリウムで乾燥し、回転蒸発器で減圧下
に溶媒を留去し、黄色油状物を得た。このものをシリカ
グル８００　ｆ’に用い、酢酸エチル：エチルアルコー
ル：？Ｌ−ブチルアミン＝４０：６０：３（容量比）の
混合溶媒を展開液としてカラムクロマトグラフィーによ
り精製することにより２０８ｆの油状物を得た。この油
状生成物は、ＩＲ分析、１Ｈ−ＮＭＲ分析および電界電
離法ｆＸ！分析（以下ＦＤ−ＭＡＳＳ分析と略す。また
ｒｎ　／　ｅ値はＭ／、ＩＩＣ。

”Ｎ、ｓａ□として補正したものを示す。）によりＮ−
ゲラニルｒラニルアセチルビペラゾン〔化合物（１）〕
であることが確認された。

ＩＲ分析：〜３３００．１６４０，１４４０．１３７５
．１２８５．１２５５，１２１５．１１４０．１０００
ｃｍ−１ １Ｈ１００Ｏ分析：δＣＤＣｔ。

ｐｍ Ｌ５０〜１．７０　（ｍ、　１　ｓ＃）　ＣＨ（Ｃ＝Ｃ
Ｈ−。

ＣＨ島 ＢＪ −Ｃ＝ＣＨ− １，９０〜２．１５　（ｍ、　１３＃）　−Ｃ＝ＣＩＩ
−ｃＢ、−ｃ茜−Ｃ＝　ＣＨ−および’）ＮＲ２、１５
〜１５０　（ｍ　、　４／／）　−Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ，−
Ｃ１ｌ、−Ｃ− １ ３、３５〜＆７０　　（ｍ・、　４Ｂ　）　　０４、９
０〜５．２０　　（ｂｒ　、　４Ｂ　）　　−Ｃ＝ＣＪ
ｉ−ＦＤ−ＭＡＳＳ分析：　ｍ　／　ｇ　＝　４００実
施例２ 温度計および攪拌機をつけた三つロフラスコにゲラニル
ゲラニル酢酸メチル６９．２　ｆとＮ−メチルビペラシ
ン１７．Ｏｆ’ｊ５入れ、窒素雰囲気下内温會１５０〜
２００℃に保ちつつ８時間加熱攪拌した。冷却後反応混
合物を７リカｒルａＫｆを用い、クロロホルム：メチル
アルコール＝’ｒ：１（容ｉｔ比）の混合溶媒を展開液
としてカラムクロマトグラフィーにより粗精製したのち
シリカグルｔ＋ｓＫ＃を用い、酢酸エチル：エチルアル
コール：ペンゼン−ｘ：ｔ：を輸側比）の混合溶媒を展
開液として、８度カラムクロマトグラフィーにより精製
し、油状のＮ−メチル−ＮＬｒラニルグラー／ｉ、　’
７セチルビペラヅン〔化合物（２）　）　３６　ｆを得
た。生成物の構造は以下の分析結果から確認した。

ＪＲ分析：１６４０．１４４０，１３７５．１２８５．
１２５５．１２１５，１１４０゜１０００儂−１ １／／−ＮＭＲ：　ａＣＤ”Ｒ ｐｍ １．５６（＃）および１６３（Ｊｌ）計１５７／ｑムー
Ｃ＝ＣＨ−，−Ｃ＝Ｃｆｌ− １，７０−２，，１５（ｍ、　１２＃）　−Ｃ＝ＣＨ−
ＣＪ。

Ｃ万、−Ｃ＝ＣＨ− ！１５〜２、５　０　　（ｍ　　、　　１　１　　ＩＩ
　　）　　−Ｃ＝ＣＩｌ−Ｃ＄４．９０〜５．２０　（
ｂｒ、　４Ｈ）　−ｂ＝ＣＨ−ＦＤ−ＭＡＳＳ分析：　
ｒｎ　／　ｅ　＝　４１４実施例３ グラニルケ９ラニル酢酸メチル６９．２　ｆとＮ−エチ
ルピペラジン１９．４　ｆを用い、実施例２と同様にし
て反応および後処理を行ない、油状のＮ−エチル−＃　
Ｌ　ｃ　ラニルｒラニルアセチルピペラソン〔化合物（
３）：１３６ｆ’を得た。ＩＲ分析の特性吸収は実施例
２で得た化合物（２）のそれとほぼ一致し、ＦＤ−ＭＡ
ＳＳ分析でｆｎ／　ｅ　＝　４２８を与えたことから、
その構造を確認した。

