JPS59118767A - ピリジン誘導体 - Google Patents
ピリジン誘導体Info
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- JPS59118767A JPS59118767A JP23714583A JP23714583A JPS59118767A JP S59118767 A JPS59118767 A JP S59118767A JP 23714583 A JP23714583 A JP 23714583A JP 23714583 A JP23714583 A JP 23714583A JP S59118767 A JPS59118767 A JP S59118767A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はピリジン誘導体、更に詳しくは新規ピリジン誘
導体、その製造法およびそのヒスタミン1−1□−拮抗
薬としての用途に関する。 ヒスタミンは哺乳類に内生ずる生理学的活性化合物であ
って、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用によ
りその活性を表わす。第一のタイプの受容体はヒスタミ
ンH0−受容体(Ashと5child : Br1t
、 J、 Pharmac、1 g 66年第27巻4
27頁参照)として知られており、これらの受容体にお
けるヒスタミンの作用は通常、抗ヒスタミン剤(ヒスタ
ミンH1−拮抗薬)と呼ばれる薬剤により抑制され、そ
の通常の例としてメピラミン(mepyramine
)があけられる。第二のタイプのヒスタミン受容体ハH
2−受容体(Blackら:Nature1972年第
236巻385頁参照)として知られている。これらの
受容体におけるヒスタミンの作用はメピラミンにより抑
制されないが、ブリマミド(burimamicle
)により抑制される。ヒスタミンH2−受容体における
ヒスタミンの作用を抑制する化合物はヒスタミンH2−
拮抗薬と呼称される。 ある群の化合物がR2−拮抗活性に対して比較的高いH
o−拮抗活性を有することを見いだした。これらの化合
物はヒスタミンHよ一拮抗薬として、すなわぢ、その症
候がヒスタミンのHo−受容体における作用によって伝
達される、たとえば−気管支喘息−鼻炎、枯草熱および
アレルギー性湿疹のような病気の治療に有用である。 本発明は式: で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩を
提供するものである。 C式中−R’はハロゲン、ニトロ−アミノ(または生体
内でアミン基に転換されうる薬理学的に許容されるアミ
ン基の誘導体)またはCエル4アルキル; にはハロゲン、ニトロ、アミン(または生体内でアミ7
基に転換されうる薬理学的に許容されるアミノ基力の誘
導体)−〇〇〜4エル4アルキル03〜4アルコキシ; R3はC1〜3アルキレン; 、、R゛ R4は式ニーC〔2)で示される基 \NHR6 (式中、R5はNCJ NN03−NHまたはCHNO
3、kはヒドロキシ−アミ八01〜6アルキルー所望に
より置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル
CC工〜6)アルキル(置換基はCエル6アルキル、0
1〜6アルコキシおよびハロゲンケら選はれる1以上の
基またはメチレンジオキシ)−または02〜4アルキニ
ル)、あるいは、(式中−に7は共有結合、または所望
により置換基を有することもあるメチレンまたはエタン
−1゜2−ジイル(置換基はその1個の基がCエル6ア
ル¥ル、第2の基がC1〜6アルキルまた+iフェニル
(01〜6)アルキル))−または (式中、R8は水素、Cエル6アルキル、所望Gこより
置換基を有することもあるフェニルまたCまフェニル(
01〜6)アルキル(置換基は01〜6アルキル、C1
〜6アルコキシおよび/’%ロゲンから選Cマれる1以
上の基またはメチレンジオキソ)、所望番こより置換基
を有することもあるピリジルまたCまピリジル(C1〜
6)アルキル(置換基はC1〜6アルキルー01〜6ア
ルコキシおよび)10ゲンカ)ら選cf:れる1以上の
基)、R9は水素または60〜6アルキル)、または、 (式中、nは0.1または2、R10は水素、00〜6
アルキル、所望により置換基を有することもあるフェニ
ルまたはフェニル(C1〜6)アルキル(置換基はCl
N6アルキル、ClN6アルコキシおよびハロゲンから
選ばれる1以上の基またはメチレンジオキシ)、メチレ
ンジオキシ、所望により置換基を有することもあるピリ
ジルまたはピリジル(01〜6)アルキル(置換基はC
1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはハロゲンか
ら選ばれる1以上の基))、または、 (式中−RI +は水素、Cエル6アルキル、所望によ
り置換基を有することもあるフェニルまたはフェニル(
C1〜6)アルキル(置換基ハC1〜6アルキル、C1
〜6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる1以上の基
またはメチレンジオキシ)、所望により置換基を有する
こともあるピリジル、またはピリジル(01〜6)アル
キル(置換基はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ
およびハロゲンから選ばれるIJ21上の基))−また
は、(0)m (式中、RI 2は水素またはCエル6アルキル〜RI
5は水素であるか、またはRl 2と合して形成され
る縮合ベンゼン環、mは0.1または2)、または、 1」 (式中、Rl 2は水素またはCエル6アルキルを表わ
す。〕。 R1およびに2はそれぞれノ\ロゲンのいずれか1つ、
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わすことが
できる。klはノ10ゲン、特にブロモカS好ましい。 R1およびR2はアミノまたは薬理学的に許容されるア
ミノ基の誘導体であって生体内でアミノ基に転換されう
る基−すなわち生体内で加水分解ないし代謝されて遊離
アミン基となるアミン基誘導体を表わすことができる。 その例には、C0〜4アルキルアミノ(特にメチルアミ
ン)およびC1〜4アルカノイルアミノ(特にアセトア
ミド)が包含される。 kおよびkで表わされるCエル4アルキルの例としてメ
チル、エチル、n−プロピル、インプロピル−n−ブチ
ルおよび〔−ブチルがあげられる。 kで表わされる63〜4アルコキシの例としてn−プロ
ポキシおよびn−ブトキシがあげられる。 kはCl〜4アルキル(特にメチル)またはアミノのい
ずれかが好ましい。 kの例としてはメチレン、1,2−エタンジイルまたは
1,3−プロパンジイルをあけることかできる。 R4が基〔2〕であるとき、R5はNCNが好ましい。 k〜k におけるCl〜6アルキルの例としてはメチル
、エチルおよびn−プロピルがあげられる。 R6 − R8、RI OおよびR1+における置換フ
ェニルまたはフェニル( C1〜6)アルキル基中の置
換フェニル部分の例としては、3−メチルフェニル−3
−メトキシフェニル−3−クロロフェニル、4−メチル
フェニル、4−メトキシフエニ・ルおよび3、4−ジメ
トキシフェニルがあげられる。 R6、R8、g+0およびR1+における所望により置
換基を有することもあるピリジル(C0〜6)アルキル
の例としては、所望により置換基を有することもある2
−ピリジル−、3−ピリジルまたは4−ピリジル−(C
1〜6)アルキル−特に3−ピリジル−、6−メチル−
3−ピリジル−もしくは6−メドキシー3−ピリジル−
(01〜6)アルキルがあげられる。 特に、R6におけるフェニル(01〜6)アルキルとし
ては、ベンジル、2−フェニルエチルおよび3−フェニ
ルプロピルがあげられる。 kは好ましくは3−ピリジルメチルまたは4−ピリジル
メチルである。 R4が式〔3〕で示される基の場合、R7が2個の置換
基を有するならばこれらは立体化学的適合性に従って選
択されるべきである。 Iく て表わされる基の例としては−メチレンーエタン
ー1.1−ジイルおよびエタン−1,2−ジイル”かあ
けられる。 k はメチレンか好ましい。 ■(8は水素が好ましい。 kg は水素が好ましい。 R4が式〔5〕の基の場合、nは1が好ましい。 Rで表わされるCエル6アルキルの例としてメチル−I
(で表わされるピリジル(01〜6)アルキルの例とし
て3−ピリジルメチルがあげられる。 1(11は水素−メチル−ベンジルまたは3−ピリジル
メチルであるのか好ましい。 I(12は水素か好ましい。 ■支は、k が水素、nが1である式〔5〕の基−mか
2である式〔7〕の基−またはk が水素である式〔8
〕の基であるのが好ましい。 本発明の範囲に包含される化合物の具体例は次のとおり
である: N−シアノ−N−メチル−N−1:4−(5−ブロモ−
3−メチルピリジシー2−イル)ブチル〕グアニジン; N−シアノ−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−N
−[4−(5−フロモー3−メチルピリジン−2−イル
)ブチル〕グアニジン;N−シアノ−に−(ピリジン−
4−イル−メチル)−N−C4−(5−ブロモ−3−メ
チルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジン;3−C
4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミノコ−4−アミノ−1,2゜5−チアジアゾー
ル−1−オキシド; 3−C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミノ)−1,2,4−ジヒドロチアジアジ
ン−1,1−ジオキシド; およびこれらの薬理学的に許容される塩。 本発明の化合物〔1〕の薬理学的に許容される酸付加塩
の例としては、塩酸−臭化水素酸、硫酸−リン酸、酢酸
、クエン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸または
メタンスルホン酸により形成される塩があけられる。 本発明の化合物〔1〕は次のとおり製造することかてき
る。 R4が前記式〔2〕の基である式〔1〕の化合物は次に
示す方法により製造することができる。すなわち、式: 〔式中−R18はに1で示される基または保護アミノ基
、k はkでボされる基または保護アミン基、kおよび
kは式〔1〕におけると同意義。〕て示される化合物を
、式: 〔式中、B1はアミンで置換されうる基−B2はアミン
て置換されうる基または−NHR6(基中、R6は式〔
2〕におけると同意義。)、B3は式〔1〕におけるk
でボされる基または−NCO2C6H5を表わす。〕 て示される化合物と反応させ−Bがア、ンで置換されう
る基である場合−得られた化合物を式:%式%) 〔式中−R6は式〔1〕におけると同意義。〕で示され
るアミンと反応させ、B3が−NCO3C6H5である
場合、また、所望によりB3がNCNであるとき、この
基をNHに変換することにより、kが式〔2〕の基であ
る本発明の化合物〔1〕を得ることができる。 R4が式〔3〕マたは〔4〕の基である本発明の化合物
〔l〕は、前記式
導体、その製造法およびそのヒスタミン1−1□−拮抗
薬としての用途に関する。 ヒスタミンは哺乳類に内生ずる生理学的活性化合物であ
って、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用によ
りその活性を表わす。第一のタイプの受容体はヒスタミ
ンH0−受容体(Ashと5child : Br1t
、 J、 Pharmac、1 g 66年第27巻4
27頁参照)として知られており、これらの受容体にお
けるヒスタミンの作用は通常、抗ヒスタミン剤(ヒスタ
ミンH1−拮抗薬)と呼ばれる薬剤により抑制され、そ
の通常の例としてメピラミン(mepyramine
)があけられる。第二のタイプのヒスタミン受容体ハH
2−受容体(Blackら:Nature1972年第
236巻385頁参照)として知られている。これらの
受容体におけるヒスタミンの作用はメピラミンにより抑
制されないが、ブリマミド(burimamicle
)により抑制される。ヒスタミンH2−受容体における
ヒスタミンの作用を抑制する化合物はヒスタミンH2−
拮抗薬と呼称される。 ある群の化合物がR2−拮抗活性に対して比較的高いH
o−拮抗活性を有することを見いだした。これらの化合
物はヒスタミンHよ一拮抗薬として、すなわぢ、その症
候がヒスタミンのHo−受容体における作用によって伝
達される、たとえば−気管支喘息−鼻炎、枯草熱および
アレルギー性湿疹のような病気の治療に有用である。 本発明は式: で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩を
提供するものである。 C式中−R’はハロゲン、ニトロ−アミノ(または生体
内でアミン基に転換されうる薬理学的に許容されるアミ
ン基の誘導体)またはCエル4アルキル; にはハロゲン、ニトロ、アミン(または生体内でアミ7
基に転換されうる薬理学的に許容されるアミノ基力の誘
導体)−〇〇〜4エル4アルキル03〜4アルコキシ; R3はC1〜3アルキレン; 、、R゛ R4は式ニーC〔2)で示される基 \NHR6 (式中、R5はNCJ NN03−NHまたはCHNO
3、kはヒドロキシ−アミ八01〜6アルキルー所望に
より置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル
