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JPS59118767A - ピリジン誘導体 - Google Patents

ピリジン誘導体

Info

Publication number
JPS59118767A
JPS59118767A JP23714583A JP23714583A JPS59118767A JP S59118767 A JPS59118767 A JP S59118767A JP 23714583 A JP23714583 A JP 23714583A JP 23714583 A JP23714583 A JP 23714583A JP S59118767 A JPS59118767 A JP S59118767A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
formula
phenyl
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP23714583A
Other languages
English (en)
Inventor
ジヨ−ジ・シドニイ・サツチ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of JPS59118767A publication Critical patent/JPS59118767A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はピリジン誘導体、更に詳しくは新規ピリジン誘
導体、その製造法およびそのヒスタミン1−1□−拮抗
薬としての用途に関する。 ヒスタミンは哺乳類に内生ずる生理学的活性化合物であ
って、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用によ
りその活性を表わす。第一のタイプの受容体はヒスタミ
ンH0−受容体(Ashと5child : Br1t
、 J、 Pharmac、1 g 66年第27巻4
27頁参照)として知られており、これらの受容体にお
けるヒスタミンの作用は通常、抗ヒスタミン剤(ヒスタ
ミンH1−拮抗薬)と呼ばれる薬剤により抑制され、そ
の通常の例としてメピラミン(mepyramine 
)があけられる。第二のタイプのヒスタミン受容体ハH
2−受容体(Blackら:Nature1972年第
236巻385頁参照)として知られている。これらの
受容体におけるヒスタミンの作用はメピラミンにより抑
制されないが、ブリマミド(burimamicle 
)により抑制される。ヒスタミンH2−受容体における
ヒスタミンの作用を抑制する化合物はヒスタミンH2−
拮抗薬と呼称される。 ある群の化合物がR2−拮抗活性に対して比較的高いH
o−拮抗活性を有することを見いだした。これらの化合
物はヒスタミンHよ一拮抗薬として、すなわぢ、その症
候がヒスタミンのHo−受容体における作用によって伝
達される、たとえば−気管支喘息−鼻炎、枯草熱および
アレルギー性湿疹のような病気の治療に有用である。 本発明は式: で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩を
提供するものである。 C式中−R’はハロゲン、ニトロ−アミノ(または生体
内でアミン基に転換されうる薬理学的に許容されるアミ
ン基の誘導体)またはCエル4アルキル; にはハロゲン、ニトロ、アミン(または生体内でアミ7
基に転換されうる薬理学的に許容されるアミノ基力の誘
導体)−〇〇〜4エル4アルキル03〜4アルコキシ; R3はC1〜3アルキレン; 、、R゛ R4は式ニーC〔2)で示される基 \NHR6 (式中、R5はNCJ NN03−NHまたはCHNO
3、kはヒドロキシ−アミ八01〜6アルキルー所望に
より置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル
CC工〜6)アルキル(置換基はCエル6アルキル、0
1〜6アルコキシおよびハロゲンケら選はれる1以上の
基またはメチレンジオキシ)−または02〜4アルキニ
ル)、あるいは、(式中−に7は共有結合、または所望
により置換基を有することもあるメチレンまたはエタン
−1゜2−ジイル(置換基はその1個の基がCエル6ア
ル¥ル、第2の基がC1〜6アルキルまた+iフェニル
(01〜6)アルキル))−または (式中、R8は水素、Cエル6アルキル、所望Gこより
置換基を有することもあるフェニルまたCまフェニル(
01〜6)アルキル(置換基は01〜6アルキル、C1
〜6アルコキシおよび/’%ロゲンから選Cマれる1以
上の基またはメチレンジオキソ)、所望番こより置換基
を有することもあるピリジルまたCまピリジル(C1〜
6)アルキル(置換基はC1〜6アルキルー01〜6ア
ルコキシおよび)10ゲンカ)ら選cf:れる1以上の
基)、R9は水素または60〜6アルキル)、または、 (式中、nは0.1または2、R10は水素、00〜6
アルキル、所望により置換基を有することもあるフェニ
ルまたはフェニル(C1〜6)アルキル(置換基はCl
N6アルキル、ClN6アルコキシおよびハロゲンから
選ばれる1以上の基またはメチレンジオキシ)、メチレ
ンジオキシ、所望により置換基を有することもあるピリ
ジルまたはピリジル(01〜6)アルキル(置換基はC
1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはハロゲンか
ら選ばれる1以上の基))、または、 (式中−RI +は水素、Cエル6アルキル、所望によ
り置換基を有することもあるフェニルまたはフェニル(
C1〜6)アルキル(置換基ハC1〜6アルキル、C1
〜6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる1以上の基
またはメチレンジオキシ)、所望により置換基を有する
こともあるピリジル、またはピリジル(01〜6)アル
キル(置換基はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ
およびハロゲンから選ばれるIJ21上の基))−また
は、(0)m (式中、RI 2は水素またはCエル6アルキル〜RI
 5は水素であるか、またはRl 2と合して形成され
る縮合ベンゼン環、mは0.1または2)、または、 1」 (式中、Rl 2は水素またはCエル6アルキルを表わ
す。〕。 R1およびに2はそれぞれノ\ロゲンのいずれか1つ、
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わすことが
できる。klはノ10ゲン、特にブロモカS好ましい。 R1およびR2はアミノまたは薬理学的に許容されるア
ミノ基の誘導体であって生体内でアミノ基に転換されう
る基−すなわち生体内で加水分解ないし代謝されて遊離
アミン基となるアミン基誘導体を表わすことができる。 その例には、C0〜4アルキルアミノ(特にメチルアミ
ン)およびC1〜4アルカノイルアミノ(特にアセトア
ミド)が包含される。 kおよびkで表わされるCエル4アルキルの例としてメ
チル、エチル、n−プロピル、インプロピル−n−ブチ
ルおよび〔−ブチルがあげられる。 kで表わされる63〜4アルコキシの例としてn−プロ
ポキシおよびn−ブトキシがあげられる。 kはCl〜4アルキル(特にメチル)またはアミノのい
ずれかが好ましい。 kの例としてはメチレン、1,2−エタンジイルまたは
