JPS59112987A - １′，２′―ジアシル―（６ｒ，ｓ）―５，６，７，８―テトラヒドロ―ｌ―ビオプテリンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −　（６Ｒ，ｓ）　−　５＋　６，Ｉ　ｓ−テトラヒド
ローＬービオプテリンおよびその製法に関する。

異型のフェニルケトン尿症（以下、ＰＫＵトいう）また
はジヒドロプテリン−レダクターゼ欠乏症の患者の治療
に、（６ｉ’ｔ，　ｓ）−ｓ，　６＋　７１　ａ　−　
７トラヒドｏ−Ｌ−ビオプテリンおよび７，８−ジヒド
ロ−Ｌ−ビオプテリンが有効に使用されうることが最近
判明した（　Ａ，　Ｎｉｅｄｅｒｗｉｅｓｅｒ，　Ｈ．
一〇Ｈ．　Ｏｕｒｔｉｕｓ。

０、　Ｂｅｔｔｏｎｉ，　Ｊ．Ｈ．　Ｂｉｅｒｉ，　Ｂ
．　Ｓｃｈｉｒｃｋｓ，　Ｍ．　Ｖｉｓｃｏｎｔｉｎｉ
およびＪ．　Ｓｃｈａｕｂ，　Ｌａｎｃｅｔ，　１９７
９　、１５１ならびにＨ．　−ＯＨ。

Ｏｕｒｔｉｕｓ，　　Ａ．　　Ｎｉｅｄｅｒｗｉｅｓｅ
ｒ，　　Ｍ．Ｖｉｓｃｏｎｔｉｎｉ，　　Ａ．　　Ｏｔ
ｔｅｎ，　　Ｊ．Ｓｃｈａｕｂ　。

Ｓ．　Ｓｃｈｅｉｂｅｎｒｅ土ｔｅｒおよびＨ．　Ｓｃ
ｈｍｉｄｔ，　Ｏｌｉｎ，　Ｏｈｉｍ．　Ａｃｔａ　。

９３　、２５１　（１９７９’））。

しかしながら両化合物とも、脳内においてＬートリプト
ファンおよびＬ−チロシンをヒドロキシル化してそれぞ
れ５−ヒドロキシトリプトファンおよびドーパとする反
応に触媒作用を果すものであるが、いずれも脳膜壁を通
過しにくい。そのため前記両欠乏症の治療中に、（６Ｒ
，Ｓ　）一テトラヒドローＬービオプテリンと共に神経
伝達物質前駆体を投与しなければならないという欠点が
ある。

本発明者は脂質親和性物質が容易に脳膜壁を通過すると
いう事実および両性化合物および糖誘導体としてのテト
ラヒドローＬービオプテリンがきわめて極性の大きい化
合物であるという更ドローＬービオブテリンの側鎖の遊
離の水酸基がアシル化された新規化合物１１．　、Ｉ−
ジアシル（６Ｒ。

ｓ）　−５．　６，　７．　８−テトラヒドローＬービ
オプテリンが、極性が小さく、神経伝達物質前駆体を用
いることなく゛異型のＰＫＵおよびジヒドロプテリン−
レダクターゼ欠乏症の治療に、（６Ｒ　Ｉ　Ｓ）　−　
５＋６＋７、８−テトラヒドローＬービオブテリンにま
さるとも劣らない効果を発揮することを見出し、本発明
を完成するに至った。

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）： 五 （式中、Ｒ１およびＲ２はアシル基である）で示さロー
Ｌービオプテリンに関する。

式（１）で示される化合物における水酸基の保護基であ
るアシル基（Ｒ１およびＲ２）としては、たとえばアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イに炭素数１〜１０の
範囲が好ましい。一般にはＲ３００（式中、Ｒ３はＨま
たは炭素数１以上、好ましくは１〜９の直鎮状または分
枝鎖状あるいは環状炭化水素を含む飽和アルキル基また
は不飽Ｒ７およびＲ８は水素原子または直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル基であるが、好ましくはその炭素数
の合計が３を超えない）で示される置換９ １１ （式中、Ｒは水素原子またはメチル基である）で示され
る置換または未置換のアラルキル基である）で示される
。