実施例４ ゲラニルゲラニル酢酸メチル６９．２　ｆとＮ−ｎ−プ
ロビルピペラソン２１．８ｆｉ用い、実施例２と同様に
して反応および後処理を行ない、油状のＮ−ｎ−プロピ
ル−ＮＬｒラニルケ０ラニルアセチルピペラヅン〔化合
物（４１）　ａ　７　？７．ｃ得た。ＩＲ分析の特性吸
収は実施例２で得た化合物（２）のキれとほぼ一致し、
ＦＤ−ＭＡＳＳ分析でｔｎ／ａ＝４４２を与えたことか
らその構造を確認した。

実施例５ ゲラニルゲラニル酢酸メチル６９．２９とＮ−イングロ
ビルービペラソン２１．８Ｆを用い実施例２と同様にし
て、反応および後処理を行ない、油状のＮ−イソプロピ
ル−ＮＬ　）ｆ−ラニルｌ’ラニルピペラソン〔化合物
（５１３３７Ｆを得た。ＩＲ分析の特性吸収は実施例２
で得た化合物（２）のそれとほぼ一致し、ＦＤ−Ｍ、Ａ
ＳＳ分析でｔｎ　／　＃　＝　４４２　ｆ与えたことか
らその構造を確認した。

特許出臓人　日本医薬品工業株式会社 ｔｎか１名 第１頁の続き ■出　願　人　株式会社クラレ 倉敷市酒津１６２１番地 手続補正書 昭和５８年８月１１日 特許庁長官　若杉和夫　殿 アミド化合物またはその塩類 ３補正をする渚 事件との関係　　特許出願人 住　所　　１゛に山県富山市報１曲輪１丁目６番２１４
、代　理　人〒１０７ 〔Ｉ〕　明細書の“特許請求の範囲”の欄の記載を、以
下のとおり訂正する。

「１．下記式（１） 但し式中、Ｒは水素原子もしくはＣ１〜Ｃ８Ω低級アル
キル基を示す、 で表わされるピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢
酸アミド化合物またはその塩類。

２　該塩類が薬学的に許芥し得る無機もしくは有Ｗ＆酸
付加塩又はアミン塩である特許請求の範囲第１項記載の
式（１）化合物の塩類。

１　下記式ｉｌｌ ・・・・・・（１１ 但し式中、Ｒは水素原子もしくはＣ，−Ｃ’。

で表わさ几るビペラヅン４を有するゲラニルゲラニル酢
酸アミド化合物またはその薬学的に許容し得る塩類を有
効成分として含有することｆｉｒ％敵とする抗潰瘍処置
剤。

４、該抗潰瘍処置剤が抗消化性潰瘍処置剤である特許請
求の範囲第３項記載の処置剤。ｊ〔■」　明細書の１発
明の詳細な説明”の欄の記載を、以下のとおり訂正する
。

（１）明細４Ｆ第３代６〜７行に、「低級アルキル基」
とある前に、 「Ｃ１〜Ｃ１の　ｊ と加入する。

（２）明細！第６−下から４〜３行に、［、（ｎ−１ｉ
ａｏ−１ｔｅｒｔ　−）ブチル」　とアルを、削除スる
。

（３）明細−＃Ｅ４６−下から３行に、「低級アルキル
」とある前に、 「Ｃ２〜Ｃ１のｊ と加入する。

　３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） 但し式中、Ｒは水素原子もしくは低級アルキル基金示す
   、 で表わされるピペラジン環を肩するｒラニルｒラニル酢
   酸アミド化合物またはその塩類。 ２−ｆｌ塩類が薬学的に許容し得る無機もしくは有機酸
   付加塩又はアミン塩である％許請求の範囲第１項記載の
   式（１）化合物の塩類。 λ　下記式（１） ％式％（１） 但し式中、Ｒは水素原子もしくは低級アルキル基ケ示す
   、 で表わされるピペラジン環を有するケ゛ラニルケ゛ラニ
   ル酢酸アミド化合物またはその薬学的に許容し得る塩類
   を有効成分として含有することを特徴とする抗潰瘍処置
   剤。 ４、該抗潰瘍処置剤が抗消化性潰瘍処置剤である特許請
   求の範囲第３項記載の処置剤。