1,3−プロパンジイルをあけることかできる。 R4が基〔2〕であるとき、R5はNCNが好ましい。 k〜k におけるCl〜6アルキルの例としてはメチル
、エチルおよびn−プロピルがあげられる。 R6 − R8、RI OおよびR1+における置換フ
ェニルまたはフェニル( C1〜6)アルキル基中の置
換フェニル部分の例としては、3−メチルフェニル−3
−メトキシフェニル−3−クロロフェニル、4−メチル
フェニル、4−メトキシフエニ・ルおよび3、4−ジメ
トキシフェニルがあげられる。 R6、R8、g+0およびR1+における所望により置
換基を有することもあるピリジル(C0〜6)アルキル
の例としては、所望により置換基を有することもある2
−ピリジル−、3−ピリジルまたは4−ピリジル−(C
1〜6)アルキル−特に3−ピリジル−、6−メチル−
3−ピリジル−もしくは6−メドキシー3−ピリジル−
(01〜6)アルキルがあげられる。 特に、R6におけるフェニル(01〜6)アルキルとし
ては、ベンジル、2−フェニルエチルおよび3−フェニ
ルプロピルがあげられる。 kは好ましくは3−ピリジルメチルまたは4−ピリジル
メチルである。 R4が式〔3〕で示される基の場合、R7が2個の置換
基を有するならばこれらは立体化学的適合性に従って選
択されるべきである。 Iく て表わされる基の例としては−メチレンーエタン
ー1.1−ジイルおよびエタン−1,2−ジイル”かあ
けられる。 k はメチレンか好ましい。 ■(8は水素が好ましい。 kg  は水素が好ましい。 R4が式〔5〕の基の場合、nは1が好ましい。 Rで表わされるCエル6アルキルの例としてメチル−I
(で表わされるピリジル(01〜6)アルキルの例とし
て3−ピリジルメチルがあげられる。 1(11は水素−メチル−ベンジルまたは3−ピリジル
メチルであるのか好ましい。 I(12は水素か好ましい。 ■支は、k が水素、nが1である式〔5〕の基−mか
2である式〔7〕の基−またはk が水素である式〔8
〕の基であるのが好ましい。 本発明の範囲に包含される化合物の具体例は次のとおり
である: N−シアノ−N−メチル−N−1:4−(5−ブロモ−
3−メチルピリジシー2−イル)ブチル〕グアニジン; N−シアノ−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−N
−[4−(5−フロモー3−メチルピリジン−2−イル
)ブチル〕グアニジン;N−シアノ−に−(ピリジン−
4−イル−メチル)−N−C4−(5−ブロモ−3−メ
チルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジン;3−C
4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミノコ−4−アミノ−1,2゜5−チアジアゾー
ル−1−オキシド; 3−C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミノ)−1,2,4−ジヒドロチアジアジ
ン−1,1−ジオキシド; およびこれらの薬理学的に許容される塩。 本発明の化合物〔1〕の薬理学的に許容される酸付加塩
の例としては、塩酸−臭化水素酸、硫酸−リン酸、酢酸
、クエン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸または
メタンスルホン酸により形成される塩があけられる。 本発明の化合物〔1〕は次のとおり製造することかてき
る。 R4が前記式〔2〕の基である式〔1〕の化合物は次に
示す方法により製造することができる。すなわち、式: 〔式中−R18はに1で示される基または保護アミノ基
、k はkでボされる基または保護アミン基、kおよび
kは式〔1〕におけると同意義。〕て示される化合物を
、式: 〔式中、B1はアミンで置換されうる基−B2はアミン
て置換されうる基または−NHR6(基中、R6は式〔
2〕におけると同意義。)、B3は式〔1〕におけるk
でボされる基または−NCO2C6H5を表わす。〕 て示される化合物と反応させ−Bがア、ンで置換されう
る基である場合−得られた化合物を式:%式%) 〔式中−R6は式〔1〕におけると同意義。〕で示され
るアミンと反応させ、B3が−NCO3C6H5である
場合、また、所望によりB3がNCNであるとき、この
基をNHに変換することにより、kが式〔2〕の基であ
る本発明の化合物〔1〕を得ることができる。 R4が式〔3〕マたは〔4〕の基である本発明の化合物
〔l〕は、前記式
〔9〕のアミンを、式:〔12〕〔1
3〕 〔式中−Blは式〔10〕におけると同意義。〕で示さ
れる化合物と反応させることにより一得ることができる
。 R4が式〔5〕の基である本発明の化合物〔1〕は、式
〔9〕の化合物を、式: (0)。 B I     B4 〔式中−nは式〔1〕におけると同意義。B1は式〔1
0〕におけると同意義。B4はアミンで置換されうる基
または−Nl(R10を表わす。〕で示される化合物と
反応させ、B4がアミンで置換されうる基である場合、
得られた化合物を式:%式%:] 〔式中、RI Oは式〔5〕におけると同意義。〕で示
される化合物と反応させることにより一得ることかでき
る。 k が式〔6〕の基である本発明の化合物〔1〕は一前
記式
〔9〕の化合物を一式: 〔式中−B1は式〔10〕におけると同意義。B5はア
ミンで置換されうる基または式〔6〕における一NHK
  基を表わす。〕 で示される化合物と反応させ、B5かアミンで置換され
うる基である場合、得られた化合物を式:%式%[17
) 〔式中、RI +は式〔6〕におけると同意義。〕で示
される化合物と反応させることにより一得ることができ
る。 R4が式〔7〕または〔8〕の基である本発明の化合物
〔1〕は、式
〔9〕の化合物を一式:Cl8)    
      CI9〕〔式中、B1は式〔10〕におけ
ると同意義。mは式〔7〕におけると同意義。〕 で示される化合物〔18〕または〔19〕を反応させる
ことにより、得ることができる。 化合物
〔9〕の保護アミノ基RI BまたはRI 4中
の保護基は、反応条件下に安定な標準的アミン保護基の
いずれかであることができる。たとえはこの保護基はC
1〜4アルカノイル、ベンジルまたはベンゾイルであっ
てよい。これらの保護基は標準的方法により形成−脱離
させることができる。 保護基が薬理学的に許容されないか、または生体内チア
ミン基に転換されない基のいずれかである場合、この基
を脱離させる。保護基が生体内でアミン基に転換される
場合、遊離アミン化合物が所望でない限り保護基を脱離
させる必要はない。 所望により一遊離アミン基を生体内で遊離アミン基に転
換されうるアミノ基誘導体に変換することができる。こ
の変換は標準的方法、たとえばアシル化またはアルキル
化により行なうことができる。 アミンで置換されうる基の例としては−B−13B4ま
たはB5がQS−1QSθ−−QSO2−またはQO−
(ここにQは01〜6アルキル、アリールもしくはアラ
ルキルである)である場合があけられる。B1基はQが
メチルであるQS−が好ましい。またB2がアミンで置
換されうる基であるとき、この基はQがメチルであるQ
SO−か好ましい。式〔16〕において、B1およびB
5 (B5がアミンで置換されうる基であるとき)はq
がメチルまたはフェニルであるQO−が好ましい。 上記置換反応は溶媒たとえばCエル6アルカノールの存
在下、高温たとえば反応混合物の沸点温度で行なうのが
好ましい。 化合物
〔9〕は公知であるか、欧州特許出願第006.
