JPS5829786A - 新規ジグリシジル置換の複素環式化合物、その製造法、及びこれを含有し細胞静止作用を有する薬剤調合物 - Google Patents
新規ジグリシジル置換の複素環式化合物、その製造法、及びこれを含有し細胞静止作用を有する薬剤調合物Info
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- JPS5829786A JPS5829786A JP57135834A JP13583482A JPS5829786A JP S5829786 A JPS5829786 A JP S5829786A JP 57135834 A JP57135834 A JP 57135834A JP 13583482 A JP13583482 A JP 13583482A JP S5829786 A JPS5829786 A JP S5829786A
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- substituted heterocyclic
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ドイツ全開特許第2907349号明細書のat!!題
は、薬理学的作用物質としてトリグリシジルイソシアヌ
レート(T()I ) ’?金含有る細胞靜正作用ン有
する薬剤調合物である。両グリシゾル基は、アンド形で
イソシアヌレートの積に入っている窒素原子に結合して
いる。ヨーロッパ特許−第8110(j544.6号に
は、環系にアンド形及び/又はインド形で入ったグリシ
ゾル置換のN原子少くとも211!’Y有するN−Q素
環式化合物ン含有するm胞靜止作用ン有する一般的栗剤
―合物が記載されている。この一定の構造χ有する化合
物は、著しい腫瘍抑制作用ン有することが判明した。
は、薬理学的作用物質としてトリグリシジルイソシアヌ
レート(T()I ) ’?金含有る細胞靜正作用ン有
する薬剤調合物である。両グリシゾル基は、アンド形で
イソシアヌレートの積に入っている窒素原子に結合して
いる。ヨーロッパ特許−第8110(j544.6号に
は、環系にアンド形及び/又はインド形で入ったグリシ
ゾル置換のN原子少くとも211!’Y有するN−Q素
環式化合物ン含有するm胞靜止作用ン有する一般的栗剤
―合物が記載されている。この一定の構造χ有する化合
物は、著しい腫瘍抑制作用ン有することが判明した。
本発明のg&題は、更に複素環式グリシジル置換化合物
を得るこの1論の進展である。この化合物は、同じよう
にしてグリシジル基2個ン有するが、そのうち1個だけ
がそれ自体隣接カルバニル基に対してアンド結合で存在
する環系の窒素原子に結合しているのに過ぎず、@2の
グリシジル基はア々f結合でもなく、イミド結合でもな
く環に入っている環の窒素原子Kia合している。電昇
なこと忙1本発明によるこのジグリシジル着換の複素環
式環化合物に著しい腫瘍抑制作用が得られることが判明
した。
を得るこの1論の進展である。この化合物は、同じよう
にしてグリシジル基2個ン有するが、そのうち1個だけ
がそれ自体隣接カルバニル基に対してアンド結合で存在
する環系の窒素原子に結合しているのに過ぎず、@2の
グリシジル基はア々f結合でもなく、イミド結合でもな
く環に入っている環の窒素原子Kia合している。電昇
なこと忙1本発明によるこのジグリシジル着換の複素環
式環化合物に著しい腫瘍抑制作用が得られることが判明
した。
それ故事発明の昧頑は、第1に次に示された一般式lの
新規ジグリシジル置換の複素環式化合物である。−に、
本発明はその製造法に関する。iIk後に、本発明の課
題は一般式Iのfr規複素項式グリシゾル蓋着換合″4
1Jン含有する細胞静止作用γ有する薬剤調合物に関す
る。
新規ジグリシジル置換の複素環式化合物である。−に、
本発明はその製造法に関する。iIk後に、本発明の課
題は一般式Iのfr規複素項式グリシゾル蓋着換合″4
1Jン含有する細胞静止作用γ有する薬剤調合物に関す
る。
新規ジグリシジル置換の複素環式化合物を工、次の一般
式Iン有する: この式中X及びYは同一か又は異なっており、窒素又は
基C−RY表わし、この場合Rは水素又は炭化水素基で
ある。この炭化水素基は、好ましくは12(11以下の
C原子X有する。5員環で考瀘されるグリシジル基は、
壊の窒素原子に結合し、これは常に(1)位に存在し、
(2=Y )又は(3=X)が存在する。
