JPS5869852A - 同素環式誘導体、その製法および該誘導体を含有するオピエ−ト受容体「あ」抗作用を有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は開票環式誘導体、より詳細には温血動物におけ
るオピエー）　（ｏｐｉａｔｅ　）受容体のアンタＪニ
ストとして活性型あるテトラリン誘導体および関連化合
物に関する。

シェルノｅ−（Ｓｈｅｌｖｅｒ）およびブルガー（Ｂｕ
ｒ−ｇｅｒ）　　によ−）潜在的鎮痛剤として種々のテ
トラリン誘導体の合成が記載されている〔＠ジャーナル
°オブ・ファーマシューテイカル・サイエンシーズ（Ｊ
、　Ｐｈａｒｍ、　１３ｃｉ　、　）″、第５２巻２５
０（１９６３年）〕。中ｆも次の化合物が記載された： Ｃ式中Ｒはメチルまたはエチル基を表わす〕。

この化合物は他と同様に薬理試験をされたがマウスで２
００〜／ｋｆまでの用量ｆ鎮痛作用を示さず、中枢神軽
系抑制または刺激を示さず、かつ１８時間断食させたモ
ルモットに１００■／ｋｖ経口投与３時間後低血糖症を
惹起しなかった。

ショー（８ｈａｗ　）　　およびターンプル（Ｔｕｒｎ
ｂｕｌｌ）によ酪）オピエート受容体アザニスト１ある
神々のエンケファリン類縁体が記載された、その中には
次の化合物も含まれる： （本明細１１％はアミノ酸については標準略語を使用、
これについては下記に詳１１ｉ’、　）　（”　Ｋｕｒ
ｏ−ｐｅａｎ　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、”Ｓｌ　１１
７８　ｅ　　４９　　＋　　３　１３〕。　゛ ディージｘ　（Ｄｅｅｋｓ）、クロークｘ　（Ｃｒｏｏ
ｋｓ）およびウェイ（Ｗａｉｇｈ）により次のエンケフ
ァリン誘導体： 〔式中Ｒは水素またはヒドロキシ基を表わし、かつｎは
１または２を表わす〕の合成および試験が記載された〔
′″ジヤーナルオシ・７アーマシー・アンド・ファーマ
コロジ−（Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）’、１９７９．３１８．６２Ｆ
）。

該化合物はモルモット回腸試験１モルフィンまたは〔メ
ト〕−エンケファリンよりも僅、かに大きなオピオイド
（ｏｐｉｏｉｉ）　　活性を示すが、マウスの輸精管試
験′ｔ％後者の化合物よりも著しく低い活性を有するオ
ピエート受容体ア♂ニストであると判明した。

英国特許第１６０１７５４号明細書（１９８１年１１月
４日発行）およびその相当ベルギー特許第８６７１２１
号明細書（１９７８年１１８１６日発行）には中１も次
の化合物：■ 〔式中２は水素またはシクロブチルメチル基を表わす〕
が記載されている（該明細書表２参照）。該化合物はラ
ットの脳におけるオピエート−受容体に対する親和性に
よって示されるように翫ノ”−ト（Ｐｅｒｔ）　　およ
びスナイダー（８ｎｙｄｅｒ　）の方法（＠ｕｏ１．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏ１．”、１９７４年１０．８６８）によ
りおよびマウス１のテール７　リック試験での活性によ
って示されるように鎮痛作用を示すと述べられている。

該化合物はまたマウスにおいて自発的運動′活動性を示
す能力によって示されるように中枢神経系活性を示し、
かつ標準テストで示されるように成長ホルモンとプロラ
クチンの分泌に対する刺激効果を示す。

一般に温血動物には２梓の異なった型のオピエート受容
体、すなわちμ−受容体およびδ−受容体があることは
認められている〔ロブソン（Ｒｏｂｓ＋ｏｎ　）　　お
よびコスタ−リッツ（ＫＯｓｔｅｒ　１ｉ−ｔｚ）共著
、′プロシーデインダス・オシ・ザ・ロイヤル・ソサイ
テイ・オシ・ロンドン（Ｐｒｏｃ。

Ｒ，Ｓｏｃ、Ｌｏｎｄｏｎ）　”　ｚ　（ｂ　）、１９
７９年、２０５．４２５：グツドマン（Ｇｏｏｄ　ｍａ
ｎ　）他著、論プロシーデインダス・オシ・ザ・ナショ
ナル・アカデミ−・オシ・サイエンシーズ・オシ・ザ・
ユナイテッド・ステーク・オシ・アメリカ（Ｐｒ−ｏｃ
、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、ム、）”、１
９８０年、フ７．６２３９；サイモン（Ｓｉｍｏｎ）　
’に、　”　Ｔｒｅｎｄｓｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
Ｓｃｉ、　’、１９８１年、２．１５５〕。本発明の化
合物は前記のオピエート受容体ア♂ニストとは異なるオ
ピエート受容体アンタｆニスト！ある。更に大ていの本
発明の化合物は例えばナロキサンのように選択的な一一
受容体アンタノニスト！ある公知の第２エート受容体ア
ンタ！ニストとは異なり選択的δ−受容体アンタノニス
ト！ある。

本発明によれは式： 〔式中Ｒ１け水素、〇−原子数６以下のアルキル、アル
ケニル、ハロゲノアルケニルまたはアルキニル基、ソ°
のシクロアルキル基がＣ−原子数６以下を有するシクロ
アルキルメチル基、またはそのアルキル基がＯ−ｉ種数
６以下を有するフェニルアルキル基を表わし：Ｒ２はＲ
’ｌと同じものであっても異なるもの１あってもよく、
Ｃ−原子数６以下のアルキル、アルケニル、ハｏ　ｆ　
／アルケニルまたはアルキニル基、ソノシクロアルキル
基がＣ−原子数６以下を有するシクロアルキルメチル基
またはフリルメチル基を表ゎＬ：ｔりｉ；！Ｒ’とＲ２
は隣接する窒素原子と一緒になって５員または６員の窒
素含有へテロ環式基を形成し；Ｒ３は環の位置（ａ）ま
たは（ｂ）に存在する置換基−１）、かつヒドロキシ基
、〇−原子数３以下のアルコキシ基、またはＣ−原子数
６以下のアルカノイルオキシ基を表わし；Ｒ４はＯ−原
子数６以下のアルコキシ、シアノアルコキシまたはアル
ケニルオキシ基を表わすかまたは通常のペプチド結合（
−Ｑ（１−ＮＨ−）によって結合されたアミノ酸残基ま
たはα−アザアミノ酸残基１種以上を含有する、式％式
％ のアミノ酸残基またはペプチド結合な表わし、ここ−′
ＱＲ５はヒドロキシ基、〇−原子数６以下のアルコキシ
またはアルカノルオキシ基またはアミノ基（−１１Ｈ，
）を表わし；ｎはｌ・２または３を表わし；ただしＲ１
が水素を表わす場合にはｎは２を表わし、Ｒ２は〇−原
子数４以下ノアルキル、アルケニル、ハロゲンアルケニ
ルまたはアルキニル基またはシクロゾロビルメチル、シ
クロブチルメチルまたはフリルメチル基を表わし　Ｒ３
は環の（ｂ）位ｆｔ〒置換されたヒドロキシ基を表わし
、かっＲ４はＣ−原子数４以下のアルコキシ基を表わす
〕の同素環式誘導体およびその製薬学的に統谷性の塩が
得られる。

本発明の化合物の多数が少なくとも１個の不斉炭素原子
を含有することは当業者には認めらレヨう。したがって
本発明の化合物がそのラセミ形のみならず下記に記載す
る性質を有する光学活性形を包含するものと理解すべき
フある□ラセミ形のその光学活性異性体への分割の仕方
は一般的な細繊フあり、かつ該異性体のすピ二−トアン
タＪニスト性は下記の試験によって決定することがｆき
る。

Ｒ１は例えば水素、０−７ｍ子種数以下のアルキル、ア
ルケニル、クロロアルケニルまたはアルキニル基、例え
ばｎ−プロピル、アリル、２−クロロアリルまたはゾロ
ノぐルイル基、またはシクロプロピルメチルまたはシク
ロブチルメチル基、またはそのアルキル基がＣ−原子数
３以下を含有するフェニルアルキル基、例えば２−フェ
ニルエチル３１表ｂｔ。

Ｒ１は例えば〇−原子数４以下のアルキル、アルケニル
、クロロアルケニルｔ　タ）ｔ　７　ル＊　ニル基、例
えばｎ−プロピル、アリル、２−クロロアルキルまたは
ゾロノぐルギル基、またはシクロゾロビルメチル、シク
ロブチルメチルまたは２−フリルメチル基を表わす。

あるいはＲ重とＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって
５員または６員の飽和の窒素含有へテロ環式基、例えば
ピロリジノまたはピペリジノ基を形成するＯ Ｒ３は例えばヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、イン
ブチルオキシまたはピノ９０イルオキシ基を表わす。

Ｒ４は例えばＣ−原子数４以下のアルコキシ、シアノア
ルコキシまたはアルケニルオキシ基、例えばメトキシ、
エトキシ、シアノメトキシまたはアリルオキシ基を表わ
す０あるいはＲは前記のアミノ酸残基またはペプチド基
を表わす０本明細１においてはアミノ酸に対して使用し
た略号はペプチドの分桁で使用されている仲準略号！あ
ることは理解されよう〔１ピユア・アンド・アプライド
・ケミストリ（Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐ−１１ｅｄ　
（３ｈａｍｉａｔｒｙ）’、１９７４．４０．３１７−
３３１、お−よび１ノイロペプテズ（ＮｅｕｒＯｐｅｐ
ｔｉ　−ｄ＋ｅｓ）−１９８１、１、２３１−２３５）
。α−アザ−アミノ酸はアミノ酸のα−ＯＨ基が窒素原
子によって置換されたもの！ある。ａ−アザ−アミノ酸
の略号は相応するアミノ酸に接頭辞ムＣを付したものに
由来する。すなわち例えばＡｇａｌｌＬはα−アザ−ア
ラニンを表すし、ムｚｇ１ｙはα−アザ−グリシンを表
わす０特定のアミノ酸（グリシンおよびα−アザ−アミ
ノ“酸を除く）の立体配置が示されない場合にはアミノ
酸が天然のＬ立体配置を有するものと理解すべき！ある
。Ｒ４は例えばペプチド結合によって結合された、Ｇｌ
ｙ　Ｉ　ＡＭｇ１７　ｍ　Ｆ！１８　＋　Ｄ　−Ｐｈｅ
　、Ｌｅｕ　ｌ　Ｍｅｔ、Ｄ−Ｍｅｔ　ｌ　Ａｌａ　ｌ
　Ｄ−＾１ａ、＾Ｚａｌａ＋　Ａｒｇ　Ｉ　ｐｒｏ　ｅ
　Ｄ　−Ｐｒｏ　、　Ｄ　−８ｅｒおよび８ａｒから選
択されたアミノｆＩ／残基またはα−アザ−アミノ酸残
基１〜４個を含む式■のアミノ酸またはペプチド残基な
表わす。Ｒ４の詳細なものは 例えば −Ｐｈｅ　　−ＯＭｅ −Ｇｌｙ　−Ｇａｙ　−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　−ＯＨ−Ｇ
ｌｙ　−Ｇｌｙ　−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨである。

ｎの優れたものは２ｆある。

Ｒ１が水素を表わさない本発明の化合物、すなわち第３
７ミノ誘導体はＲ１が水素を表わす化合物よりも優れて
いる。より優れた化合物はＲ１がＣ−原子数４以下のア
ルキルまたはアルケニル基、例えばｎ−プロピルまたは
アリル基、またはシクロプロピルメチル基を表わし、か
つＲ１がＣ−原子数４以下のアルケニル基、例えばアリ
ル基、または２−フリルメチル基な表わすものである。

本発明の特に優れた化合物は メチル２−Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノ−６−ヒドロキシ−
１，２，３１４−テトラヒドロナフタリン−２−カルＩ
キシレート（すなわちラセミ形で）かつその（＋）−異
性体； メチル２−（Ｎ−アリル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ−
６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
リン−２−カル−キシレート；メチル２−　（Ｎ−２−
フリルメチル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヒドロ
キシ−１，２゜３．４−テトラヒドロナフタリン−２−
カル−キシレート；および メチル２−（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロプロピルメチル）
アミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３−４−テトラヒド
ロナフタリン−２−カルＩキシレート；およびこれらの
製薬学的に認容性の塩ｔある。