8833号および第0068834号の実施例に開示さ
れているような公知方法と類似の方法により製造するこ
とができる。 k とk の一方がアミンであって双方がいずれもニト
ロでない化合物
〔9〕は英国特許出願第8309481
号の開示に従って次の方法によっても製造することがで
きる。式: %式% (式中、R3はC1〜3アルキレン、Rハハo/7’ン
、ClN4アルキルまたはC3〜4アルコキシ、RI 
4はハロゲンまたはCエル4アルキルを意味スル。)で
示される化合物とヒドラジンおよび遷移金属触媒を反応
させて、それぞれ式: %式%[23) (ココニR”、R13おヨヒR”ハ式〔2o〕オヨヒ〔
21〕におけると同意義。) で示される化合物を得、次いで得られた化合物〔22〕
マたは〔23〕を更にヒドラジンおよびラネーニッケル
と反応させることにより、中間体
〔9〕を得ることがで
きる。 この反応はおだやかな温度、たとえば5〜7゜”c (
好ましくは約10’Cないし室温)で行なわれる。 第一段階のヒドラジン還元して化合物〔22〕または〔
23〕を得る反応は、ラネーニッケルより温和な水素添
加触媒を用いて行なうことができる。 この工程用の温和な触媒の例としては一不活性支持体上
パラジウム(特に炭素上パラジウム)があけられる。こ
の反応を進行させる温度は触媒に依存する。温和な触媒
を用いる場合−より高い反応温度、たとえば、55〜7
0’Cを採用°してもよい。より強力な触媒たとえばラ
ネーニッケルを用いる場合、反応温度は55°Cを超え
ない温度である。 触媒にかかわらず5°Cないし室温で反応させるのが好
ましい。 第一段階を行なった後、触媒を除き(たとえば沖過)、
溶媒を蒸発させて化合物〔22〕または〔23〕を回収
することができる。次いでこの化合物〔22〕または〔
23〕を同一もしくは異なる溶媒に再溶解し、じネーニ
ッケルおよび更にヒドラジンと反応させることにより第
二段階を行なうことができる。 上記反応は好ましくは一連の工程として行なう。 すなわち−化合物〔2o〕または〔21〕を充分量のヒ
ドラジンおよび触媒と反応させて化合物〔22〕または
〔23〕を系内で生成させ、この第一段階の触媒がラネ
ーニッケルでない場合にはこの反応系で触媒を除き(た
とえばr過)、次いでラネーニッケルと充分量のヒドラ
ジンを加えることにより、化合物〔22〕または〔23
〕を、対応する化合物
〔9〕にt換することができる。 上記第一および第二段階の反応は溶媒の存在下に進行さ
せることができる。溶媒の選択は−これが試薬および生
成物に対して実質的に不活性であれば反応の成功のため
に重要ではない。この方法に使用する溶媒には−たとえ
ばC0〜6アルカノール(特にメタノールとエタノール
)が包含される。 各段階の反応を進行させるための反応時間は、試薬の性
質、反応温度、および第一段階における触媒に依存する
。標準的操作たとえば薄層クロマトグラフィーにより反
応の進行を監視することができる。反応終了時−標準的
方法たとえば触媒沖去および溶媒蒸発により一生成物を
単離することができる。 化合物〔20〕および〔21〕は公知方法と類似の方法
により製造することができる。 化合物〔10〕、〔11〕および〔15〕は公知である
か、または公知方法と類°似の方法により製造すること
ができる。 化合物〔12〕および〔13〕は欧州特許出願第002
8117号および第0028482号に開示されている
ように製造することができる。 化合物〔14〕は英国特許出願公開第2067987A
号および英国特許出願第82225329に開示されて
いるように製造することができる。    ゛化合物〔
16〕は英国特許出願第8222532号および英国特
許第1563090号に開示されているように製造する
ことができる。 化合物〔17〕および〔18〕、特にB1がC□〜6ア
ルキルチオ(特にメチルチオ)である化合物は公知であ
って、英国特許第1419994号およびBullet
in de la 5ociete Chimique
 de France1973年985に記載のように
製造することができる。 本発明の化合物〔1〕のヒスタミンH0−拮抗活性はモ
ルモット回腸試験においてin vitroで証明する
ことかできる。この試験において一摘出したモルモット
回腸部分を、lO+++e組織浴中−固定子(anch
orage )とトランスジューサーの間に500■の
張力下に装着し、マグネシウム不含タイロード(Tyr
ode )溶液中に浸漬し一30°Cで一定の通気を行
なう。トランスジューサーからの出力を増幅する。増幅
された出力を順次フラット・ベッド・レコーダーに供給
する。この組織浴に既知量のヒスタミンを加えて収縮力
が最大に達するまで段階的にヒスタミン濃度を増大させ
る。組織浴を洗い、試験化合物を含有する新鮮なマグネ
シウム不含タイロード溶液で満たす。溶液を組織と接触
させて8分間放置し、最大収縮が記録されるまで再び既
知量のヒスタミンを加える。試験化合物の濃度を増大し
て試験を繰返し、最大収縮の50%を与えるヒスタミン
用量を記録する。拮抗薬の不存在と存在における最大5
0%応答を与えるのに必要なヒスタミン濃度を比較する
ことにより投与率(DR)を計算する。LogDR−1
をLogD(試験化合物の濃度)に対してプロットし、
活性測定値(PA2値)として、Log(DR−1)縦
座標との交点を取る。後記実施例1と2の化合物は8よ
り大なるp A2値を有する。 本発明の化合物〔1〕のヒスタミンHニー拮抗活性はモ
ルモット心房試験により1nvitroで証明すること
ができる。この試験においてはモルモットから摘出した
自然拍動する右心房を、15me組織浴中、固定子とト
ランスジューサーの間に300〜の張力下に装着し、マ
ツクエベンス(Mc Ewens )溶液中に浸漬し、
37°Cて一定の通気を行なう。トランスジューサーか
らの出力を増幅する。出力を順次、フラット・ベット・
レコーダーに供給する。この組織浴に既知量のヒスタミ
ンを加えて心拍度数が最大に達するまで段階的にヒスタ
ミン濃度を増大させる。組織浴を洗い一試験化合物を含
有する新鮮ナマツクエベンス溶液で満たす。溶液を組織
と接触させて60分間放置し、最大心拍度数が記録され
るまで再び既知量のヒスタミンを加える。試験化合物の
濃度を増して試験を繰返し、最大心拍度数の50%が与
えられるヒスタミン用量を記録する。拮抗薬の不存在と
存在における50%最大応答を与えるのに必要なヒスタ
ミン濃度を比較することにより、投与率(DR)を計算
する。LogDR−1をLog D (試験化合物の濃
度)に対してプロ゛グトし一活性測定値(PAZ値)と
して、Log(DR−1)縦座標との交点を取る。後記
実施例1と2の化合物は5より小なるp AZ値を有す
る。 本発明の化合物〔1〕のヒスタミンHニー拮抗薬として
の活性は、ヒスタミン誘発気管支狭窄の抑制によりin
 vivoで証明することができる。いずれかの性のモ
ルモットにナトリウムベンドパルビトン90■/に9を
腹腔内注射して麻酔する。気管にカニユーレを挿入する
。肺を鼓脹するのに丁度適当な一定量の空気で動物を人
工的に呼吸させる。 低圧トランスジューサーを用いて呼吸系から肺を鼓脹さ
せるのに必要な圧力を監視する。ヒスタミンの静脈注射
幌ヒスタミンの気管支狭窄作用を反映して一肺の鼓脹圧
の用量依存性増加を引起こす。 ヒスタミンH1−受容体拮抗薬を用いてヒスタミン応答
に対して拮抗することができる。 20= 40−80.160および32 Q nmo 
l /h ニおけるヒスタミン用量一応答曲線を作成す
る。次いで静脈注射により拮抗薬を投与し一5分後〜必
要に応じてヒスタミン用量を増加して新しいヒスタミン
用量一応答曲線を作成する。拮抗薬の効果は、ヒスタミ
ン用量一応答曲線の右側への移行により数量化すること
ができ、これを投与率として表わす。一連の用量の拮抗
薬を各動物に与えて拮抗薬の各投与量に関する投与率の
計算をすることができる。 本発明の化合物〔1・〕のヒスタミンH2−拮抗薬とし
