JPS588835B2 - ウロキナ−ゼの加熱安定化法 - Google Patents
ウロキナ−ゼの加熱安定化法Info
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- JPS588835B2 JPS588835B2 JP9883179A JP9883179A JPS588835B2 JP S588835 B2 JPS588835 B2 JP S588835B2 JP 9883179 A JP9883179 A JP 9883179A JP 9883179 A JP9883179 A JP 9883179A JP S588835 B2 JPS588835 B2 JP S588835B2
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- solution
- heat
- virus
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はウロキナーゼを含有する溶液を、この溶液に含
まれる可能性のあるウイルスを不活性化するだめの加熱
処理を施すに際し、ウロキナーゼの熱安定性を高める方
法に関するものである。
まれる可能性のあるウイルスを不活性化するだめの加熱
処理を施すに際し、ウロキナーゼの熱安定性を高める方
法に関するものである。
ウロキナーゼは人尿や血清、腎臓などの組織中に微量に
含まれる酵素であり、血清中に含まれているプラスミノ
ーゲンを活性化して、フイプリン溶解能を有するプラス
ミンを生成する機能があるため、線溶系の賦活剤として
有用であり、末梢動脈血栓症や心筋硬塞症などの治療に
広く臨床使用されている。
含まれる酵素であり、血清中に含まれているプラスミノ
ーゲンを活性化して、フイプリン溶解能を有するプラス
ミンを生成する機能があるため、線溶系の賦活剤として
有用であり、末梢動脈血栓症や心筋硬塞症などの治療に
広く臨床使用されている。
またウロキナーゼは近年、抗ガン剤の増強剤としての用
途も開発され、その需要は急速に増大している。
途も開発され、その需要は急速に増大している。
医薬として用いられるウロキナーゼは人山来のものであ
り、通常、人尿または腎組織培養液から分離されている
が、これらの人尿などの体液及び臓器中には肝炎、風土
病等のウイルスが存在することが知られており、それよ
り製したウロキナーゼをウイルスの除去又は不活性化処
理を施さないまま医薬として投与すると、ウイルス感染
症にかかるおそれがある。
り、通常、人尿または腎組織培養液から分離されている
が、これらの人尿などの体液及び臓器中には肝炎、風土
病等のウイルスが存在することが知られており、それよ
り製したウロキナーゼをウイルスの除去又は不活性化処
理を施さないまま医薬として投与すると、ウイルス感染
症にかかるおそれがある。
このような危険を避けるため、ウロキナーゼ製剤の製造
工程において、溶液状態で６０℃，１０時間の加熱処理
を行なうことが推奨され、このような処理を施した溶液
中には、処理前に存在したウイルスは全て不活性化して
いることが知られている。
工程において、溶液状態で６０℃，１０時間の加熱処理
を行なうことが推奨され、このような処理を施した溶液
中には、処理前に存在したウイルスは全て不活性化して
いることが知られている。
しかしながら、ウロキナーゼのみを含有する溶液は６０
℃，１０時間の処理に対して蛋白凝集を来たし、生理活
性が消失するなど、不安定であるため、これらの不都合
を除くだめのウロキナーゼを安定化する種々の物質の存
在下で加熱処理を施すことが試みられている。
℃，１０時間の処理に対して蛋白凝集を来たし、生理活
性が消失するなど、不安定であるため、これらの不都合
を除くだめのウロキナーゼを安定化する種々の物質の存
在下で加熱処理を施すことが試みられている。
現在までに知られている安定化剤としては人血清アルブ
ミン，アミノ醜糖類，食塩等があるが、これらの安定化
剤は入手困難であったり、効果が少なかったり広汎に用
いるにはいずれも難点があり充分なものとは云えない。
ミン，アミノ醜糖類，食塩等があるが、これらの安定化
剤は入手困難であったり、効果が少なかったり広汎に用
いるにはいずれも難点があり充分なものとは云えない。
本発明者等は鋭意研究の結果、ヒドロキシプロビルセル
ロースの存在下でウロキナーゼ溶液を加熱処理すると著