CC工〜6)アルキル(置換基はCエル6アルキル、0
1〜6アルコキシおよびハロゲンケら選はれる1以上の
基またはメチレンジオキシ)−または02〜4アルキニ
ル)、あるいは、(式中−に7は共有結合、または所望
により置換基を有することもあるメチレンまたはエタン
−1゜2−ジイル(置換基はその1個の基がCエル6ア
ル¥ル、第2の基がC1〜6アルキルまた+iフェニル
(01〜6)アルキル))−または (式中、R8は水素、Cエル6アルキル、所望Gこより
置換基を有することもあるフェニルまたCまフェニル(
01〜6)アルキル(置換基は01〜6アルキル、C1
〜6アルコキシおよび/’%ロゲンから選Cマれる1以
上の基またはメチレンジオキソ)、所望番こより置換基
を有することもあるピリジルまたCまピリジル(C1〜
6)アルキル(置換基はC1〜6アルキルー01〜6ア
ルコキシおよび)10ゲンカ)ら選cf:れる1以上の
基)、R9は水素または60〜6アルキル)、または、 (式中、nは0.1または2、R10は水素、00〜6
アルキル、所望により置換基を有することもあるフェニ
ルまたはフェニル(C1〜6)アルキル(置換基はCl
N6アルキル、ClN6アルコキシおよびハロゲンから
選ばれる1以上の基またはメチレンジオキシ)、メチレ
ンジオキシ、所望により置換基を有することもあるピリ
ジルまたはピリジル(01〜6)アルキル(置換基はC
1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはハロゲンか
ら選ばれる1以上の基))、または、 (式中−RI +は水素、Cエル6アルキル、所望によ
り置換基を有することもあるフェニルまたはフェニル(
C1〜6)アルキル(置換基ハC1〜6アルキル、C1
〜6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる1以上の基
またはメチレンジオキシ)、所望により置換基を有する
こともあるピリジル、またはピリジル(01〜6)アル
キル(置換基はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ
およびハロゲンから選ばれるIJ21上の基))−また
は、(0)m (式中、RI 2は水素またはCエル6アルキル〜RI
5は水素であるか、またはRl 2と合して形成され
る縮合ベンゼン環、mは0.1または2)、または、 1」 (式中、Rl 2は水素またはCエル6アルキルを表わ
す。〕。 R1およびに2はそれぞれノ\ロゲンのいずれか1つ、
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わすことが
できる。klはノ10ゲン、特にブロモカS好ましい。 R1およびR2はアミノまたは薬理学的に許容されるア
ミノ基の誘導体であって生体内でアミノ基に転換されう
る基−すなわち生体内で加水分解ないし代謝されて遊離
アミン基となるアミン基誘導体を表わすことができる。 その例には、C0〜4アルキルアミノ(特にメチルアミ
ン)およびC1〜4アルカノイルアミノ(特にアセトア
ミド)が包含される。 kおよびkで表わされるCエル4アルキルの例としてメ
チル、エチル、n−プロピル、インプロピル−n−ブチ
ルおよび〔−ブチルがあげられる。 kで表わされる63〜4アルコキシの例としてn−プロ
ポキシおよびn−ブトキシがあげられる。 kはCl〜4アルキル(特にメチル)またはアミノのい
ずれかが好ましい。 kの例としてはメチレン、1,2−エタンジイルまたは
1,3−プロパンジイルをあけることかできる。 R4が基〔2〕であるとき、R5はNCNが好ましい。 k〜k におけるCl〜6アルキルの例としてはメチル
、エチルおよびn−プロピルがあげられる。 R6 − R8、RI OおよびR1+における置換フ
ェニルまたはフェニル( C1〜6)アルキル基中の置
換フェニル部分の例としては、3−メチルフェニル−3
−メトキシフェニル−3−クロロフェニル、4−メチル
フェニル、4−メトキシフエニ・ルおよび3、4−ジメ
トキシフェニルがあげられる。 R6、R8、g+0およびR1+における所望により置
換基を有することもあるピリジル(C0〜6)アルキル
の例としては、所望により置換基を有することもある2
−ピリジル−、3−ピリジルまたは4−ピリジル−(C
1〜6)アルキル−特に3−ピリジル−、6−メチル−
3−ピリジル−もしくは6−メドキシー3−ピリジル−
(01〜6)アルキルがあげられる。 特に、R6におけるフェニル(01〜6)アルキルとし
ては、ベンジル、2−フェニルエチルおよび3−フェニ
ルプロピルがあげられる。 kは好ましくは3−ピリジルメチルまたは4−ピリジル
メチルである。 R4が式〔3〕で示される基の場合、R7が2個の置換
基を有するならばこれらは立体化学的適合性に従って選
択されるべきである。 Iく て表わされる基の例としては−メチレンーエタン
ー1.1−ジイルおよびエタン−1,2−ジイル”かあ
けられる。 k はメチレンか好ましい。 ■(8は水素が好ましい。 kg は水素が好ましい。 R4が式〔5〕の基の場合、nは1が好ましい。 Rで表わされるCエル6アルキルの例としてメチル−I
(で表わされるピリジル(01〜6)アルキルの例とし
て3−ピリジルメチルがあげられる。 1(11は水素−メチル−ベンジルまたは3−ピリジル
メチルであるのか好ましい。 I(12は水素か好ましい。 ■支は、k が水素、nが1である式〔5〕の基−mか
2である式〔7〕の基−またはk が水素である式〔8
〕の基であるのが好ましい。 本発明の範囲に包含される化合物の具体例は次のとおり
である: N−シアノ−N−メチル−N−1:4−(5−ブロモ−
3−メチルピリジシー2−イル)ブチル〕グアニジン; N−シアノ−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−N
−[4−(5−フロモー3−メチルピリジン−2−イル
)ブチル〕グアニジン;N−シアノ−に−(ピリジン−
4−イル−メチル)−N−C4−(5−ブロモ−3−メ
チルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジン;3−C
4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミノコ−4−アミノ−1,2゜5−チアジアゾー
ル−1−オキシド; 3−C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミノ)−1,2,4−ジヒドロチアジアジ
ン−1,1−ジオキシド; およびこれらの薬理学的に許容される塩。 本発明の化合物〔1〕の薬理学的に許容される酸付加塩
の例としては、塩酸−臭化水素酸、硫酸−リン酸、酢酸
、クエン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸または
メタンスルホン酸により形成される塩があけられる。 本発明の化合物〔1〕は次のとおり製造することかてき
る。 R4が前記式〔2〕の基である式〔1〕の化合物は次に
示す方法により製造することができる。すなわち、式: 〔式中−R18はに1で示される基または保護アミノ基
、k はkでボされる基または保護アミン基、kおよび
kは式〔1〕におけると同意義。〕て示される化合物を
、式: 〔式中、B1はアミンで置換されうる基−B2はアミン
て置換されうる基または−NHR6(基中、R6は式〔
2〕におけると同意義。)、B3は式〔1〕におけるk
でボされる基または−NCO2C6H5を表わす。〕 て示される化合物と反応させ−Bがア、ンで置換されう
る基である場合−得られた化合物を式:%式%) 〔式中−R6は式〔1〕におけると同意義。〕で示され
るアミンと反応させ、B3が−NCO3C6H5である
場合、また、所望によりB3がNCNであるとき、この
基をNHに変換することにより、kが式〔2〕の基であ
る本発明の化合物〔1〕を得ることができる。 R4が式〔3〕マたは〔4〕の基である本発明の化合物
〔l〕は、前記式
〔9〕のアミンを、式:〔12〕〔1
3〕 〔式中−Blは式〔10〕におけると同意義。〕で示さ
れる化合物と反応させることにより一得ることができる
。 R4が式〔5〕の基である本発明の化合物〔1〕は、式
3〕 〔式中−Blは式〔10〕におけると同意義。〕で示さ
れる化合物と反応させることにより一得ることができる
。 R4が式〔5〕の基である本発明の化合物〔1〕は、式
〔9〕の化合物を、式:
(0)。
B I B4
〔式中−nは式〔1〕におけると同意義。B1は式〔1
0〕におけると同意義。B4はアミンで置換されうる基
または−Nl(R10を表わす。〕で示される化合物と
反応させ、B4がアミンで置換されうる基である場合、
得られた化合物を式:%式%:] 〔式中、RI Oは式〔5〕におけると同意義。〕で示
される化合物と反応させることにより一得ることかでき
る。 k が式〔6〕の基である本発明の化合物〔1〕は一前
記式
0〕におけると同意義。B4はアミンで置換されうる基
または−Nl(R10を表わす。〕で示される化合物と
反応させ、B4がアミンで置換されうる基である場合、
得られた化合物を式:%式%:] 〔式中、RI Oは式〔5〕におけると同意義。〕で示
される化合物と反応させることにより一得ることかでき
る。 k が式〔6〕の基である本発明の化合物〔1〕は一前
記式
〔9〕の化合物を一式:
〔式中−B1は式〔10〕におけると同意義。B5はア
ミンで置換されうる基または式〔6〕における一NHK
基を表わす。〕 で示される化合物と反応させ、B5かアミンで置換され
うる基である場合、得られた化合物を式:%式%[17
) 〔式中、RI +は式〔6〕におけると同意義。〕で示
される化合物と反応させることにより一得ることができ
る。 R4が式〔7〕または〔8〕の基である本発明の化合物
〔1〕は、式
ミンで置換されうる基または式〔6〕における一NHK
基を表わす。〕 で示される化合物と反応させ、B5かアミンで置換され
うる基である場合、得られた化合物を式:%式%[17
) 〔式中、RI +は式〔6〕におけると同意義。〕で示
される化合物と反応させることにより一得ることができ
る。 R4が式〔7〕または〔8〕の基である本発明の化合物
〔1〕は、式
〔9〕の化合物を一式:Cl8)
CI9〕〔式中、B1は式〔10〕におけ
ると同意義。mは式〔7〕におけると同意義。〕 で示される化合物〔18〕または〔19〕を反応させる
ことにより、得ることができる。 化合物
CI9〕〔式中、B1は式〔10〕におけ
ると同意義。mは式〔7〕におけると同意義。〕 で示される化合物〔18〕または〔19〕を反応させる
ことにより、得ることができる。 化合物
〔9〕の保護アミノ基RI BまたはRI 4中
の保護基は、反応条件下に安定な標準的アミン保護基の
いずれかであることができる。たとえはこの保護基はC
1〜4アルカノイル、ベンジルまたはベンゾイルであっ
てよい。これらの保護基は標準的方法により形成−脱離
させることができる。 保護基が薬理学的に許容されないか、または生体内チア
ミン基に転換されない基のいずれかである場合、この基
を脱離させる。保護基が生体内でアミン基に転換される
場合、遊離アミン化合物が所望でない限り保護基を脱離
させる必要はない。 所望により一遊離アミン基を生体内で遊離アミン基に転
換されうるアミノ基誘導体に変換することができる。こ
の変換は標準的方法、たとえばアシル化またはアルキル
化により行なうことができる。 アミンで置換されうる基の例としては−B−13B4ま
たはB5がQS−1QSθ−−QSO2−またはQO−
(ここにQは01〜6アルキル、アリールもしくはアラ
ルキルである)である場合があけられる。B1基はQが
メチルであるQS−が好ましい。またB2がアミンで置
換されうる基であるとき、この基はQがメチルであるQ
SO−か好ましい。式〔16〕において、B1およびB
5 (B5がアミンで置換されうる基であるとき)はq
がメチルまたはフェニルであるQO−が好ましい。 上記置換反応は溶媒たとえばCエル6アルカノールの存
在下、高温たとえば反応混合物の沸点温度で行なうのが
好ましい。 化合物
の保護基は、反応条件下に安定な標準的アミン保護基の
いずれかであることができる。たとえはこの保護基はC
1〜4アルカノイル、ベンジルまたはベンゾイルであっ
てよい。これらの保護基は標準的方法により形成−脱離
させることができる。 保護基が薬理学的に許容されないか、または生体内チア
ミン基に転換されない基のいずれかである場合、この基
を脱離させる。保護基が生体内でアミン基に転換される
場合、遊離アミン化合物が所望でない限り保護基を脱離
させる必要はない。 所望により一遊離アミン基を生体内で遊離アミン基に転
換されうるアミノ基誘導体に変換することができる。こ
の変換は標準的方法、たとえばアシル化またはアルキル
化により行なうことができる。 アミンで置換されうる基の例としては−B−13B4ま
たはB5がQS−1QSθ−−QSO2−またはQO−
(ここにQは01〜6アルキル、アリールもしくはアラ
ルキルである)である場合があけられる。B1基はQが
メチルであるQS−が好ましい。またB2がアミンで置
換されうる基であるとき、この基はQがメチルであるQ
SO−か好ましい。式〔16〕において、B1およびB
5 (B5がアミンで置換されうる基であるとき)はq
がメチルまたはフェニルであるQO−が好ましい。 上記置換反応は溶媒たとえばCエル6アルカノールの存
在下、高温たとえば反応混合物の沸点温度で行なうのが
好ましい。 化合物
〔9〕は公知であるか、欧州特許出願第006.