具体的な化合物名としては、たとえば、１．２−ジアセ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビーテトラ
ヒドロ−Ｌ−ビオプテリン、１，２−ジブチリル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオブチ５、６．７．
８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリン、１′、２−ジイ
ソバレリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオ
プテリンがあげられる。

また本発明の一般式（１）で示される化合物は６位の炭
素原子に関して２つのジアステレオマーすなわち１′、
２−ジアシル−（６Ｒ）　−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−Ｌ−ビオプテリンおよび１，２−ジアシル−（６
Ｓ）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテ
リンを有しているが、本発明の式（Ｉ）で示される化合
物はそれら２つのジアステレオマーおよびそれらの混合
物を含むものである。　　　′□本発明の一般式（１）
で示される化合物は一般式但）： （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）で示される媒の
存在下に水素添加することにより容易にえられる。

触媒としては、たとえはＰｔ　％　Ｎｉ、Ｏｒｓ　ｐＨ
１ＳＲｈなどが用いられうる。

水素添加は溶媒中で行なうが、用いる溶媒は（ＩＬ）一
般式（ＩＩ）で示される化合物が溶解するもの、たとえ
ばトリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、プロパ
ツール（１）、プロパツール（２）、濃塩酸も含めた酸
性の水または塩基性の水であっても、（ｂ）一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物は溶解しないが一般式（１）で示
される化合物は溶解するもの、たとえば酢酸であっても
よい。

前記（ａ）の溶媒、とくにトリフルオロ酢酸を使用する
ばあいは、たとえばベルナルト　シュルクス、ジョスト
・Ｈ・ビエリおよびマックス・ビスコンテイ一二（Ｂｅ
ｒｎａｒｄ　５ｏｈｉｒａｈｓ、　、Ｔｏｓｔ　ＨＢｉ
ｅｒｉ　　８ｊｘｄ　Ｍａｘ　Ｖｉｓａｏｎｔｉｎｉ）
　　（Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　Ｏｈｉｍｌｃａ　Ａｃｔａ
。

６１Ｑ）、２７３１　（１９７８））に記載のＬ−ビオ
プテリンのｐｔ触媒下における水素添加する方法に準じ
て行なうことができる。

一般式（Ｉ）で示される化合物は医薬用途に供せられる
ため、トリフルオロ酢酸が残存していることは好ましく
なく、危険性がより少ない酢酸溶媒の方が実用上有用で
ある。なお、酢酸を使用する方法は一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物に限らずＬ−ビオプテリンの水素添加にも適
用できる。

前記の水素添加反応においては通常、１．２−ジアシル
−（６Ｒ）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
オプテリンと１′、２−ジアシル−（６Ｓ）−５゜６、
７．８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンの約１＝１の
混合物かえられるが、これらの混合物はたとえば、（６
ＲＳＳ）　−５，（５，７，Ｂ−テトラドローＬ−ビオ
プテリンのはあい（ｙ、　ＢｉｏＬ　（％ｅｍ、　、２
５５．１５９３（１９７８）を参照）と同様に高速液体
クロマトグラフィーにより分離されうる。

一般式（ＩＩ）で表わされる化合物のうち１−２′−ジ
アセチル−Ｌ−ビオプテリンは知られており（Ｂｅｒｎ
ａｒｄＳｏｈｉｒｃｈｓ、　Ｊｏｓｔ　ＨＢｉｅｒｉ　
ａｎｄ　Ｍａｘ　Ｖｉｓｏｏｎｔｉｎｉ　：　Ｈｅｌｖ
ｅｔｉｃａＯｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、　６０　（１）
、２１１　（１９７７）を参照）、他の新規なジアシル
体も該ジアセチル体と同様にＬ−ラムノース、２．４．
５−）リアミノ−６−ヒトロキシビリミシンおよびアシ
ル化剤を主原料として製造することができる。このばあ
い、Ｊ、Ａ＋ｎｅｒ。

Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、９８．２３０１　（１９７５
）の方法にしたがってＬ−ラムノースの水和物をエタン
チオールと反応させ、Ｌ−ラムノース−ジエチルメルカ
プタールから１，１−ジエチルスルフォニル−Ｌ−ラム
ノースを経て５−デオキシ−Ｌ−アラビノースに変換す
る。これにフェニルヒドラジンを作用すせて５−デオキ
シ−Ｌ−アラビノース−フェニルヒドラジンにし、アシ
ル化剤を作用させて２，６゜４−トリアジル−５−デオ
キシ−Ｌ−アラビノース−フェニルヒドラゾンをつる。