しく安定性が向上することを見出し、本発明を完成させ
るに至った。
ロースの存在下でウロキナーゼ溶液を加熱処理すると著
しく安定性が向上することを見出し、本発明を完成させ
るに至った。
即ち、本発明はウロキナーゼ含有溶液を、ヒドロキシプ
ロビルセルロースの存在下において、ウイルスを不活性
化するだめの加熱処理を施すことを特徴とするウロキナ
ーゼの加熱安定化法である。
ロビルセルロースの存在下において、ウイルスを不活性
化するだめの加熱処理を施すことを特徴とするウロキナ
ーゼの加熱安定化法である。
本発明において加熱処理されるウロキナーゼとしてはそ
の純度は特に限定されないが、ウロキナーゼの比活性が
１０００国際単位（ＩＵ）／ｍｇ蛋白質以上のもの、好
ましくは５０００ＩＵ／ｍｇ蛋白質以上のものであれば
よい。
の純度は特に限定されないが、ウロキナーゼの比活性が
１０００国際単位（ＩＵ）／ｍｇ蛋白質以上のもの、好
ましくは５０００ＩＵ／ｍｇ蛋白質以上のものであれば
よい。
以上のウロキナーゼは、例えば人尿中のウロキナーゼを
ハイフロスーパーセル等により捕集し、硫安分画処理し
たのち、ＳＥ−セルロース、ＤＥＡＥ−セファロースの
如きイオン交換体に対する，吸脱着処理してウロキナー
ゼを濃縮し、更にゲルｒ過によりパイロジエンを除去す
ることにより、あるいはこれを更に凍結乾燥することに
より得ることができる。
ハイフロスーパーセル等により捕集し、硫安分画処理し
たのち、ＳＥ−セルロース、ＤＥＡＥ−セファロースの
如きイオン交換体に対する，吸脱着処理してウロキナー
ゼを濃縮し、更にゲルｒ過によりパイロジエンを除去す
ることにより、あるいはこれを更に凍結乾燥することに
より得ることができる。
また本発明を構成する成分であるヒドロキシプロピルセ
ルロースはヒドロキシプロビル基含量が約４５％〜８５
％、好ましくは約５５〜７５％のものであれば、いかな
る分子量を有するものであってもよいが、通常平均分子
量が約１００００〜約３０００００、好ましくは、約３
００００〜約２７００００のものを好適に使用すること
ができる。
ルロースはヒドロキシプロビル基含量が約４５％〜８５
％、好ましくは約５５〜７５％のものであれば、いかな
る分子量を有するものであってもよいが、通常平均分子
量が約１００００〜約３０００００、好ましくは、約３
００００〜約２７００００のものを好適に使用すること
ができる。
本発明において、ウロキナーゼ溶液を加熱処理するに当
って上記の各成分を含むウロキナーゼ溶液は以下の如く
調製される。
って上記の各成分を含むウロキナーゼ溶液は以下の如く
調製される。
まずウロキナーゼは粗製粉末、又は精製粉末を２適当な
緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、ｐＨ６〜９），蒸留水
、生理食塩水等に溶解したものを用いればよい。
緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、ｐＨ６〜９），蒸留水
、生理食塩水等に溶解したものを用いればよい。
この場合においてウロキナーゼの含有量は、約０．０１
〜５０ｍｇ／ｍｌ程度でよく、好ましくは約０．０５〜
２０ｍｇ／ｍｌである。
〜５０ｍｇ／ｍｌ程度でよく、好ましくは約０．０５〜
２０ｍｇ／ｍｌである。
このウロキこナーゼ溶液に添加するヒドロキシグロビル
セルロースの添加量はウロキナーゼ溶液に対して約０．
０１〜１０Ｗ／Ｖ％であればよく、好ましくは約０．１
〜２Ｗ／Ｖ％である。
セルロースの添加量はウロキナーゼ溶液に対して約０．
０１〜１０Ｗ／Ｖ％であればよく、好ましくは約０．１
〜２Ｗ／Ｖ％である。
該ウロキナーゼ溶液にはヒドロキシプロピルセ；ルロー
スを添加するには、ヒドロキシプロビルセルロースの所
要量を直接加えて、攪拌溶解しても、また別途ヒドロキ
シプロビルセルロースを蒸留水等に溶解して加えてもよ
い。
スを添加するには、ヒドロキシプロビルセルロースの所
要量を直接加えて、攪拌溶解しても、また別途ヒドロキ
シプロビルセルロースを蒸留水等に溶解して加えてもよ
い。
上記のヒドロキシプロビルセルロースを溶解したウロキ
ナーゼ溶液は必要に応じて、塩酸等の酸、水酸化ナトリ
ウム等のアルカリ、またはリン酸緩衝液等の適当な緩衝
液で、ｐＨが６〜９に調整されているのが好ましく、こ
の場合の塩濃度は約０．０１〜０．５Ｍとなるように調
整するものが好ましい。