8833号および第0068834号の実施例に開示さ
れているような公知方法と類似の方法により製造するこ
とができる。 k とk の一方がアミンであって双方がいずれもニト
ロでない化合物
8833号および第0068834号の実施例に開示さ
れているような公知方法と類似の方法により製造するこ
とができる。 k とk の一方がアミンであって双方がいずれもニト
ロでない化合物
〔9〕は英国特許出願第8309481
号の開示に従って次の方法によっても製造することがで
きる。式: %式% (式中、R3はC1〜3アルキレン、Rハハo/7’ン
、ClN4アルキルまたはC3〜4アルコキシ、RI
4はハロゲンまたはCエル4アルキルを意味スル。)で
示される化合物とヒドラジンおよび遷移金属触媒を反応
させて、それぞれ式: %式%[23) (ココニR”、R13おヨヒR”ハ式〔2o〕オヨヒ〔
21〕におけると同意義。) で示される化合物を得、次いで得られた化合物〔22〕
マたは〔23〕を更にヒドラジンおよびラネーニッケル
と反応させることにより、中間体
号の開示に従って次の方法によっても製造することがで
きる。式: %式% (式中、R3はC1〜3アルキレン、Rハハo/7’ン
、ClN4アルキルまたはC3〜4アルコキシ、RI
4はハロゲンまたはCエル4アルキルを意味スル。)で
示される化合物とヒドラジンおよび遷移金属触媒を反応
させて、それぞれ式: %式%[23) (ココニR”、R13おヨヒR”ハ式〔2o〕オヨヒ〔
21〕におけると同意義。) で示される化合物を得、次いで得られた化合物〔22〕
マたは〔23〕を更にヒドラジンおよびラネーニッケル
と反応させることにより、中間体
〔9〕を得ることがで
きる。 この反応はおだやかな温度、たとえば5〜7゜”c (
好ましくは約10’Cないし室温)で行なわれる。 第一段階のヒドラジン還元して化合物〔22〕または〔
23〕を得る反応は、ラネーニッケルより温和な水素添
加触媒を用いて行なうことができる。 この工程用の温和な触媒の例としては一不活性支持体上
パラジウム(特に炭素上パラジウム)があけられる。こ
の反応を進行させる温度は触媒に依存する。温和な触媒
を用いる場合−より高い反応温度、たとえば、55〜7
0’Cを採用°してもよい。より強力な触媒たとえばラ
ネーニッケルを用いる場合、反応温度は55°Cを超え
ない温度である。 触媒にかかわらず5°Cないし室温で反応させるのが好
ましい。 第一段階を行なった後、触媒を除き(たとえば沖過)、
溶媒を蒸発させて化合物〔22〕または〔23〕を回収
することができる。次いでこの化合物〔22〕または〔
23〕を同一もしくは異なる溶媒に再溶解し、じネーニ
ッケルおよび更にヒドラジンと反応させることにより第
二段階を行なうことができる。 上記反応は好ましくは一連の工程として行なう。 すなわち−化合物〔2o〕または〔21〕を充分量のヒ
ドラジンおよび触媒と反応させて化合物〔22〕または
〔23〕を系内で生成させ、この第一段階の触媒がラネ
ーニッケルでない場合にはこの反応系で触媒を除き(た
とえばr過)、次いでラネーニッケルと充分量のヒドラ
ジンを加えることにより、化合物〔22〕または〔23
〕を、対応する化合物
きる。 この反応はおだやかな温度、たとえば5〜7゜”c (
好ましくは約10’Cないし室温)で行なわれる。 第一段階のヒドラジン還元して化合物〔22〕または〔
23〕を得る反応は、ラネーニッケルより温和な水素添
加触媒を用いて行なうことができる。 この工程用の温和な触媒の例としては一不活性支持体上
パラジウム(特に炭素上パラジウム)があけられる。こ
の反応を進行させる温度は触媒に依存する。温和な触媒
を用いる場合−より高い反応温度、たとえば、55〜7
0’Cを採用°してもよい。より強力な触媒たとえばラ
ネーニッケルを用いる場合、反応温度は55°Cを超え
ない温度である。 触媒にかかわらず5°Cないし室温で反応させるのが好
ましい。 第一段階を行なった後、触媒を除き(たとえば沖過)、
溶媒を蒸発させて化合物〔22〕または〔23〕を回収
することができる。次いでこの化合物〔22〕または〔
23〕を同一もしくは異なる溶媒に再溶解し、じネーニ
ッケルおよび更にヒドラジンと反応させることにより第
二段階を行なうことができる。 上記反応は好ましくは一連の工程として行なう。 すなわち−化合物〔2o〕または〔21〕を充分量のヒ
ドラジンおよび触媒と反応させて化合物〔22〕または
〔23〕を系内で生成させ、この第一段階の触媒がラネ
ーニッケルでない場合にはこの反応系で触媒を除き(た
とえばr過)、次いでラネーニッケルと充分量のヒドラ
ジンを加えることにより、化合物〔22〕または〔23
〕を、対応する化合物
〔9〕にt換することができる。
上記第一および第二段階の反応は溶媒の存在下に進行さ
せることができる。溶媒の選択は−これが試薬および生
成物に対して実質的に不活性であれば反応の成功のため
に重要ではない。この方法に使用する溶媒には−たとえ
ばC0〜6アルカノール(特にメタノールとエタノール
)が包含される。 各段階の反応を進行させるための反応時間は、試薬の性
質、反応温度、および第一段階における触媒に依存する
。標準的操作たとえば薄層クロマトグラフィーにより反
応の進行を監視することができる。反応終了時−標準的
方法たとえば触媒沖去および溶媒蒸発により一生成物を
単離することができる。 化合物〔20〕および〔21〕は公知方法と類似の方法
により製造することができる。 化合物〔10〕、〔11〕および〔15〕は公知である
か、または公知方法と類°似の方法により製造すること
ができる。 化合物〔12〕および〔13〕は欧州特許出願第002
8117号および第0028482号に開示されている
ように製造することができる。 化合物〔14〕は英国特許出願公開第2067987A
号および英国特許出願第82225329に開示されて
いるように製造することができる。 ゛化合物〔
16〕は英国特許出願第8222532号および英国特
許第1563090号に開示されているように製造する
ことができる。 化合物〔17〕および〔18〕、特にB1がC□〜6ア
ルキルチオ(特にメチルチオ)である化合物は公知であ
って、英国特許第1419994号およびBullet
in de la 5ociete Chimique
de France1973年985に記載のように
製造することができる。 本発明の化合物〔1〕のヒスタミンH0−拮抗活性はモ
ルモット回腸試験においてin vitroで証明する
ことかできる。この試験において一摘出したモルモット
回腸部分を、lO+++e組織浴中−固定子(anch
orage )とトランスジューサーの間に500■の
張力下に装着し、マグネシウム不含タイロード(Tyr
ode )溶液中に浸漬し一30°Cで一定の通気を行
なう。トランスジューサーからの出力を増幅する。増幅
された出力を順次フラット・ベッド・レコーダーに供給
する。この組織浴に既知量のヒスタミンを加えて収縮力
が最大に達するまで段階的にヒスタミン濃度を増大させ
る。組織浴を洗い、試験化合物を含有する新鮮なマグネ
シウム不含タイロード溶液で満たす。溶液を組織と接触
させて8分間放置し、最大収縮が記録されるまで再び既
知量のヒスタミンを加える。試験化合物の濃度を増大し
て試験を繰返し、最大収縮の50%を与えるヒスタミン
用量を記録する。拮抗薬の不存在と存在における最大5
0%応答を与えるのに必要なヒスタミン濃度を比較する
ことにより投与率(DR)を計算する。LogDR−1
をLogD(試験化合物の濃度)に対してプロットし、
活性測定値(PA2値)として、Log(DR−1)縦
座標との交点を取る。後記実施例1と2の化合物は8よ
り大なるp A2値を有する。 本発明の化合物〔1〕のヒスタミンHニー拮抗活性はモ
ルモット心房試験により1nvitroで証明すること
ができる。この試験においてはモルモットから摘出した
自然拍動する右心房を、15me組織浴中、固定子とト
ランスジューサーの間に300〜の張力下に装着し、マ
ツクエベンス(Mc Ewens )溶液中に浸漬し、
37°Cて一定の通気を行なう。トランスジューサーか
らの出力を増幅する。出力を順次、フラット・ベット・
レコーダーに供給する。この組織浴に既知量のヒスタミ
ンを加えて心拍度数が最大に達するまで段階的にヒスタ
ミン濃度を増大させる。組織浴を洗い一試験化合物を含
有する新鮮ナマツクエベンス溶液で満たす。溶液を組織
と接触させて60分間放置し、最大心拍度数が記録され
るまで再び既知量のヒスタミンを加える。試験化合物の
濃度を増して試験を繰返し、最大心拍度数の50%が与
えられるヒスタミン用量を記録する。拮抗薬の不存在と
存在における50%最大応答を与えるのに必要なヒスタ
ミン濃度を比較することにより、投与率(DR)を計算
する。LogDR−1をLog D (試験化合物の濃
度)に対してプロ゛グトし一活性測定値(PAZ値)と
して、Log(DR−1)縦座標との交点を取る。後記
実施例1と2の化合物は5より小なるp AZ値を有す
る。 本発明の化合物〔1〕のヒスタミンHニー拮抗薬として
の活性は、ヒスタミン誘発気管支狭窄の抑制によりin
vivoで証明することができる。いずれかの性のモ
ルモットにナトリウムベンドパルビトン90■/に9を
腹腔内注射して麻酔する。気管にカニユーレを挿入する
。肺を鼓脹するのに丁度適当な一定量の空気で動物を人
工的に呼吸させる。 低圧トランスジューサーを用いて呼吸系から肺を鼓脹さ
せるのに必要な圧力を監視する。ヒスタミンの静脈注射
幌ヒスタミンの気管支狭窄作用を反映して一肺の鼓脹圧
の用量依存性増加を引起こす。 ヒスタミンH1−受容体拮抗薬を用いてヒスタミン応答
に対して拮抗することができる。 20= 40−80.160および32 Q nmo
l /h ニおけるヒスタミン用量一応答曲線を作成す
る。次いで静脈注射により拮抗薬を投与し一5分後〜必
要に応じてヒスタミン用量を増加して新しいヒスタミン
用量一応答曲線を作成する。拮抗薬の効果は、ヒスタミ
ン用量一応答曲線の右側への移行により数量化すること
ができ、これを投与率として表わす。一連の用量の拮抗
薬を各動物に与えて拮抗薬の各投与量に関する投与率の
計算をすることができる。 本発明の化合物〔1・〕のヒスタミンH2−拮抗薬とし
ての活性は、ウレタンで麻酔したラットのルーメン潅流
胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制によりi
n vivoで証明することができる(Ashおよび5
cbild : Br1tish Journal o
f Phar−macology and Chemo
therapy第27巻247頁(1966年)参照)
。 本発明の化合物〔1〕をヒスタミンH0−拮抗薬として
使用するために、該化合物は標準的製剤法に従って医薬
組成物として処方することができる。 本発明は、また−化合物〔1〕またはその薬理学的に許
容される塩および薬学的に許容される担体からなる医薬
組成物を包含する。 本発明の化合物[II]およびその薬理学的に許容され
る塩は局所的または全身的に投与することができる。 皮膚に投与するための局所処方にはローションおよびク
リームが包含される。気道に投与するための局所処方は
、噴霧装置で投与するかまたはエアゾルとして使用する
溶液、もしくは吸入させうる微細粉末を包含する。吸入
させうる粉末中の活性成分は50ミクロン以下(好まし
くは10ミクロン以下)の小さな粒径を有する。この活
性物質を一固体担体(たとえは50ミクロン以下の粒形
を有するラクトース)と供に存在させる。 全身的投与は直腸投与または経口もしくは非経口的投与
により行なうことができる。典型的座薬処方は一活性化
合物と結合剤および/または滑剤たとえばゼラチン−カ
カオバク−もしくは他の低融点の植物ワックスあるいは
固体脂肪からなる。 典型的非経口組成物は、非経口投与に許容される浦また
は滅菌水性担体中−活性物質の溶液または懸濁液からな
る。 経口投与で活性な本発明の化合物〔1〕はシロップ剤、
錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方すること
ができる。シロップ剤処方は、一般に香味剤または着色
剤を含有する液体担体(たとえはエタノール、グリセリ
ンもしくは水)中−活性化合物の懸濁液あるいは溶液か
らなる。薬剤組成物がカプセル剤型である場合、要すれ
ば結合剤と共に顆粒形の固体をゼラチン酸に入れる。組
成物が錠剤型である場合一固体薬剤に通常用いる適当な
薬学的担体のいずれをも使用することができる。このよ
うな担体に包含されるものの例としてステアリン酸マグ
ネシウム、殿粉、ラクトース、グルコース、シュクロー