式■の化合物が十分に塩基性である場合には本発明の塩
は製条学的に認容性の酸付加塩であってよく、し化合物
が十分に酸性である場合には製薬学的に認容性の塩基付
加塩！ある０該酸付加塩は製薬学的に認容性のアニオン
を与える無機酸または有機酸、例えば塩化水素酸、リン
学、酢酸、クエン酸またはトリフルオロ酢酸から誘導さ
れる。前記の塩基付加塩は製薬学的に認容性のカチオン
を与える塩基、例えばアンモニア、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルコサミンま、たはアルギニ／から誘導される０ 本発明のもう１つの特徴によれば、Ｒ’　Ｉ　Ｒ”Ｒ３
、Ｒ４およびｎが前記のものを表わし、ただしＲ雪　は
フリルメチルを表わさない式Ｖの化合物およびその製薬
学的に認容性の塩の製法が得られ、骸方法は式：　ＱＮ
Ｈ２ の基を表わし、こ−こ〒Ｒ”　ｔ　Ｒ’およびｎは一１
記のものを表わす〕の化合物を式：　Ｒ”Ｚ〔式中Ｒ１
はＣ−原子数６以下のアルキル、アルケニル、ハロゲノ
アルケニルマタハアルキニル基、そのシクロアルキル基
がＣ−原子数６以下を含有するシクロアルキルメチル基
またはそのアルキル基がＣ−原子数６以下を有するフェ
ニルアルキル基を表わし・かつ２はハロゲに原子を表わ
す〕の化合物と酸結合剤の存在フ反応させることよ１）
成る。

前記の方法を使用される条件に応じてＮ−モノ置換さＪ
また誘導体およびＮ、Ｎ−ジ置換された誘導体の製造に
使用フきることは当業者には結められよう、かっＮ・Ｎ
−ジ置換された誘導体ではＲ＠　置換基は同じものかま
たは異なるものであってよいく後者の場合にはモノ置換
誘導体を１種のＲ’Ｚ反応成分を用いて製造し、かつこ
れからジ置換された誘導体をＲ６基の異なるＲ’Ｚ反応
成分を用いて得る）。本発明のＮ−モノ置換誘導体、す
なわち式■においてＲ１が水素を表わす場合には中１も
Ｒ２は定義が限定される（本発明の化合物の定義参照）
ことが指摘される０これは前記の方法により製造される
べきものがＮ−モノ置換誘導体かまたはＮ・Ｎ−ジ置換
誘導体かに応じてＲ６の定義に影響を与えることは当業
者には望められよう。

Ｒ６は例えばｎ−プロピル、アリル、２−クロロアリル
、ソロパルイル、シクロゾロビルメチルまたは２−フェ
ニルエ□“チル基を表わす０２は例えば塩素または臭素
原子を表わす。好適な酸結合剤は例えばアルカリ金属重
炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムｆある。方法は有利に
好適な有機溶剤、例えばＣ−原子数３以下のアルカノー
ル、例えばメタノールまたはエタノール中ｆ′＃施し、
かつ熱を適用して促進または完成してもよく、例えば還
流下に実施してもよい。

本発明のもう１つの特徴によれは式： 〔式中Ｑは前記のものを表わし、Ｒ７は水素まタハＭ　
：　０Ｈ２Ｒ”　ヲ表ｂ　Ｌ、ココｉ’　Ｒ’　ハＯ−
Ｄ十数５以下のアルキル基、またはフリルまたはフェニ
ル基、またはそのアルキル基がＣ−原子数５以下を有す
るフェニルアルキル基を表わすかまたけＲ７および−０
Ｈ２Ｒ８が一緒になってテトラメチレンまたはペンタメ
チレン基を形成する〕の化合物およびその製薬学的に認
容性の塩を製造する方法が得られ、肢方沫は式ＱＮＨ。

〔式中Ｑは前ｎ１のものを表わす〕の化合物を式：　Ｒ
”ＯＨＯ 〔式中Ｒ８は前記のものを表わす〕のアルデヒドまたは
そのアルキレ７部分がジメチレンまたはトリメチレン基
であるα、ω−ジアルデヒドアルカンと還元条件下に反
応させることより成る０ アルデヒド反応成分は例えばゾロピオンアルデヒド、２
−フルアルデヒド、フェニルアセトアルデヒドまたはグ
ルタルアルデヒド〒あってよい。還元条件は例えば水素
化硼素還元剤、例えば水素化硼素ナトリウムまたは水素
化シアノ硼素ナトリウムによってまたは水素化触媒、例
えばノｅラジウム／活性炭の存在・で水素によって作っ
てよい。方法は有利に好適な有機溶剤、例えばＣ−原子
数３以下のアルカノール、例えばエタノール中１場合に
より酢酸の存在で実権される。

式Ｒ’Ｚの反応成分を包含する前記の方法の場合と同様
に、直前に挙げた方法は使用される条件に応じてＮ−モ
ノ置換誘導体およびＮ、Ｎ−−）置換誘導体を製造する
ために使用することが１きる。前記の場合と同様に式Ｖ
中のＲ２はＲ１が水素を表わす場合に定義が限定される
の１、Ｒ８の定義は直前に挙げた方法により製造される
のがＮ−モノ置換誘導体かＮ、Ｍ−ジ置換誘導体かに左
右される、すなわち前者の場合にはその定義は狭い。

直前に挙げた方法なＮ、Ｎ−ジ置換誘導体の製造に使用
する場合に一〇Ｈ，Ｒ”基は同じ〒あるかまたは異なる
ものであってよい、すなわち後者の場合には２ｓ類の−
ＯＨ，Ｒ”基を段階的に、式Ｒ’Ｚの反応成分を包含す
る゛方法の場合において前記に概括したのと同様にして
分子内に導入する。２つの前記の一般的方法自体も段階
的にＮ、Ｎ−ジ置換誘導体を製造するために使用しても
よい。したがって本発明のもう１つの特徴によれは式： の化合物の製法が得られ、該方法は （ａ　）先ず式： の化合物を式Ｒ’Ｚの反応成分を使用する前記の一般的
方法によって製造し、次いで式Ｘの生成物を弐Ｒ’ＯＨ
Ｏのアルデヒドと還元条件下１反応させて式Ｖの生成物
を製造するか、または（ｂ）先ず式二 の化合物を式Ｒ”ＯＥＯのアルデヒドを使用する前記の
一般的方法により製造【１、かつ次い１式ｌの生成物を
式Ｒ’Ｚの反応成分と前記のようにして反応させて式す
の生成物を製造することよＩ）成る。

本発明のもう１つの特徴によれば本発明のアミノ−酸お
よびペプチＰ誘導体およびその製薬学的に認容性の塩の
製法が得られ、該方法は相応して保護された化合物から
常法で少なくとも１個のベプチＰ悔鰻基を除去すること
よ龜）成る。

保護された化合物は例えばｔ−ブチルエチル！あってよ
く、すなわちＲＳ（式■参照）はｔ−ブトキシ基を表わ
し、かつ４ｋｊ、Ｓ基は塩化水素またはトリフルオロ酢
酸！処理することにより除いてもよい。塩化水素は水溶
液の形状でＩＭ〜飽和溶液の濃度で使用してもよく、ま
たは有機溶剤、例えば酢酸エチル中の溶液として２Ｍ〜
６Ｍの濃度！使用してもよい。方法は有利にθ℃〜囲繞
温度！、かつ場合１千よ・）ス、キャベンジャー化合物
、例えばアニソール、チオアニソール、メチオニンまた
はジメチルスルフィドの存在１実施される。トリフルオ
ロ酢酸は脱倫鏝剤自体として使用してよく、または水５
〜１０容１１％！希釈してよく、かつ場合により有機溶
剤、例えばジクロロメタンが存在してもよい。トリフル
オロ酢酸を用いる脱保護は場合によ番）スキャベンジャ
−化合物、例えば２−メルカトエタノールまたはアニソ
ールの存在１実施してもよい。

本発明のもう１つの特徴によれげＲ’　＊　Ｒ”　＋Ｒ
３およびｎが前記のものを表わし、かつＲ４カｃ−１ｆ
ｉ子数６以下のアルコキシ、シアノアルコキシまたはア
ルケニルオキシ基を表わす式Ｖの化合物およびその製薬
学的に認容性の塩の製法が得られ、該方法は相応するカ
ルメン酸をエステル化することより成る。

エステル化は常法により実施され、例えばカルぎン酸を
式Ｒ”Ｙ〔式中Ｒ９はＣ−原子数６以下のアルキル、シ
アノアルキルまたはアルケニル基を表わし、かつＹは塩
素、臭素またはヨウ素原子を表わす〕の化合物と酸結合
剤、例えばアルカリ金属重炭酸塩、例えば重脚酸ナトリ
ウム、またはトリエチルアミンまたは１．５−ジアザビ
シクロ（５，４，０）ウンデセン−５の存在ソ友応させ
てよい。

エステル化は有利に好運な溶剤中で実施され、かつ熱を
使用して促進または完了させてもよい。

本発明のもう１つの特徴によればＲ’　＊　Ｒ”　＋Ｒ
４およびｎが前記のものを表わし、ただしＲ１は水素を
表わさず、かつＲ４がＲＩ　　がヒドロキシを表わす場
合の式■の基を表わさず、かつＲ３がＣ−原子数６−以
下のアルカノイルオキシ基を表わす、式Ｖの化合物およ
びその製薬学的に驕容性の塩の製法が得られ、該方法は
Ｒ３がヒドロキシ基を表わす相応する化合物をアルカノ
イル化することよ４）成る。

アルカノイル化はヒドロキシ誘導体をＯ−原子数６以下
のハロゲン化アルカノイル、例えばｍ化了セチル、塩化
インブチリルまたは塩化ピ・々ロイルと酸結合剤、例え
ばトリエチルアミンの存在で反応させるかまたはヒドロ
キシ誘導体を相応する無水酸と反応させることによ６）
実権してよい。

アルカノイル化は有利に好適な有機溶剤、例えばジクロ
ルメタン中で実権する、 本発明のもう１つの特徴によればＲ”　ｅ　Ｒ”および
ｎが前記のものを表わし　Ｒ３がヒドロキシ基を表わし
、かつＲ４が０−Ｊ１１子数６以下のアルコキシ基を表
わす式Ｖの化合物およびその製薬学的に認容性の塩の製
法が得られ、核方法はＲ３がＣ−原子数３以下のアルコ
キシ基を表わす相応する化合物を節水性臭化水素酸と筒
めたｍｕで反応さ→することより成る。

最後に挙げた方法においてＲ１は例えばメトキシ基を表
わしてよい。水性臭化水素酸は例えば濃変約４ＢＷ／Ｖ
チを有し、かつ方法は有利に温間１００〜１３０℃、例
えば１２０℃で実権される。

本発明の方法マ使用される出発物質は公知の化合物１あ
るかまたは下記でｔｅ峠するように化学的に類似の化合
物の製造で公知の方法により製造することができる。

本発明の化合物のオピエート受容体におけるアンタゴニ
ストとしての活性はモルモット回腸試験（１回腸試験“
）およびマウス輸精管試験（１管試験論）で示した〔シ
ョー（８ｈａｗ）他共著論文、＠０ｈａｒａｃｔａｒｉ
ｓｔｉｃ＋ｓ　ａｎｌ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆＯｐ
ｉｏｌｓ　”　（１８５〜１９５頁）所収ｏ−ヴアン・
リ−（Ｖａｎ　Ｒｅｅ）およびテレニウス（Ｔｅｒａｎ
ｉｕｓ）編、Ｂｌｅｓｖｉｅｒ／Ｎｏｒｔｈ−ＨＯｌｌ
ａｎｌ　Ｂｉｏｍｓｌｉａａｌ　Ｐｒ−ｅａｓ発行。１
９７８年〕〇一般にモルモット回腸では一一タイブのオ
ピエート受容体が支配的ｆあ墨）、かつマウス輸精管１
は一一タイブのオピエート受容体が支配的であるのが認
められる。前記の試験における化合物の有効性はＫｅ　
　−値として、つま番）化合物（アンタゴニスト）の存
在においてア＝Ｆニストの＋１１［を一定の応答を維持
するために２倍にしなければならないそのアンタゴニス
トの濃度として表わす。（Ｌｅｕ）　−エンケファリン
を両方の試験のア！ニストとして使用する。前記の試験
における任意の特別な化合物の有効性はその精密な化学
構造に左右されるもの１あるが、本発明による化合物は
（ロ）腸試験！は濃度範囲１０モル〜３０μモルでおよ
び管試験では（１度範囲はＩｎモル〜１０μモルｆ活性
である（ｊＩモルはマイクロモル、スナワち１　Ｇ−’
モル／　ｔ　Ｖあり、かつｎモルはナノモル、すなわち
１０−’モル／ｌ〒ある）０前記のように大ていの本発
明の化合物は選択的−一受容体アンタ（、＝スト〒ある
。前記の試験を用いて本発明の特定の化合物について選
択性に関する状報を確定するのは当業者には比較的容易
なこと）あることは理Ｍ−１！１きる。大多数のものと
異なりδ−受容体よりもμ−受容体でより活性ｆある本
発明の化合物は下記の例１９と例２１の化合物〒ある。