ての活性は、ウレタンで麻酔したラットのルーメン潅流
胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制によりi
n vivoで証明することができる(Ashおよび5
cbild : Br1tish Journal o
f Phar−macology and Chemo
therapy第27巻247頁(1966年)参照)
。 本発明の化合物〔1〕をヒスタミンH0−拮抗薬として
使用するために、該化合物は標準的製剤法に従って医薬
組成物として処方することができる。 本発明は、また−化合物〔1〕またはその薬理学的に許
容される塩および薬学的に許容される担体からなる医薬
組成物を包含する。 本発明の化合物[II]およびその薬理学的に許容され
る塩は局所的または全身的に投与することができる。 皮膚に投与するための局所処方にはローションおよびク
リームが包含される。気道に投与するための局所処方は
、噴霧装置で投与するかまたはエアゾルとして使用する
溶液、もしくは吸入させうる微細粉末を包含する。吸入
させうる粉末中の活性成分は50ミクロン以下(好まし
くは10ミクロン以下)の小さな粒径を有する。この活
性物質を一固体担体(たとえは50ミクロン以下の粒形
を有するラクトース)と供に存在させる。 全身的投与は直腸投与または経口もしくは非経口的投与
により行なうことができる。典型的座薬処方は一活性化
合物と結合剤および/または滑剤たとえばゼラチン−カ
カオバク−もしくは他の低融点の植物ワックスあるいは
固体脂肪からなる。 典型的非経口組成物は、非経口投与に許容される浦また
は滅菌水性担体中−活性物質の溶液または懸濁液からな
る。 経口投与で活性な本発明の化合物〔1〕はシロップ剤、
錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方すること
ができる。シロップ剤処方は、一般に香味剤または着色
剤を含有する液体担体(たとえはエタノール、グリセリ
ンもしくは水)中−活性化合物の懸濁液あるいは溶液か
らなる。薬剤組成物がカプセル剤型である場合、要すれ
ば結合剤と共に顆粒形の固体をゼラチン酸に入れる。組
成物が錠剤型である場合一固体薬剤に通常用いる適当な
薬学的担体のいずれをも使用することができる。このよ
うな担体に包含されるものの例としてステアリン酸マグ
ネシウム、殿粉、ラクトース、グルコース、シュクロー
スおよびセルロースがあげられる。好ましくは、組成物
は患者か自分自身で服用することができるような−たと
えば、錠剤、カプセル剤または計量されたエアゾルのよ
うな単位投与形とする。 少量の気管支拡張剤および抗ゼンソク剤−たとえば交感
神経興奮性アミン(特にインプレナリン、イソ1ター+
)ンーサルブタモール、フェニルエフリンマタハエフエ
ドリン)、キサンチン誘導体(特にテオフィリンまたは
アミノフィリン)、コルチコステロイド(特にプレドニ
ソロン)もしくは副腎刺激剤(特にA CTH)を配合
するのか、適当である場合、これらの薬剤を含有させる
ことができる。一般に実施されているように、目的とす
る効能を記載した能書を本発明の薬剤組成物に添付する
ことができる。本発明の場合、たとえば喘息、枯草熱鼻
炎またはアレルギー性湿疹の治療用のようなヒスタミン
■−■よ−拮抗薬として記載する。 経口投与のための投与単位形1個中には、活性化合物〔
1〕またはその薬理学的に許容される塩(遊離塩基とし
て)を5〜200Ingの量で含有させるのが好ましい
。 ゛本発明の医薬組成物は−これを鼻炎−枯草熱−気管支
喘息またはアレルギー性湿疹の治療のため、標糸的な方
法でヒトに投与することができる。 本発明化合物[i’llまたはその薬理学的に許容され
る塩(遊離塩基として)は−経口的に15〜400■(
好ましくは15〜200■)、静脈内、皮下あるいは筋
肉内に1〜50mg(好ましくは1〜10mg)の投与
量で1日当り1〜4″′回−成人患者に投与することが
できる。 次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例1 (a)4−55−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミン7.292とシアノジチオイミド炭酸
ジメチル7.32のインプロパツール100me溶液を
2時間還流する。反応混合物から結晶化した固体を沖取
し−インプロパノールから再結晶しすN−シアノ−N−
C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)
ブチルアミノコ−5−メチルイソチオ尿素10.4yを
得る。融点127〜128°C0 (b) N−シアノ−1−1:4−(5−ブロモ−3−
メチルピリジン−2−イル)ブチルアミノコ−5−メチ
ルイソチオ尿素2.02と一エタノール50me中33
%メチルアミンを、1時間還流部度て反応させ、N−シ
アノ−R−メチル−に′−〔4−(5−ブロモ−3−メ
チルピリジン−2−イル)ブ、チル〕グアニジンを得る
。 実施例2 実施例1(a)の生成物とベンジルアミンを実施例1(
b)と同一条件で反応させ、N−シアノ−に−ベンジル
−r4−〔4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2
−イル)ブチル〕グアニジンを得る。 融点140〜141°c0 実施例3 実施例1 (a)の生成物とフェニルエチルアミンから
実施例1(b)の方法により、N−ンアノー〈−(2−
フェニルエチル) −r’i −44−< 5−フロモ
ー3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジン
を得る。融点76〜78°c0 実施例4 実施例1(a)の生成物とフェニルプロピルアミンから
実施例1(b)の方法により一ヘーシアノーに−(3−
フェニルプロピル)−i−c4−(s−ブロモ−3−メ
チルピリジン−5−イル)ブチル〕グアニジンを得る。 融点72〜74°C0実施例5 実施例1(a)の生成物と2−アミノメチルピリジンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−N′−〔
ピリジン−2−イルメチル)−ニーC4−(5−フロモ
ー3−メチルピリジン−2−イル)フチル〕グアニジン
を得る。融点125〜128°c。 実施例6 実施例1(a)の生成物と3−アミノメチルピリジンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−R−(ピ
リジン−3−イルメチル)−N−C4−(5−ブロモ−
3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジンを
得る。融点140〜141°C8実施例7 実施例1(a)の生成物と4−アミノメチルピリジンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−N′−(
ピリジン−4−イルメチル)−N−[4−(5−ブロモ
−3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニジン
を得る。融点147〜148°C0実施例8 実施例1(a)の生成物と2−ピリジルエチルアミンか
ら実施例1(b)の方法により、N−シアノ−N−(2
−ピリジン−2−イルメチル)−N−[l4−(5−ブ
ロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブチル〕グアニ
ジンを得る。融点74〜75’C8実施例9 3.4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾール−1
−オキシド1627のメタノール溶液と4−(5−フロ
モー3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミン2.
