JPS5858351B2 - インド−ル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定のインドール誘導体、明記すれば特定の３
−（イミダゾール−１−イルアルキル）インドールに関
する。

本化合物は例えば虚血心臓病、卒中、突発性心臓発作、
偏頭病の治療に役立てることができる。

本発明により次一般式１で示される化合物とその薬学的
に許容される酸付加塩が提供される。

〔式中、Ｒ１は水素原子か低級アルキル基であり；Ｒ２
は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、
アダマンチル基又は、ベンゼン環がハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリ
フルオロメチル基で一置換されていてもよいフェニル基
かベンジル基であり； Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、アリル基、３−メチ
ルアリル基、低級シクロアルキルメチル基、低級アルコ
キシ低級アルキル基、ジ（低級アルキル）アミノ低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基、低級シクロアルキルカ
ルボニル基又は、ベンゼン環がＲ２の場合と同様に置換
されていてもよいベンジル基かベンゾイル基であり： Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、
ジ（低級アルキル）アミノ基又は、ベンジルオキシ基で
あり： 但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの少くとも１つは
水素原子以外である〕 本明細書において、用語”低級”は、アルキル、アルコ
キシ、アルカノイルの基に付される時は、該基の炭素数
が４以下であることを意味し、シクロアルキル基に付さ
れる時は該基の炭素数が７以下であることを意味する。

用語６バロゲン”はＦｌＣｌ、Ｂｒ、Ｉ を意味する。

本発明の一般式ｌ（付帯条件なし）の化合物及び／又は
その薬学的に許容される酸付加塩と薬学的に許容される
希釈剤又は担体とからなる薬剤は単位投薬体（追って定
義する）であることが好ましい。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が全てＨである化合物即ち３−
（イミダゾール−１−イルメチル）インドールの製造は
Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、Ｐａｒｉｓ、Ｓｅｒ。

Ｃ１９６８，２６６（１５）、１１６８〜８０とＪ 、
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、 （Ｃ）、１９７０，１１５
７〜１１６１に記載されているが、その医薬その他の用
途は今迄提示されていない。

本明細書で用語”単位投薬体パは、所定量（この量は、
少なくとも１単位ないし１単位中の分離可能単位が１回
の治療投与に必要とされるものになる量である）の活性
成分を薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む物
理的に個別の単位を意味する。

ミシン目入り錠剤の様な分離可能単位の場合には少くと
も１つの分版単位、例えば１単位の％〜Ｋを、１個の治
療投与に必要な全量とすることができる。

用語゛単位投薬体″は、消化可能容器、例えばソフトカ
プセルに包装され、或は非経口投与に適する様に例えば
非経口注射に適した溶液用バイアルに入れて調製された
時以外の単なる溶液は包含しない。

本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、薬学
的に許容されるアニオンを含む酸との塩、例えば塩酸臭
化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸、酢酸、
マレイ４、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコ
ン酸、コハク酸、ｐトルエンスルホン酸の付加塩である
。

本発明の好適化合物は、（ａ） Ｒ”がＨかメチル：
（ｂ）Ｒ３がＨでＲ２がＨ、イソプロピル、シクロプロ
ピル、シクロヘキシル、ベンジル、ＯＶはｐ−トリル又
は０−クロロフェニル；（ｃ）Ｒ２がＨ，Ｒ３がメチル
、エチル、ｎ−プロピル、アリル、シクロプロピルメチ
ル、アセチル又はｐ−メチル又はｐ−メトキシベンゾイ
ル；（ｄ） Ｒ’がＨ：であるものである。

本発明の化合物が不斉中心を有する場合にはラセミ混合
物、分離されたＤ−１Ｌ−光学活性異性体が本発明に含
まれる。

かかる形は常法、例えば※※適当な光学活性酸を用いて
の塩の分別結晶により得ることができる。

本発明の化合物は多数の経路で製造できる。

例えば、 （１）本発明でＲ３がＨである化合物は、＝般式■：（
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は前記定義通りであり、Ｚは易
脱離基である）のインドールをイミダゾールと反応させ
て製造できる。

■Ｚは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（ＣＩ−
４アルキ＃）３、−ＣＬ −Ｂｒ、 Ｏ８２（Ｃｔ 〜
４アルキル）、−〇５Ｏ２（フェニル、トリル又ハｐ−
メトキシフェニル）が好ましい。

Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）２が最も好ましい。

典型的方法では一般式■の化合物とイミダゾールを適当
な溶媒（例えばキシレン）中で１〜３時間還流する。

ついで冷却して所望生成物を溶液から晶出させる。

必要ならば石油エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）を加えて
晶出を誘発できる。

ついで生成物を１取し、適当な溶媒から再結晶させるこ
とができる。

一般式■で示される出発物質は既知化合物であるか、従
来法に似た方法で製造できる。

例えば、（ｉ） ｚが−Ｎ（Ｃ１〜、アルキル）２以外の脱離基であＶヒ
合物は常法で製造できる。

例えば、Ｚが−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３である化合物
は一般に、対応するジアルキルアミノ誘導体を適当なア
ルキルヨーダイトでアルキル化して製造できる。

ＺがＣ１かＢｒである化合物は一般に、対応するヒドロ
キシ化合物（既知化合物であるか常法で製造できる）の
ノ・ロゲン化により製造できる。

Ｚが一０８Ｏ２（Ｃ１〜４アルキル）又は０８Ｏ２（フ
ェニル、トリル又はｐ−メトキシフェニル）である化合
物も一般に、対応ヒドロキシ化合物から、例えば有機塩
基の存在下でそれらを適当なアルキル又はアリールスル
ホニルクロリドと反応させて製造できる。

（２）本発明でＲ３がＨ以外である化合物は、一般式■
でＲ３がＨである対応化合物を、アニオン：を形成する
水素化ナトリウムの様な塩基の存在下で適当なアルキル
化又はアシル化剤と反応させて製造できる。

一典型法では一般式■でＲ３がＨである適当な化合物を
適当な溶媒（例えば乾燥ジメチルホルムアミド）に溶解
し、ついで水素化ナトリウムを注意深く加える。

ついで適当なアルキル化又はアシル化剤を注意深く加え
、生成溶液を室温で最高２４時間攪拌する。

ついで反応混合物を水に注ぎ入れ、生成混合物を適当な
溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗い、
乾燥し、蒸発して所望生成物を得、これを、必要ならば
適当な溶媒から再結晶できる。

（３）本発明の化合物のうちで特定のものは、本発明の
細化合物、例えばＲ２又はＲ３がヒドロキシ基置換ベン
ゼン環を有するか Ｒ４がヒドロキシ基である化合物、
から常法で製造でき、又、対応メトキシ、ベンジルオキ
シ化合物のジメチル化か脱ベンジル化により製造できる
。

（４）本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は
常法、例えば適当な溶媒（例えばエタノール）中の遊離
塩基を、適当な酸を適当な溶媒（例えばエーテル）溶解
して得た溶液と反応させて一般に所望塩を沈澱させるこ
とにより製造できる。

本発明の化合物はトロンボキサン合成酵素の作用を阻止
するがプロスタサイクリン合成酸素、シクロ酸素化酵素
の作用は有意には阻止しない。

従って本発明の化合物はプロスタサイクリン／トロンボ
キサンＡ２の不均衡を特徴とする、例えば前述の如き偏
頭痛、虚血心臓病、卒中、突発性虚血発作等の症状に役
立つ。

大部分の組織において、アラキドン酸代謝の主生成物は
２つの不安定な物質であるトロンボキサンＡ２ （ＴＸ
Ａ２ ）とプロスタサイクリン（ＰＣＩ ２ ）のうち
のいづれかであることが研究により確立されている。

（Ｐｒｏ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ。Ｕ、Ｓ、Ａ、
、１９７５．７２．２９９４ 、；Ｎａｔｕｒｅ 、１
９７６．２６３．６６３：Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
ｓ 、１９７６．１２，８９７）大部分の場合において
プロスタグランジンＰＧＥ２、ＰＧＥ２ｏ、、ＰＣＯ２
はこの生合成経路においては比較的少い副生成物である
。

トロンボキサンＡ２ とプロスタサイクリンの発見によ
り血管恒常性の理解を有意に高めた：例えば、プロスタ
サイクリンは強力な血管拡張剤でありかつ血小板凝集阻
止剤であり、この後者の点において今迄のところ発見さ
れているもののうちで最も強力な内因物質である。

プロスタサイクリン合成酵素は血管組織 （ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ）の内皮層に位置し、血管
壁と接触する血小板により放出されるエンドペルオキシ
ドにより供給される。

かくて生成されるプロスタサイクリンは血管壁での血小
板沈着を防ぐのに重要である（ Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓ 、 １９７６．１２．６８５ ；５ｃｉ
ｅｎｃｅ、 １９７６．１７ ｔ Ｎａｔｕｒｅ 。