本発明による化合物、すなわちメチル２−Ｎ、Ｎ−ジア
リルアミノ−６−ヒドロキシ−１−２，３，４−テトラ
ヒドロナフタリン−２−カルダキシレートの毒性の低さ
を示すＬＤ、ｏは以下のよう〒ある： （ａ）雌のマウスにおけるＬＤ、。＋　１００に／／ｋ
。

よりも大。皮下投与。

（１，）雌のマウスにおけるＩＩＩ）、ｏ：　３０　ｗ
／ｋｙよ怪）も大。静脈内投与。

（ｃ）雄のラットにおけるＬＤＳＯ：　１　Ｇ　０　呼
／　ｋｙよ各）も大。皮下投与。

オピエート受容体アンタゴニストとしての作用を有する
ので本発明による化合物をヒトにおける次の症状および
／または疾患の治療に使用することができる：精神分裂
病、ストレス、ショック、神経性食欲不良、てんかん、
発作（脳血管性障害）、閉経期後潮紅を含めて内分泌機
能の疾患および胃腸疾患。該化合物は鎮静剤として使用
することも〒きる。本発明の化合物をヒトの治療に使用
する場合、経口、または腸管外、例えば静脈内、皮下ま
たは筋肉内注射により、または注入、経鼻、舌下または
直腸に投与することが１きる。ヒトに対する有利な１日
の経口投与量は１■〜１．０ｔである。これを１日当県
）１回投与ｆまたは例えば１日歯り３１−１−分けて投
与してよい。ヒトに対する有利な腸管外投与量はＩＭｙ
〜２５０９であり、有利な舌下投与量は１１ｖ〜２５０
１％Ｆｉ’ありかつ有利な直腸投与量は２■〜１．Ｏｆ
　”Ｉ’ある０ 本発明の化合物は薬理学上のまたは関連する研究におい
て研究手段としてまたは診断剤として使用することもで
きる。

本発明のもう１つの特徴によれば、Ｒ’　＊　Ｒ２ｅ　
Ｒ”　＋　Ｒ’およびｎが前記のものを表わす式Ｖの化
合物またはその製薬学的に認容性の塩および製薬学的に
認容性の希釈剤またはキャリヤを含有する製薬組成物が
得られる。

本発明の製薬組成物は杼口、腸簀外、経鼻、舌下または
直腸投与に好適な形状！あってよい。したがって例えば
経口投与可能な単位用量形、例えば場合によ薔）持続的
なまたは制御された放出に好適１ある錠剤またはカプセ
ル剤、または注射可能な形状、例えば滅菌した注射可能
な溶液または懸濁液、または経鼻スプレーまたは生薬の
形状１あってよい。本発明による製薬組成物のすべては
常用の希釈剤またはキャリヤを用いて常法が得られる。

本発明の製薬組成物は本発明の同素環式化合物の他に場
合により次のものを含有してよい：（１）公知のオビエ
ートアンタザニスト、例工ばナロキソン； （２）公知の精神神経用薬、例えば向精神薬、例えばク
ロルプロマジン、抗抑制剤、例えばイミゾラミン、また
は抗不安剤、例えばクロルシアぜポキシＰ； （３）公知の鎮痛剤、例えばモルフイン；（４）公知の
鎮痙剤、例えばプリミドン。

次に実施例につき本発明を鮮鋭するが、本発明はこれに
限定されるもの１はない０例中温度はｒ　’ＯＪ〒ある
。

例１および２ メチル２−アミノ−６−ヒドロキシ−１；２．３．４−
テトラヒドロナフタリン−２−カルＩキシレートヒドロ
クロリドーヒドロプロミド２Ｆをメタノール２０ｄに懸
濁させ、かつ７Ｖ／Ｖ％−重炭酸ナトリウム水溶液４０
−を２０分間で添加することにより中和した。得られる
溶液をクロロホルム（２Ｇ、ＪＸ４）で抽出し、かつ合
した抽出物を乾かしく　Ｍａｚ８０４）　、かつ溶剤を
真空中１蒸発させた。トルエン５０ｓｌを残分に添加し
、かつ真空中１蒸発させて残りの少量の水を除いた。得
られる白色固体をエタン−ルア　５　ｗｇに溶かし、か
つこの溶液は重炭酸ナトリウム３．３　Ｆ　（３９ミリ
モル）および臭化アリル３．４ｗ／（３９ミリモル）を
加えた。混合物を攪拌し、かつ５時間還流した。溶剤を
真空中１蒸発させ、かつ残分なりロロホルム５０−と水
５０−の混合物に溶かした。混合物を分離し、有機相を
乾かしく　ｎａ２ｓｏ４）　、かつ溶剤を真空中１蒸発
させた。残った流動性油状物をシリカゲル〔メルク、珪
酸ゲル６０（７０−２３０メツシュ＾８ＴＭ）、その後
１珪酸ゲル６０ｍ１約１ｏｏｒ）のカラム１クロロホル
ム／メタノール（９８：２Ｖ／Ｖ）を溶離剤として用い
てフラッシュ・クロマトグラフィー法（ａＴ、Ｏｒｇ、
Ｏｈ−Ｉｆｌｍ−＋第４３巻、２９２３頁（１９７８年
）〕によりクロマトグラフィー処理した。Ｒｆｏ、３５
を有する主要な、早い流出成分を飽和エーテルｆｌ化水
素を用いてとＰロクロリドに変えた。

得られる白色固体をインプロパツールから結晶化して一
チル２−Ｎ・Ｎ−ジアクリルアミノ−６−ヒＰロキシー
１．２書３．４−テトラヒドロナフタリン−２−カル−
キシレートヒドロクロリド（融点１８３〜５°）が得ら
れた（例１）。Ｒｆｏ、１９を有する、主要な遅い流出
成分を同様にしてヒドロクロリドに変え、これを１＝９
Ｖ　／　Ｖ水性イソプロパぐノールから結晶化してメチ
ル２−Ｎ−アリルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタリン−２−カルぜキシレート
ヒドロクロリＰ（融点２２５〜８ｏ）（例２）が得られ
た。

出発物質として使用されたメチル２−アミノ−６−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−２
−カルｌキシレートヒドロフＩ：Ｉ　１７　）’−ヒド
ロプロミド（すなわち２種の塩の混合物）は以下のよう
にして得られた：２−アミノー６−ヒドロキシー１．２
．３゜４−テトラヒドロナフタリン−２−カルぜン酸（
１５，５ｆ、５４ミリモル）をメタノール１５０　ｍｇ
に溶かし、かつ溶液を一２０°に冷却した。

塩化チオニル６．９ｇ＃（９４ミリモル）を３０分間で
少量ずつ添加し、次いで反応混合物を室温で６日間攪拌
した。溶剤を真空中１蒸発させ、トルエンｉｏｏ■ｅを
添加し、次い１真空中１蒸発させた。酢酸エチル１５０
−を得られる半固体に加え、かつ形成される結晶質固体
を清適によ曇）集めた。こうしてメチル２−アミノ−６
−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリ
ン−２−カルＩキシレートが使用するのに十分な純度を
有するヒドロクロリド塩およびヒドロプロミド塩の混合
物として得られた０相応する遊離の塩基、は塩混合物か
らメタノール中のｙ　ｗ／ｖ％水性重炭酸す）　ＩＪウ
ム溶液１中和することにより得られ、かつＲｆｏ、５’
８を有していた〔シリカゲル（珪酸ゲル６０）上１薄層
りｏ−ｒトゲ５フィー（以下”　ｔ、ＺＨＱ＋　”　）
　：　ｎ−ゾ１）−ル／酢酸／水４　：　１　：　ｌ　
ｖ／ｖ−ｅ溶離〕０例３〜１２ 例１と２、特に例１に記載された方法を当量の好適な出
発物質（各場合においてハロゲノ反応成分はブロモ化合
物、例えば臭化プロパルイル）を用いて繰返し、かつ次
の化合物（他に記載がなければヒドロクロリドとして）
が得られた： 例１３〜１７ 例１と２、特に例２にＰ赦された方法を当量の好適な出
発物＊（例１４の場合を除いて！・ロゲノ反応成分はゾ
ｐモ化合物、例１４では２・３−ジクロロ−１−ゾロペ
ン）を用いて繰返し、こう７て次の化合物が得られた： 例１Ｂおよび１９ メチル２−アミノ−６−ヒＰロキシー１．２．３．４−
テトラヒドロナフタリン−２−カル？キシレートヒドロ
クロリドーヒドロプロミド（例１と２参照）ＩＩＦを氷
酢酸０．３９　ｄ　（６，６ミリモル）を含むエタノー
ル５０ｍ１に俗かした０水素化シアノ硼素ナトリウム０
．４１　ｆ　（６，５ミリモル）およびプロピオンアル
デヒド１．０６ｄ（１４，８ミリモル）を加え、かつ混
合物を室＠Ａ〒−夜中攪拌し５た０溶剤を真空中′″ｒ
４ｒ４蒸発かつ残分な酢酸エチル２０−と水２０＊ｔの
混合物と一緒に振盪した。混合物を分離し、かつ有機相
を乾かした（　Ｗａ、８０４）　ｏ飽和エーテル性塩化
水素を添加し、得られる混合物を濾過し、かつ固体残分
なエタノールから結晶化してメチル６−ヒドロキシ−２
−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタリン−２−ｆ）ｋｘｌキシレートヒＰＥ２ク
ロリド（融点２３５〜７°）（例１８）が得られた。

結晶化からの母項を真空中で蒸発させ、かつ残分な酢酸
０．１３　ｄ　（２，２ミリモル）を含むエタノール２
０ｍｊ（二溶かした。プロピオンアルデヒド（１，ｘａ
ｄ（Ｓミリモル）および水素化シアノ硼素ナトリウム０
．１４　Ｎ　＜　２−２　ミリモル）ヲ添加し、かつ混
合物を室温１攪拌した。５時間後更屯ニブ１コピオンア
ルデヒド０．３６ｄ（５ミリモル）を添加し、かつ混合
物を室温で一夜中攪拌した。溶剤を真空中１蒸発させ、
かつ残分を酢酸エチル３０Ｗｌｌと飽和重炭酸ナトリウ
ム水′　　溶液３０ｇ／の混合物と一緒（：振盪した。

混合物を分離し、有機相を乾かしく　Ｈａ、ＥＩＯ，）
　、かつ溶剤を真空中で蒸発させた。残分をシリカゲル
（珪酸ゲル６０、約ｚｏｏｍ）のカラム１溶離剤として
クロロホルム／メタノール９７：３Ｖ／Ｖを用いてフラ
ッシュのクロマトグラフィー法（：より精製した。ｔ、
！、０．Ｉｍよって紹められるヨウー二所望生成物を含
有するフラクションを合し、かつ溶剤を真空中″ｔｓ蒸
発させた。飽和エーテル性塩化水木を残分Ｃ：添加し、
得られる混合物を濾過し、かつ固体残分をインプロノソ
ノールから結晶化してメチル６−ヒドロキシ−２−Ｎ。

Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタリン−２−カルぽキシレートヒドロクロリ
ド（融点２０６〜７°）が得られた（例１８）。

例２０ メチル２−Ｎ−アリルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタリン−２−カルＩキシレ
ートヒドロクロリド（ｆｌ１２参照：　１．５５　ｇ、
　５．９ミリモル）を氷酢酸０．７８ｇ／（１３，１ミ
リモル）を含むエタノール５ＧＫ／１：溶かした。プロ
ピオンアルデヒド０．８５ｍ（１１，８ミリモル）およ
び水素化シアノ硼素ｔトリウム０．８２１１　（１３，
１ミリモル）ｆ添加し、かつ混合物を室１Ｍｆｆ１１５
峙間攪拌した。更（：プロピオンアルデヒド１．２５　
ｓｕ　（１７，４ミリモル）を添加し、かつ混合物を一
夜中室温で攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、かつ残
分を酢酸エチル３０ｓ＋７と飽和１炭酸ナトリウム水＃
１１［３０ｍの混合物と一緒１：振盪した。混合物を分
離し、有機相を飽和ブライン２０ｍで洗い、次いで乾か
しく　Ｈａ、８０４人かつ溶剤を真空中１蒸発させた。

得られるツム状物をシリカゲル（珪酸グル６０、約ｌｏ
　ｏ　Ｉ　）　”カラム１溶離剤としてクロロホルム／
メタノール９８：２Ｖ／Ｖを用いてフラッシュ・クロマ
トグラフィー法（：より精製した。ｔ、！、０．（：よ
り昭められるようＣ二所望生成物を含むフラクションを
真空中ｆ−縮し、かつ飽和エーテル法塩化水Ｘｆ残分Ｃ
二添加した１、得られる混合物を一過し、かつ固体残分
をイソプａ〕七ノールから結晶化して融点１８５〜８°
のメチル２−（Ｎ−アリＡ／−Ｎ−ｎ−プロピル）アミ
ノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタリン−２−カル２キシレートヒドロクロリドが得ら
れた。