4.3 gのメタノール溶液を反応すせる。室温で2時
間後、反応混合物を0°Cに冷やし、10分間アンモニ
アガスで飽和させる。1.5時間後−沈殿した生成物を
諷取し、エタノールから再結晶して3−C4−(5−フ
ロモー3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミノ〕
−4−アミノ−1,2,5−チアジアゾール−1−オキ
シド1,127を得る。融点188〜190℃。 実施例10 実施例9の方法において、アンモニアの代わりにベンジ
ルアミンを用いて一同様に処理し一メタノールから再結
晶後−3−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−
2−イル)ブチルアミノコ−4−ベンジルアミノ−1,
2,5−チアジアゾール−1−オキシドを得る。融点1
75〜176°C0実施例11 実施例9の方法において−アンモニアの代わりに3−ピ
リジルメチルアミンを用い、同様に処理−し−エタノー
ルから再結晶後、3−C4−(5−ブロモ−3−メチル
ピリジン−2−イル)ブチルアミノ〕−4,(3−ピリ
ジルメチルアミノ)−1、2,5−チアジアゾール−1
−オキシドを得る。 融点179〜180°C0 実施例12 メタノール25−中3,4−ジメトキシ−1,2,5−
チアジアゾール−1,1−ジオキシド0.5gに一メタ
ノール15 me中4−〔5−ブロモ−3−メチルピリ
ジン−2−イルコブチルアミン0.6814を4〜6℃
で25分間に渡って添加する。攪拌しなから15°Cで
2時間アンモニアを通して発泡させる。更に1時間攪拌
を続は−この溶液を蒸発乾固し、アセトンでトリチュレ
ートする。アセトン50 meから再結晶し一白色固体
として3−C4−(”5−ブロモ−3−メチルピリジン
−2−イル)ブチルアミノシー4−アミノ−1,2,5
−チアジアゾール−1,1−ジオキシド0.3yを得る
。融点219〜220.5°C0 元素分析−C工2H06BrN502Sとして、計算値
:C,38,5%;H,4,31%;N。 1871%。 実測値:C,38,60%;H,4,26%;N。 18.48%。 実施例13 4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミン1.39yと3−メチルチオ−1、2,4−
ジヒドロチアジアジン−1,1−ジオキシド0.99y
を一150〜160°Cで3,5時間溶融し、シリカゲ
ル上−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、
3−C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミノ〕=1、2.4−ジヒドロチアジアジ
ン−1,1−ジオキシドを得る。融点158〜159°
C8 実施例1′4 乾燥エーテル(0℃)中、1,2−ジメトキシシクロブ
タン−1−エン−3,4−ジオンを4−(5−ブロモ−
3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミンで処理し
、次いでエタノール中メチルアミンで処理し、シリカゲ
ル上−クロロホルムを用いてクロマトグラフィーに付し
、アセトニトリルから再結晶後−1−メチルアミノ−2
’−(4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イ
ル)ブチルアミノコシクロブタン−1−エン−3,4−
ジオンを得る。融点190〜191°C0実施例15 実施例14の方法において−メチルアミンの代わりにベ
ンジルアミンを用い、同様に処理して1−ベンジルアミ
ノ−2−C4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2
−イル)ブチルアミノコシクロブチ−1−エン−3,4
−ジオンを得る。融点199〜200℃。 実施例16 実施例14の方法において−メチルアミンの代ワリに3
−ピリジルメチルアミンを用い一同様に処理して1−(
ピリジン−3−イルメチルアミノ)−2−〔4−(5−
ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブチルアミノ
コシクロブタン−1−エン−3,4−ジオンを得る。融
点204〜205℃。 実施例17 4−〔5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イルコブ
チルアミン1.20y、ピリジン5 mlおよび2−メ
チルチオ−4−ピリミドン0.56yを一反応が完結す
る−まで還流する。エーテルを加えて生成物を沈殿させ
一上澄液を捨てる。残留物に水25 meを加え−得ら
れた黄色固体0.83y(融点99〜106°C)をシ
リカゲル上、クロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノールで溶出する。この生成物をイソプロピルア
ルコールから再結晶し、2−C47(5−ブロモ−3−
メチルピリジン−2−イル)ブチルアミン〕−4−ピリ
ミドン0.2659を得る。融点109〜113℃。 実施例18 (a)2−アミノ−5−ブロモピリジン50.3yの濃
硫酸24’Od中冷(5℃)溶液に、濃硫酸35−と硝
酸35meの混合物を滴下する(滴下処理の間に渡って
反応混合物の温度を5〜6°Cに保持する)。滴下終了
したら、混合物を5〜8°Cで更に1.0時間攪拌し−
次いで30°Cに暖め、約18時間放置する。 この混合物を攪拌して30〜40°Cに保持しながらこ
れに、更に濃硝酸35 ml!を滴下する。この溶液の
一部(50,g)を熱水(約70°C)100meに一
急速攪拌しながら注ぎ一混合物を120°Cに加熱する
(ガスが放出する)。ガス放出が止まったら一120℃
に保持して更に反応混合物の一部(75me )を添加
する。添加終了時、得られた溶液を氷1000yに注ぎ
一塩/氷浴上で冷やす。 生成したオレンジ色の微結晶を沖取し−ジメチルホルム
アミド/水から再結晶し−°2−ヒドロキシー3−ニト
ロ−5−ブロモピリジン23.5yを得る。融点240
〜243℃。 (b)2−ヒドロキシ−3−ニトロ−5−ブロモピリジ
ン23.4yの塩化ホスホリル16me溶液を一25時
間加熱還流する。反応混合物を氷/水に注き、生成した
褐色固体を枦取する。固体をクロロホルムに溶解し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、活性炭と30分間加温して脱
色する。脱色した溶液体 から溶媒を蒸発させ、黄色固生成物24.Oyを得、△ これをニーオル/石油エーテル(40〜60℃)から再
結晶し、2−クロロ−3−ニトロ−51−ブロモピリジ
ンl 9.’4 yを得る。融点66〜68℃。 (C)窒素雰囲気下−水素化ナトリウム2.45yとテ
トラヒドロフラン3 ’o meの懸濁液に、2−(2
−シアノエチル)マロン酸ジエチルエステル24.27
のテトラヒドロフラン15−溶液を一20°Cで添加す
る。これに2−クロロ−3−ニトロ−5−ブロモピリジ
ン22yを加え、この混合物を93〜95°Cに加熱す
る。少量のテトラヒドロフランを留去し、混合物を2.