ナーゼ溶液は必要に応じて、塩酸等の酸、水酸化ナトリ
ウム等のアルカリ、またはリン酸緩衝液等の適当な緩衝
液で、ｐＨが６〜９に調整されているのが好ましく、こ
の場合の塩濃度は約０．０１〜０．５Ｍとなるように調
整するものが好ましい。
かくして調整された上記の各成分を含むウロキナーゼ溶
液は５０〜７０℃、好ましくは６０〜６５での温度で１
０〜１２時間加熱処理される。
液は５０〜７０℃、好ましくは６０〜６５での温度で１
０〜１２時間加熱処理される。
かくしてウロキナーゼの生理活性が残存し、困難であっ
たウイルスの不活性化のだめの加熱処理を容易にする効
果を得ることができる。
たウイルスの不活性化のだめの加熱処理を容易にする効
果を得ることができる。
上記本発明方法の加熱効果を検討するため、ウロキナー
ゼ製剤に含まれる可能性が危惧される各種ウイルスの感
染性について、安定化剤の添加による加熱効果を検討し
た。
ゼ製剤に含まれる可能性が危惧される各種ウイルスの感
染性について、安定化剤の添加による加熱効果を検討し
た。
即ち、ウロキナーゼを含む溶液にＢ型肝炎ウイルス、風
疹ウイルス、はしかウイルス、おたふくかぜウイルス、
痘癒ウイルスを加え、６０℃で１０時間加熱処理を行な
い、経時的に残存するウイルスを感染性によって測定し
だが、１０時間後には安定化剤の添加、無添加にかかわ
らず、感染性を完全に失っていた。
疹ウイルス、はしかウイルス、おたふくかぜウイルス、
痘癒ウイルスを加え、６０℃で１０時間加熱処理を行な
い、経時的に残存するウイルスを感染性によって測定し
だが、１０時間後には安定化剤の添加、無添加にかかわ
らず、感染性を完全に失っていた。
この結果は用いたウイルス以外のウイルスについても本
発明の加熱処理を行なうならば、感染性を失活させ得る
ことを示唆するものである。
発明の加熱処理を行なうならば、感染性を失活させ得る
ことを示唆するものである。
このようにして加熱処理されたウロキナーゼは、高度精
製されたものの場合にはイオン交換体、３−（Ｐ−スル
ホフエニルアミノ）−２−ヒドロキシプロビル化セルロ
ースの如きウロキナーゼ特異吸着体、七フアクリルＳ−
２００（ファルマシア社）の如きゲル濾過剤等を使用し
て高度に精製の後、製剤化することができる。
製されたものの場合にはイオン交換体、３−（Ｐ−スル
ホフエニルアミノ）−２−ヒドロキシプロビル化セルロ
ースの如きウロキナーゼ特異吸着体、七フアクリルＳ−
２００（ファルマシア社）の如きゲル濾過剤等を使用し
て高度に精製の後、製剤化することができる。
また本発明は安定化剤として日局９版に記載のある生理
的に安全なヒドロキシプロビルセルロースを用いるもの
であるから、極めて有効にウロキナーゼに対する加熱安
定化を可能にし、ウイルス不活性化処理工程を含む工業
的製法として大きな効果を有するものである。
的に安全なヒドロキシプロビルセルロースを用いるもの
であるから、極めて有効にウロキナーゼに対する加熱安
定化を可能にし、ウイルス不活性化処理工程を含む工業
的製法として大きな効果を有するものである。
以下、実施例を挙げて本発明方法を説明するが、本発明
方法はこれら実施例により限定されるものではない。
方法はこれら実施例により限定されるものではない。
尚、実施例中ウロキナーゼの力価測定はプロウグらのフ
イプリン平板法（Ｊ．ｐｌｏｕｇら，Ｂｉｏｃ−ｈｉｍ
．Ｓｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２４，２７８（１９５７
））にて測定し、力価表示はジョンソンらにより定めら
れた国際単位（Ａ．ＪｙＪｏｈｎｓｏｎら、Ｔｈｒｏｍ
ｂｏｓ−Ｄｉａｔｈｅｓ．ｈａｅｍｏｒｒｈ．（ｓｔｕ
ｔｔｇ．）２１，２５９（１９６９））によった． 実験例 ０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）に溶解した比活
性９２００ＩＵ／ｍｇ蛋白質のウロキナーゼ溶液１ｍｌ
（２０００ＩＵ／ｍｌ蛋白濃度として０．０２ｍｇ／ｍ
ｌ）に、水酸化ナトリウムにてｐＨを７．５に調整した
種々の濃度のヒドロキシプロビルセルロース水溶液１ｍ
ｌを加えよく攪拌する。
イプリン平板法（Ｊ．ｐｌｏｕｇら，Ｂｉｏｃ−ｈｉｍ
．Ｓｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２４，２７８（１９５７
））にて測定し、力価表示はジョンソンらにより定めら