例２１ メチル６−ヒドロキＶ−２−Ｎ−プロ、ｅレイルアミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−２−カル
Ｉキシレートヒドロクロリド（例１３参照、　０．２４
４Ｆ、　、０．８１ミリモル）を飽和水性重炭酸ナトリ
ウム２０−とクロロホルム２０ＭＩの混合物と一緒（二
振盪した。混合物を分離し、有機相中の溶剤を真空中で
蒸発させ、かつ残分をエタノール２０耐に溶かした。臭
化アリルｏ、５ｓｖ（４ｔラモル）および重炭酸ナトリ
ウムｏ、ａ　４１　（４ミリモル）ｆ除加し、かつ混合
物を攪拌し、かつ２４時間還流した。溶剤を真空中′？
％蒸発させ、かつ残分を＃ｒ￥散エテル２０ｄと飽和重
炭酸ナトリウム水溶液２０ｄの混合物と一緒Ｃ：振盪し
た０混合物を分離し、かつ有機相中８の溶剤を真空中で
蒸発させた。残分をシリカゲル（珪酸ゲル６０．約１０
０．９）のカラム１溶醜剤としてクロロホルム／メタノ
ール９５：、５Ｖ／Ｖを用いてフラッシュ・クロマトグ
ラフィー法により精製した。ｔ、！、ｃ、を二より認め
られるよう５二所望生成物を含有するフラクション＋４
ｉＬ、、かつ溶剤を真空中１蒸発させて融点９８〜１０
２°のメチル２−（Ｎ−アリル−Ｎ−プロノ９ルギル）
−アミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，，４−テトラ
ヒドロナフタリン−２−カルｉキシレートが得られた。

例２２ 例２１に記載された方法を出発物質として当量の相応す
る２−クロロアリルアミノ誘導体（例１４参照）を用い
て繰返し、このようにシてＲｆ　Ｏ，２Ｇを有するゴム
状物としてメチル２−〔Ｎ−アリル−Ｎ−（２−クロロ
アリル）〕〕アミノー６−ヒドロキシー１．２３．４−
テトラヒドロナフタリン−２−カルゼキシレートが得ら
れた（珪酸ゲル６０上）ｔ６ノ０、Ｃ０；メタノール／
ジクロルメタン１：９Ｖ／Ｖ）。

例２３ 例１８Ｃ：記載された方法をプロピオンアルデヒドの代
わりＣ：当量の２−フルアルデヒドを用いて繰返し、か
つ一点２２３〜４．５°のメチル２−Ｎ−（２−フリル
メチル）アミノ−６−しドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタリン−２−カルＩキシレートヒドロク
ロリドが得られた（エーテルから沈澱）。

例２４ ？１３１　ｉ）　ｉ：記載された方法をプロピオンアル
デヒドの代わりに当量のグルタルアルデヒドを用いて繰
返し、こうして融点２２８〜９°のメチル６−ヒドロキ
シ−２−ピペリジノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタリン−２−カルＩキシレートヒドロクロリドが得ら
れた（ニー、チルから沈澱）。

例２５ 例２０４二記載された方法と同様にシて相応するＮ−ｆ
ｉ−フリルメチルアミノ誘導体およびゾロピオンアルデ
ヒドから、エーテルから沈澱させて融点１２９〜１３２
℃のメチル２−（Ｎ−２−フリルメチル−Ｍ−ｎ−プロ
ピル）アミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタリン−２−カル−キシレートヒドロクロ
リドが得られた。

例２６ ｆＪ２Ｇと同様Ｅして相応するに一アリルアミノ誘導体
（例２参照）およびフェニルアセトアルデヒドから、エ
ーテルから沈澱させて融点１９９〜２０１’のメチル２
−（Ｎ−アリル−Ｎ−２−フェニルエチル）アミノ−６
−ヒドロキシ−１＊　２　ｅ　３　ｔ　４−テトラヒド
ロナフタリン−２−カルゼキシレートヒドロクロリドが
得られたＯ 例２７ 例１と２、特（：例２の方法を臭化アリルの代わりシュ
当量σ）シクロプロピルメチルプロミドを用いて繰返し
、こうして融点２２３〜４°のメチル２−Ｎ−シクａノ
Ｕピルメチルアミ／　−６＋。

ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン
−２−カルぎキシレートヒドロクロリドが得られた（エ
ーテルから沈澱）。

例２８ ジクロロメタンｚｗＬｌ中の２−Ｎ、Ｎ−ジアリルアミ
ノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタリン−２−カルＩキシ−Ｇｌｙ　−Ｇｕｙ　−Ｐｈ
ｅ　−Ｌｅｕ−０Ｂｕｔ２３　ｌｌ１ｌＩの溶液を攪拌
【ノ、かつ冷水浴″ｒ！冷却した。トリフルオロ酢＃／
水９：１ν／Ｖ（３１１ＩＪ）’）加えた。水浴を１０
分約除去し％次い″ｒ！撹拌を３時間続けた。溶剤を真
空中で蒸発させ、かつトルエン１Ｏｙｄを添加し、かつ
真空中″ｔ！ｌ蒸発嘔せた０残分をエーテルｌｏｗｌで
擦り、かつ得られる混合物を濾過して融点９５〜１３５
°の２−Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノ−６−ヒドロキシ−１
，２，３゜４−テトラヒドロナフタリン−２−カルｉキ
シ−Ｇｌｙ−Ｇ’１ｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＲトリフル
オロアセテートが得られた。　Ｒ４０，：４１　Ｃ珪酸
、ゲル６０１ジクロロメタン／メタノール５　：　Ｉ　
Ｖ／Ｖ〕。

出発物質として使用されるテトラヒドロナフタリン誘導
体は以下のようにして得られた：メチル２−Ｎ、Ｎ−ジ
アリルアミノ−６−ヒトロキシー１．２，３．４−テト
ラヒドロナフタリン−２−カル〆キシレー）　２．４　
ｆｉ　（例１参照）をメタノール２５ｄに溶かし、かつ
溶液をアルノン１脱ガスした０攪拌溶液１：１０Ｖ／Ｖ
％−水酸化すｔ−９ウム溶液１２ｙｄｆ添加し、かつ混
合物をアルノン雰囲気下で２４時間還流加熱した。混合
物を冷却し、２Ｎ−塩化水素酸１５−を添加し、かつ混
合物を濾過した０濾液を真空中１蒸発させた。水１０−
を添加し、混合物のｐＨを付加量の２Ｎ−塩化水素酸ｊ
　ｐＨ５，５４ン調節し、かつ混合物を真空中１蒸発さ
せた。メタノール２５−を添加し、かつ混合物を真空中
で蒸発させた。このメタノールの添加と引続く蒸発を１
度繰返した０固体残分をメタノール３０−で擦り、無機
残分を濾過により集め１かつ濾液を真空中で再蒸発させ
て同体として粗製生成物が得られた。この固体を沸騰イ
ソプロパツール２０−１処理し、熱時区：濾過して不溶
の無機固体を除去し、かつ蒸発させて２−Ｎ。

Ｎ−ジアリルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２ｅ３ｅ４
−テトラヒドロナフタリン−２−カル２ン酸が得られた
。

無水のテトラヒトミフラン４０Ｉｄ中の前記のカルメン
酸６８０■（２，４ミリモル）および１−ヒドロキシベ
ンズトリアゾールｓ　ｓ　ＯＭｇ（２，６ミリモル）の
混合物を室温１攪拌した。ジシクロへキシルカルゼジイ
ミド５４０ｖ（２，６ミリモル）を加え、引続きｌＯ分
後Ｃ二Ｈ−Ｇｌｙ　−Ｇｘｙ　　−Ｐｈｅ　　−Ｌｅｕ
　　−ＯＢｕ”　　　１．１　９　　（２，４５ミ　リ
モル）を添加した。混合物を２０時間攪拌した。希酢＠
２ｄを添加し、かつ混合物を３０分間攪拌した。ジシク
ロへキシル尿素を接遇じより集め、かつエーテル１洗っ
た。濾液を真空中１蒸発させ、かっ残分をアセトン１０
ｍ１−溶かした。θ°を下回る温度で１−Ｈ時間放置後
混合物を濾過し、かつ濾液を真空中′？蒸発させた。得
られる泡状物を酢酸エチル５０ｄ４二溶かし、かつ順次
飽和重炭酸ナトリウム溶液２０−１水２０ｄＸ２および
飽和ブライン２ｏ−で洗った。溶液を屹かしく　Ｈａ２
８０．　）、かつ真空中１蒸発させ、かつ残分を珪酸ゲ
ル６０（４０ｇ）″ｒ％クロマトグラフィー処理し、酢
酸エチル１溶離して融点９５〜１１０°の２−Ｎ、Ｎ−
ジアリルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタリン−２−カル−キシ−Ｇｌｙ　−Ｇ
ｌｙ＋　Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　−０Ｂｕｔ　　が得らｔｌ
りｏ　Ｒｆ　Ｏ，３６〔珪酸ゲル６０、酢酸エチル〕、
） 例２９ 臭化アリル１．７２ゴ（１９，９ミリモル）を１０ｖ／
ｖチ一水性メタノール４０Ｍ１中の２−７２ノー６−ヒ
ドロキシ−１ｔ　２　ｅ　３　ｅ　４−テトラヒドロナ
フタリン−２−カルーン酸ヒトロブｏ　ｉ　）　ｌ　Ａ
　５　Ｐ　（’ミリモル）と重炭酸ナトリウム２．２９
　（２６，２ミリモル）の攪拌懸濁液に添加した。混合
物を１９時間還流加熱した。真空中１蒸発後残分をエー
テル６０＋＋＋ｊと水、３０ｗｊの間で分けた。混合物
を分離し、２つの相を保持し、かつ水相をエーテル６ｏ
１１ｔで抽出した。

合した有機相を順次水ｓ　ｏ　ｍｌ　ｘ　ａ、および飽
和ブライン３０ｍ１で洗った。溶液を乾かしく　Ｍａ　
ｓ８σ４）、かつ真空中で蒸発させた。残留油状物を珪
酸ダル６ｏ（３ｏｐ、ＴＯ−２３０メツシユ）１クロマ
トグラフイー処理し、溶離をクロロメタンで開始し、か
つ１ｖ／ｖＩ％−メタノール／ジクロロメタンを介して
２Ｖ／Ｖ９ｇ−メタノール／−）クロロメタンへと増加
させた。好適なフラクションを真空中１蒸発させ、残分
をエーテル２０ｍ／に溶かし、かつエーテル性塩化水素
を沈澱が終了するま１添加した。混合物を真空中で蒸発
させ、かつエーテルで擦った。混合物を濾過して固体残
分として融点１６０〜２゜のアリル２−Ｎ、Ｎ−，９ア
リルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタリン−２−カル２キシレートヒドロクロリ
ドが得られた。

例３０ 無水アセトニトリル５−中の２−Ｎ　、）ｉ−、ジアリ
ルアミノ−６−ヒＰロキシー１．２，３゜４−テトラヒ
ドロナフタリン−２−カル２ン酸ヒドロプロミド２１０
ダ（０，６ミリモル：ｆｌ１２８参照）の懸濁液を室温
でアルノン下に攪拌した。トリエチルアミン０．０８　
ｍｌ　（０，５７ミリモル）を添加し、引続き２分後に
ＤＢＵ（１，５−ジアゾビシクロ（５，４，０）−ウン
デセン−５）　０．０９ｍ（０，６ミリモル）、および
２分後にクロロアセトニトリル０．０５１１１４（０，
７９ミリモル）を加えた。混合物を１時間攪拌し、更に
Ｄ　Ｂ　Ｕ　Ｏ，０８１１７（０，５３ミリモル）を添
加し、かつ混合物を一夜中攪拌した（１６時間）。

溶液を不溶の！ム状物から分離し、かつ真空中ｆ蒸発さ
せた（残分を保持）。ツム状物を水１５　ｍｌど酢酸エ
チル２０−の間ｆ分け、かつ有機相を分−し、かつ前記
の残分に添加した。有機溶液を順次晶相塩化アンモニウ
ム＠ｆｉ１ｏ−および飽和プライン１５１１洗った。溶
液を乾かしく　Ｈａ２８０４）、かつ真空中で蒸発させ
た。残留油′状物を珪酸ゲル６Ｇ−ｔ！酢酸エチル／石
油エーテル（沸点６０〜８０°）　２　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ
−ｅｌ溶離しそクロマトグラフィー処理した。好適な７
ラクシヨン真空中１蒸′発させ、残分をエーテルきＯｄ
に溶かし、かつ沈澱が終了す不までエーテル性塩化水素
を添加した。混合物を濾過してシアノメチル２−Ｎ　、
Ｍ−ジアリルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒＰロナフタリンー２−カル−キシレートヒド
ロクロリ「、融点８５〜９０°が得らねた。Ｒｆｏ、ｓ
’ｊ（珪酸ゲル６０、酢酸エチル／石油エーテル（沸点
６０〜８００）１：１７／ｖ）。