式Iン有する: この式中X及びYは同一か又は異なっており、窒素又は
基C−RY表わし、この場合Rは水素又は炭化水素基で
ある。この炭化水素基は、好ましくは12(11以下の
C原子X有する。5員環で考瀘されるグリシジル基は、
壊の窒素原子に結合し、これは常に(1)位に存在し、
(2=Y )又は(3=X)が存在する。
X又はYのC−Rの基Rが水素と相異なるもの′1に0
表わ丁場合には、相応する炭化水素基は10個以下、殊
に8個以下の炭素原子馨有する。
表わ丁場合には、相応する炭化水素基は10個以下、殊
に8個以下の炭素原子馨有する。
重要なのは、殊に6個まで、好ましくはむしろ4個まで
の炭素原子ン有する基である・その場合これらの数値は
それぞれの構造に左右されず、率に該当する基の全炭素
原子のaiFOに関する・基Rはへテロ原子ン有してい
てもよく、その場合株にN、O18及び/又はPが該当
する。
の炭素原子ン有する基である・その場合これらの数値は
それぞれの構造に左右されず、率に該当する基の全炭素
原子のaiFOに関する・基Rはへテロ原子ン有してい
てもよく、その場合株にN、O18及び/又はPが該当
する。
これにより炭化水素基に対するRのこの定義では、Rは
芳香族基か又は芳香族基χ有する炭化水素基並びにJ1
!r3j1式基Y表わ丁ことができろ。
芳香族基か又は芳香族基χ有する炭化水素基並びにJ1
!r3j1式基Y表わ丁ことができろ。
相応する単核状基が好ましい。か\る環状基は複素環式
系、つまり系に0、N及び/又は8ン有する単核状環化
合物であってもよい。
系、つまり系に0、N及び/又は8ン有する単核状環化
合物であってもよい。
2位及び/又は3位にか\る基Rが存在する場合、もち
ろん好ましいのはアルキル基であり、これは直鎖状父は
分校状及び飽和又は不飽和であってもよい、か\るアル
キル基に対しても前述の数の制限があてはまる。
ろん好ましいのはアルキル基であり、これは直鎖状父は
分校状及び飽和又は不飽和であってもよい、か\るアル
キル基に対しても前述の数の制限があてはまる。
Xの好ましいものは窒素であり、その場合5織壌糸のグ
リシゾル基は1位又は3位に結合していてもよい。
リシゾル基は1位又は3位に結合していてもよい。
一般式Iの作用物質の製造は、本発明のもう1つの課題
である。これは原則として公矧方法で行なうことができ
、この場合次の両方法が挙げられる: (1) 一般式■の化合物の51!1の製造法は一般
式Il: 〔式中X及びYは前記のものを表わす〕の置換されてい
ない相応する出発化合物とエピハロヒドリンとの反応に
よる。一般式■の相応する出発化合物の製造は、文献の
方法(よって行なうことができる。続いてハロゲン化水
素ンアルカリン用いて脱離する。
である。これは原則として公矧方法で行なうことができ
、この場合次の両方法が挙げられる: (1) 一般式■の化合物の51!1の製造法は一般
式Il: 〔式中X及びYは前記のものを表わす〕の置換されてい
ない相応する出発化合物とエピハロヒドリンとの反応に
よる。一般式■の相応する出発化合物の製造は、文献の
方法(よって行なうことができる。続いてハロゲン化水
素ンアルカリン用いて脱離する。
エピハロヒドリン化合物としては、例えハエピクロルヒ
ドリンχ使用することができる6反応は、わずかな量の
塩基性触媒、例えば第三アミン又は第四アンモニウム化
合物の存在で行なうことができる〔例えばホウペン・ワ
イル(Houben −Weyl ) : @メトーデ
ン拳デア・オルがニツシェン・へt −(Method
en derorganischen Chemie
) ”第14/2巻(1963年)、497N、547
頁参照〕。アルカリとしては、好ましくは扮末形か又は
濃水溶液としてのNaoHY便用する。
ドリンχ使用することができる6反応は、わずかな量の
塩基性触媒、例えば第三アミン又は第四アンモニウム化
合物の存在で行なうことができる〔例えばホウペン・ワ
イル(Houben −Weyl ) : @メトーデ
ン拳デア・オルがニツシェン・へt −(Method
en derorganischen Chemie
) ”第14/2巻(1963年)、497N、547
頁参照〕。アルカリとしては、好ましくは扮末形か又は
濃水溶液としてのNaoHY便用する。
(2)前記方法の別法では、一般式Bの出発化合物ンエ
ボキシド化合物と直接には反応させな匹、その代りく、
先づエボΦシ基の代りにオレフィン性二重結合χ有する
ハロゲン化アリルとのその反応Y行ない、次いで得られ