この化合物に２゜４．５−）リアミノ−６−ビトロキシ
−ピリミジン２塩酸塩を作用させたのち、ヨウ素などの
酸化剤で酸化して１′、２′−ジアシル−Ｌ−ビオプテ
リンをうる。さらにＬ−ビオプテリンをうるにはこれを
脱アシル化する。

しかしながら、前記の公知の方法に準じて製造するばあ
いには、大量の溶媒が必要であり、しかも操作が繁雑で
あるためロスが多く、その結果全収率がわるいなど工業
的プロセスとしては不適当である。本発明者は１，１′
−ジエチルスルフォニル−Ｌ−ラムノース以後、目的と
する１゜２−ジアシル−Ｌ−ビオプテリン、必要によっ
てはＬ−ビオプテリンを採取するまでの全工程を中間体
を単離することなく連続的に反応させる方法、すなわち
ｏｎｅ　ｐｏｔ製造法（必要により１つの反応器中で行
なえる方法）を見出した。、これにより従来法の欠点が
改良され、全収率の向上、使用溶媒量の軽減、操作の簡
略化が達成され工業的に有利な製造法となった。

このばあい使用するメルカプタールはエタンチオールに
限らずメチルメルカプタールやプロパンチオールも使用
でき、これに対応して１，１−ジメチルスルフォニル−
Ｌ−ラムノース、１−１′−ジブロピルスルフオニルー
Ｌ−ラムノースかえられ、これらがｏｎｅ　ｐｏｔ製造
法の出発原料となる。

前記の新規な製造法は一般式（ＩＩ）で示される化合物
に限らず、類縁のＬ−ビオプテリンやさらに６位の側鎖
の異なるモナプテリンやネオプテリンに対しても適用す
ることができ、広範な応用が可能である。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は反応液から
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩など無
機または有機の塩、あるいは錯塩の形で単離することが
できる。

つぎに実施例をあげて本発明の化合物およびその製造法
を説明するが、本発明はかがる実施例のみに限定される
ものではない。

実施例１ （１’、２’−ジアセチル−Ｌ−ビオプテリンのｏｎｅ
　ｐｏｔ製造〕　（全工程は黄色燈のもとで行なった。

）ジエチルスル７オニルーＬ−ラムノース１４゜（４２
，１ｍｍｏｌ　）を水１２０ｍ／に懸濁し、ｐＨカ９〜
１゜になるまで４Ｎ−ＮＨ４０Ｈを攪拌しながら加えた
。時折攪拌しながら２２°ａで１４時間放置したのち、
ジエチルスルフォニルメタンの沈殿を沢夫し、Ｐ液を４
０°０で減圧下に乾燥した。残渣を純メタノール８０ｍ
４に溶解し、精製したフェニルヒドラジン５ｇ　（４６
ｍｍｏ／）を加え、室温で１時間放置したのち４０°Ｃ
で減圧下に乾燥した。残渣を１回当り５０ｍ１のエーテ
ルで２〜６回洗浄し乾燥したのち、ピリジン３５ｍ／に
溶解し冷却した。ついで０〜５°０に氷冷した無水酢酸
３５ｍ１をゆっくり添加し、完全に添加し終わったのち
水浴中で約１０分間、ついで室温で５時間放置した。こ
の溶液にメタノール２００ｍ１を添加し、さらに室温で
１０〜１５時間（−皮面放置した。

ついで亜ニチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２０４）　ｊ
、　Ｏｐと酢酸ナトリウム・！１Ｈ２０１２，５ｇを水
３００ｍ１に溶解した溶液と、水５００ｍ１に６−ヒド
ロキシ−２，４゜５−トリアミノピリジンサルフェート
Ｈ２０を懸濁させた液を前記メタノール／ピリジン溶液
に連続的に添加した。えられた全反応混合物を窒素置換
して密封し、３５〜４０°０で２０時間攪拌して均一な
赤褐色の溶液をえた。この溶液にメタノール３００ｍ４
にヨウ素２５．を溶解した溶液を攪拌しながら少量ずつ
添加することにより、生成しているテトラヒドロビオプ
テリン誘導体を酸化した。過剰のヨウ素はチオ硫酸ナト
リウム（ＮａｇＳ２０３）で除去し、過剰のヨウ素が存
在しなくなってから、さらに少量のヨウ素を加えて酸化
を完了させた。酸化の過程で褐色の微細結晶の沈殿かえ
られた。この懸濁液を約１００ｍ／に濃縮し、数時間冷
蔵庫中で冷却したのち濾過した。ｉ１３取した粗ジアセ
チルビオプテリンを冷水５０ｍ１．冷エタノール１００
ｍ１およびエーテル１−１−０Ｏで洗浄して乾蜂した。