例３１ メチル２−Ｎ　、Ｎ−リアリル了ミノ−６−ヒドロキシ
−１、’２　、３　、４−テトラヒドロナツタ゛りノー
２−カルぜキシレートヒドロクロリｒＯ，５０７ｆ！　
（１，５ミリモル）を無水リクロロメタンｔｏｙ＋：：
ｓ濁させた。攪拌懸濁液に無水トリエチルアミン０．４
６ｍ（３，３ミリモル）を添加し、引続き塩化アセチル
０．１２９ｄ（１，８ミリモル）を添加し□た。混合物
を１６時間室温１攪拌した。溶剤を真空中ｆ蒸発させ、
かつ残分をエーテル１０（１ｍ／と水１００ｄの混合物
に溶かした。ｍ合物を分離し、かつ有機相を順次水７Ｇ
’１ｌｊＸ２、看貫炭酸ナトリウム７ｏＩＬＩ！！×２
、水７０−および飽和ブライン７ｏ前ｇで洗った。有機
相を乾かしく　Ｎ６２８０４）、かつ溶剤を真空中で蒸
発させた。エーテル性溶液の油状生成物を飽和エーテル
性塩化水素を用いてヒドロクロリド番＝変えた。こうし
て融点１４４〜６°のメチル６−アセトキシ−２−Ｍ、
Ｎ−リアリルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタリン−２−カルＩキシレートヒドロクロリＰが得ら
れた。

例３２ 例９の生成物１．０９　（２，８ミリモル）゛を４８Ｗ
　／　Ｖ　％−水性臭化水素酸ｌｏｄ中”ｆ’　１２０
’−’ｆ’７０分間攪拌した。溶液を冷却し、かつ沈澱
物を濾取し、かつエタノール１Ｇ−Ｘ２で洗った。固体
を水から結晶化して２５ｏ０を上回る融点のメチル２−
Ｎ　、Ｎ−ジアリルアミノ−５−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタリン−２−カル−キシレー
トヒドロゾロミドが得られた。

例３３ 例１２の生成物１．０２（２，７ミリモル）を１２００
−ｔ’４５分間４ｓｗ／ｖ％＝水性臭化水素酸１Ｏａｕ
中１攪拌した。溶液を冷却し、かつ真空中１蒸発させた
。残分を７　Ｗ　／　Ｖ　％−重炭酸ナトリウム水溶液
２０ａｌｊとクロロホルム２５ｉｌｊの間で分けた。混
合物を分離し、２つの相を保持し、かつ水相をりｐロホ
ルム２５１１抽出した。合した有機相とクロロホルム抽
田物を乾かしく　Ｎａ２８０４１、かつ真空中で蒸発さ
せた。エーテル中の溶液の油状残分をエーテル性塩化水
素を用いてヒドロクロリＰ塩に変え、かつヒドロクロリ
ドをエタノール／酢酸エチルから晶出させた。このよう
にして融廃、　１７６〜８′のメチル６−Ｎ、Ｎ−ジア
リルアミノ−２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−ベンゾシクロへブタン−６−カルｉキシ
レートヒドロクロリドが得られた。

汐１１３４ 例３１の方法を塩化アセチルの代わりに当量の塩化ピバ
ロイルを用いて繰返し、かつこうして融点１６４〜６°
のメチル２−Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノ−６−ビパロイル
オキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタリン−２
−カルＩキシレートヒドロクロリドが得られた（エーテ
ルから沈＃）。

例３５ 例３１の方法を塩化アセチルの代わりに当量の塩化イノ
ゾチリルを用いて繰返し、かつこうして融点１２５〜７
°のメチル２−Ｍ、Ｍ−ジアリルアミノ−６−インプチ
リルオキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフタリン
−２−カル−キシレートヒドロクロリドが得らｈた（エ
ーテルから沈澱）。

ガ３６ 例２７の化合物を出発物質として使用して例２１（一記
載された方法を繰返して融点１８１〜３°ツメチル２−
（Ｎ−アリル−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−６
−ヒＰロキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフタリ
ン−２−カルーキシレートヒ「ロクロリドが得られた（
エーテルから沈＊）。

前記の例１引続き使用された新規出発物質の方法を記載
したが、以下他のｌ「規出発物質の製法１一ついて記載
する： ８Ｍ１ 例３，４，１５および１６で使用された出発物質の製造
を記載する。

メチル２−アミノ−６−メドキシー１，２゜３．４−テ
トラヒドロナフタリン−２−カルＩキシレートヒドロク
ロリド１３．６９（５０ミリモル）を無水ジクロロメタ
ン２００ｍ／にＭｆｆｄＪせた。懸濁液を攪拌し、かつ
水中で冷却し、かつ無水トリエチルアミン１６．８Ｍ（
１２０ミリモル）を添加し、引続き塩化アセチル４．３
ｍｊ（６０ミリモル）を添加した。混合物を室温１１６
時間攪拌した。溶剤を真空中１蒸発させ、かつ残分を酢
酸エチルｌｊＩと水５００ｉ＋ｊの混合物に溶かした。

混合物を分離し、かつ有機相を組次水５００−１２Ｎ−
塩化水素酸５００ｍＸ２、水５００　ｍｌおよび飽和プ
ライン５００１１７１’洗った。有機相を乾かしく　Ｎ
ａ、　ｓｏ、　）、かつ溶剤を真空中で蒸発させた。固
体を１１￥＃工チル／石油エーテル（沸点６０〜８０°
）から結晶化して融点１６０〜１°のメチル２−アセチ
ルアミノ−６−ミドキシー１．２，３．４−テトラヒＰ
ＣＩナフタリン−２−カルぜキシレートが得らワ島メチ
ル２−７セチルアミノー６−メトキシー１．２，３．４
−テトラヒドロナフタリン−２−カルＩキシレート１１
．０Ｆ（３９，７ミリモル）をメタノール１５８ｍ１に
溶かした。溶液を３７°（＝維持した攪袢蒸榴水６３２
ＩＩ７！ｊ＝加えた。得られる懸濁液のｐＨ値をコンス
タントｐＨ装置（自動滴定装置と結合されたｐＨメータ
）を用いてｐＨｓ、ｏに調節した。懸濁液を攪拌し、か
つアルカリ性プロテアーゼ２５　ＧＩＩｇ、（スジチリ
ジン・カールスペルク、シグマ・ケミカル・カン／ｅニ
ー（セント・ルイス・ミｊ−ＩＪ州６３１７８、口、　
８．Ａ、　）から入手可能、品目醜Ｐ５３８０）を加え
た。懸濁液のｐＨ値をコンスタントｐＨ装置を用いてＩ
Ｎ−水酸化ナトリ′ウムでｐＨ８，０に維持した。懸濁
液をエステルの加水分解が５０チ超るまで２２時間攪拌
した。混合物を室温に冷却し、次いで濾過し、固体残分
とｌｌ１１ｇ、を共に保持した。固体残分を蒸溜水で十
分幅＝洗い、次い１真空中で８００１’乾かして融点１
５３〜４００メチル２−アセチル了ミノ−６−メドキシ
ー１．２，３．４−テトラヒドロナフタリンーーー力ル
−キシレートの光学異性体ムが得られた。合した濾液と
洗液を酢酸エチル８００１１４！Ｘ３−ｅ洗った。水相
を２菫−塩化水素酸でＰＨ２，０にした。得られた混合
物を瀘湯し、かつ固体残分を十分Ｃ二蒸溜水！洗い、か
つ真空中−ｔ％８００−７’乾かして融点２５２．５〜
４°の２−アセチル了ミノ−６−メドキシー１．２，３
゜４−テトラヒドロナフタリン−２−カルミン酸の光学
異性体Ｂが得られた。

メチル２−７セチルアミノー６−メトキシー１．２，３
．４−テトラヒＰロナフタリンー２−カル−キシレート
の光学異性体′ム３．４５　Ｐ　（１２，５ミリモル）
を４８Ｗ／Ｖチ一水性臭化水素酸３ａｗｌｃ添加した。

混合物を攪拌し、かつ４時間還流した。混合物を冷却し
、次い１生成物を結晶化した。これを濾過で集め、かつ
酢酸エチル１洗った。固体を真空中で６００？乾かして
２−アミノ−６−ヒドロキシ−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロナフタリン−２−カルミン酸ヒドロフロミドの光
学異性体Ａが得られた。

最後に挙げた化合物３．１４９　（１０，９ミリモル）
をメタノール３ｓｄに溶かした。溶液を水浴中ｆθ°に
冷却し、かつ塩化チオニル１．４１１／（１，９ミリモ
ル）を温度１５°以下に保持しながら５分にわたって添
加した。混合物に室温１７日間攪拌し、次いで４時間還
流した。溶液を冷却し、かつ濾過し、波層を真空中１−
蒸発させ、かつ固体の残分を酢酸エチル１滴定した。こ
うして形成された結晶質固体を濾過により集めた。

こうしてメチル２−ア建ノー６−ヒＰロキシー１．２，
３．４−テトラヒドロナフタリン−２−カル−キシレー
トヒトみクロリドの光学異性体Ａが得られた。これは例
３と１５で出発物質として使用さｎ、た。

メチル２−アミノ−６−ヒドロキシ−１，２’、３．４
−テトラヒドロナフタリン−２−カルぜキシレートヒド
ロクロリＰの光学異性体Ｂが同様にして２−アセチルア
きノー６−メドキシー１゜２．３．４−テトラヒＰロナ
フタリンー２−カル２ン酸の光学異性体Ｂから得らり、
かつ前者の化合物を例４と１６で出発物質として使用し
た。

８Ｍ２ 例７と１７−１’使用された出発物質の製造を１載する
。

２−アミノ−６−ヒドロキシ−１、、，２、３。

４−テトラヒドロナフタリン−２−カルーンヒドロゾロ
ミド５８０１１１Ｐ’（２，０ミリモル）を無水エタノ
ール１５ｉｙ／に懸濁させた。濃硫酸０．０５　ｍｌを
添加し、かつ混合物を還流加熱した。２４時間の還流後
、史に硫酸０．０５−を添加し、かつ還流を４８時間続
けた。混合−を真空中で蒸発させた。エーテルｉ５ｍ／
および酢酸エチル２０１１１７を残分に加え、引続き水
１０−を加えた。混合物を冷型炭酸ナトリウム溶液で塩
基性にし、次いで分離した。有機相を順次水１５−およ
び飽和ブーイン１５−で洗った。溶液を乾かしく　Ｈａ
、　８０４）　、かつ真空中１４蒸発させてエチル２−
アミノー６−ヒＰロキシー１．２，３゜４−テトラヒド
ロナフタリンー２−カル−キシレートが得らｈた。Ｒｆ
ｏ、５’４　Ｃ珪酸ゲル６゜、ジクロロメタン／メタノ
ール５　：　１’Ｖ／Ｖ）。

８Ｍ３ 例８１使用された出発物質の製造を記載する。

２−アミノ−６−ヒドａキシ−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロナフタリン−２−カルーン酸６Ｆ（２９ミリモル
）を室温１’１５分間トリフルオロ酢酸３０ｍ／（３９
０ミリモル）中１攪拌した。混合物を攪拌し、かつ氷水
浴中１冷却し、かつ無水トリフルオロ酢酸１０ｔ＋／（
Ｔｏｏｑモル）を徐々に添加した。冷却浴を除き、かつ
攪拌を室温″ｔ％４時間続けた。混合物を真空中１蒸発
させてゴム状物が得らカ、これを石油エーテル（沸点６
０〜８０’　）−ｊ＠擦った。得らゎた固体を濾過によ
り集め、石油エーテル（沸点６０〜８０６け洗い、かつ
乾かして融点７０〜９５０の６−ヒドロキシ−２−トリ
フルオロアセチルアミノ−’ｅ２＠３＠４−テトラヒド
ロナフタリン−２−カルぜン酸が得られた。Ｒｆ　０．
２９（珪酸ゲル６ｏ、酢酸エチル）。