スおよびセルロースがあげられる。好ましくは、組成物
は患者か自分自身で服用することができるような−たと
えば、錠剤、カプセル剤または計量されたエアゾルのよ
うな単位投与形とする。 少量の気管支拡張剤および抗ゼンソク剤−たとえば交感
神経興奮性アミン(特にインプレナリン、イソ1ター+
)ンーサルブタモール、フェニルエフリンマタハエフエ
ドリン)、キサンチン誘導体(特にテオフィリンまたは
アミノフィリン)、コルチコステロイド(特にプレドニ
ソロン)もしくは副腎刺激剤(特にA CTH)を配合
するのか、適当である場合、これらの薬剤を含有させる
ことができる。一般に実施されているように、目的とす
る効能を記載した能書を本発明の薬剤組成物に添付する
ことができる。本発明の場合、たとえば喘息、枯草熱鼻
炎またはアレルギー性湿疹の治療用のようなヒスタミン
■−■よ−拮抗薬として記載する。 経口投与のための投与単位形1個中には、活性化合物〔
1〕またはその薬理学的に許容される塩(遊離塩基とし
て)を5〜200Ingの量で含有させるのが好ましい
。 ゛本発明の医薬組成物は−これを鼻炎−枯草熱−気管支
喘息またはアレルギー性湿疹の治療のため、標糸的な方
法でヒトに投与することができる。 本発明化合物[i’llまたはその薬理学的に許容され
る塩(遊離塩基として)は−経口的に15〜400■(
好ましくは15〜200■)、静脈内、皮下あるいは筋
肉内に1〜50mg(好ましくは1〜10mg)の投与
量で1日当り1〜4″′回−成人患者に投与することが
できる。 次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例1 (a)4−55−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミン7.292とシアノジチオイミド炭酸
ジメチル7.32のインプロパツール100me溶液を
2時間還流する。反応混合物から結晶化した固体を沖取
し−インプロパノールから再結晶しすN−シアノ−N−
C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)
ブチルアミノコ−5−メチルイソチオ尿素10.4yを
得る。融点127〜128°C0 (b) N−シアノ−1−1:4−(5−ブロモ−3−
メチルピリジン−2−イル)ブチルアミノコ−5−メチ
ルイソチオ尿素2.02と一エタノール50me中33
%メチルアミンを、1時間還流部度て反応させ、N−シ
アノ−R−メチル−に′−〔4−(5−ブロモ−3−メ
チルピリジン−2−イル)ブ、チル〕グアニジンを得る
。 実施例2 実施例1(a)の生成物とベンジルアミンを実施例1(
b)と同一条件で反応させ、N−シアノ−に−ベンジル
−r4−〔4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2
−イル)ブチル〕グアニジンを得る。 融点140〜141°c0 実施例3 実施例1 (a)の生成物とフェニルエチルアミンから
実施例1(b)の方法により、N−ンアノー〈−(2−
フェニルエチル) −r’i −44−< 5−フロモ
ー3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジン
を得る。融点76〜78°c0 実施例4 実施例1(a)の生成物とフェニルプロピルアミンから
実施例1(b)の方法により一ヘーシアノーに−(3−
フェニルプロピル)−i−c4−(s−ブロモ−3−メ
チルピリジン−5−イル)ブチル〕グアニジンを得る。 融点72〜74°C0実施例5 実施例1(a)の生成物と2−アミノメチルピリジンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−N′−〔
ピリジン−2−イルメチル)−ニーC4−(5−フロモ
ー3−メチルピリジン−2−イル)フチル〕グアニジン
を得る。融点125〜128°c。 実施例6 実施例1(a)の生成物と3−アミノメチルピリジンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−R−(ピ
リジン−3−イルメチル)−N−C4−(5−ブロモ−
3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジンを
得る。融点140〜141°C8実施例7 実施例1(a)の生成物と4−アミノメチルピリジンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−N′−(
ピリジン−4−イルメチル)−N−[4−(5−ブロモ
−3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジン
を得る。融点147〜148°C0実施例8 実施例1(a)の生成物と2−ピリジルエチルアミンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−N−(2
−ピリジン−2−イルメチル)−N−[l4−(5−ブ
ロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニ
ジンを得る。融点74〜75’C8実施例9 3.4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾール−1
−オキシド1627のメタノール溶液と4−(5−フロ
モー3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミン2.
4.3 gのメタノール溶液を反応すせる。室温で2時
間後、反応混合物を0°Cに冷やし、10分間アンモニ
アガスで飽和させる。1.5時間後−沈殿した生成物を
諷取し、エタノールから再結晶して3−C4−(5−フ
ロモー3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミノ〕
−4−アミノ−1,2,5−チアジアゾール−1−オキ
シド1,127を得る。融点188〜190℃。 実施例10 実施例9の方法において、アンモニアの代わりにベンジ
ルアミンを用いて一同様に処理し一メタノールから再結
晶後−3−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−
2−イル)ブチルアミノコ−4−ベンジルアミノ−1,
2,5−チアジアゾール−1−オキシドを得る。融点1
75〜176°C0実施例11 実施例9の方法において−アンモニアの代わりに3−ピ
リジルメチルアミンを用い、同様に処理−し−エタノー
ルから再結晶後、3−C4−(5−ブロモ−3−メチル
ピリジン−2−イル)ブチルアミノ〕−4,(3−ピリ
ジルメチルアミノ)−1、2,5−チアジアゾール−1
−オキシドを得る。 融点179〜180°C0 実施例12 メタノール25−中3,4−ジメトキシ−1,2,5−
チアジアゾール−1,1−ジオキシド0.5gに一メタ
ノール15 me中4−〔5−ブロモ−3−メチルピリ
ジン−2−イルコブチルアミン0.6814を4〜6℃
で25分間に渡って添加する。攪拌しなから15°Cで
2時間アンモニアを通して発泡させる。更に1時間攪拌
を続は−この溶液を蒸発乾固し、アセトンでトリチュレ
ートする。アセトン50 meから再結晶し一白色固体
として3−C4−(”5−ブロモ−3−メチルピリジン
−2−イル)ブチルアミノシー4−アミノ−1,2,5
−チアジアゾール−1,1−ジオキシド0.3yを得る
。融点219〜220.5°C0 元素分析−C工2H06BrN502Sとして、計算値
:C,38,5%;H,4,31%;N。 1871%。 実測値:C,38,60%;H,4,26%;N。 18.48%。 実施例13 4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミン1.39yと3−メチルチオ−1、2,4−
ジヒドロチアジアジン−1,1−ジオキシド0.99y
を一150〜160°Cで3,5時間溶融し、シリカゲ
ル上−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、
3−C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミノ〕=1、2.4−ジヒドロチアジアジ
ン−1,1−ジオキシドを得る。融点158〜159°
C8 実施例1′4 乾燥エーテル(0℃)中、1,2−ジメトキシシクロブ
タン−1−エン−3,4−ジオンを4−(5−ブロモ−
3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミンで処理し
、次いでエタノール中メチルアミンで処理し、シリカゲ
ル上−クロロホルムを用いてクロマトグラフィーに付し
、アセトニトリルから再結晶後−1−メチルアミノ−2
’−(4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミノコシクロブタン−1−エン−3,4−
ジオンを得る。融点190〜191°C0実施例15 実施例14の方法において−メチルアミンの代わりにベ
ンジルアミンを用い、同様に処理して1−ベンジルアミ
ノ−2−C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2
−イル)ブチルアミノコシクロブチ−1−エン−3,4
−ジオンを得る。融点199〜200℃。 実施例16 実施例14の方法において−メチルアミンの代ワリに3
−ピリジルメチルアミンを用い一同様に処理して1−(
ピリジン−3−イルメチルアミノ)−2−〔4−(5−
ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミノ
コシクロブタン−1−エン−3,4−ジオンを得る。融
点204〜205℃。 実施例17 4−〔5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イルコブ
チルアミン1.20y、ピリジン5 mlおよび2−メ
チルチオ−4−ピリミドン0.56yを一反応が完結す
る−まで還流する。エーテルを加えて生成物を沈殿させ
一上澄液を捨てる。残留物に水25 meを加え−得ら
れた黄色固体0.83y(融点99〜106°C)をシ
リカゲル上、クロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノールで溶出する。この生成物をイソプロピルア
ルコールから再結晶し、2−C47(5−ブロモ−3−
メチルピリジン−2−イル)ブチルアミン〕−4−ピリ
ミドン0.2659を得る。融点109〜113℃。 実施例18 (a)2−アミノ−5−ブロモピリジン50.3yの濃
硫酸24’Od中冷(5℃)溶液に、濃硫酸35−と硝
酸35meの混合物を滴下する(滴下処理の間に渡って
反応混合物の温度を5〜6°Cに保持する)。滴下終了
したら、混合物を5〜8°Cで更に1.0時間攪拌し−
次いで30°Cに暖め、約18時間放置する。 この混合物を攪拌して30〜40°Cに保持しながらこ
れに、更に濃硝酸35 ml!を滴下する。この溶液の
一部(50,g)を熱水(約70°C)100meに一
急速攪拌しながら注ぎ一混合物を120°Cに加熱する
(ガスが放出する)。ガス放出が止まったら一120℃
に保持して更に反応混合物の一部(75me )を添加
する。添加終了時、得られた溶液を氷1000yに注ぎ
一塩/氷浴上で冷やす。 生成したオレンジ色の微結晶を沖取し−ジメチルホルム
アミド/水から再結晶し−°2−ヒドロキシー3−ニト
ロ−5−ブロモピリジン23.5yを得る。融点240
〜243℃。 (b)2−ヒドロキシ−3−ニトロ−5−ブロモピリジ
ン23.4yの塩化ホスホリル16me溶液を一25時
間加熱還流する。反応混合物を氷/水に注き、生成した
褐色固体を枦取する。固体をクロロホルムに溶解し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、活性炭と30分間加温して脱
色する。脱色した溶液体 から溶媒を蒸発させ、黄色固生成物24.Oyを得、△ これをニーオル/石油エーテル(40〜60℃)から再
結晶し、2−クロロ−3−ニトロ−51−ブロモピリジ
ンl 9.’4 yを得る。融点66〜68℃。 (C)窒素雰囲気下−水素化ナトリウム2.45yとテ
トラヒドロフラン3 ’o meの懸濁液に、2−(2
−シアノエチル)マロン酸ジエチルエステル24.27
のテトラヒドロフラン15−溶液を一20°Cで添加す
る。これに2−クロロ−3−ニトロ−5−ブロモピリジ
ン22yを加え、この混合物を93〜95°Cに加熱す
る。少量のテトラヒドロフランを留去し、混合物を2.