乾燥した残渣を約１２００ｍ１の沸統水中に溶解し、活
性倹約０．５９で脱色した。この溶液を加熱状態で濾過
し、活性炭部分は５０ｍ／の沸騰水で洗浄し、ｐ液を室
温まで放冷したのち０〜５°０に１０時間保った。

析出したジアセチル−Ｌ−ビオプテリン結晶、をｐ取し
、１回当り５０ｍ１のエタノールで２回、ついでエーテ
ルで洗浄して乾燥し、１１２′−ジアセチル−Ｌ−ビオ
プテリンの結晶８．１ｇをえた。収車は６０％であった
。

実施例２ 〔１：２−ジブチリル−Ｌ−ビオプテリンのｏｎθｐ、
ｏ　を製造〕　（全工程は黄色燈のもとで行なった。）
ジエチルスル７オニルーＬ−ラムノース１４゜（４２，
１ｍｍｏｌ）を水１２０ｍ１に懸濁し、Ｉ）Ｈが９〜１
０になるまで４Ｎ−ＮＨ４０Ｈを攪拌しながら加えた。

時折攪拌しながら２２°０で１４時間放置したのち、ジ
エチルスル７オニルメタンの沈殿をｐ去し、Ｐ液を４０
°０で減圧下に乾燥した。残渣を純メタノ−ｋ　８０ｍ
４　ニ溶解し、精製したフェニルヒドラジン５ｐ　（４
６ｍｍｏ／）を加え、室温で１時間放置したのち４０°
０で減圧下に乾燥した。残渣を１回当り５０ｍ／のエー
テルで２〜３回洗浄し乾燥したのち、ピリジン５５ｍ１
に溶解し、冷却した。ついで０〜５°０に氷冷した無水
酪酸３５ｍ１をゆっくり添加し、完全に添加し終わった
のち水浴中で約１０分間、ついで室温で５時間放置した
。この溶液にメタノール２００ｍ／を添加し、さらに室
温で１０〜１５時間（−夜間）放置した。

ついで亜ニチオン酸ナトリウム（ＮａｇＳｚＯ４）１．
ｏ　ｇと酢酸ナトリウム・３Ｈ２０１２，５ｇを水３０
０ｍ／！に溶解した溶液と、水５００ｍ／に６−ヒドロ
キシ−２，４，５−トリアミノピリジンサルフェートＨ
２０ヲＰ１ｉ１させた液を前記メタノール／ピリジン溶
液に連続的に添加した。えられた全反応混合物を窒素置
換して密封し、３５〜４０°Ｃで２０時間攪拌して均一
な赤褐色の溶液をえた。この溶液にメタノール３００ｍ
１にヨウ素２５ｇを溶解した溶液を攪拌しながら少量ず
つ添加することにより、生成しているテトラヒドロビオ
プテリン誘導体を酸化した。

過剰のヨウ素はチオ硫酸ナトリウムで除去し、過剰のヨ
ウ素が存在しなくなってから、さらに少量のヨウ素を加
えて酸化を完了させた。酸化の過程で褐色の微細結晶の
沈殿かえられた。この懸濁液を４０°０で減圧下に５０
ｍ４に濃縮し濾過したのち、戸数した不溶性画分を水、
冷エタノール４０ｍ１およびエーテルで洗浄し、熱エタ
ノールから再結晶した。この際脱色のために活性炭を使
用した。すなわち、活性炭と結晶の混合物を加熱−過し
、ｐ液を冷却して生じる黄色の沈殿を戸取しエーテルで
洗浄後乾燥して１，２−ジブチリル−Ｌ−ビオプテリン
１０．５．をえた。収率は６５％であった。