１９７８．２７３．７６５）。

トロンボキサンＡ２は、例えば血小板中に位置するトロ
ンボキサン合成酵素により合成される。

トロンボキサンＡ２は強力な血管拡張剤かつ高凝集物質
である。

従ってその作用はプロスタサイクリンの作用の正に反対
である。

なんらかの理由で血管組織（ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ
）によるプロスタサイクリン形成が損われると、血管壁
に接触する血小板により生成されるエンドペルオキシド
がトロンボキサンにかえられ、有効にプロスタサイクリ
ンにかえられない（Ｌａｎｃｅｔ、 １９７７．１８
；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓｌｌ ９７８．１３．
３）。

プロヌクサイクリン／トロンボキサン均衛が後者側にか
たむくと血小板凝集、血管痙彎が起こり（Ｌａｎｃｅｔ
、 １９７７．４７９ ｚ ５ｃｉｅｎｃｅ１１９７
６．１１３５ ； Ａｍｅｒ 、 Ｊ 、 Ｃａｒｄｉ
ｏｌｏｇｙ 。

１９７８、±１．７８７）、又、アテローム性血栓症に
かかり易（なるＣ Ｌａｎｃｅｔ（り １９７７．１２
１６）。

実験的アテローム性硬化症においてプロスタサイクリン
発生が抑制され、トロンボキサンＡ２生成が強められる
ことも知られている（ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
、 １９７７、■、１０２５及び１０３５）。

従って、トロンボキサンＡ２は変異アンギナ、心筋梗塞
、突発的心臓死、卒中における原因剤として考えられて
いる。

ウサギでの研究により、製造したでのトロンボキサンＡ
２を動物の心臓に直接に注入した時にこれら症状に典型
的なＥＣＧ変化が起きることが示された（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、 Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｌａｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅｓ 、編者
Ｎ、 Ｋｈａｒａｓｃｈ及びＪ。

Ｆｒ１ｅｄ、 Ａｃａｄｅｍｉｃ出版社、１９７７．１
８９頁）。

この技術は冠動脈血栓症患者の心臓発作のユニークな動
物モデルの一例であり、トロンボキサンＡ２の効果に拮
抗すると信じられる化合物の投与によりウサギがトロン
ボキサンＡ２注入の悪影響から守られることを示すため
に使用されている。

ＰＣＩ２／ＴｘＡ２不均衡が１つの起因と考えられる別
の分野は偏頭痛分野である。

偏頭痛は脳内外国流の変化に関係があり、特に前頭痛は
、脳血流の減少及びこれに続く頭痛相中の両血管領域で
の拡張と関係がある。

頭痛の発現前に５−ヒドロキシトリプタミンの血中量が
高まり、これにより生体内凝集の発生と、血小板からの
該アミンの放出が提示される。

偏頭痛患者の血小板が正常人のものよりはるかに凝集し
易いことは知られている（ Ｊ 、 ｃｌｉｎ 、
Ｐａｔｈｏｌ 、、１９７１．２４．２５０ ： Ｊ
、 Ｈｅａｄａｃｈｅ 。

１９７７、上１．１０１）。

更に、血小板機能の異常は偏頭痛発作の発病の１主要因
であるだけでなく実際には第１の原因であることが今や
仮定されている（ Ｌａｎｃｅｔ （ｆ） 、１９７８
．５０１〕。

従って、血小板機能を選択的にかえてトロンボキサンＡ
２形成を阻止する薬物は偏頭病治療にかなり有益である
と思われる。

アスピリン及び大部分の非ステロイド系抗炎症薬はシク
ロ酸素化酵素を阻止する。

この効果はＰＧＧ２／Ｈ２エンドペルオキシドの生産を
停止でき、又、この停止によりプロスタサイクリンとト
ロンボキサンＡ２の両者のレベルを下げることができる
。

アスピリンとアスピリン様薬物は卒中、心臓発作を防止
すると臨床的に評価されている（ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａ
ｎｄ Ｊ 、 Ｍｅｄ 、、１９７８．２９９．５３
；Ｂ、Ｍ、Ｊ、、１９７８．１１８８ ；５ｔｒｏｋｅ
。

１９７７、旦、３０１） これら薬物で若干の望みある結果は得られているが、ト
ロンボキサンＡ２形成を特異的に阻止してプロスタサイ
クリン生合成を損わない薬物はこれら臨床症状では更に
価値があるＣ Ｌａｎｃｅｔ 、 （ｔｉ）、１９７８
．７８０〕。

一般式１の化合物のトロンボキサン合成酵素、プロスタ
サイクリン合成・シクロ酸素化酵素に対する効果は以下
の生体内酵素分析法で測定した。

１、 シクロ酸素化酵素 雄羊精のうミクロゾーム（Ｂ ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、１９７１、Ｌ旦、２３７２）をアラキドン酸（１００
μモル；１分：２２°）と共に培養してＰＧＩ２を生成
し、反応混合物のアリコートを３７℃のクレブス−ビカ
ーボネート流〔拮抗剤（Ｎａｔｕｒｅ 、、１９７８．
２１８．１１３５）とインドメサ’ＩＩ（Ｂｒ１ｔ 、
Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ９．１９７２．４
５．４５１）〕〔ら旋形に切断されたウサギの大動脈片
（Ｎａｔｕｒｅ、１９６９．２２３．２９ ）を過溶和
している〕中に注入する。