れた国際単位（Ａ．ＪｙＪｏｈｎｓｏｎら、Ｔｈｒｏｍ
ｂｏｓ−Ｄｉａｔｈｅｓ．ｈａｅｍｏｒｒｈ．（ｓｔｕ
ｔｔｇ．）２１，２５９（１９６９））によった． 実験例 ０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）に溶解した比活
性９２００ＩＵ／ｍｇ蛋白質のウロキナーゼ溶液１ｍｌ
（２０００ＩＵ／ｍｌ蛋白濃度として０．０２ｍｇ／ｍ
ｌ）に、水酸化ナトリウムにてｐＨを７．５に調整した
種々の濃度のヒドロキシプロビルセルロース水溶液１ｍ
ｌを加えよく攪拌する。
６０℃，１０時間加熱処理後、氷水にて急冷し、その加
熱安定化効果を比較検討した。
熱安定化効果を比較検討した。
試料は加熱前の比活性を１００％とし、加熱処理後、活
性残存率を調べた。
性残存率を調べた。
結果を第１表に示す。
実施例１
０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）に溶解した比活
性１５００ＩＵ／■蛋白質の粗製ウロキナーゼ水溶液２
００ｍｌ（２００００ＩＵ／ｍｌ、蛋白濃度として１３
．３ｍｇ／ｍｌ）に、水酸化アンモニウムでｐＨ７．５
に調整した２係ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（
平均分子量約５００００）２００ｄを加える。
性１５００ＩＵ／■蛋白質の粗製ウロキナーゼ水溶液２
００ｍｌ（２００００ＩＵ／ｍｌ、蛋白濃度として１３
．３ｍｇ／ｍｌ）に、水酸化アンモニウムでｐＨ７．５
に調整した２係ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（
平均分子量約５００００）２００ｄを加える。
これをよく攪拌した後、６０℃，１０時間加熱する。
加熱後氷水にて急冷し、ｐＨ８．０の０．０１Ｍリン酸
緩衝液にて約１０倍に希釈して電気伝導度が１０ｍｍｈ
ｏ／ｃｍとなるようにする。
緩衝液にて約１０倍に希釈して電気伝導度が１０ｍｍｈ
ｏ／ｃｍとなるようにする。
この溶液をＤＥＡＥ−セファロースＣＬ−６Ｂのカラム
（直径５．７ｃｍ×高さ１１．８ｃｍ＝容量３００ｍｌ
）に導通する。
（直径５．７ｃｍ×高さ１１．８ｃｍ＝容量３００ｍｌ
）に導通する。
通過液を３−（Ｐスルホフエニルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロビル化セルロースのカラム（直径２．２ｃｍ×
高さ９．５ｃｍ＝容量３６ｍｌ）に通じる。
キシプロビル化セルロースのカラム（直径２．２ｃｍ×
高さ９．５ｃｍ＝容量３６ｍｌ）に通じる。
吸着されたウロキナーゼを０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ８．０）に溶かした０．５Ｍ塩化ナトリウム液にて溶
出する。
Ｈ８．０）に溶かした０．５Ｍ塩化ナトリウム液にて溶
出する。
このようにして得たウロキナーゼ溶液は出発材料の約５
０係を含み、その純度は４２０００ＩＵ／ｍｇ蛋白質で
あった。
０係を含み、その純度は４２０００ＩＵ／ｍｇ蛋白質で
あった。
この溶液をホローファイバーにて脱塩後、ゼラチン（分
子量３００００〜５００００）を５ｍｇ／ｍｌ、マンニ
ツトを５ｍｇ／ｍｌとなるように溶解添加して、２ｍｌ
宛分注し凍結乾燥することによりウイルスを不活化した
ウロキナーゼ製剤を得た。
子量３００００〜５００００）を５ｍｇ／ｍｌ、マンニ
ツトを５ｍｇ／ｍｌとなるように溶解添加して、２ｍｌ
宛分注し凍結乾燥することによりウイルスを不活化した
ウロキナーゼ製剤を得た。
実施例２
０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）に溶解した比活
性４０５００ＩＵ／ｍｇ蛋白質のウロキナーゼ溶液ＩＡ
（２００００ＩＵ／ｍｌ、蛋白濃度として０．４９ｍｇ
／ｍｌ）に、水酸化ナトリウムにてｐＨ７．５に調整し
た２％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（平均分子
量約５００００）１ｌを加える。
性４０５００ＩＵ／ｍｇ蛋白質のウロキナーゼ溶液ＩＡ
（２００００ＩＵ／ｍｌ、蛋白濃度として０．４９ｍｇ
／ｍｌ）に、水酸化ナトリウムにてｐＨ７．５に調整し
た２％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（平均分子