5時間加熱還流する。反応混合物を水に注き、濃塩酸で
中和(PH7)する。 水層をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
して活性炭で脱色し、シリカゲルカラムに通して濾過す
る。クロロホルム溶出液を蒸発させ、油状生成物をゆっ
くり結晶化させる。結晶を石油エーテル(40〜60°
C)中で洗い一乾燥して4−(5−ブロモ−3−ニトロ
ピリジン−2−イルL−4,4−ビス(カルボエトキシ
)ブチロニトリル28yを得る。融点58〜62°C0
(d)水酸化ナトリウム水性溶液(LM)263.6−
とメタノール635 meの混合物に、4−(5−ブロ
モ−3−ニトロピリジン−2−イル)−4,4−ビス(
カルボエトキシ)ブチロニトリル21.87を加える。 混合物を18時間攪拌し、濃塩酸を加゛えてpH1,5
に調節して4.75時間50℃に加温する。溶液を水酸
化すl−IJウムで中和(PH7)し−メタノールを留
去する。残留水溶液をクロロホルムで抽出し−得られた
油状物11.2yをシリカゲルカラム上−クロロホルム
を用いるクロマトグラフィーで溶離し一黄色固体として
5−ブロモ−3−ニトロ−2−(3−’yアノプロピル
)ピリジン9.6yを得る。融点73〜76’C0(e
)窒素雰囲気下、微粉砕した5−ブロモ−3−ニトロ−
2−(3−シアノプロピル)ピリジン8.4ノとエタノ
ール350rneの懸濁液に、エタノールで湿潤口たラ
ネーニッケル34yを加える。混合物を10°Cに冷や
し、12〜15°Cに保持しながらヒドラジン水化物2
.34 meのエタノール10 ml溶液を加える。混
合物を定常的に攪拌しな−がら室温まで昇温させ、ヒド
ラジン水化物を一エタノール3 me中少量(2,3□
e)ずつ一定間隔で46時間に渡って添加する。各添加
前、混合物を15℃に冷やす。23時間後、更にラネー
ニッケル6yを加え〜47時間後、反応を停止させる。 触媒を沖去し、反応混合物を珪藻土パッドに通す。溶媒
を蒸発させ、油状生成物7.9yをシリカカラム上−ク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/エタノール10
.880アンモニア(15:10:2)で溶離し、油状
物として3−アミノ−5−ブロモ−2−(4−アミノブ
チル)ピリジン4.0yを得る。 ([) 3.4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾ
ール−1−オキシドo:9c+5rのメタノール2’5
me溶液と、3−アミノ−5−ブロモ−(4−アミノブ
チル)ピリジン1.5yのメタノール25.1’溶液ヲ
、室温で3時間反応させる。溶媒を減圧下に除き、残渣
をエタノール中シリカゲル上、クロマトグラフィーに付
し、得られた油状物をエーテルで処理し一エタノール/
エーテルから再結晶して3−〔4−(3−アミノ−5−
ブロモピリジン−2−イル)ブチルアミノコ−4−メト
キシ−12,5−チアジアゾール−1−オキシド1.7
yを得る。融点118〜120℃。 (g)3−〔4−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−
2−イル)ブチルアミノコ−4−メトキシ−1、2,5
−チアジアゾール−1−オキシド0.56yとメタノー
ル性アンモニア溶液50meを、室温で一夜反応させ、
クロロホルムを用いシリカゲル上−クロマトグラフィー
に付し、エーテルでトリチュレートし−3−〔4−(3
−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イル)ブチルアミ
ノコ−4−アミノ−1,2,5−チアジアゾール−1−
オキシド0.192を得る。融点105〜109℃。 実施例19 メタノール25m/中、実施例18(f、lの生成物0
、56− yと3−ピリジルメチルアミン0.5yを反
応させ−クロロホルムを用いシリカゲル上−クロマトグ
ラフィーに付し一エーテルでトリチュレートして3−[
4−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イル)ブ
チルアミノ1)−4−(3−ピリジルメチルアミノ)−
1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド0.45y
を得る。融点76〜79°c0実施例20 メタノール25 mp中、実施例18(f)の生成物0
.56yと4−ピリジルメチルアミン0.57を22時
間反応させ、3−[l4−(3−アミノ−5−ブロモピ
リジン−2−イル)ブチルアミノ〕−4−(4−ピリジ
ルメチルアミン)−1,2,5−チアジアゾール−1−
オキシド0.35yを得る。融点63〜66℃。 実施例21 4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミン0.5yと2−メチルチオ−4−ピリミドン
0.3yを−ピリ2フ1.5ml中で19時間還流する
。溶媒を減圧下に除き−得られた油状物をn−プロパツ
ールと共に2回再蒸発させ、得られた灰白色固体生成物
0.88yをシリカゲル上、酢酸エチル/エタノール7
0.880アンモニア(15:10:2)を用いてクロ
マトグラフィーに付して精製し、油状物0.49yを得
る。これをアセトニトリル/水(9:1)から結晶化し
、2、−〔4−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−2
−イル〕ブチルアミノ〕ピリミド−4−オン0.479
を得る。融点130〜135°C(82〜84℃で軟化
して脱水)。 実施例22 4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミン0.73yと3−メチルチオベンゾチアジア
ジン−1,1−ジオキシド0.68yを一130〜14
0°Cて3時間溶融する。生成物をアセトニトリルから
結晶し−3−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン
−2−イル)ブチルアミノコベンゾチアジアジン−1,
1−ジオキシドを得る。融点187〜188°c0 特訂出11人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・
ラボラドリース・リミテッド 代 理 人 弁理士 青 山 葆 はが2名第1
頁の続き 285100 ) 7330−4C優
先権主張 ■1983年8月19日■イギリス(GB)
■8322347
せることができる。溶媒の選択は−これが試薬および生
成物に対して実質的に不活性であれば反応の成功のため
に重要ではない。この方法に使用する溶媒には−たとえ
ばC0〜6アルカノール(特にメタノールとエタノール
)が包含される。 各段階の反応を進行させるための反応時間は、試薬の性
質、反応温度、および第一段階における触媒に依存する
。標準的操作たとえば薄層クロマトグラフィーにより反
応の進行を監視することができる。反応終了時−標準的
方法たとえば触媒沖去および溶媒蒸発により一生成物を
単離することができる。 化合物〔20〕および〔21〕は公知方法と類似の方法
により製造することができる。 化合物〔10〕、〔11〕および〔15〕は公知である
か、または公知方法と類°似の方法により製造すること
ができる。 化合物〔12〕および〔13〕は欧州特許出願第002
8117号および第0028482号に開示されている
ように製造することができる。 化合物〔14〕は英国特許出願公開第2067987A
号および英国特許出願第82225329に開示されて
いるように製造することができる。 ゛化合物〔
16〕は英国特許出願第8222532号および英国特
許第1563090号に開示されているように製造する
ことができる。 化合物〔17〕および〔18〕、特にB1がC□〜6ア
ルキルチオ(特にメチルチオ)である化合物は公知であ
って、英国特許第1419994号およびBullet
in de la 5ociete Chimique
de France1973年985に記載のように
製造することができる。 本発明の化合物〔1〕のヒスタミンH0−拮抗活性はモ
ルモット回腸試験においてin vitroで証明する
ことかできる。この試験において一摘出したモルモット
回腸部分を、lO+++e組織浴中−固定子(anch
orage )とトランスジューサーの間に500■の
張力下に装着し、マグネシウム不含タイロード(Tyr
ode )溶液中に浸漬し一30°Cで一定の通気を行
なう。トランスジューサーからの出力を増幅する。増幅
された出力を順次フラット・ベッド・レコーダーに供給
する。この組織浴に既知量のヒスタミンを加えて収縮力
が最大に達するまで段階的にヒスタミン濃度を増大させ
る。組織浴を洗い、試験化合物を含有する新鮮なマグネ
シウム不含タイロード溶液で満たす。溶液を組織と接触
させて8分間放置し、最大収縮が記録されるまで再び既
知量のヒスタミンを加える。試験化合物の濃度を増大し
て試験を繰返し、最大収縮の50%を与えるヒスタミン
用量を記録する。拮抗薬の不存在と存在における最大5
0%応答を与えるのに必要なヒスタミン濃度を比較する
ことにより投与率(DR)を計算する。LogDR−1
をLogD(試験化合物の濃度)に対してプロットし、
活性測定値(PA2値)として、Log(DR−1)縦
座標との交点を取る。後記実施例1と2の化合物は8よ
り大なるp A2値を有する。 本発明の化合物〔1〕のヒスタミンHニー拮抗活性はモ
ルモット心房試験により1nvitroで証明すること
ができる。この試験においてはモルモットから摘出した
自然拍動する右心房を、15me組織浴中、固定子とト
ランスジューサーの間に300〜の張力下に装着し、マ
ツクエベンス(Mc Ewens )溶液中に浸漬し、
37°Cて一定の通気を行なう。トランスジューサーか
らの出力を増幅する。出力を順次、フラット・ベット・
レコーダーに供給する。この組織浴に既知量のヒスタミ