つぎにえられた化合物の特性値を示す。またＬＨ−ＮＭ
Ｒスペクトル分析のチャートを第１図に示す。

Ｒｆ値（３％ＮＨ４０４／Ｈ２０、セルロース）＝０．
！＋６２２゜ 〔α）５８．＝　−７４，３±３°（０＝０．８．１．
Ｎ　−ＨＯｌ）（施光度は酪酸エステルの氷解のため時
間とともに増加した。） ＬＨ−ＮＭＲスペクトル分析（δ値’　ｐｐｍ）：　（
９ｏＭ［（ｚ　、工ＮＤＯｌ中）９、３３　（８、Ｈ−
０（７））、６．５　（ａ　、Ｈ−０（１））、５〜６
　（ｍ　、　Ｈ２Ｏ、Ｈ−０（２５）、３〜２．６６　
（ｍ、２ＸＪ（２０−（ＯＨ２−０Ｈ３））　、２ＪＯ
〜１．８　（ｍ　、２ＸＨ２０−（ＯＨ３））、１．６
６　（ｄ、　Ｈ３−０（３’））、１．６６（ｔ、Ｈ３
Ｏ−（ＯＨ２）） 元素分析値’　Ｏ１７Ｈ２３Ｎ５０５ 理論値（イ）：　ｏ　５４．１１　　Ｈ６，Ｉ　　Ｎ　
１８．５６実測値（（５）：　０５４．０９　　Ｈ６，
９９Ｎ　１８．９９実施例３ 〔Ｌ−ビオプテリンのｏｎｅ　ｐｏｔ製造〕　（全工程
は黄色燈のもとで行なった。） ジエチルスルフォニル−Ｌ−ラムノース１４９（４２，
１ｍｍｏりを水１２０ｍｊ！に懸濁し、ｐＨが９〜１０
になるまで４Ｎ−ＮＨ４０Ｈを攪拌しながら加えた。時
折攪拌しながら２２°Ｏで１４時間放置したのち、ジエ
チルスルフォニルメタンの沈殿をＰ−ＩＥ、し、ｐ液を
４０°０で減圧下に乾燥した。残渣を純メタノール８０
ｍ１に溶解し、精製したフェニルヒドラジン５ｇ　（４
６ｍｍｏ／）を加え、室温で１一時間放置したのち４０
°０で減圧下に乾燥した。残渣を１回肖り５０ｍ１のエ
ーテルで２〜６回洗浄し乾燥したのち、ピリジン３５ｍ
１に溶解し、冷却した。ついで０〜５°０に氷冷した無
水酢酸６５ｍ１をゆっくり添加し、終わったのち水浴中
で約１０分間、ついで室温で５時間放置した。この溶液
にメタノール２００ｍ４を添加し、ざらに室温で１０〜
１５時間（−伎間）放置した。

ついで亜ニチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）１．
０ｇと酢酸ナトリウム・？１Ｈ２０１２，５ｇを水３０
０ｍ１に溶解した溶液と、水５００ｍ４に６−ヒドロキ
シ−２，４，５−）リアミノピリジンサルフェート・Ｈ
２Ｏを懸濁させた液を前記メタノール／ピリジン溶液に
連続的に添加した。えられた全反応混合物を窒素置換し
て密封し、６５〜４０°Ｏで２０時間攪拌して均一な赤
褐色の溶液をえた。この溶液にメタノール６００ｍＡに
ヨウ素２５９を溶解した溶液を攪拌しながら少量ずつ添
加することにより生成しているテトラヒドロビオプテリ
ン誘導体を酸化した。過剰のヨウ素はチオ硫酸ナトリウ
ムで除去し、過剰のヨウ素が存在しなくなってから、さ
らに少量のヨウ素を加えて酸化を完了させた。

酸化の過程で褐色の微細結晶の沈殿かえられた。

この懸濁液を約１００ｍ４に濃縮し、メタノール１５０
ｍ４と１４Ｎ−ＮＨ４０Ｈ２５０ｍ４を加え、５０”Ｇ
に１時間保ち、脱アセチルした。この溶液を４０８０で
減圧下に蒸発乾固し、１００ｍ１のメタノールに集めて
濾過した。えられた粗ビオプテリンを氷冷水５０ｍ／と
エタノール２００ｍ１で洗浄し、乾燥することなく活性
炭を加えた１４００ｍ／　（最少量）の沸騰水に溶解し
た。この溶液を高温のまま濾過し、涙液を室温まで放冷
したのち５°Ｃで１０時間放置した。えられたビオプテ
リンの結晶を戸別し、冷水、エタノールおよびエーテル
で洗浄し、減圧下（０，０１Ｔｏｒｒ）に４０°Ｃで１
４時間乾燥し、Ｌ−ビオプテリン６９をえた。収率は６
０％であった。