たジアリル置換の複素環式化合物ンエボキシ化する。
ボキシド化合物と直接には反応させな匹、その代りく、
先づエボΦシ基の代りにオレフィン性二重結合χ有する
ハロゲン化アリルとのその反応Y行ない、次いで得られ
たジアリル置換の複素環式化合物ンエボキシ化する。
工Iキシ化は公知方法で過酸で行なうことができる。ハ
ロゲン化アリルと構造が類似の化合物、即ちシアヌル酸
との反応は、例えば米国特許$5376501号fIA
細誓に記載されている。
ロゲン化アリルと構造が類似の化合物、即ちシアヌル酸
との反応は、例えば米国特許$5376501号fIA
細誓に記載されている。
ィソシアヌール醸アリルの過酸でのエポキシ化は、例え
ばホウベン・ワイル()(ouben Weyl ):
上#に番第675巻、385頁以降に記載されている。
ばホウベン・ワイル()(ouben Weyl ):
上#に番第675巻、385頁以降に記載されている。
エボ争シ化は、例えば触媒としてのわずかな癒の第四ア
ンモニウム化合物の存在で行なうことができる。同じよ
うにして、この方法は本発明による前述の一般式Iの複
素環式化合物の製造に使用する・ 一般式■のこの複素環式出発化合物とエピハロヒドリン
又はハロゲン化アリルとの反応は約50−150′G、
好ましくは約70〜125°0の温度範囲内で行なう、
ハロゲン化アリル又は工ぎハロヒドリンは少くとも必要
なモル看で1史用するが、例えばモル比10:1までの
著しい過剰量で操作することもできる。出発化合物1モ
ル当りハロゲン化アリル又は工tハロヒy IJン2〜
4モルの範囲内のモル比での操作力%に好ましい、好ま
しいハロゲン化アリル父はエピハロヒドリンは、ハロゲ
ンとしてtX素又は場合により要素γ有する。
ンモニウム化合物の存在で行なうことができる。同じよ
うにして、この方法は本発明による前述の一般式Iの複
素環式化合物の製造に使用する・ 一般式■のこの複素環式出発化合物とエピハロヒドリン
又はハロゲン化アリルとの反応は約50−150′G、
好ましくは約70〜125°0の温度範囲内で行なう、
ハロゲン化アリル又は工ぎハロヒドリンは少くとも必要
なモル看で1史用するが、例えばモル比10:1までの
著しい過剰量で操作することもできる。出発化合物1モ
ル当りハロゲン化アリル又は工tハロヒy IJン2〜
4モルの範囲内のモル比での操作力%に好ましい、好ま
しいハロゲン化アリル父はエピハロヒドリンは、ハロゲ
ンとしてtX素又は場合により要素γ有する。
反応は、反応成分の少くとも1っχ1部分溶解しかつ反
応体に対して反応しない極性、殊に中性の溶剤中で行な
うことができる。好まし短反応時間は1〜10時間、殊
に2〜5時間である。
応体に対して反応しない極性、殊に中性の溶剤中で行な
うことができる。好まし短反応時間は1〜10時間、殊
に2〜5時間である。
アリル基の過酸によるエポキシ化も、好ましくは溶剤ン
用いて行なう。この場合にも適当なのは極性溶剤、例え
ばハロゲン化炭化水素又はアルコールである。適当な反
応温度は通lvO〜50℃、殊に約10〜30℃の範囲
内である。
用いて行なう。この場合にも適当なのは極性溶剤、例え
ばハロゲン化炭化水素又はアルコールである。適当な反
応温度は通lvO〜50℃、殊に約10〜30℃の範囲
内である。
過酸は好ましくははソ当量か又は若干過剰量で使用する
・m−クロル過安息香酸は市販品として容易に得られ、
反応χ実施するために適当である・反応時間は一般に2
4時間の範囲内か又はこれ以上、例えば48時間までソ
ある。
・m−クロル過安息香酸は市販品として容易に得られ、
反応χ実施するために適当である・反応時間は一般に2
4時間の範囲内か又はこれ以上、例えば48時間までソ
ある。
一般式!の化合物は反応混合物から分離し、そのま\得
られる。糟!Ill形及びそのま\で得られた形の一般
式!の化合物が本発明範囲内に核当てる・その際殊に薬
剤としてのその便用が可能な純度の一般式Iの化合物で
ある。
られる。糟!Ill形及びそのま\で得られた形の一般
式!の化合物が本発明範囲内に核当てる・その際殊に薬
剤としてのその便用が可能な純度の一般式Iの化合物で
ある。
最後に、本発明の峰@は悪性の異性組鐵祈生ン治僚する
ための一般式1の化合物の使用である。1〜20011
1&/日の大きさの化合物の一回瞳が好ましい。がん静
止剤として便用するためには、作用物質は適当な賦形剤
ン用いて使用しなければならない。この場合薬理学的調
合物のための常用の助剤父は担持物質が適当である。