ンを加えて心拍度数が最大に達するまで段階的にヒスタ
ミン濃度を増大させる。組織浴を洗い一試験化合物を含
有する新鮮ナマツクエベンス溶液で満たす。溶液を組織
と接触させて60分間放置し、最大心拍度数が記録され
るまで再び既知量のヒスタミンを加える。試験化合物の
濃度を増して試験を繰返し、最大心拍度数の50%が与
えられるヒスタミン用量を記録する。拮抗薬の不存在と
存在における50%最大応答を与えるのに必要なヒスタ
ミン濃度を比較することにより、投与率(DR)を計算
する。LogDR−1をLog D (試験化合物の濃
度)に対してプロ゛グトし一活性測定値(PAZ値)と
して、Log(DR−1)縦座標との交点を取る。後記
実施例1と2の化合物は5より小なるp AZ値を有す
る。 本発明の化合物〔1〕のヒスタミンHニー拮抗薬として
の活性は、ヒスタミン誘発気管支狭窄の抑制によりin
vivoで証明することができる。いずれかの性のモ
ルモットにナトリウムベンドパルビトン90■/に9を
腹腔内注射して麻酔する。気管にカニユーレを挿入する
。肺を鼓脹するのに丁度適当な一定量の空気で動物を人
工的に呼吸させる。 低圧トランスジューサーを用いて呼吸系から肺を鼓脹さ
せるのに必要な圧力を監視する。ヒスタミンの静脈注射
幌ヒスタミンの気管支狭窄作用を反映して一肺の鼓脹圧
の用量依存性増加を引起こす。 ヒスタミンH1−受容体拮抗薬を用いてヒスタミン応答
に対して拮抗することができる。 20= 40−80.160および32 Q nmo
l /h ニおけるヒスタミン用量一応答曲線を作成す
る。次いで静脈注射により拮抗薬を投与し一5分後〜必
要に応じてヒスタミン用量を増加して新しいヒスタミン
用量一応答曲線を作成する。拮抗薬の効果は、ヒスタミ
ン用量一応答曲線の右側への移行により数量化すること
ができ、これを投与率として表わす。一連の用量の拮抗
薬を各動物に与えて拮抗薬の各投与量に関する投与率の
計算をすることができる。 本発明の化合物〔1・〕のヒスタミンH2−拮抗薬とし
ての活性は、ウレタンで麻酔したラットのルーメン潅流
胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制によりi
n vivoで証明することができる(Ashおよび5
cbild : Br1tish Journal o
f Phar−macology and Chemo
therapy第27巻247頁(1966年)参照)
。 本発明の化合物〔1〕をヒスタミンH0−拮抗薬として
使用するために、該化合物は標準的製剤法に従って医薬
組成物として処方することができる。 本発明は、また−化合物〔1〕またはその薬理学的に許
容される塩および薬学的に許容される担体からなる医薬
組成物を包含する。 本発明の化合物[II]およびその薬理学的に許容され
る塩は局所的または全身的に投与することができる。 皮膚に投与するための局所処方にはローションおよびク
リームが包含される。気道に投与するための局所処方は
、噴霧装置で投与するかまたはエアゾルとして使用する
溶液、もしくは吸入させうる微細粉末を包含する。吸入
させうる粉末中の活性成分は50ミクロン以下(好まし
くは10ミクロン以下)の小さな粒径を有する。この活
性物質を一固体担体(たとえは50ミクロン以下の粒形
を有するラクトース)と供に存在させる。 全身的投与は直腸投与または経口もしくは非経口的投与
により行なうことができる。典型的座薬処方は一活性化
合物と結合剤および/または滑剤たとえばゼラチン−カ
カオバク−もしくは他の低融点の植物ワックスあるいは
固体脂肪からなる。 典型的非経口組成物は、非経口投与に許容される浦また
は滅菌水性担体中−活性物質の溶液または懸濁液からな
る。 経口投与で活性な本発明の化合物〔1〕はシロップ剤、
錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方すること
ができる。シロップ剤処方は、一般に香味剤または着色
剤を含有する液体担体(たとえはエタノール、グリセリ
ンもしくは水)中−活性化合物の懸濁液あるいは溶液か
らなる。薬剤組成物がカプセル剤型である場合、要すれ
ば結合剤と共に顆粒形の固体をゼラチン酸に入れる。組
成物が錠剤型である場合一固体薬剤に通常用いる適当な
薬学的担体のいずれをも使用することができる。このよ
うな担体に包含されるものの例としてステアリン酸マグ
ネシウム、殿粉、ラクトース、グルコース、シュクロー
スおよびセルロースがあげられる。好ましくは、組成物
は患者か自分自身で服用することができるような−たと
えば、錠剤、カプセル剤または計量されたエアゾルのよ
うな単位投与形とする。 少量の気管支拡張剤および抗ゼンソク剤−たとえば交感
神経興奮性アミン(特にインプレナリン、イソ1ター+
)ンーサルブタモール、フェニルエフリンマタハエフエ
ドリン)、キサンチン誘導体(特にテオフィリンまたは
アミノフィリン)、コルチコステロイド(特にプレドニ
ソロン)もしくは副腎刺激剤(特にA CTH)を配合
するのか、適当である場合、これらの薬剤を含有させる
ことができる。一般に実施されているように、目的とす
る効能を記載した能書を本発明の薬剤組成物に添付する
ことができる。本発明の場合、たとえば喘息、枯草熱鼻
炎またはアレルギー性湿疹の治療用のようなヒスタミン
■−■よ−拮抗薬として記載する。 経口投与のための投与単位形1個中には、活性化合物〔
1〕またはその薬理学的に許容される塩(遊離塩基とし
て)を5〜200Ingの量で含有させるのが好ましい
。 ゛本発明の医薬組成物は−これを鼻炎−枯草熱−気管支
喘息またはアレルギー性湿疹の治療のため、標糸的な方
法でヒトに投与することができる。 本発明化合物[i’llまたはその薬理学的に許容され
る塩(遊離塩基として)は−経口的に15〜400■(
好ましくは15〜200■)、静脈内、皮下あるいは筋
肉内に1〜50mg(好ましくは1〜10mg)の投与
量で1日当り1〜4″′回−成人患者に投与することが
できる。 次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例1 (a)4−55−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミン7.292とシアノジチオイミド炭酸
ジメチル7.32のインプロパツール100me溶液を
2時間還流する。反応混合物から結晶化した固体を沖取
し−インプロパノールから再結晶しすN−シアノ−N−
C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)
ブチルアミノコ−5−メチルイソチオ尿素10.4yを
得る。融点127〜128°C0 (b) N−シアノ−1−1:4−(5−ブロモ−3−
メチルピリジン−2−イル)ブチルアミノコ−5−メチ
ルイソチオ尿素2.02と一エタノール50me中33
%メチルアミンを、1時間還流部度て反応させ、N−シ
アノ−R−メチル−に′−〔4−(5−ブロモ−3−メ
チルピリジン−2−イル)ブ、チル〕グアニジンを得る
。 実施例2 実施例1(a)の生成物とベンジルアミンを実施例1(
b)と同一条件で反応させ、N−シアノ−に−ベンジル
−r4−〔4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2
−イル)ブチル〕グアニジンを得る。 融点140〜141°c0 実施例3 実施例1 (a)の生成物とフェニルエチルアミンから
実施例1(b)の方法により、N−ンアノー〈−(2−
フェニルエチル) −r’i −44−< 5−フロモ
ー3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジン
を得る。融点76〜78°c0 実施例4 実施例1(a)の生成物とフェニルプロピルアミンから
実施例1(b)の方法により一ヘーシアノーに−(3−
フェニルプロピル)−i−c4−(s−ブロモ−3−メ
チルピリジン−5−イル)ブチル〕グアニジンを得る。 融点72〜74°C0実施例5 実施例1(a)の生成物と2−アミノメチルピリジンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−N′−〔
ピリジン−2−イルメチル)−ニーC4−(5−フロモ
ー3−メチルピリジン−2−イル)フチル〕グアニジン
を得る。融点125〜128°c。 実施例6 実施例1(a)の生成物と3−アミノメチルピリジンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−R−(ピ
リジン−3−イルメチル)−N−C4−(5−ブロモ−
3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジンを
得る。融点140〜141°C8実施例7 実施例1(a)の生成物と4−アミノメチルピリジンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−N′−(
ピリジン−4−イルメチル)−N−[4−(5−ブロモ
−3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジン
を得る。融点147〜148°C0実施例8 実施例1(a)の生成物と2−ピリジルエチルアミンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−N−(2
−ピリジン−2−イルメチル)−N−[l4−(5−ブ
ロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニ
ジンを得る。融点74〜75’C8実施例9 3.4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾール−1
−オキシド1627のメタノール溶液と4−(5−フロ
モー3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミン2.