実施例４ 〔１’、　２’−ジアセチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−Ｌ−ビオプテリンの製造〕 常法によりトリフルオロ酢酵５０ｍｊ！中で水素を用い
て”ｔＯ２！１５０ｍｐを還元したのち、この懸濁液に
純粋な１′、２−ジアセチル−Ｌ−ビオプテリン１９を
加えた。ついで水素を通し、４０分後に水素の吹き込み
速度を落し、４５分後に停止した。ｐｔをただちに濾過
して除き、無色の涙液を液体チッ素で凍結した。ついで
メタノール２０ｍ１と１２　Ｎ、　、＋ＨＯＩ　３ｍｌ
との冷混合液をチッ素ガスまたはアルゴンガス気流下に
凍結溶液に加え、さらにエーテル１８０ｍ１を加えた。

室温で凍結溶液を融解せし−テトラヒドローＬ−ビオプ
テリン・２ＨＯｌが白色の粉末として分解した。この粉
末を遠心分離し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄
し、ＫＯＨを用いてデシケータ−中で乾燥し、ついで減
圧下（０，０１Ｔｏｒｒ　）に２２°Ｃで１５時間乾燥
した（収量：１．１．）。

えられた１、２−ジアセチル−（６Ｒ，５）−５，６゜
７．８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンをＬＨ−ＮＭ
Ｒスペクトル分析（ｄ５−ピリジン）および１３０−　
ＮＭＲスペクトル分析（Ｄ２０）　シてえられたチャー
トをそれぞれ第２図および第６図に示す。

第２〜６図から明らかなように、えられた化合物は１，
２−ジアセチル−（６Ｒ）　−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−Ｌ−ビオプテリンと１，２−ジアセチル−（６
Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリ
ンのほぼ１：１の混合物であった。

実施例５ 〔１’、　２’−ジブチリル−（６Ｒ，Ｓ）　−５，６
，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンの製造〕Ｐ
ｔ０２５０ｍｇを精製酢酸２５ｍ／中でおよそ１０分間
水素気流中、室温で攪拌してＰｔＯ２触媒を完全に水プ
テリン５００ｍｐを加えた。ジブチリル−Ｌ−ビオプテ
リンは酢酸には溶解せず懸濁液となるが、攪拌しながら
水素添加することによりテトラヒドロ誘導体が生ずるに
つれて溶液状に移行し、５時間後には清澄な溶液となっ
た。えられた溶液から触媒を戸別、し、食塩と氷を寒剤
として氷冷凍結させた。凍結後、１２Ｎ−ＨＯｌｌｍｌ
、メタノール９ｍｌおよびエーテル６００ｍ１より−な
る溶媒を加え、フラスコ全体の温度を室温にもどした。

析出したジブチリル−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリン
の２塩酸塩を戸数し、エタノールついでエーテルを用い
て過剰のＨＯ／がなくなるまで洗浄し、減圧下（０，０
１Ｔｏｒｒ　）に６０°０で１６時間乾燥して溶媒を除
いた。収率はジブチリル−Ｌ−ビオプテリンに対しほぼ
定量的であった。

えられた１、２−ジブチリル−（６Ｒ％Ｓ）　−５，６
゜７１．８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンをＬＨ−
ＮＭＲスペクトル分析（１ＮＤＯ４中）のチャートを第
４図に示す。

第４図から明らかなように、えられた化合物は１，２−
ジブチリル−（６Ｒ）　−５，６，７，８−ｆ　）ラヒ
ドローＬ−ビオプテリンと１，２−ジブチリル−（６ｓ
）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリ
ンの約１＝１の混合物であった。