化合物が酵素を阻止する能力番東被検化合物不存在下で
のＰＧＩ２により生成される等良性張力の増加を比較し
、ついで酵素を被検化合物と５分間予備培養することに
より測定する。

２．７０スタサイクリン（ＰＧＩ２）合成酵素豚大動脈
ミクロゾーム（Ｎａｔｕｒｅ 、１９７６．２６３．６
６３）を（１）と同様にして生成されたＰＧＩ２と培養
しく３０秒；２２℃）、アリコートを（１）と同様に生
物分析する。

ＰＧ■２生産は、ＰＧＩ２誘発張力の低下を測定するこ
とにより間接的に評価するａＰＧ１２自体は大動脈を収
縮させない）。

この低下は、酵素を、選択的ＰＧ■２合成阻止体である
１５−ヒドロペルオキシ−アラキドン酸と予備培養する
ことにより完全に防止できる（ Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓ 、 １９７６．１２．７１５）。

ついで被検化合物を酵素と５分間予備培養し、張力低下
防止力を測定する。

３、トロンボキサンＡ２ （ＴｘＡ２ ）合成酵素イン
ドメサシンで予備処理した人間血小板ミクロン” ム（
５ｃｉｅｎｃｅ１１９７６、１９３、１６３）をＰＧＩ
２［（１）と同様にして生成〕と共にインキュベーショ
ン（２分二〇℃）し、反応混合物のアリコートを、遅延
コイルにより分断されている２つのら旋形ウサギ大動脈
に過溶和させる（２分）。

該分断は、比較的不安定なトロンボキサンＡ２（Ｐｒｏ
ｃ、 Ｎａｔ 、 Ａｃａｄ 、Ｓｃｉ、、１９７５．
７２．２９９−４ ）を選択的に遅延させて、形成され
るＴｘＡ２ど残っているＰＧＩ２とに起因する増加した
等天性張力を個別に測定するのを可能にするために必要
である。

被検化合物を酵素と共に５分間予備インキュベートし、
トロンボキサン合成酵素を阻止する能力を、等天性張力
のＴｘＡ２成分の減少として測定する。

この方法でテストされた本発明の化合物は、トロン輛す
ン合成酵素を選択的に阻止できることを示した。

上記に加えて、人間の血小板の凝集の阻止を測定するた
めの生体外分析法が記載されており、これは抗トロンポ
ン効力を臨床的に予想できるものであるＣ Ｌａｎｃｅ
ｔ（ｉｉ）、１９７４．１２２３ ；Ｊ。

Ｅｘｐ 、 Ｍｅｄ 、、１９６７、貝４．１７１〕。

臨床的に有効な薬剤であるアスピリンとスルフィンピラ
ゾーンは共にこのテストにおいて様々な凝集剤に対して
生体外阻止活性を示す。

抗トロンポン薬剤を評価するための多数の動物生体内テ
ストも記載されている。

アラキドン酸の静注により、血小板凝集と肺塞栓が原因
でウサギが死亡する。

臨床的に有効なアスピリン（Ａｇｅｎｔｓａｎｄ Ａ
ｃｔｉｏｎｓ 、１９７７．１．４８１）とスルフィン
ピラゾール（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 １９７６．
１４．５２２）とは共にウサギを注射の致死効果から守
る。

スルフィンピラゾールは又、ラットの体外ループ（ｅｘ
ｔｒａ ｃｏｒｐｏｒｅａｌ １ｏｏｐ ） の
腹部大動脈の血小板の凝集を生体内で防止することも示
されている（Ｔｈｒｏｍｂ、 Ｄｉａｔｈｅｓ、 Ｈ
ａｅｍｌ、１９７３．３０，１３８）。

本発明の化合物は上記生体外分析法で人間の血小板凝集
の有効な阻止剤であることが予想され、ウサギをアラキ
ドン酸注射の致死効果から守り、ラットの大動脈での血
小板の凝集を防止すると予想される。

本発明の化合物は、単位投薬量の化合物をマイゼスター
チ、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、アルギン酸
、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、゛プリモゲ
ル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ ） ” （商標）、タルクの様
な賦形剤と共に含む錠剤又はカプセルの形で経口投与で
きる。