5時間加熱還流する。反応混合物を水に注き、濃塩酸で
中和(PH7)する。 水層をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
して活性炭で脱色し、シリカゲルカラムに通して濾過す
る。クロロホルム溶出液を蒸発させ、油状生成物をゆっ
くり結晶化させる。結晶を石油エーテル(40〜60°
C)中で洗い一乾燥して4−(5−ブロモ−3−ニトロ
ピリジン−2−イルL−4,4−ビス(カルボエトキシ
)ブチロニトリル28yを得る。融点58〜62°C0
(d)水酸化ナトリウム水性溶液(LM)263.6−
とメタノール635 meの混合物に、4−(5−ブロ
モ−3−ニトロピリジン−2−イル)−4,4−ビス(
カルボエトキシ)ブチロニトリル21.87を加える。 混合物を18時間攪拌し、濃塩酸を加゛えてpH1,5
に調節して4.75時間50℃に加温する。溶液を水酸
化すl−IJウムで中和(PH7)し−メタノールを留
去する。残留水溶液をクロロホルムで抽出し−得られた
油状物11.2yをシリカゲルカラム上−クロロホルム
を用いるクロマトグラフィーで溶離し一黄色固体として
5−ブロモ−3−ニトロ−2−(3−’yアノプロピル
)ピリジン9.6yを得る。融点73〜76’C0(e
)窒素雰囲気下、微粉砕した5−ブロモ−3−ニトロ−
2−(3−シアノプロピル)ピリジン8.4ノとエタノ
ール350rneの懸濁液に、エタノールで湿潤口たラ
ネーニッケル34yを加える。混合物を10°Cに冷や
し、12〜15°Cに保持しながらヒドラジン水化物2
.34 meのエタノール10 ml溶液を加える。混
合物を定常的に攪拌しな−がら室温まで昇温させ、ヒド
ラジン水化物を一エタノール3 me中少量(2,3□
e)ずつ一定間隔で46時間に渡って添加する。各添加
前、混合物を15℃に冷やす。23時間後、更にラネー
ニッケル6yを加え〜47時間後、反応を停止させる。 触媒を沖去し、反応混合物を珪藻土パッドに通す。溶媒
を蒸発させ、油状生成物7.9yをシリカカラム上−ク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/エタノール10
.880アンモニア(15:10:2)で溶離し、油状
物として3−アミノ−5−ブロモ−2−(4−アミノブ
チル)ピリジン4.0yを得る。 ([) 3.4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾ
ール−1−オキシドo:9c+5rのメタノール2’5
me溶液と、3−アミノ−5−ブロモ−(4−アミノブ
チル)ピリジン1.5yのメタノール25.1’溶液ヲ
、室温で3時間反応させる。溶媒を減圧下に除き、残渣
をエタノール中シリカゲル上、クロマトグラフィーに付
し、得られた油状物をエーテルで処理し一エタノール/
エーテルから再結晶して3−〔4−(3−アミノ−5−
ブロモピリジン−2−イル)ブチルアミノコ−4−メト
キシ−12,5−チアジアゾール−1−オキシド1.7
yを得る。融点118〜120℃。 (g)3−〔4−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−
2−イル)ブチルアミノコ−4−メトキシ−1、2,5
−チアジアゾール−1−オキシド0.56yとメタノー
ル性アンモニア溶液50meを、室温で一夜反応させ、
クロロホルムを用いシリカゲル上−クロマトグラフィー
に付し、エーテルでトリチュレートし−3−〔4−(3
−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イル)ブチルアミ
ノコ−4−アミノ−1,2,5−チアジアゾール−1−
オキシド0.192を得る。融点105〜109℃。 実施例19 メタノール25m/中、実施例18(f、lの生成物0
、56− yと3−ピリジルメチルアミン0.5yを反
応させ−クロロホルムを用いシリカゲル上−クロマトグ
ラフィーに付し一エーテルでトリチュレートして3−[
4−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イル)ブ
チルアミノ1)−4−(3−ピリジルメチルアミノ)−
1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド0.45y
を得る。融点76〜79°c0実施例20 メタノール25 mp中、実施例18(f)の生成物0
.56yと4−ピリジルメチルアミン0.57を22時
間反応させ、3−[l4−(3−アミノ−5−ブロモピ
リジン−2−イル)ブチルアミノ〕−4−(4−ピリジ
ルメチルアミン)−1,2,5−チアジアゾール−1−
オキシド0.35yを得る。融点63〜66℃。 実施例21 4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミン0.5yと2−メチルチオ−4−ピリミドン
0.3yを−ピリ2フ1.5ml中で19時間還流する
。溶媒を減圧下に除き−得られた油状物をn−プロパツ
ールと共に2回再蒸発させ、得られた灰白色固体生成物
0.88yをシリカゲル上、酢酸エチル/エタノール7
0.880アンモニア(15:10:2)を用いてクロ
マトグラフィーに付して精製し、油状物0.49yを得
る。これをアセトニトリル/水(9:1)から結晶化し
、2、−〔4−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−2
−イル〕ブチルアミノ〕ピリミド−4−オン0.479
を得る。融点130〜135°C(82〜84℃で軟化
して脱水)。 実施例22 4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ブ
チルアミン0.73yと3−メチルチオベンゾチアジア
ジン−1,1−ジオキシド0.68yを一130〜14
0°Cて3時間溶融する。生成物をアセトニトリルから
結晶し−3−[4−(5−ブロモ−3−メチルピリジン
−2−イル)ブチルアミノコベンゾチアジアジン−1,
1−ジオキシドを得る。融点187〜188°c0 特訂出11人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・
ラボラドリース・リミテッド 代 理 人 弁理士 青 山   葆  はが2名第1
頁の続き 285100 )         7330−4C優
先権主張 ■1983年8月19日■イギリス(GB)
■8322347

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)式: で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩 〔式中、R1はハロゲン、ニトロ−アミノまたは生体内
    でアミン基に転換されうる薬理学的に許容サレるアミ7
    基誘導体、またはCエル4アルキレレ;I(ハハロゲン
    一二トロ、アミンまたは生体内−でアミ7基に転換され
    うる薬理学的に許容されるアーミノ基誘導体、C□〜4
    アルキルまたは03〜4アルコキシ; にはC1〜3アルキレン; (式中−にはNCN−NNO,NHまたはCHN02、
    kはヒドロキシ−アミノ、C1〜6アルキノペ所望によ
    り置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル(