酢酸エチル６ｗｌ中の最後に挙げた化合物６゜Ｏ呼（１
，９８ミリモル）の攪拌溶液に酢酸エチル４ｄ中のジシ
クロへキシルカル／ジイミド４２　ｏｑ（２，０４ミＩ
Ｊモル）の溶液を加えた。混合物を１７時間室濡で攪拌
し、かつ屍澱したジシクロヘキシル尿素を濾過により集
め、かつ酢酸エチル２　ｔＩｌｌで洗った。酢酸エチル
３ｗＬｌ、（８）−フェニルアラニンメチルエステルヒ
ドロクロリド４３０η（２，０ミリモル）および゛トリ
エｆｋ７　ミニ／　０．２８　ｍｌ　（２，０ミリモル
）を攪拌濾液に添加し、かつ攪拌を一夜中（１６時間）
続けた。水１０ｍ１．２Ｎ＝塩化水素酸２ｄおよび酢酸
エチル２０Ｉｌ／を混合物に添加した。得ちれる混合物
を十分に振盪し、次い１分離した。有機相を順次水１５
ｍ／Ｘ２および飽和ブライン１５＊／Ｘ２で洗った。溶
液を乾かｌ、　（Ｎａ！８０４）、かつ真空中１蒸発さ
せてツム状物を得た。石油エーテル（沸点６０〜８００
）　１４擦り、かつ真空中１再蒸発六せて泡検知が得ら
れ、こｈは６−ヒＰロキシー２−トリフルオロアセチル
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−２
−カルＩキシ−（Ｂ）−フェニルアラニンメチルエステ
ル、融点５５〜６３ｃであった。ＲｆＯ，３３（珪酸ゲ
ル６０、ジクロロメタン／メタノール２０：ＩＶ／Ｖ）
。

水素化硼素ナトリウム４００■（１０，５ミリモル）を
２５分にわたって少量ずつメタノール１５Ｗ／中の最後
に挙げた化合物８２０ダ（１，７７ミリモル）の攪拌溶
液に添加した。２時間後Ｖに水素化硼素ナトリｔ）Ａ３
００■（７，９ミリモル）を少量ずつ添加し、かつ混合
物を一夜にわたって（１６時間）攪拌した。卑合物を真
空中１蒸発させた。水１５ｍ１を残分に添加し、かつ混
合物を２Ｎ−塩化水素酸′ｔ％ｐＨ７の酸、性−二踵次
″′酢酸“７“°″″″″″抽 出機抽出物を合し、かつ順次水２０−およびブライン２
０履ｌで洗った。、溶液を乾かしく　Ｍ５　＊　ｓｏ　
ａ）、かつ真空中１蒸発させて泡状物が得られた。

生成物を珪酸ゲル６０（１２０９）のカラム！フラッシ
ュ・クロマトグラフィー法によりジクロロメタン／メタ
ノール１０：ＩＶ／Ｖを用いて溶離して精製した。得ら
ｈるツム状物を酢酸エチルに溶かし、エーテル性塩化水
素で酸性にし、かつエーテルで希釈して２−丁オノー６
−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリ
ン−２−カルぜキシ−（８）−フェニルアラニンメチル
エステルヒＰロクロリドカ吸湿性固体として得らねた。

Ｒｆ　Ｏ，３６（ｑ酸ゲル６０、ジクロロメタン／メタ
ノール５　：　Ｉ　Ｖ／ｖ）。

８Ｍ４ 例９で使用される出発物質の製造を記載する。

メタノール９０Ｗ／中の５−メトキシ−２−テトラロン
８．６９　（４８，９ミリモル）の溶液を水５ｏｓｕ中
の炭酸アンモニウム２３．ｏＰ（ｔ４ｓミリモル〕とシ
アン化カリウム４．８９　（７４ミリモル）の懸濁液に
添加し、かつ混合物を６時間６０°で攪拌した。冷却後
混合物を水２００　ｍｌ！希釈し、得られる混合物を濾
過し、かつ固体残分を１０分間エタノール５００　ｍｌ
ｌ中速還流た。混合物を冷却し、かつ−過した。固体の
残分を１４０°で１，２−プロノぐンクオール６０１１
４と４０Ｗ／Ｖ％水酸化ナトリウム溶液２０冒ｌの混合
物に添加し、かつこの温度−ｅ＆２２時間攪拌した。冷
却および水１５０１１／’ｔ’希釈後混合物をセライト
を介して濾過し、かつｐＨ値を一塩化水素酸マｐＨｌに
調節した。もう１度セライトを介して濾過し、引続き淡
水酸化アンモニウム溶液でｐＨ６，５に調節した。生成
物を濾、過により集め、かつ冷水！洗った。濾過器上１
十分な乾燥・ν）後固体をメタノール１００１ｊ中で攪
拌し、かつ０°に冷却した。塩化チオニル２．１１ｄ（
２９ミリモル）をｌＯ分間！少量ずつ添加し、かつ溶液
を７日間室温で攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発さ
せ、かつトルエン５０−を添加し、かつ真空中１蒸発さ
せた。このトルエンの添加、引続く蒸発をもう１１［Ｍ
！返し、固体残分のメチル２−アミノ−５−メトキシ−
１，２゜３．４−テトラヒドロナフタリンー２−カルＩ
キシレートヒＰロクロリＰが残り、これは更に精製せず
６＝使用された。

８Ｍ５ 例１（Ｉｔ’使用された出発物質の製造を記載する０ ２−アミノ−６−メドキシー１，２，３．４−テトラヒ
ドロナフタリン−２−カル−７酸１６．５　Ｐ　（７３
，３ミリモル）をメタノール１６０１１Ｌｔｔ：＠濁さ
せ、かつ懸濁液を−１５°に冷却した。塩化チオニル９
．３１１７（１２８ミリモル）を１０分にわたって温度
最大−５°を保持しながら少量ずつ添加し、かつ反応混
合物を６日間室温で攪拌した。次い１反応混合物を５時
間還流した。溶剤を真空中で蒸発させ、固体残分を酢酸
エチル１擦り、かつこうして形成された結晶質固体を濾
過により集めた。こうして融点２００〜２°のメチル２
−アミノ−６−メドキシー１．２．３．４−テトラヒド
ロナフタリン−２−カル−キシレートヒドロクロリドが
得られた。

８Ｍ６ 例１２１％使用された出発物質の製造を記載す０ ６−ノドキシ−ｌ−テトラロン１０．Ｏｆ　（５７ミリ
モル）を昇華したでのヨウ化亜鉛と混合し、かつ混合物
をナトリウム／無水エーテル１５０ｍに懸濁させ、かつ
シアン化トリメチルシリル７．５ＩＬｔ（６０ミリモル
）を５分間で少量ずつ添加した。反応混合物を室温〒１
時間攪拌し、次いｆ更にシアン化トリメチルシリル２．
５ｍ１（２０ミリモル）を添加した。水素化アルミニウ
ムリチウム４．３９　（１１３ミリモル）を１５分間で
少量ずつ添加し、かつ混合物を一夜中室温ｆ攪拌した。

錯体を攪拌しつつ水４．３＋ｗＪ、　１ｓ　ｗ　／　ｖ
　％−水酸化ナトリウム水溶液４．３１および水１２．
９１１７を引続き添加することにより分解し、一方反応
フラスコを氷水浴中で冷却した。混合物を濾過した。固
体残分と濾液を保持した。固体残分をクロロホルム１０
０ｄＸ２１’抽出した。合した濾液および抽出物を真空
中で蒸発させた。固体の残分を酢酸エチルから結晶化し
て′融点１２９〜１３０°の１−丁ミツメチルー１−ヒ
「ロキシー５−メトキシ−１，２，３゜４−テトラヒＩ
−″ロナフタリンが得られた。

最後Ｃ：挙げた化合物フ、Ｏｆ　（３４ミリモル）拌し
、かつ水４０１１１中の亜硝酸ナトリウム３．６９（４
２ミリモル）の溶液を温ｌが９°を越え゛なない様な割
合″ｔｓｔｏ分間添加した。混合物゛を室温で一夜中攪
拌し、次い！酢酸工♀ル３０−を添加した。混合物を分
離し、かつ有機相を順次７Ｗ／Ｖ９Ｇ−重炭酸水溶液ｓ
ｏｍｘｚおよび飽和ブラインｓｏｗｚで洗い、次い！真
空中で蒸発させた。得られる油状物を４０ψ／Ｖ＝４−
一ロ亜硫酸ナトリウム水溶ｆＩｉ２００ｄおよび水１４
０−とともに攪拌した。得越れる固体のビスルファイト
付加鉛体を濾過により集め、−濾過器上で乾かし、かつ
エーテルで洗った。固体を１０ｗ７ｖ＠水性炭酸ナトリ
ウム溶液ｔｏｏｄおよびエーテルｔｏｏＷｌに添加し、
固体が溶けるまで攪拌した。混合物を分離し、かつ有機
相を飽和ブラインｓｏｍＡ！−１％洗い、乾かしく　Ｈ
ａ、　８０４）、かつ真空中で蒸発させて流動性の油状
物として２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−Ｉ　Ｈ−Ａンゾシクロヘブタン−６−オンが得らねた
。Ｒｆｌｌ、４５　（珪酸ゲル６０、酢酸エチル／トル
エｙｔ：ｓｖ／ｖ）。

最後に挙げた化合物６．０９　（３１・６ミリモル）を
エタノール’１５Ｍ１に溶かし、溶液を水７５ｄ中の炭
酸アンモニウム１４．９９（９５ミリモル）およびシア
ン化カリウム３．Ｉ　Ｆ　（４８ミリモル）の混合物に
添加し、混合物を８時間６０’〒攪拌した。冷却および
水１ｓｏｄの添加後得られる固体沈澱物を濾過によって
集めた。固体を１，２−プロ、ｅンクオール３６ｄおよ
び４０Ｗ／Ｖ％−水酸化ナトリウム溶液１２ｍと一緒に
２４時間還流下に攪拌した。混合物を冷却し、かつセラ
イトを介して濾過し、かつ濾液を製塩化水素酸で酸性に
してｐＨ１，５にした。混合物をセライトを介して濾過
し、かつ濾液のｐＨ値を濃水酸化アンモニウム溶液でｐ
ｉｌｌ　　６．５に調節した。得られる溶液を真空中で
蒸発させ、かつ水冷された水１０ＧＩＩ／を残分に添加
した。得られる混合物を濾過し、固体の残分は６−了ミ
ノー３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−ベンゾシクロへブタン−６−カルーン酸１あった。

最後に挙げた化合物ｔ６ｐ（１９，６ミルモル）をθ°
メタノール１００−中で攪拌し、かつ塩化チオニル２．
５ｉｔ（（３４ミリモル）を１０分間１少量ずつ添加し
た。混合物を３日間室温１攪拌し、次い１４８時間還流
下に攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、かつ残分を乾
燥カラムクロマトグラフィー法Ｃ：より精製してメチル
６−アミノ−２−メトキシ−５ｅ　６　ｔ　７　ｅ　８
−テトラヒＦＯ−Ｉｎ−ペン！シクロへブタン−６−カ
ルーキジレートヒＰロクロリドがツム状物として得られ
、これは徐々に結晶化した。Ｒ２０゜３〔珪酸ゲル６０
、メタノール／ジクロロメタン１：４Ｖ／Ｖ）。

８　　Ｍ　　フ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第　１９９
１１で使用された出発物質の製造を記載するＯ メタノール１０−中の２−アミノ−５−ヒドロキシ−２
，３−ジヒドロインデン−２−カル２ン酸７５０雫の攪
拌懸濁液を一５°〜−１００に冷却した（イソゾロノ々
ノール／固体の００．冷却浴）０塩化チオニルｏ、ｓｍ
（８，２ミリモル）を攪拌混合物に少量ずつ添加した。

得られる溶液を徐々に室温に戻させ、次いで室温で４日
間攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ１．メタノール２
０−を添加し、次いで真空中で蒸発させた。残分をエー
テルで擦り、かつ固体を濾過により集めた。こうして融
点２１６〜８°のメチル２−アミノ−５−ヒドロキシ−
２，３−リヒＰロインデンー２−カルーキシレートヒド
ロクロリドが得られた。

頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　式： 〔式中Ｒ１は水素、０−ｈ子数６以下のアルキル、アル
   ケニル、ハロケノアルケニルマタはアルキニル基、その
   シクロアルキル基が〇−−子数６以下を有するシクロア
   ルキルメチル基、またはそのアルキル基が〇−−子数６
   以下を有するフェニルアルキル基を表わし：Ｒ２はＲ１
   と同じものであっても異なるものｔあってもよく、〇−
   原原子数取以下アルキル、アルケニル、ハロケノアルケ
   ニルマタハアルキニル基、そのシクロアルキル基がＣ−
   原子数６以下を有するシクロアルキルメチル基またはフ
   リルメチル基を表わし；またはＲ１とＲ２は隣接する窒
   素原子と一緒になって５員または６員の窒素含有へテロ
   環式基を形成し：Ｒ３は環の位置（ａ）または（ｂ）に
   存在する置換基１あり、かつヒドロキシ基、Ｃ−原子数
   ３以下のアルコキシ基、またはＣ−原子数６以下のアル
   カノイルオキシ基を表わしＮＨ４は〇−−子数６以下の
   アルコキシ、シアノアルコキシまたはアルケニルオキシ
   基を表わすかまたは通常のペプチド結合（−〇〇−ＮＨ
   −）によって結合されたアミノ酸残基またはα−アザア
   ミノ酸残基１種以上を含有する、式：　−ＮＨ−Ａ、、
   、（Ｂ、、、Ｄ、、、　）　、、、（３ＯＲ’　　Ｖｌ
   のアミノ酸残基またはペゾチｒ残基を表わし、ここ？　
   ＲＢ　　はヒドロキシ基、Ｃ−原子数６以下のアルコキ
   シまたはアルケニルオキシ基またはアミノ基（−ＮＨ，
   ）を表わし；ｎは１゜２または３を表わし；ただしＲ１
   が水素な表わす場合にはｎは２を表わし　ＨＲはＣ−原
   子数４以下のアルキル、アルケニル、ハロゲンアルケニ
   ルまたはアルキニル基またはシクロゾロビルメチル、シ
   クロブチルメチルまたはフリルメチル基を表わし　ＢＳ
   　　は環の（ｂ）位置で置換されたヒドロキシ基を表わ
   し、かつＲ４は〇−原子数４以下のアルコキシ基を表わ
   す〕の四素環式誘導体またはその製薬学的に認容性の塩
   。 ２　Ｒ１が水素、〇−原子数４以下のアルキル、アルケ
   ニル、クロロアルケニルマタハアルキニル、またはシク
   ロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルまたはその
   アルキル基が〇−原子数３以下を有するフェニルアルキ
   ル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ＆　　Ｒ”　　がＣ−原子数４以下のアルキル、アルケ
   ニル、クロロアルケニルマタハアルキニル基、またはシ
   クロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたは２−フ
   リルメチル基を表わす、特許請求の範囲第１項または１
   ８２項記載の化合物。 表　Ｒ１とＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって５員
   または６員の飽和窒素含有へテロ環式基を特徴する特許
   請求の範囲！Ｊ１項記載の化合物□。 ｓ　　Ｒ’　　カｏ−原子数４以下のアルコキシ、シフ
   　／　７　ｋ　：ｆｆ　＊シまたはアルケニルオキシ基
   、またはＧ／７　ｅ　Ａｚｇｌｙ　ｅ　Ｐｈｅ　＋　Ｄ
   　−Ｐｈｅ　＊　Ｌｅｕ　＊Ｍａｔ　＋　Ｄ　−Ｍｅｔ
   　＊　Ａｌａ　＋　Ｄ　−Ａｌａ　＋　Ａｇａｌａ　＋
   　Ａｒｇ＊　Ｐｒｏ　ｌ　Ｄ　−Ｐｒｏ　−Ｄ　−８８
   ｒ　　およびＢａｒから選択されるアミノ酸残基または
   ａ−アザアミノ１ｖｉ！砂基ｌ〜４個を有する式■のア
   ミノ酸またはペゾチド残基な表わす、特許請求の範囲第
   １項〜’−ｄ４項のいずれか１項記載の化合物〇＆　ｎ
   が２を表わす、特許請求の範囲第１　Ｉｎ〜第５項のい
   ずれか１項記載の化合物０ ７、Ｒ１が〇−原子数６以下のアルキル、アルケニル、
   ハロケノアルケニルマタハアルキニル基、そのシクロア
   ルキル基がＣ−原子数６以下を含むシクロアルキルメチ
   ル基、またはそのアルキル基が〇−原子数６以下を有す
   るフェニルアルキル基を表わすかまたはＲ１およびＲ１
   が隣接する窒素原子と一緒になって５員または６員の窒
   素含有へテロ環式基を特徴する特許請求の範囲第１項〜
   第６項のいずれか１項記載の化合物。 ＩＬ　　Ｒ’　　が〇−原子数４以下のアルキルまたは
   アルケニル基またはシクロプロピルメチル基を表わし、
   かつＲ２が〇−原子数４以下のアルケニル基または２−
   フリルメチル基を表わす、特許請求の範囲第７項記載の
   化合物。 張　ラセミのまたは（＋）−メチル−２−Ｎ。 Ｎ−ジアリルアミノ−６−ヒドロキシ−１゜２．３．４
   −テトラヒＰロナフタリンー２−力ルぎキシレート、ま
   たはメチル２−（Ｎ−アリル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミ
   ノ−６−ヒｒロキシー１＃２．３＊４−テトラヒドロナ
   フタリン−２−カル−キシレート、メチル２−（Ｎ−２
   −フリルメチル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヒド
   ロキシ−１，２，３゜４−テトラヒドロナフタリン−２
   −カル−キシレート、またはメチル２−（Ｎ−アリル−
   Ｎ−シクロゾロビルメチル）−アミノ−６−ヒドロキシ
   −１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−２−カル
   −キシレート、またはこれらの製薬学的に認容性の塩！
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １Ｇ、塩化水素酸、リン酸、酢酸、クエン酸またはトリ
   フルオロ酢酸から誘導される酸付加塩またはアンモニア
   、Ｋ−メチル−Ｄ−グルコサミンまたはアルギニンから
   誘導される塩基付加＃Ａ〒ある、特許請求の範囲第１項
   〜第９項いずれか１項記載の化合物。 １１、式： 〔式中Ｒ１は水素、ｏ−ＩＩＡ子数６以下のアルキル、
   アルケニル、ハロゲ／フルケニルマタはアルキニル基、
   そのシクロアルキル遅が〇−原子数６以下を有するシク
   ロアルキルメチル基、またはそのアルキル基が〇−原子
   数６以下を有するフェニルアルキル基を表わし；Ｒ２は
   Ｒ１と同じもの一〇あっても異なるもの１あってもよく
   、Ｃ−原子数６以下のアルキル、アルケニル、ハロケノ
   アルケニルマタハアルキニル基、またはそのシクロアル
   キル基が〇−原子数６以下を有するシクロアルキルメチ
   ル基を表わし；またはＲ１とＲ１はＩｌａ＆接する窒素
   原子と一緒になって５員または６員の窒素含有へテロ環
   式基を形成し；Ｒ３は環の位＃（ａ）または（ｂ）に存
   在する置換基１あ各」、かつヒドロキシ基、Ｃ−原子数
   ３以下のアルコキシ基、またはＣ−原子数６以下のアル
   カノイルオキシ基を表わし；Ｒ４は０−ｉ十数６以下の
   アルコキシ、シアノアルコキシまたはアルケニルオキシ
   基を表わすかまたは通常のベプチＰ結合（−’０Ｏ−Ｎ
   Ｈ−）によって結合されたアミノ酸残基またはａ−アザ
   アミノ酸残基１種以上を含有する、式：％式％ のアミノ酸残基またはベゾチｒ残基を表わし、ここでＲ
   ５はヒドロキシ基、Ｃ−原子数６以下のアルコキシまた
   はアルケニルオキシ基またはアミノ基（−ＨＨ２）を表
   わし；ｎはＲ２または３を表わし：ただしＲ１が水素を
   表わす場合にはｎは２を表わし　Ｒ２は〇−原子数４以
   下のアルキル、アルケニル、ハロゲンアルケニルまたは
   アルキニル基またはシクロゾロビルメチル、またはシク
   ロブチルメチルを表わし、Ｒ３は環の（ｂ）位置で置換
   されたヒドロキシ基を表わし、かっＲ４は０−原子数４
   以下のアルコキシ基を表わす〕の四素環式誘導体および
   その製薬学的に認容性の塩を製造するための方法におい
   て、式＝Ｑ／ＮＨ２（式中Ｑは式： の基を表わし、ここ〒Ｒ３およびＲ４は前記のものを表
   わす〕の化合物を式：　Ｒ’Ｚ　Ｃ式中Ｒ６は〇−原子
   数６以下のアルキル、アルケニル、ハロケノアルケニル
   マタハアルキニル基、そのシクロアルキル基がＣ−原子
   数６以下を含むシクロアルキルメチル基また第２そのア
   ルキル基がＣ−原子数６以下を含む７エ二ルアルキル基
   を表わし、かつ２は／１０デン原子を表わす〕の化合物
   と酸結合剤の存在！反応させることを特徴とする、同案
   環式霞導体の製法。 〔式中Ｒ３は環の位置（ａ）または（ｂ）に存在する置
   換基！あり、かつヒドロキシ基、ａ−ＪｔＱ子数３以下
   のアルコキシ基、またはＣ−Ｊｊｌ数６数丁以下ルカノ
   イルオキシ廊な表わし；Ｒ４はＣ−原子数６以下のアル
   コキシ、シアノアルコキシまたはアルケニルオキシ基を
   表わすかまたは通常のベゾチＰ結合（−〇〇−ＮＵ−）
   によって結合さ第１たアミノ酸残基またはα−アザアミ
   ノ酸残基１釉以上を含有する、式：　−ＮＨ−Ａ；；、
   （Ｂ、、、　Ｄ　、、、　）　、０．ＯＯＲ’　　Ｗの
   アきノ酸残基またはペゾチド残基な表わし、ここ１％Ｒ
   ３はヒドロキシ基、〇−原子数６以下のアルコキシまた
   はアルケニルオキシ基またはアミノ基（−ＨＨ，）を表
   わし；ｎはｌ。 ２または３を表わし；Ｒ７は水素または基：０Ｈ２Ｒ８
   を表わし、Ｒ１はＣ−原子数５以下のアルキル基または
   フリルまたはフェニル基、またはそのアルキル基がＣ−
   原子数５以下を有するフェニルアルキル基を表わすかま
   たはＲ１と−〇Ｈ，Ｒ”　　は−緒になってテトラメチ
   レンまたはペンタメチレン基を形成する、ただしＲ７が
   水素を表わす場合にはｎは２を表わＬ　、　Ｒ１は〇−
   原子数３以下のアルキル基またはフリル基を表わし、Ｒ
   ３は環の（１））位置で置換されたヒドロキシ基を表わ
   し、かつＲ４はＣ−原子数４以下のアルコキシ基を表わ
   す〕の化合物およびその製薬学的に認容性の塩を製造す
   るための方法において、式：〔式中Ｑは式： の基を表わし、ここでＲ”Ｉ’Ｒ’およびｎは前記のも
   のを表わす〕の化合物を式：　Ｒ８０ＨＯ〔式中Ｒ８は
   前記のものを表わす〕のアルデヒＰまたはα、ω″″ジ
   アルデヒドアルカンと還元条件下で反応させることを特
   徴とする、同案環式誘導体の製法。 １１式 〔式中Ｒ３は環の位［（ａ　）または（ｂ）に存在する
   置換基〒あり、かつヒドロキシ基、〇−原子数３以下の
   アルコキシ基、または０−原子数６以下のアルカノイル
   オキシ基を表わし；Ｒ４はＣ−原子数６以下のアルコキ
   シ、シアノアルコキシまたはアルケニルオキシ基を表わ
   すかまたは通常のペプチド結合（−００−ＮＴ（−）に
   よって結合されたアミノ酸残基またはα−アザアミノ酸
   残基１種以上を含有する、式：　−ＮＨ−Ａ、＝　（Ｂ
   、＝　Ｄ、、、　）　、、。 ｏＯＲ’　　　　　　　　　Ｖｌ のアミノ酸残基またははプチド残基を表わし、ここ−ｔ
   ’Ｒ５はヒドロキシ基、ｃ−Ｊｌｉ子数６以下のアルコ
   キシまたはアルケニルオキシ基才たはアミノ基（−ＮＨ
   ，）を表わし；ｎは１．２−＋たは３を表わし、；Ｒ６
   はＣ−原子数６以下のアルキル、アルケニル、ハロゲノ
   アルケニルまたはアルキニル基、そのシクロアルキル基
   が〇−原子数６以下を有するシクロアルキルメチル基ま
   たはそのアルキ・ル基が〇−原子数６以下を有するフェ
   ニルアルキル基を表わし、Ｒ１：ｔ、０−原子数５かＬ