4.3 gのメタノール溶液を反応すせる。室温で2時
間後、反応混合物を0°Cに冷やし、10分間アンモニ
アガスで飽和させる。1.5時間後−沈殿した生成物を
諷取し、エタノールから再結晶して3−C4−(5−フ
ロモー3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミノ〕
−4−アミノ−1,2,5−チアジアゾール−1−オキ
シド1,127を得る。融点188〜190℃。 実施例10 実施例9の方法において、アンモニアの代わりにベンジ
ルアミンを用いて一同様に処理し一メタノールから再結
晶後−3−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−
2−イル)ブチルアミノコ−4−ベンジルアミノ−1,
2,5−チアジアゾール−1−オキシドを得る。融点1
75〜176°C0実施例11 実施例9の方法において−アンモニアの代わりに3−ピ
リジルメチルアミンを用い、同様に処理−し−エタノー
ルから再結晶後、3−C4−(5−ブロモ−3−メチル
ピリジン−2−イル)ブチルアミノ〕−4,(3−ピリ
ジルメチルアミノ)−1、2,5−チアジアゾール−1
−オキシドを得る。 融点179〜180°C0 実施例12 メタノール25−中3,4−ジメトキシ−1,2,5−
チアジアゾール−1,1−ジオキシド0.5gに一メタ
ノール15 me中4−〔5−ブロモ−3−メチルピリ
ジン−2−イルコブチルアミン0.6814を4〜6℃
で25分間に渡って添加する。攪拌しなから15°Cで
2時間アンモニアを通して発泡させる。更に1時間攪拌
を続は−この溶液を蒸発乾固し、アセトンでトリチュレ
ートする。アセトン50 meから再結晶し一白色固体
として3−C4−(”5−ブロモ−3−メチルピリジン
−2−イル)ブチルアミノシー4−アミノ−1,2,5
−チアジアゾール−1,1−ジオキシド0.3yを得る
。融点219〜220.5°C0 元素分析−C工2H06BrN502Sとして、計算値
:C,38,5%;H,4,31%;N。 1871%。 実測値:C,38,60%;H,4,26%;N。 18.48%。 実施例13 4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミン1.39yと3−メチルチオ−1、2,4−
ジヒドロチアジアジン−1,1−ジオキシド0.99y
を一150〜160°Cで3,5時間溶融し、シリカゲ
ル上−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、
3−C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミノ〕=1、2.4−ジヒドロチアジアジ
ン−1,1−ジオキシドを得る。融点158〜159°
C8 実施例1′4 乾燥エーテル(0℃)中、1,2−ジメトキシシクロブ
タン−1−エン−3,4−ジオンを4−(5−ブロモ−
3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミンで処理し
、次いでエタノール中メチルアミンで処理し、シリカゲ
ル上−クロロホルムを用いてクロマトグラフィーに付し
、アセトニトリルから再結晶後−1−メチルアミノ−2
’−(4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミノコシクロブタン−1−エン−3,4−
ジオンを得る。融点190〜191°C0実施例15 実施例14の方法において−メチルアミンの代わりにベ
ンジルアミンを用い、同様に処理して1−ベンジルアミ
ノ−2−C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2
−イル)ブチルアミノコシクロブチ−1−エン−3,4
−ジオンを得る。融点199〜200℃。 実施例16 実施例14の方法において−メチルアミンの代ワリに3
−ピリジルメチルアミンを用い一同様に処理して1−(
ピリジン−3−イルメチルアミノ)−2−〔4−(5−
ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミノ
コシクロブタン−1−エン−3,4−ジオンを得る。融
点204〜205℃。 実施例17 4−〔5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イルコブ
チルアミン1.20y、ピリジン5 mlおよび2−メ
チルチオ−4−ピリミドン0.56yを一反応が完結す
る−まで還流する。エーテルを加えて生成物を沈殿させ
一上澄液を捨てる。残留物に水25 meを加え−得ら
れた黄色固体0.83y(融点99〜106°C)をシ
リカゲル上、クロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノールで溶出する。この生成物をイソプロピルア
ルコールから再結晶し、2−C47(5−ブロモ−3−
メチルピリジン−2−イル)ブチルアミン〕−4−ピリ
ミドン0.2659を得る。融点109〜113℃。 実施例18 (a)2−アミノ−5−ブロモピリジン50.3yの濃
硫酸24’Od中冷(5℃)溶液に、濃硫酸35−と硝
酸35meの混合物を滴下する(滴下処理の間に渡って
反応混合物の温度を5〜6°Cに保持する)。滴下終了
したら、混合物を5〜8°Cで更に1.0時間攪拌し−
次いで30°Cに暖め、約18時間放置する。 この混合物を攪拌して30〜40°Cに保持しながらこ
れに、更に濃硝酸35 ml!を滴下する。この溶液の
一部(50,g)を熱水(約70°C)100meに一
急速攪拌しながら注ぎ一混合物を120°Cに加熱する
(ガスが放出する)。ガス放出が止まったら一120℃
に保持して更に反応混合物の一部(75me )を添加
する。添加終了時、得られた溶液を氷1000yに注ぎ
一塩/氷浴上で冷やす。 生成したオレンジ色の微結晶を沖取し−ジメチルホルム
アミド/水から再結晶し−°2−ヒドロキシー3−ニト
ロ−5−ブロモピリジン23.5yを得る。融点240
〜243℃。 (b)2−ヒドロキシ−3−ニトロ−5−ブロモピリジ
ン23.4yの塩化ホスホリル16me溶液を一25時
間加熱還流する。反応混合物を氷/水に注き、生成した
褐色固体を枦取する。固体をクロロホルムに溶解し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、活性炭と30分間加温して脱
色する。脱色した溶液体 から溶媒を蒸発させ、黄色固生成物24.Oyを得、△ これをニーオル/石油エーテル(40〜60℃)から再
結晶し、2−クロロ−3−ニトロ−51−ブロモピリジ
ンl 9.’4 yを得る。融点66〜68℃。 (C)窒素雰囲気下−水素化ナトリウム2.45yとテ
トラヒドロフラン3 ’o meの懸濁液に、2−(2
−シアノエチル)マロン酸ジエチルエステル24.27
のテトラヒドロフラン15−溶液を一20°Cで添加す
る。これに2−クロロ−3−ニトロ−5−ブロモピリジ
ン22yを加え、この混合物を93〜95°Cに加熱す
る。少量のテトラヒドロフランを留去し、混合物を2.
5時間加熱還流する。反応混合物を水に注き、濃塩酸で
中和(PH7)する。 水層をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
して活性炭で脱色し、シリカゲルカラムに通して濾過す
る。クロロホルム溶出液を蒸発させ、油状生成物をゆっ
くり結晶化させる。結晶を石油エーテル(40〜60°
C)中で洗い一乾燥して4−(5−ブロモ−3−ニトロ
ピリジン−2−イルL−4,4−ビス(カルボエトキシ
)ブチロニトリル28yを得る。融点58〜62°C0
(d)水酸化ナトリウム水性溶液(LM)263.6−
とメタノール635 meの混合物に、4−(5−ブロ
モ−3−ニトロピリジン−2−イル)−4,4−ビス(
カルボエトキシ)ブチロニトリル21.87を加える。 混合物を18時間攪拌し、濃塩酸を加゛えてpH1,5
に調節して4.75時間50℃に加温する。溶液を水酸
化すl−IJウムで中和(PH7)し−メタノールを留
去する。残留水溶液をクロロホルムで抽出し−得られた
油状物11.2yをシリカゲルカラム上−クロロホルム
を用いるクロマトグラフィーで溶離し一黄色固体として
5−ブロモ−3−ニトロ−2−(3−’yアノプロピル
)ピリジン9.6yを得る。融点73〜76’C0(e
)窒素雰囲気下、微粉砕した5−ブロモ−3−ニトロ−
2−(3−シアノプロピル)ピリジン8.4ノとエタノ
ール350rneの懸濁液に、エタノールで湿潤口たラ
ネーニッケル34yを加える。混合物を10°Cに冷や
し、12〜15°Cに保持しながらヒドラジン水化物2
.34 meのエタノール10 ml溶液を加える。混
合物を定常的に攪拌しな−がら室温まで昇温させ、ヒド
ラジン水化物を一エタノール3 me中少量(2,3□
e)ずつ一定間隔で46時間に渡って添加する。各添加
前、混合物を15℃に冷やす。23時間後、更にラネー
ニッケル6yを加え〜47時間後、反応を停止させる。 触媒を沖去し、反応混合物を珪藻土パッドに通す。溶媒
を蒸発させ、油状生成物7.9yをシリカカラム上−ク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/エタノール10
.880アンモニア(15:10:2)で溶離し、油状
物として3−アミノ−5−ブロモ−2−(4−アミノブ
チル)ピリジン4.0yを得る。 ([) 3.4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾ
ール−1−オキシドo:9c+5rのメタノール2’5
me溶液と、3−アミノ−5−ブロモ−(4−アミノブ
チル)ピリジン1.5yのメタノール25.1’溶液ヲ
、室温で3時間反応させる。溶媒を減圧下に除き、残渣
をエタノール中シリカゲル上、クロマトグラフィーに付
し、得られた油状物をエーテルで処理し一エタノール/
エーテルから再結晶して3−〔4−(3−アミノ−5−
ブロモピリジン−2−イル)ブチルアミノコ−4−メト
キシ−12,5−チアジアゾール−1−オキシド1.7
yを得る。融点118〜120℃。 (g)3−〔4−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−
2−イル)ブチルアミノコ−4−メトキシ−1、2,5
−チアジアゾール−1−オキシド0.56yとメタノー
ル性アンモニア溶液50meを、室温で一夜反応させ、
クロロホルムを用いシリカゲル上−クロマトグラフィー
に付し、エーテルでトリチュレートし−3−〔4−(3
−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イル)ブチルアミ
ノコ−4−アミノ−1,2,5−チアジアゾール−1−
オキシド0.192を得る。融点105〜109℃。 実施例19 メタノール25m/中、実施例18(f、lの生成物0
、56− yと3−ピリジルメチルアミン0.5yを反
応させ−クロロホルムを用いシリカゲル上−クロマトグ
ラフィーに付し一エーテルでトリチュレートして3−[
4−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イル)ブ
チルアミノ1)−4−(3−ピリジルメチルアミノ)−
1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド0.45y
を得る。融点76〜79°c0実施例20 メタノール25 mp中、実施例18(f)の生成物0
.56yと4−ピリジルメチルアミン0.57を22時
間反応させ、3−[l4−(3−アミノ−5−ブロモピ
リジン−2−イル)ブチルアミノ〕−4−(4−ピリジ
ルメチルアミン)−1,2,5−チアジアゾール−1−
オキシド0.35yを得る。融点63〜66℃。 実施例21 4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミン0.5yと2−メチルチオ−4−ピリミドン
0.3yを−ピリ2フ1.5ml中で19時間還流する
。溶媒を減圧下に除き−得られた油状物をn−プロパツ
ールと共に2回再蒸発させ、得られた灰白色固体生成物
0.88yをシリカゲル上、酢酸エチル/エタノール7
0.880アンモニア(15:10:2)を用いてクロ
マトグラフィーに付して精製し、油状物0.49yを得
る。これをアセトニトリル/水(9:1)から結晶化し
、2、−〔4−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−2
−イル〕ブチルアミノ〕ピリミド−4−オン0.479
を得る。融点130〜135°C(82〜84℃で軟化
して脱水)。 実施例22 4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミン0.73yと3−メチルチオベンゾチアジア
ジン−1,1−ジオキシド0.68yを一130〜14
0°Cて3時間溶融する。生成物をアセトニトリルから
結晶し−3−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン
−2−イル)ブチルアミノコベンゾチアジアジン−1,
1−ジオキシドを得る。融点187〜188°c0 特訂出11人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・
ラボラドリース・リミテッド 代 理 人 弁理士 青 山 葆 はが2名第1
頁の続き 285100 ) 7330−4C優
先権主張 ■1983年8月19日■イギリス(GB)
■8322347
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式: で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩 〔式中、R1はハロゲン、ニトロ−アミノまたは生体内
でアミン基に転換されうる薬理学的に許容サレるアミ7
基誘導体、またはCエル4アルキレレ;I(ハハロゲン
一二トロ、アミンまたは生体内−でアミ7基に転換され
うる薬理学的に許容されるアーミノ基誘導体、C□〜4
アルキルまたは03〜4アルコキシ; にはC1〜3アルキレン; (式中−にはNCN−NNO,NHまたはCHN02、
kはヒドロキシ−アミノ、C1〜6アルキノペ所望によ
り置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル(
01〜6)アルキル(置換基はC1〜6アルキルー61
〜6アルコキシおよびハロケンから選ばれる1以上の基
またはメチレンジオキシ)、または02〜4アルキニル
)、あるいは−基 (式中″、R7は共有結合、または所望により置換基を
有することもあるメチレンまたはエタン−1゜2−ジイ
ル(置換基はその1個の基がCエル6アルキル、第2の
基が01〜6アルキルまたはフェニル(C1〜6)アル
キル))− (式中−には水素−〇□〜6アルキル、所望により置換
基を有することもあるフェニルまたはフェニル(C1〜
6)アルキル(置換基は01〜6アルキル、01〜6ア
ルコキシおよびハロゲンから選ばれる1以上の基または
メチレンジオキソ)、所望により置換基を有することも