    01〜6)アルキル(置換基はC1〜6アルキルー61
    〜6アルコキシおよびハロケンから選ばれる1以上の基
    またはメチレンジオキシ)、または02〜4アルキニル
    )、あるいは−基 (式中″、R7は共有結合、または所望により置換基を
    有することもあるメチレンまたはエタン−1゜2−ジイ
    ル(置換基はその1個の基がCエル6アルキル、第2の
    基が01〜6アルキルまたはフェニル(C1〜6)アル
    キル))− (式中−には水素−〇□〜6アルキル、所望により置換
    基を有することもあるフェニルまたはフェニル(C1〜
    6)アルキル(置換基は01〜6アルキル、01〜6ア
    ルコキシおよびハロゲンから選ばれる1以上の基または
    メチレンジオキソ)、所望により置換基を有することも
    あるピリジルまたはピリジル(61〜6)アルキル(置
    換基は01〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハ
    ロゲンから選ばれる1以上の基) = R9は水素また
    はC□〜6アルキル)、 (式中、nは0、lまたは2、RI Oは水素、C0〜
    6アルキルー所望により置換基を有することもあるフェ
    ニルまたはフェニル(01〜6)アルキル(置換基はC
    1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロゲンか
    ら選ばれる1以上の基またはメチレンジオキシ)、メチ
    レンジオキシ、所望により置換基を有することもあるピ
    リジルまたはピリジル(C1〜6)アルキル(置換基は
    01〜6アルキル、01〜6アルコキシおよびハロゲン
    から選ばれる1以上の基))− (式中、B I +は水素、60〜6アルキル、所望に
    より置換基を有することもあるフェニルまたはフェニル
    (01〜6)アルキル(置換基は01〜6アルキル、C
    1〜6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる1以上の
    基またはメチレンジオキシ)、所望により置換基を有す
    ることもあるピリジルまたはピリジル(C工〜6)アル
    キル(置換基は01〜6アルキル、Ci〜6ミル6アル
    コキシ/’10ゲンから選ばれるIJ21.上の基))
    − (式中、Rl 2は水素または00〜6アルキル、RI
     5は水素、またはRl 2と合して形成される縮合ベ
    ンゼン環、mは0−1または2)−または−(式中、R
    I 2は水素またはCエル6アルキル);を表わす。〕
    。 (2)Rがハロゲンである特許請求の範囲第(1)項記
    載の化合物。 (3)Rが臭素である特許請求の範囲第(1)または(
    2)項記載の化合物。 (5)k がメチルである特許請求の範囲第(4)項記
    載の化合物。 (6)Rがアミンである特許請求の範囲第(1)〜(3
    )項のいずれか1.つに記載の化合物。 ある特許請求の範囲第(1)〜(6)項のいずれか1つ
    に記載の化合物。 (8)Rが−NCNである特許請求の範囲第(7)項記
    載の化合物。 (9)Rが3−または4−ピリジルメチルである特許請
    求の範囲第(8)項記載の化合物。 (101Rが式〔5〕の基である特許請求の範囲第(1
    )〜(6)項のいずれか1つに記載の化合物。 onが1である特許請求の範囲第(10)項記載の化合
    物。 QZRIOが水素である特許請求の範囲第(10)また
    はfI11項記載の化合物。 (131R’が式〔7〕の基である特許請求の範囲第(
    1)〜(6)項のいずれか1つに記載の化合物。 +141mが2である特許請求の範囲第(13)項記載
    の化合物。 09塩酸塩である特許請求の範囲第(1)〜圓項のいず
    れか1つに記載の化合物。 (161 〔式中、Rl 8は後記R1で示される基または保護ア
    ミノ基、RI4は後記に2で示される基または保護アミ
    7基、kは後記式〔1〕におけると同意義。〕で示され
    る化合物を、 (a) R’が後記式〔2〕の基である後記式〔1〕の
    化合物を得るため、 式二R3 ]1 〔式中、B1はアミンで置換されうる基−B2はアミン
    で置換されうる基または−NHR6(基中−R6は式〔
    2〕におけると同意義。)−:B:lは後記に5で示さ
    れる基または−N C02C6H5を表わす。〕、 で
    示される化合物と反応させ、B2がアミンで置換されう
    る基である場合、この化合物と 式二に6NH2〔11〕 で示されるアミンを反応させ、B3が−Nc02C6H
    5である場合、および所望によりB8がNCNであると
    き、この基をNHに変換し、 (b)R4が後記式〔3〕または〔4〕の基である後記
    式〔l〕の化合物を得るため−。 式: %式% 〔式中、B1はアミンで置換されつる脱離基を表わす。 〕 で示される化合物と反応させ、 (c) Rが後記式〔5〕の基である後記式〔1〕の化
    合物を得るため、 式:(0)n 〔式中、nは後記式〔1〕におけると同意義。B1は式
    〔10〕におけると同意義。B4はアミンで置換されう
    る基またはNHK”を表わす。〕で示される化合物と反
    応させ、B4がアミンで置換されうる基である場′合、
    この化合物と式=R1ONH2〔15〕 で示される化合物と反応させ、 (d) R’が後記式〔6〕の基である後記式〔1〕の
    化合物を得るため、 〔式中、B1は式〔1o〕におけると同意義。B5はア
    ミンで置換されうる基または後記式〔6〕におけるNH
    RI +を表わす。〕 で示される化合物と反応させ−B5がアミンで置換され
    うる基である場合、得られた化合物と式:  R” N
    H2〔17:] 〔式中、RI 1は後記式〔6〕におけると同意義。〕
    で示される化合物を反応させ− (e) R’が後記式〔8〕の基である後記式〔1〕の
    化合物を得るため、 〔式中、B は前記と同意義。〕 で示される化合物と反応させ、または、(’f) R’
    が後記式〔7〕の基である後記式〔1〕の化合物を得る
    ため、 式゛、0)□ 1 〔式中、Bおよびmは前記と同意義。〕で示される化合
    物とを反応させた後、必要に応じて生成物中の保護アミ
    ン基からいずれもの保護基を脱離させ一所望により生成
    物中のアミ7基を、薬理学的に許容されまた生体内でア
    ミ7基に転換されうるアミノ基誘導体に変換し、所望に
    より一得られた後記式〔1〕の化合物をその塩に変換す
    ることを特徴とする式: で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の
    製造法。 C式中−Rはハロゲン、ニトロ−アミノまたは生体内で
    アミ7基に転換されうる薬理学的に許容されるアミン基
    誘導体、またはCエル4アルキル;にはハロケン−ニト
    ロ、アミノまたは生体内でアミ7基に転換されうる薬理
    学的に許容されるアミ7基誘導体、C1〜4アルキルま
    たは63〜4アルコキ沈 にはC1〜3アルキレン; 1(5 に4は式ニーC′ ・NHR6〔2〕”示*hg基 (式中、R5はNcN−NNo NI]またはCHN0