該錠剤は典型的には、成分を顆粒化し、生成混合物を所
望サイズの錠剤に打錠することにより製造される。

該カプセルは典型的には、成分を顆粒化し、成分を含む
のに適当なサイズのバードゼラチンカプセルに充填する
ことにより製造される。

本発明の化合物は非経口的に、例えば筋注、静注、皮下
性によってで投与できる。

非経口投与には、張力調整剤、ｐＨ調整剤の様な他溶質
を含めてもよい滅菌水溶液の形で使うのが最良である。

該化合物は例えば蒸留水に添加でき、ｐＨをクエン酸、
乳酸、塩酸の様な酸を使って３〜６に調整する。

デキストロースや塩類の様な充分な溶質を加えて溶液を
等張にできる。

ついで生成溶液をＢ、Ｐ、１９７３の方法により、Ｂ、
Ｐ、１９７３年版増補１２１の滅菌テストに合致する様
に無菌条件下で細菌濾過器で沢過して滅菌容器に入れる
ことにより滅菌できる。

適当な容器は例えば、所望容量の溶液（この容量には典
型的には単位投薬量の一般式■の化合物を含む）を※※
含むのに適当なサイズの滅菌ガラスバイアルである。

本発明の化合物は又、前述の如き非経口処方物を静脈に
注入することによっても投与できる。

人間への経口投与には、本発明の化合物の日用量は典型
的大人の患者（７０ｋｇ）で０．１〜２０ｍ９／ｋｇで
あると予想される。

非経口投与では、一般式■の化合物の日用量は典型的大
人の患者で０．０１〜０．５■／に９であると予想され
る。

従って錠剤又はカプセルは一般に、１日３回までの経口
投与で５〜１５０７％の活性化合物を含むと予想できる
。

非経口投与用投薬単位は０．５〜３５ｍｇの活性化合物
を含むと予想できる。

典型的バイアルは６〜１０ｍ１の溶液に５■の活性化合
物を含む１０就バイアルであろう。

いづれの場合においても医者が各々に最も適当な実際の
用量を決定し、この量が患者の年令、体重、反応により
かわることは当然である。

上記用量は平均的患者の場合の例である。

それより多い又は少い用量範囲の方が利点がある場合が
あることは当然である。

以下の実施例（温度は全て℃表示）は本発明の例示であ
る。

グラミンは３−（ジメチルアミノメチル）インドールの
通称である。

実施例 １ ３−（イミダゾール−１−イルメチル）−２イソプロピ
ルインドール ２−インフロビルグラミン（１，７ｆ）とイミダゾール
（ｏ、ｌ’）をキシレジ（５ｏＴＬｌ）中で１時間還流
加熱した。

ついで冷却し、わずかに混濁するまで６０〜８００石油
エーテルを加えた。

ついで室温（２０℃）で放置したら生成物３−（イミダ
ゾール−１−イルメチル）−２−イソプロピルインドー
ルが晶出した。

これを沢取し、工業用メタノール変性アルコールから再
結晶させた（収量０．５ ？ ：ｍｐ ２１４〜２１
６° ）。

分析値％： 測定値二Ｃ１７５，３；Ｈ，７，２； Ｎ、 １７
．８計算値（Ｃ１５Ｈ１□Ｎ３）： Ｃ，７５，３；Ｈ，７，１５；Ｎ、１７．５５実施例
２−２５ 以下の化合物を実施例１と同様にして、適当に置換され
たグラミンとイミダゾールから出発して製造した。

実施例 ２６ ■−ベンジルー３−（イミダゾール−１−イルメチル）
−インドール塩酸塩 ３−（イミダゾール−１−イルメチル）インドール（１
，９７？ ； ０．０１−Ｅ−＃）を乾燥ジメチルホル
ムアミド（１０ＴＬｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（
０，３２Ｓ’、油中８０％分散物）を冷却下分割添加し
た。

室温で３０分間攪拌し、ついで冷却下２分かげて臭化ヘ
ンジ＃（１，７１Ｓ’、 ０．０１モル）を滴下した。

ついで室温（２０°）で２時間攪拌し、水に注入して油
状物を得た。

これは固化した。この固化油化油状物／水混合物を酢酸
エチルで抽出し、生成有機相を水でよく洗い、乾燥した
（Ｎａ２ＳＯ４）。

有機相の蒸発により油状物を得た。これは放置により固
化した。

この固体を小容量のエタノールに溶解し、過剰量の塩化
水素エーテル溶液を加えて１−ベンジル−３−（イミダ
ゾール１−イルメチル）インドール塩酸塩を油状物とし
て沈澱させた。