あるピリジルまたはピリジル(61〜6)アルキル(置
換基は01〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハ
ロゲンから選ばれる1以上の基) = R9は水素また
はC□〜6アルキル)、 (式中、nは0、lまたは2、RI Oは水素、C0〜
6アルキルー所望により置換基を有することもあるフェ
ニルまたはフェニル(01〜6)アルキル(置換基はC
1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロゲンか
ら選ばれる1以上の基またはメチレンジオキシ)、メチ
レンジオキシ、所望により置換基を有することもあるピ
リジルまたはピリジル(C1〜6)アルキル(置換基は
01〜6アルキル、01〜6アルコキシおよびハロゲン
から選ばれる1以上の基))− (式中、B I +は水素、60〜6アルキル、所望に
より置換基を有することもあるフェニルまたはフェニル
(01〜6)アルキル(置換基は01〜6アルキル、C
1〜6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる1以上の
基またはメチレンジオキシ)、所望により置換基を有す
ることもあるピリジルまたはピリジル(C工〜6)アル
キル(置換基は01〜6アルキル、Ci〜6ミル6アル
コキシ/’10ゲンから選ばれるIJ21.上の基))
− (式中、Rl 2は水素または00〜6アルキル、RI
5は水素、またはRl 2と合して形成される縮合ベ
ンゼン環、mは0−1または2)−または−(式中、R
I 2は水素またはCエル6アルキル);を表わす。〕
。 (2)Rがハロゲンである特許請求の範囲第(1)項記
載の化合物。 (3)Rが臭素である特許請求の範囲第(1)または(
2)項記載の化合物。 (5)k がメチルである特許請求の範囲第(4)項記
載の化合物。 (6)Rがアミンである特許請求の範囲第(1)〜(3
)項のいずれか1.つに記載の化合物。 ある特許請求の範囲第(1)〜(6)項のいずれか1つ
に記載の化合物。 (8)Rが−NCNである特許請求の範囲第(7)項記
載の化合物。 (9)Rが3−または4−ピリジルメチルである特許請
求の範囲第(8)項記載の化合物。 (101Rが式〔5〕の基である特許請求の範囲第(1
)〜(6)項のいずれか1つに記載の化合物。 onが1である特許請求の範囲第(10)項記載の化合
物。 QZRIOが水素である特許請求の範囲第(10)また
はfI11項記載の化合物。 (131R’が式〔7〕の基である特許請求の範囲第(
1)〜(6)項のいずれか1つに記載の化合物。 +141mが2である特許請求の範囲第(13)項記載
の化合物。 09塩酸塩である特許請求の範囲第(1)〜圓項のいず
れか1つに記載の化合物。 (161 〔式中、Rl 8は後記R1で示される基または保護ア
ミノ基、RI4は後記に2で示される基または保護アミ
7基、kは後記式〔1〕におけると同意義。〕で示され
る化合物を、 (a) R’が後記式〔2〕の基である後記式〔1〕の
化合物を得るため、 式二R3 ]1 〔式中、B1はアミンで置換されうる基−B2はアミン
で置換されうる基または−NHR6(基中−R6は式〔
2〕におけると同意義。)−:B:lは後記に5で示さ
れる基または−N C02C6H5を表わす。〕、 で
示される化合物と反応させ、B2がアミンで置換されう
る基である場合、この化合物と 式二に6NH2〔11〕 で示されるアミンを反応させ、B3が−Nc02C6H
5である場合、および所望によりB8がNCNであると
き、この基をNHに変換し、 (b)R4が後記式〔3〕または〔4〕の基である後記
式〔l〕の化合物を得るため−。 式: %式% 〔式中、B1はアミンで置換されつる脱離基を表わす。 〕 で示される化合物と反応させ、 (c) Rが後記式〔5〕の基である後記式〔1〕の化
合物を得るため、 式:(0)n 〔式中、nは後記式〔1〕におけると同意義。B1は式
〔10〕におけると同意義。B4はアミンで置換されう
る基またはNHK”を表わす。〕で示される化合物と反
応させ、B4がアミンで置換されうる基である場′合、
この化合物と式=R1ONH2〔15〕 で示される化合物と反応させ、 (d) R’が後記式〔6〕の基である後記式〔1〕の
化合物を得るため、 〔式中、B1は式〔1o〕におけると同意義。B5はア
ミンで置換されうる基または後記式〔6〕におけるNH
RI +を表わす。〕 で示される化合物と反応させ−B5がアミンで置換され
うる基である場合、得られた化合物と式: R” N
H2〔17:] 〔式中、RI 1は後記式〔6〕におけると同意義。〕
で示される化合物を反応させ− (e) R’が後記式〔8〕の基である後記式〔1〕の
化合物を得るため、 〔式中、B は前記と同意義。〕 で示される化合物と反応させ、または、(’f) R’
が後記式〔7〕の基である後記式〔1〕の化合物を得る
ため、 式゛、0)□ 1 〔式中、Bおよびmは前記と同意義。〕で示される化合
物とを反応させた後、必要に応じて生成物中の保護アミ
ン基からいずれもの保護基を脱離させ一所望により生成
物中のアミ7基を、薬理学的に許容されまた生体内でア
ミ7基に転換されうるアミノ基誘導体に変換し、所望に
より一得られた後記式〔1〕の化合物をその塩に変換す
ることを特徴とする式: で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の
製造法。 C式中−Rはハロゲン、ニトロ−アミノまたは生体内で
アミ7基に転換されうる薬理学的に許容されるアミン基
誘導体、またはCエル4アルキル;にはハロケン−ニト
ロ、アミノまたは生体内でアミ7基に転換されうる薬理
学的に許容されるアミ7基誘導体、C1〜4アルキルま
たは63〜4アルコキ沈 にはC1〜3アルキレン; 1(5 に4は式ニーC′ ・NHR6〔2〕”示*hg基 (式中、R5はNcN−NNo NI]またはCHN0
2、一 にはヒドロキシーアミバ01〜6アルキル、所望により
置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル(C
1〜6)アルキル(置換基はC□〜6アルキル、C1〜
6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる1以上の基ま
たはメチレンジオキシ)−またはC2〜4アルキニル)
、あるいは−(式中、R7は共有結合、または所望によ
り置換基を有することもあるメチレンまたはエタン−1
゜2−ジイル(置換基はその1個の基が01〜6アルキ
ルー第2の狐が01〜6アルキルまたはフェニル(01
〜6)アルキル))− (式甲−R8は水素、Cエル6アルキル、所望により置
換基を有することもあるフェニルまたはフェニル(01
〜6)アルキル(置換基はC1〜6アJk/−IF−ル
、C1〜6アルコキシおよび)\ロゲンから選ばれる1
以上の基またはメチレンジオキソ)〜所望により置換基
を有することもあるピリジルまたはピリジル(61〜6
)アルキル(置換基は61〜6アルキルー01〜6アル
コキシおよび/Xロゲンから選ばれる1以上の基)、R
9は水素またはC□〜6アルキル)、 (式中−nは0−1または2、R10ハ水素、61〜6
アルキル、所望により置換基を有することもあるフェニ
ルまたはフェニル(01〜6)アルキル(置換基は61
〜6アルキル、61〜6アルコキシおよびハロゲンから
選はれる1以上の基またはメチレンジオキシ)、メチレ
ンジオキシ、所望により置換基を有することもあるピリ
ジルまたはピリジル(01〜6)アルキル(置換基はC
1〜6アルキル、61〜6アルコキシおよびハロゲンか
ら選ばれる1以上の基))、 (式中、R1+は水素、Cエル6アルキルー所望により
置換基を有することもあるフェニルまたはフェニル(C
1〜6)アルキル(置換基はC1〜6アルキル、01〜
6アルコキシおよび)10ゲンから選はれる1以上の基
またはメチレンジオキシ)−所望により置換基を有する
こともあるピリジルまたはピリジル(01〜6)アルキ
ル(置換基は01〜6アルキル、C1〜6アルコキシお
よび/’tロゲンから選ばれる1以上の基))、 (式中、■(12は水素またはCエル6アルキルーRI
5は水素へまたはRI 2と合して形成される縮合ベ
ンゼン環、mは0−1または2)−または−4 C式中−R12は水素またはCエル6アルキル);を表
わす。〕 07)式: で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩 し式中、klはハロゲン、ニトロ、アミンまたは生体内
でアミ7基に転換されうる薬理学的に許容されるアミ7
基誘導体、またはC1〜4アルキル;1(ハハロゲン、
ニトロ、アミンまたは生体内でアミン基に転換されうる
薬理学的に許容されるアミ7基誘導体−CIN4アルキ
ルまたはC3N4アルコキン; には01〜3アルキレン; 5 ヂ 艮は式ニーC[2]で示される基 \NHR6 (式中−R5はNCN−NNON1−1またはCHNO
2−2゛、 l(はヒドロキシ、アミノ−C1〜6アルキルー所望に
より置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル
(C1〜6)アルキル(置換基は01〜6アルキルー0
1〜6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる1以上の
基またはメチレンジオキシ)−または62〜4アルキニ
ル)−するいは、1 (式中、R7は共荷結合、または所望により置換基を有
することもあるメチレンまたはエタン−1゜2−ジイル
(置換基はその1個の基がC□〜6アルキルー第2の基
が01〜6アルキルまたはフェニル(01〜6)アルキ
ル))− (式中、R8は水素−C1〜6アルキルー所望により置
換基を有することもあるフェニルまたはフェニル(61
〜6)アルキル(置換基はC1〜6アルキル、01〜6
アルコキシおよび/%ロゲンから選ばれる1以上の基ま
たはメチレンジオキソ)−所望により置換基を有するこ
ともあるピリジルまたはピリジル(C1〜6)アルキル
(置換基は01〜6アルキルー01〜6アルコキシおよ
びノリゲンから選ばれる1以上の基)、kgは水素また
はC□〜6アルキル)、 (式中、nはO= 1または2、kIOハ水素、C□〜
6アルキルー所望により置換基を有することモするフェ
ニルまたはフェニル(CIL、J6)ア、ルキル(ft
換Mは61〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハ
ロゲンから選はれる1以上の基またはメチレンジオキシ
)、メチレンジオキシ、所望により置換基を有すること
もあるピリジルまたはピリジル(C1〜6)アルキル(
置換基はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび
ハロゲンから選ばれる1以、上の基))− (式中、k は水素−q0〜6アルキル、所望により置
換基を有することもあるフェニルまたはフェニル(01
〜6)アルキル(置換基はC1〜6アルキルーC1〜6
アルコキシおよび)\ロゲンから選ばれる1以上の基ま
たはメチレンジオキシ)、所望により置換基を有するこ
ともあるピリジルまたはピリジル(C1〜6)アルキル
(置換基はC1〜6アルキル、61〜6アルコキシおよ
び)飄ロゲンから選ばれるIJ21.上の基))− (式中、Rl 2は水素またはCエル6アルキル−Rl
5は水素−またはRI 2と合して形成される縮合ベ
ンゼン環−mはOllまたは2)、または、(式中、R
I 2は水素またはCエル6アルキル);を表わす。〕 および薬理学的に許容される担体からなることを特徴と
するヒスタミン馬−拮抗薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8235590 | 1982-12-14 | ||
GB8235590 | 1982-12-14 | ||
GB8322347 | 1983-08-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59118767A true JPS59118767A (ja) | 1984-07-09 |
Family
ID=10534966
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP23714583A Pending JPS59118767A (ja) | 1982-12-14 | 1983-12-14 | ピリジン誘導体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59118767A (ja) |
ZA (1) | ZA839248B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0177016A2 (en) | 1984-10-02 | 1986-04-09 | Ikeda Mohando Co., Ltd. | Pyridyloxy derivatives |
JPH07278094A (ja) * | 1988-12-27 | 1995-10-24 | Takeda Chem Ind Ltd | グアニジン誘導体、その製造法及び殺虫剤 |
US5633375A (en) * | 1988-12-27 | 1997-05-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Guanidine derivatives their production and insecticides |
-
1983
- 1983-12-13 ZA ZA839248A patent/ZA839248B/xx unknown
- 1983-12-14 JP JP23714583A patent/JPS59118767A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0177016A2 (en) | 1984-10-02 | 1986-04-09 | Ikeda Mohando Co., Ltd. | Pyridyloxy derivatives |
US4710498A (en) * | 1984-10-02 | 1987-12-01 | Ikeda Mohando Co., Ltd. | Pyridyloxy derivatives |
JPH07278094A (ja) * | 1988-12-27 | 1995-10-24 | Takeda Chem Ind Ltd | グアニジン誘導体、その製造法及び殺虫剤 |
US5633375A (en) * | 1988-12-27 | 1997-05-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Guanidine derivatives their production and insecticides |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA839248B (en) | 1984-10-31 |
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