   下のアルキル基、フリルまたはフェニル基、またはその
   アルキル基がＣ−原子数５以下を表わすフェニルアルキ
   ル基を表わす〕の化合物およびその製薬学的に認容性の
   塩を製造するための方法を表わし、こと−＋１％　Ｒ３
   ・Ｒ４およびｎは前記０）ものを表わす〕の化合物を式
   ：　ｕ’ｚ　（式中Ｒ６は前記のものを表わし、かつ２
   目）〜ロゲン胞子を表わす）の化合物と酸結合剤の存在
   で反応させて式、　　Ｑ　　ＮＣＨ’　　　　　　　　
   Ｘ〔式中ｑおよびＲ６は前記のものを表わす〕の化合物
   を製造し、次い１この式Ｘの化合物を式：　Ｒ”ｃＨＯ 〔式中Ｒ畠　は前記のものを表わす〕のアルデヒドと還
   元条件下で反応させることを特徴とする、同案環式誘導
   体の製法。 １４、式 〔式中Ｒ３は環の位置（ａ）また）ｉ　（１）　）に存
   在する置換基であ＆）、かつヒドロキシ基、〇−原子数
   ３以下のアルコキシ基、または０−原子数６以下のアル
   カノイルオキシ基を表わ１．’　：　Ｒ’　　はＣ−原
   子数６以下のアルコキシ、シアノアルコキシまたはアル
   ケニルオキシ基を表わすかまたは通常のペプチド残基（
   −ｃｏ　−ＮＨ−）によって結合さ４たアミノ酸残基ま
   たはα−アザアミノ酸残基ｘ％以上を含有する、式：　
   −ＮＨ−Ａ、、、（Ｂ、、、［Ｊ、、、）、、。 ００Ｒ″　　　　　■ のアミノ酸残基またはペプチド残基を弄わし、ここ〒Ｒ
   ５はヒドロキシ基、Ｃ−原子数６以下のアルコキシまた
   はアルケニルオキシ基またはアミン基（−ＮＨ，）を表
   わし；ｔｌはｌ・２または３を表わし：Ｒ６はＣ−原子
   数６以下のアルキル、アルケニル、ハロゲノアルクニル
   またはアルキニル基、そのシクロアルキル基が〇−原子
   数６以下を有するシクロアルキルメチル基またはそのア
   ルキル基をＣ−原子数６以下を有するフェニルアルキル
   基を表わし；Ｒ８はＣ−原子数５以下のアルキル基、フ
   リルまたはフェニル基、またはそのアルキル基がＯ−原
   子数５以下を表わすフェニルアルキル基を表わす〕の化
   合物およびその製薬学的に認容性の塩を製造するための
   方法を表わし、こと−１’　Ｒ”　ｔ　Ｒ’およびｎは
   前記のものを表わす〕の化合物を式：　Ｒ”ＯＨＯＣ式
   中Ｒ８は前記のものを表わす〕のアルデヒドと還元条件
   下ｆ反応させて式： 〔式中ｑおよびＲ８は前記のものを表わす〕の化合物を
   製造し、次い１この式１の化合物を階結合剤の存在１式
   ：　Ｒ’Ｚ　（式中Ｒ６は前記のものを表わし、かっ２
   はハロゲン原子を表わす〕の化合物と反応させることを
   特徴とする、同素環式誘導体の製法。 ｌ＆式： 〔式中Ｒ１は水素、Ｃ−原子数６以下のアルキル、アル
   ケニル、ハＣ１’ｌ）アルキニル基タはアルキニル基、
   そのシクロアルキル基がＣ−原子数６以下を有するシク
   ロアルキルメチル基、またはそのアルキル基が〇−原子
   数６以下を有するフェニルアルキル基を表わし：Ｒ２は
   Ｒ１と同じもの！あっても異なるものであってもよ＜、
   ０−ａｔ子数６以下のアルキル、アルケニル、ハロゲノ
   アルヶニルマタはアルキニル基、そのシクロアルキル基
   がＣ−原子数６以下を有するシクロアルキルメチル基ま
   たはフリルメチル基を表わし：またはＲ１とＲ３は隣接
   する窺素原子と一緒になって５−または６ｊｋの窒素含
   有へテロ環式基を形成し；Ｒ１は環の位ｆｌ（！Ｌ）ま
   たは（’ｂ）に存在する置換基ｆあら）、かつヒドロキ
   シ基、Ｃ−原子数３以下のアルコキシ基、またはＣ−原
   子数６以下のアルカノイルオキシ基を表わし；Ｒ４は通
   常のペプチド結合（−００−ＩＪＨ−）によって結合さ
   れたアミノ酸残基またはα−アザアミノ酸残基ＩＷ１以
   上を含有する、式：　−ＮＨ−Ａ、、、（Ｂ、、、Ｄ　
   、０．　）　００．　ＯＯＲ’　　　１のアミノ酸残基
   またはペプチド残基を表わし、ここでＲ１はとドロキシ
   基、Ｃ−原子数６以下のフルコキシまたはアルケニルオ
   キシ基またはアミノ基（−ＮＨ＊　）を表わし：ｎは１
   ．２または３を表わす〕の化合物およびその製薬学的に
   認容性の塩を製造するための方法において、相応する保
   開された化合物から常法により少なくともｌ＠のベプチ
   ｒ４Ｍａｉ＋基を除去することを特徴とする、同素環式
   誘導体の製法。 ＨＬ式： Ｃ式中Ｒ１は水素、〇−原子数６以下のアルキル、アル
   ケニル、＾ロゲノアルケニルまたはアルキニル基、その
   シクロアルキル基が〇−原子数６以下を有するシクロア
   ルキルメチル基、またはそのアルキル基が〇−原子数６
   以下を有するフェニルアルキル基を表わし；Ｒ２はＲ１
   と同じもの〒あっても異なるものであってもよ＜、Ｏ−
   ｉ十数６以下のアルキル、アルケニル、ハロＩＩ／アル
   ケニル１　タ）１アルキニル基、そのシクロアルキル基
   が０−原子数６以下を有するシクロアルキルメチル基ま
   たはフリルメチル基を表わし；またはＲ１とＲ２はＩＩ
   接する窒素原子と一緒になって５員または６員の窒素含
   有へテロ環式基を形成し；Ｒ３は環の位置（ａ）または
   （１））に存在する置換基マあり、かつヒドロキシ基、
   Ｃ−原子数３以下のアルコキシ基、またはＣ−原子数６
   以下のフルカッイルオキシ基を表わし：Ｒ４はＣ−原子
   数６以下のアルコキシ、シアノアルコキシまたはアルケ
   ニルオキシ基を表わし；ｎは１．２または３を表わし：
   ただしＲ１が水素を表わす場合にはｎは２を表わし、Ｒ
   １は〇−原子数４以下のアルキル、アルケニル、ハロゲ
   ンアルケニルまたはアルキニル基またはシクロプロピル
   メチル、シクロジチルメチルまたはフリルメチル基を表
   わし　Ｒ８は環の（ｂ）位置１＃換されたヒドロキシ基
   を表わ［７、かつＲ４はａ−原子数４以下のアルコキシ
   基を表わす〕の化合物およびその１１薬学的に緒容性の
   塩を製造するための方法において、相応するカルーン酸
   をエステル化することを特徴とする、同累環式銹導体の
   農法。 １７、式： 〔式中Ｒ１はＣ−原子数６以下のアルキル、アルケニル
   、ハロゲノアルケニルまたはアルキニル基、そのシクロ
   アルキル基がｏ−原子数６以下を有するシクロアルキル
   メチル基、またはそのアルキル基がＣ−原子数６以下を
   有するフェニルアルキル基を表わし；Ｒ８はＲ１と同じ
   ものであっても異なるものであってもよく、Ｃ−原子数
   ６以下のアルキル、アルケニル、ハロゲノアルケニルマ
   タハアルキニル基、そのシクロアルキル基がＣ−原子数
   ６以下を有するシクロアルキルメチル基またはフリルメ
   チル基を表わし；またはＲ１とＲ２は１１ｉ１接する音
   素原子と一緒になって５員または６員の窒素含有へテロ
   環式基を形成し；Ｒ３は環の位置（ａ）または（ｂ）に
   存在する置換基であり、かつＣ−原子数６以下のアルカ
   ノイルオキシ基を表わし；Ｒ４はｃ−原子数６以下のア
   ルコキシ、シアノアルコキシまたはアルケニルオキシ基
   を表わすかまたは通常のベゾチＰ結合（−００−ＮＨ−
   ）によって結合されたアミノ酸残基またはα−アザアミ
   ノ酸残基１種以上を含有する、式ニーＮＨ−＾１．。 （Ｂ　、、、　Ｄ　、、、　）　、、、　ＯＯＲ’　　
   　　　　　　　　ｖｌのアミノ酸残基またはペプチド残
   基を表わし、ここｆＲｓは〇−原子数６以下のアルコキ
   シまたはアルケニルオキシ基ま□たハフ　ｔノ基（−Ｎ
   Ｈ，）を表わし：ｎは１＃２または３を表わす〕の化合
   物およびその製薬学的に統容性の塩を製造するための方
   法において、Ｒ１がとドロキシ基を表わす相応する化合
   物をアルカノイル化するこ七を特徴とする、開票環式誘
   導体の製−法。 １＆式： （式中Ｒ１は水素、〇−原子数６以下のアルキル、アル
   ケニル、ハロゲノアルケニルまたはアルキニル基、その
   シクロアルキル基がＣ−原子数６以下を有するシクロア
   ルキルメチル基、またはそのアルキル基が〇−原子数６
   以下を有するフェニルアルキル基を表わし：Ｒ２はＲ１
   と同じものであっても異なる。もの１あってもよく、〇
   −原子数６以下のアルキル、アルケニル、ハロゲノアル
   ケニルまたはアルキニル基、ソのシクロアルキル基が〇
   −原子数６以下を有するシクロアルキルメチル基または
   フリルメチル基を表わし；またはＲ１とＲ１は隣接する
   窒素原子と一緒になって５員または６員の窒素含有へテ
   ロ環式基を形成し：Ｒ３は環の位置（ａ）または（ｂ）
   に存在する置換基１あり、かつヒドロキシ基を表わし：
   Ｒ４はＣ−原子数６以下のアルコキシ基を表わし；ｎは
   １・２または３を表わし：ただしＢｌ　　が水素を表わ
   す場合にはｎ　）：４．２を表わし　Ｒ２はａ−ＩｊＡ
   子数種数４以下ルキル、アルケニル、ハロゲンアルケニ
   ルまタハアルキニル基またはシクロゾロビルメチル、シ
   クロブチルメチルまたはフリルメチル基を表わし　１Ｂ
   　　は環の（ｂ）位置で置換されたヒドロキシ基を表わ
   し、かっＲ４は０−原子数４以下のアルコキシ基を表わ
   す〕の化合物およびその製薬学的に認容性の塩を製造す
   るための方法において　Ｒ１が０−原子数３以下のアル
   コキシ基を表わす相応する化合物な一水性臭化水素酸と
   高めた温ｆ１反応させることを特徴とする、開票環式誘
   導体の製法。 ２α式： 〔式中Ｒ１は水素、Ｃ−原子数６以下のアルキル、アル
   ケニル、ハロゲンアルケニルマタはアルキニル基、その
   シクロアルキル基が０−原子数６以下を有するシクロア
   ルキルメチル基、またはそのアルキル基が〇−原子数６
   以下を有するフェニルアルキル基を表わし；Ｒ３はＲ１
   と同じものであっても異なるもの１あってもよく、ｃ−
   原子数６以下のアルキル、アルケニル、ハロゲノアルケ
   ニルまたはアルキニル基、ソのシクロアルキル基がＣ−
   原子数６以下を有するシクロアルキルメチル基またはフ
   リルメチル基を表わし；またはＲ１とＲ２は隣接する窒
   素原子と一緒になって５員または６員の窒素含有へゾロ
   環式基を形成し；Ｒ３は環の位置（ａ）または（ｂ）に
   存在する置換基であ１１、かっヒドロキシ基、Ｃ−原子
   数３以下のアルコキシ１１またはＯ−原子数６以下のア
   ルカノイルオキシ基を表わし：Ｒ４はＣ−原子数６以下
   のアルコキシ、シアノアルコキシまたはアルケニルオキ
   シ基を表わすかまたは通常のベプテＰ結合（−〇〇−Ｎ
   Ｈ−）によって結合されたアミノ酸残基またはａ−７ザ
   アミノ酸残基１Ｐ４Ｉ以上を含有する、式：　−ＮＨ−
   Ａ＝、（Ｂ、、、Ｄ、、、　）　、、、ＯＯＲ”　　■
   のアミノ酸残基またはペプチド残基な表わし、二二ｆｆ
   １Ｒ’　　はヒドロキシ基、〇−原子数６以下のアルコ
   キシまたはアルケニルオキシ基またはアミノ基（−ＭＨ
   ｚ　）を表わし；ｎはｌ・２または３を表わし；ただ１
   ．１１　　が水素を表わす場合にはｎは２を表わし、Ｒ
   ３は〇−原子数４以下のアルキル、アルケニル、／−ａ
   ゲンアルケニルまたはアルキニル基またはシクロプロピ
   ルメチル、シクロブチルメチルまたはフリルメチル基を
   表わし　Ｒ３は環の（ｂ）位Ｎ″１％置忰されたヒドロ
   キシ基を表わし、かっＲ４はＣ−原子数４以下のアルコ
   キシ基を表わす〕の同素環式誘ｉ体またはその製薬学的
   に認容性の塩および製薬学的に認容性の希釈剤またはキ
   ャリヤを含有することを特徴とする、オピエート受容体
   拮抗作用を有する製薬組成物。