この油状物は放置により固化した。

この固体をメチルエチルケトン／エーテルから２度再結
晶させて１．１１の精製生成物を得た。

ｍｐ １２６〜１２９°。

分析値％二 測定値：Ｃ１７０，１４；Ｈ，５，５３；Ｎ、１２．７
２ 計算値（Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３・ＨＣＩ）： Ｃ，７０，４７；Ｈ，５，６０；。

Ｎ、１２．９８゜ 実施例 ２７〜３９ 以下の化合物を実施例２６と同様にして、一 （イミダゾール−１−イルメチル）インドール（必要な
らば適当に置換された）を出発物質とし、適当なアルキ
ル化剤又はアシル化剤Ｒ３Ｘを使って製造した。

全ての場合において粗生成物はシリカゲルクロマトグラ
フィで精製した。

ガソリンで溶出して鉱油を除去し、純生成物をクロロホ
ルムで溶出した〔但し、実施例３８の場合にはクロロホ
ルム／メタノール（９：１）で溶出した〕。

実施例 ４６ １−アセチル−３−（イ メチル）インドール ３−（イミダゾール−１ ミダゾール イル イルメチル）インド ール（０，９７Ｐ）と１−アセチルイミダゾール（１，
１０？）との混合物を蒸気浴で３％時間加熱して橙色油
状物を得た。

これは冷却固化した。この固体をシリカゲルでクロマト
グラフィーした。

クロロホルムで溶出してまず若干の不純物をついで純生
成物を得た。

生成物含有フラクションを蒸発させて固体を得、これを
酢酸エチルから結晶させて１−アセチル−３−（イミダ
ゾール−１−イルメチル）インドール（０，５０？ ）
、ｍｐ １２２゜を得た。

分析値％ニー 測定値：Ｃ，７０，１８；Ｈ，５，４３；Ｎ、１７．４
２ 計算値（Ｃｌ４Ｈ１３Ｎ３０ ） ： Ｃ１７０，２８；Ｈ，５，４８； Ｎ、１７．５６゜ 実施例 ４７ ５−ヒドロキシ−３−（イミダゾール−１−イルメチル
）インドール 三臭化ホウ素（０，３８ｍ１）を−７０°の５−メトキ
シ−３−（イミダゾール−１−イルメチル）インドール
（０，３０ｆ ）の乾燥塩化メチレン（３０１ｒＬ０中
攪拌溶液に滴下した。

放温し、２０゜で５時間攪拌した。

水（５０１７２１）を加え、水層を分離し、塩化メチレ
ン（２×２０１′ｆＬｌ）で洗った。

水層を固体重炭酸ナトリウムで塩基性にし、ついで蒸発
乾燥させた。

残渣を酢酸エチル（２０Ｑｍｌ）と共に沸騰させ、溶液
をデカンテーションにより得、蒸発させて固体を得た。

この固体をインプロパツール／ガソリン（ｂｐ８０−１
００°）から結晶させて５−ヒドロキシ−３−（イミダ
ゾール−１−イルメチル）インド−＃（０，１０Ｓ’）
、ｍｐ１６９〜１７００、を得た。

分析値％ 測定値：Ｃ，６７，５９；Ｈ，５，３２；Ｈ，１９，４
５ 計算値（Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３０）： Ｃ，６７，５９；Ｈ，５，２０； Ｈ１１９，７１゜ 実施例 ４８ ■−アリルー５−ヒドロキシ〜３−（イミダゾール−１
−イルメチル）インドール １−アリル−５−メトキシ−３−（イミダゾール−１−
イルメチル）インドール（１，３４Ｐ）を実施例４７に
記載の如（三臭化ホウ素（１，９１ｒｕｌ）で処理した
。

重炭酸す） ＩＪウムで塩基性にした後に水層を酢酸エ
チル（３ｘ１ｏｏｍ旬で抽出した。

あわせた抽出液を水で洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）した。

溶媒を蒸発させて固体を得、これをエタノールから結晶
させて１−アリル−５−ヒドロキシ−３−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）インドール（０，５６Ｓ’）、ｍ
ｐ １６５〜１６７°、を得た。

分析値％ 測定値：Ｃ，７０，７２；Ｈ，６，００；Ｎ、１６．７
９ 計算値（Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３０）： Ｃ，７１，１２；Ｈ，５，９７； Ｎ、１６．５９゜ 実施例 ４９ ５−ヒドロキシ−２−（２−＃−ルフェニル）３−（イ
ミダゾール−１−イルメチル）インドール 実施例４７に記載の如く５−メトキシ−２−（２−メチ
ルフェニル）−３−（イミダゾール−１−イルメチル）
インドールを三臭化ホウ素で処理して５−ヒドロキシ−
２−（２−メチルフェニル）−３−（イミダゾール−１
−イルメチル）インドール、ｍｐ２１７〜２１８°（エ
タノール／ガソリンから再結晶後ｂｐ６０〜８０°）を
得た。