実施例６ Ｃ（６Ｒ，Ｓ）　−５，６，７，ａ−テトラヒドロ−Ｌ
−ビオプテリンの製造〕 ＰｔＯ２１０ｍ（＋を精製酢酸６０ｍ１中、およそ１０
分間水素気流中、室温で攪拌してＰｔＯ２触媒を完全に
水素で飽和せしめたのち、精製Ｌ−ビオプテリン５００
ｍｇを加えた。Ｌ−ビオプテリンは酢酸中には溶解せず
懸濁液かえられるが、これが溶液状になるまで水素気流
中で攪拌した。およそ５時間で溶液状になった。えられ
た溶液から触媒を戸別し、ｐ液を固型物が生じるまで寒
剤を用いて氷冷した。固型物が生成したのち、メタノー
ル９ｍｌ　％エーテル９０ｍ１および１２Ｎ−ＨＯ７１
ｍｌよりなる溶媒を添加し、フラスコ全体の温度を室温
（こもどした。析出したテトラヒドロビオブチ１ノンの
２塩酸塩を戸数し、エタノールついでエーテルを用いて
過剰のＨＯ７がなくなるまで洗浄し、減圧下で乾燥した
。

えられた粗テトラヒドロビオプテリンを酢酸とエーテル
から結晶化し、溶媒を除去するため減圧下（０，０１Ｔ
ｏｒｒ）に６０°Ｃで１６時間乾グ１ｖ！シた。

収率はＬ−ビオプテリンに対してほぼ定量的であった。

ビオプテリン量、触媒図、酢酸量を変えたばあいに完全
に水素添加するまでに要する時間を第１表に示す。

第　　１　　表

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例２でえられた１′、２−ジブチリル−Ｌ
−ビオプテリンのＬＨ−ＮＭＲスペクトルのチャート、
第２〜６図はそれぞれ実施例４でえられた１′、ダージ
アセチル−（６Ｒ，Ｓ）　−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−Ｌ−ビオプテリンのＬＨ−ＮＭＲスペクトル分析
および１３０−ＮＭＲスペクトル分析のチャート、第４
図は実施例５でえられた１、２−ジブチリル−（６ＲＳ
Ｓ）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテ
リンのＬＨ−ＮＭＲスペクトル分析のチャー１・である
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（１）： （式中、Ｒ１およびＲ２はアシイレ基である）で示され
   る１、２−ジアシル−５，６，７，８−テトラヒト四−
   Ｌ−ビオプテリン。 ２　　Ｒ１とＲ２が同じアシル基である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３Ｒ１とＲ２が炭素数１〜１０個のアシル基である特許
   請求の範囲第１項または第２項記載の、化合物。 ４　　Ｒ１とＲ２がブチリル基、イソブチリル基または
   バレリル基である特許請求の範囲第１項、第２項または
   第３項記載の化合物。 ５一般式（１）で示される化合物が１，２−ジアシル−
   （６Ｒ）　−５，６，７ｔ　８−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
   オプテリンと１′、２−ジアシル−（６ｓ）　−５，６
   。 ７．８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンの約１：１の
   混合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６一般式（Ｉ）で示される化合物が１，２−ジアシル−
   （６Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプ
   テリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７一般式（Ｉ）で示される化合物が１１．２１−ジアシ
   ル−（６ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
   オプテリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８一般式（ＩＩ）　： （式中、Ｒ１およびＲ２はアシル基である）で示される
   １、２−ジアシル−Ｌ−ビオプテリンを溶媒中で触媒の
   存在下に水素添加することを特■（ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）で示される１、
   ２−ジアシル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
   オプテリンの製法。 ９　溶媒が一般式（ｎ）で示される化合物を溶解する溶
   媒である特許請求の範囲第８項記載の製法。 １０　　溶媒が一般式（ＩＩ）で示される化合物を溶解
   しないが、一般式（１）で示される化合物を溶解する溶
   媒である特許請求の範囲第８項記載の製法。 １１溶媒がトリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール
   、プロパツール、酸性の水または塩基性の水である特許
   請求の範囲第８項または第９項記載の製法。 １２　　溶媒が酢酸である特許請求の範囲第８項または
   第１０項記載の製法。 １６　　触媒がＰｔ、Ｎｉ、Ｏｒ、　ＰｄまたはＲｈで
   ある特許請求の範囲第８項記載の製法。 １４　一般式（１）で示される化合物を塩酸塩、硫酸塩
   、リン酸塩、酢酸塩またはシュウ酸塩の形で単離する特
   許請求の範囲第８項記載の製法。