量約５００００）１ｌを加える。
これをよく攪拌した後、６０℃にて１０時間加熱する。
加熱後氷水にて急冷し、ＳＥ−セルロースのカラム（直
径５ｃｍ×１２ｃｍ＝容量２３５ｍｌ）に導通する。
径５ｃｍ×１２ｃｍ＝容量２３５ｍｌ）に導通する。
０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）５００ｍｌにて
洗浄して非イオン性であるヒドロキシプロビルセルロー
スを完全に除去した後、０．７Ｍ塩化ナトリウム液にて
ウロキナーゼを溶出する。
洗浄して非イオン性であるヒドロキシプロビルセルロー
スを完全に除去した後、０．７Ｍ塩化ナトリウム液にて
ウロキナーゼを溶出する。
このウロキナーゼ溶液は出発材料の８２％の活性を含み
、その純度は４１０００ＩＵ／ｍｇ蛋白質であった。
、その純度は４１０００ＩＵ／ｍｇ蛋白質であった。
これを水に対して透析し、除菌濾過後２ｍｌ宛分注し、
凍結乾燥することにより、ウイルスを不活性化したウロ
キナーゼ製剤を得た。
凍結乾燥することにより、ウイルスを不活性化したウロ
キナーゼ製剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ウロキナーゼを含有する溶液を、ヒドロキシプロビ
ルセルロースの存在下においてウイルスを不活性化する
だめの加熱処理を施すことを特徴とするウロキナーゼの
加熱安定化法。 ２ ヒドロキシプロビルセルロースの平均分子量が約１
００００乃至約３０００００である特許請求の範囲第１
項記載の製法。 ３ ウロキナーゼの濃度が約０．１乃約至１０Ｗ／Ｖ％
、ヒドロキシプロビルセルロースの濃度が約０．０１乃
至１０Ｗ／Ｖ％である特許請求の範囲第２項記載の製法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9883179A JPS588835B2 (ja) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | ウロキナ−ゼの加熱安定化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9883179A JPS588835B2 (ja) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | ウロキナ−ゼの加熱安定化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5623891A JPS5623891A (en) | 1981-03-06 |
| JPS588835B2 true JPS588835B2 (ja) | 1983-02-17 |
Family
ID=14230222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9883179A Expired JPS588835B2 (ja) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | ウロキナ−ゼの加熱安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS588835B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0548347Y2 (ja) * | 1984-04-05 | 1993-12-24 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3059735B2 (ja) * | 1989-10-13 | 2000-07-04 | 旭化成工業株式会社 | Ｌ―カルニチンデヒドロゲナーゼおよびその製造法 |
-
1979
- 1979-08-02 JP JP9883179A patent/JPS588835B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0548347Y2 (ja) * | 1984-04-05 | 1993-12-24 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5623891A (en) | 1981-03-06 |
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