分析値％ 測定値：Ｃ，７５，９６；Ｈ２Ｓ、９９ ；Ｎ、１３．
５５ 計算値（Ｃ１，Ｈ１□Ｎ３０）： Ｃ，７５，２２；Ｈ，５，６５； Ｎ１１３．８５ 。

実施例 ５０ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１ダシ−ルー
１−イルメチル）インドール 実施例４７に記載の如＜２−（４−メトキシフェニル）
−３−（イミダソール−１−イルメチル）インドール
を三臭化ホウ素で処理し、仕上げて固体を得、これをシ
リカゲルクロマトグラフィーした。

クロロホルムで溶出して小量の出発物質を得、生成物を
クロロホルム／メタノール（２０：１）で溶出した。

生成物含有溶出液を蒸発させて固体を得、これをエタノ
ールから結晶させて２−（４ヒドロキシフエニル）−３
−（−１’ミダゾール１−イルメチル）インドール、ｍ
ｐ２４５〜２４７°、を得た。

分析値％ 測定値：Ｃ，７４，５５；Ｈ，５，３５；Ｎ、１４．２
６ 計算値（Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３０）： Ｃ１７４，７２；Ｎ１５．２３ ； Ｎ、１４．５２゜ 実施例 ５１ ３−（イミダゾール−１−イルメチル）−２＝イソフロ
ビルインドール（２５０１ｒＩｇ、実施例１と同様にし
て製造）を最小量のエタノール（１，５ｍ１）に緩和に
加温しながら溶解した。

ついで塩化水素エーテル溶液（１５ｍ０に滴下して澄明
溶液を得、これを１０分間放置して３−（イミダゾール
−１−イルメチル）−２−イソプロピルインドールの塩
酸塩を沈澱させた。

この塩を沢取し、痕跡量のメタノールを含む酢酸エチル
から再結晶させ、１０００で４時間乾燥させた（収量２
３０１ｎ９；ｍｐ１８７〜１８８° ）。

分析値％ 測定値：Ｃ，６４，５７；Ｈ，６，５８；Ｎ、１５．５
７ 計算値（Ｃｌ５Ｈ１７Ｎ３・ＨＣＩ）： Ｃ，６５，２６；Ｎ１６．５２ ； Ｎ１１５．２３゜ 実施例 ５２ ３−（イミダゾール−１−イルメチル）インドール（１
１）を、塩酸でｐＨ５に調整された蒸留水（９００ｍ０
に加えた。

塩化ナトリウム（１８Ｖ）を加え、溶液を２１とした。

この最終溶液をついで、Ｂ、Ｐ、１９７３の方法により
、１３．ｐ、１９７３増補１２１の滅菌テストに合致す
る様に無菌条件下で適当な細菌沢過器で沢過して滅菌容
器に入れた。

適当な容器は滅菌１０ｍ１ガラスバイアルであり、これ
に１０ｍ１の最終溶液を充填し、即ち、生成バイアルは
５■の活性成分を含む。

実施例 ５３ 以下の成分からカプセルを製造した。

ｍ９／カプセル ３−（イミダゾール−１−イルメ ２０チル）イ
ンドール ラクトース ２５０マイゼ
スターチ ７５ステアリン酸マ
グネシウム ５３５０１ｒｌｆ？ 成分を完全にブレンドし、顆粒化し、ついで所望サイズ
のハードゼラチンカプセルに充填した。

実施例５２〜５３に記載されたものと同様な溶液とカプ
セルを、３−（イミダゾール−１−イルメチル）インド
ールの代わりに実施例１〜５０のいづれかの化合物を活
性成分として使用して製造した。

以下の製造例は、実施例１で使用されたインドール（出
発物質）の製造を例示するものである（温度は全て℃表
示）。

製造例 Ａ ３−（ジメチルアミノメチル）−２−イソプロピルイン
ドール エタノール（３０ＴＬｌ）中２−イソプロピルインドー
ル（９，９Ｐ）を００で攪拌し、この溶液にエタノール
（１０ＴＬＯ／氷酢酸（３，５ｍ０中３３（Ｗ／Ｗ）％
ジメチルアミンを加えた。