    2、一 にはヒドロキシーアミバ01〜6アルキル、所望により
    置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル(C
    1〜6)アルキル(置換基はC□〜6アルキル、C1〜
    6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる1以上の基ま
    たはメチレンジオキシ)−またはC2〜4アルキニル)
    、あるいは−(式中、R7は共有結合、または所望によ
    り置換基を有することもあるメチレンまたはエタン−1
    ゜2−ジイル(置換基はその1個の基が01〜6アルキ
    ルー第2の狐が01〜6アルキルまたはフェニル(01
    〜6)アルキル))− (式甲−R8は水素、Cエル6アルキル、所望により置
    換基を有することもあるフェニルまたはフェニル(01
    〜6)アルキル(置換基はC1〜6アJk/−IF−ル
    、C1〜6アルコキシおよび)\ロゲンから選ばれる1
    以上の基またはメチレンジオキソ)〜所望により置換基
    を有することもあるピリジルまたはピリジル(61〜6
    )アルキル(置換基は61〜6アルキルー01〜6アル
    コキシおよび/Xロゲンから選ばれる1以上の基)、R
    9は水素またはC□〜6アルキル)、 (式中−nは0−1または2、R10ハ水素、61〜6
    アルキル、所望により置換基を有することもあるフェニ
    ルまたはフェニル(01〜6)アルキル(置換基は61
    〜6アルキル、61〜6アルコキシおよびハロゲンから
    選はれる1以上の基またはメチレンジオキシ)、メチレ
    ンジオキシ、所望により置換基を有することもあるピリ
    ジルまたはピリジル(01〜6)アルキル(置換基はC
    1〜6アルキル、61〜6アルコキシおよびハロゲンか
    ら選ばれる1以上の基))、 (式中、R1+は水素、Cエル6アルキルー所望により
    置換基を有することもあるフェニルまたはフェニル(C
    1〜6)アルキル(置換基はC1〜6アルキル、01〜
    6アルコキシおよび)10ゲンから選はれる1以上の基
    またはメチレンジオキシ)−所望により置換基を有する
    こともあるピリジルまたはピリジル(01〜6)アルキ
    ル(置換基は01〜6アルキル、C1〜6アルコキシお
    よび/’tロゲンから選ばれる1以上の基))、 (式中、■(12は水素またはCエル6アルキルーRI
     5は水素へまたはRI 2と合して形成される縮合ベ
    ンゼン環、mは0−1または2)−または−4 C式中−R12は水素またはCエル6アルキル);を表
    わす。〕 07)式: で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩 し式中、klはハロゲン、ニトロ、アミンまたは生体内
    でアミ7基に転換されうる薬理学的に許容されるアミ7
    基誘導体、またはC1〜4アルキル;1(ハハロゲン、
    ニトロ、アミンまたは生体内でアミン基に転換されうる
    薬理学的に許容されるアミ7基誘導体−CIN4アルキ
    ルまたはC3N4アルコキン; には01〜3アルキレン; 5 ヂ 艮は式ニーC[2]で示される基 \NHR6 (式中−R5はNCN−NNON1−1またはCHNO
    2−2゛、 l(はヒドロキシ、アミノ−C1〜6アルキルー所望に
    より置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル
    (C1〜6)アルキル(置換基は01〜6アルキルー0
    1〜6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる1以上の
    基またはメチレンジオキシ)−または62〜4アルキニ
    ル)−するいは、1 (式中、R7は共荷結合、または所望により置換基を有
    することもあるメチレンまたはエタン−1゜2−ジイル
    (置換基はその1個の基がC□〜6アルキルー第2の基
    が01〜6アルキルまたはフェニル(01〜6)アルキ
    ル))− (式中、R8は水素−C1〜6アルキルー所望により置
    換基を有することもあるフェニルまたはフェニル(61
    〜6)アルキル(置換基はC1〜6アルキル、01〜6
    アルコキシおよび/%ロゲンから選ばれる1以上の基ま
    たはメチレンジオキソ)−所望により置換基を有するこ
    ともあるピリジルまたはピリジル(C1〜6)アルキル
    (置換基は01〜6アルキルー01〜6アルコキシおよ
    びノリゲンから選ばれる1以上の基)、kgは水素また
    はC□〜6アルキル)、 (式中、nはO= 1または2、kIOハ水素、C□〜
    6アルキルー所望により置換基を有することモするフェ
    ニルまたはフェニル(CIL、J6)ア、ルキル(ft
    換Mは61〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハ
    ロゲンから選はれる1以上の基またはメチレンジオキシ
    )、メチレンジオキシ、所望により置換基を有すること
    もあるピリジルまたはピリジル(C1〜6)アルキル(
    置換基はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよび
    ハロゲンから選ばれる1以、上の基))− (式中、k は水素−q0〜6アルキル、所望により置
    換基を有することもあるフェニルまたはフェニル(01
    〜6)アルキル(置換基はC1〜6アルキルーC1〜6
    アルコキシおよび)\ロゲンから選ばれる1以上の基ま
    たはメチレンジオキシ)、所望により置換基を有するこ
    ともあるピリジルまたはピリジル(C1〜6)アルキル
    (置換基はC1〜6アルキル、61〜6アルコキシおよ
    び)飄ロゲンから選ばれるIJ21.上の基))− (式中、Rl 2は水素またはCエル6アルキル−Rl
     5は水素−またはRI 2と合して形成される縮合ベ
    ンゼン環−mはOllまたは2)、または、(式中、R
    I 2は水素またはCエル6アルキル);を表わす。〕 および薬理学的に許容される担体からなることを特徴と
    するヒスタミン馬−拮抗薬組成物。
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EP0177016A2 (en) 1984-10-02 1986-04-09 Ikeda Mohando Co., Ltd. Pyridyloxy derivatives
JPH07278094A (ja) * 1988-12-27 1995-10-24 Takeda Chem Ind Ltd グアニジン誘導体、その製造法及び殺虫剤
US5633375A (en) * 1988-12-27 1997-05-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Guanidine derivatives their production and insecticides

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