ついで４０（Ｗ／Ｖ）％のホルムアルデヒド水溶液（５
ｍｌ）を滴下し、生成溶液を５°で１時間攪拌した。

氷／水ついで過剰量の固形炭酸カリウムを加えて橙色油
状物を得た。

ついでエーテル（３Ｘ５０ｍｌ ）で抽出した。

このエーテル抽出液をあわせ、乾燥しく Ｎａ２５ｏ４
）、蒸発させて粗３−（ジメチルアミノメチル）−２−
イソプロピルインドール（２−イソプロピルグラミン）
（ｔ５Ｐ）を褐色油状物として得、これは更に精製する
ことな（そのまま実施例１で使用した。

実施例２〜６．８〜２５で出発物質として使用された他
の３−（ジメチルアミンメチル）インドールは既知化合
物であるか、上記と同様な方法により適当に置換された
インドールから製造されるかのいづれかである。

実施例７の出発物質はＴ ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ”、
１９７３．２９．３３５７に記載されている。

本発明の化合物は前記生体外酵素分析法でテストされ、
これらテストの結果は次表に示されている。

同表には、等尺性張力に対する関連酵素の効果を５０％
変化させる、即ち同酵素の作用を５０％阻止する各化合
物のモル濃度が示されている。

プロスタサイクリン合成酵素、トロンボキサン合成酵素
の作用を５０％阻止するモル濃度の比も示されており、
これは、該当化合物が前者の酵素に対して後者の酵素の
作用を選択的に阻止する能力の指標である。

表に示された結果は、テストされた化合物の全てが２．
６Ｘ１０−７ないしそれ以下のモル濃度でトロンボキサ
ン合成酵素を５０％阻止し、幾つかの化合物は１０−９
ないしそれ以下のモル濃度で５０％阻止したことを示し
ている。

シクロ酸素化酵素の阻止力をテストされた化合物のうち
では１０−４ないしそれ以下のモル濃度で５０％阻止し
たものはな（、それらの該酵素阻止力はそれらのトロン
ボキサン合成酵素阻止力の少なくとも２６００分の１、
幾つかの場合においては１００００分の１であった。

プロスタサイクリン合成酵素阻止力をテストされた化合
物のうちではそれらがトロンボキサン合成酵素を５０％
阻止するモル濃度の１５倍未満のモル濃度で５０％阻止
したものはなく、それらは全てトロンボキサン合成酵素
阻止剤とし、てはプロスタサイクリン合成酵素阻止剤と
してよりも少くとも１５倍強力であった。

化合物の大部分は少くとも１００倍強力であり、多くは
１０００倍、幾つかのものは１００００００倍も強力だ
った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中、 １ は水素原子か低級アルキル基であり； Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル
   基、アダマンチル基又は、ベンゼン環がハロゲン原子、
   ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
   トリフルオロメチル基で一置換されてもよ（・フェニル
   基かベンジル基であり、Ｒ３は水素原子、低級アルキル
   基、アリル基、３−メチルアリル基、低級シクロアルキ
   ルメチル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ジ（低級
   アルキル）アミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基
   、低級シクロアルキルカルボニル基又は、ベンゼン環が
   Ｒ２の場合と同様に置換されてもよいベンジル基かベン
   ゾイル基であり； Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、
   ジ（低級アルキル）アミノ基又はベンジルオキシ基であ
   り； 但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの少くとも１つは
   水素原子以外である〕 で示されるインドール誘導体とその薬学的に許容される
   酸付加塩。 ２ ブ般式ｌでＲ１が水素原子かメチル基である、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 一般式ＩでＲ３が水素原子であり、Ｒ２が水素原子
   、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル
   基、ベンジル基、ｏ−又はｐ−）’Ｊル基又は０−クロ
   ロフェニル基である、特許請求の範囲第１〜２項のいず
   れかの項に記載の化合物。 ４ 一般式ＩでＲ２が水素原であり、Ｒ３がメチル基、
   エチル基、ｎ−プロピル基、アリル基、アセチル基又は
   ｐ−メチル又はｐ−メトキシベンゾイル基である、特許
   請求の範囲第１〜２項のいずれかの項に記載の化合物。 ５ 一般式ｌでＲ４が水素原子である、特許請求の範囲
   第１〜４項のいずれかの項に記載の化合物。 〔式中、Ｒ１は水素原子か低級アルキル基であり；Ｒ２
   は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、
   アダマンチル基又は、ベンゼン環がハロゲン原子、ヒド
   ロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリ
   フルオロメチル基で一置換されていてもよいフェニル基
   かベンジル基であり； Ｒ３は水素原子であり； Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、
   ジ（低級アルキル）アミノ基又はベンジルオキシ基であ
   り： 但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４のうちの少（とも１つは水素原
   子以外である〕 で示されるインドール誘導体の製造方法において、一般
   式■： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は前記定義通りであり、２は
   易脱離基である） で示されるインドールをイミダゾールと反応させること
   からなる方法。