ための一般式1の化合物の使用である。1〜20011
1&/日の大きさの化合物の一回瞳が好ましい。がん静
止剤として便用するためには、作用物質は適当な賦形剤
ン用いて使用しなければならない。この場合薬理学的調
合物のための常用の助剤父は担持物質が適当である。
本発明によって使用される化合物は種々の白血病の形、
例えば悪性の異性組峨新生、例えば肺がん、結腸がん、
黒色腫、上衣芽細@練及び肉腫に対して有効である。他
の細胞静止剤と結合した組合せ治療が可能である。
例えば悪性の異性組峨新生、例えば肺がん、結腸がん、
黒色腫、上衣芽細@練及び肉腫に対して有効である。他
の細胞静止剤と結合した組合せ治療が可能である。
一般に、本発明範囲内で使用される一般式■のその基R
Y有する化合物には、この基は少くとも常用の条件下で
グリシゾル置換弁のエポキシ基との反応性Y示さないか
又は著しい反応性ン示さないか又は示してはならないこ
とが適用される。この方法で、本発明忙よって使用され
る作用物質は保存に十分に安定でありかつエポキシ基ン
破かいしての所望されない反応は行われないことが保証
されている。この規則は、殊に基Hの場合により存在す
る置換分ン遇ぶ場合にも考慮することができる。
Y有する化合物には、この基は少くとも常用の条件下で
グリシゾル置換弁のエポキシ基との反応性Y示さないか
又は著しい反応性ン示さないか又は示してはならないこ
とが適用される。この方法で、本発明忙よって使用され
る作用物質は保存に十分に安定でありかつエポキシ基ン
破かいしての所望されない反応は行われないことが保証
されている。この規則は、殊に基Hの場合により存在す
る置換分ン遇ぶ場合にも考慮することができる。
基Rの例−これが水1Iン表わさない場合−は次のもの
である: メチル、エチル、プロピル、エチル、ペンチル、ヘキシ
ル、相応する異性体の基、相応する不飽和、殊にオレフ
ィン性不飽和の基、7エ二ル、ベンシル、シクロペンチ
ル、シクロヘギシル、アルキル基又はアルケニル基1−
51f!で置換されている相応する脂環式基(この場合
アル中ルー又はアルケニル置換弁は、好ましくはC原子
1〜4個ン有する)。
である: メチル、エチル、プロピル、エチル、ペンチル、ヘキシ
ル、相応する異性体の基、相応する不飽和、殊にオレフ
ィン性不飽和の基、7エ二ル、ベンシル、シクロペンチ
ル、シクロヘギシル、アルキル基又はアルケニル基1−
51f!で置換されている相応する脂環式基(この場合
アル中ルー又はアルケニル置換弁は、好ましくはC原子
1〜4個ン有する)。
例
+1)1.5−ジグリシジル−4−オキソ−4,5−ジ
ヒドUピラゾa(3,4−(1)ビリミシンの製造。
ヒドUピラゾa(3,4−(1)ビリミシンの製造。
アロ、プリノール15.6 # (0,1モル)、エビ
クロルヒrリン185.9 (2,0モル)、テトラメ
チルアンモニウムプロント0.6I及びモレキューラシ
ープQ、4nm 50Ji’からなる混合物ン90〜
95℃で3時間攪拌し、室温で1夜放置した@に、粉末
状水酸化ナトIJウム8.Og(0,2モル)ン加え、
45℃で6時間攪拌し、続いて濾過した。濾液Y減圧下
に40′Cで蒸発濃縮し、残渣Y珪酸rル〔メルク(M
erck )社製〕でクロマトグラフィーY行なった・
これ馨、メタノール4チン含有′fる塩化メチレンで溶
喝した。
クロルヒrリン185.9 (2,0モル)、テトラメ
チルアンモニウムプロント0.6I及びモレキューラシ
ープQ、4nm 50Ji’からなる混合物ン90〜
95℃で3時間攪拌し、室温で1夜放置した@に、粉末
状水酸化ナトIJウム8.Og(0,2モル)ン加え、
45℃で6時間攪拌し、続いて濾過した。濾液Y減圧下
に40′Cで蒸発濃縮し、残渣Y珪酸rル〔メルク(M
erck )社製〕でクロマトグラフィーY行なった・
これ馨、メタノール4チン含有′fる塩化メチレンで溶
喝した。
最大RF g (DC調節)Y有する物質ン含有するフ
ラクションから、真空中で蒸発濃縮し、乾燥しr後に%
無色の高粘稠性液体として1.5−ジグリシジル−4−
オキソ−4,5−ゾヒげロビラデロ[3,4−cl]ピ
リミシン9.6 gが得られ、これは数時間後に結晶化
した。融点90〜95’O。
ラクションから、真空中で蒸発濃縮し、乾燥しr後に%
無色の高粘稠性液体として1.5−ジグリシジル−4−
オキソ−4,5−ゾヒげロビラデロ[3,4−cl]ピ
リミシン9.6 gが得られ、これは数時間後に結晶化
した。融点90〜95’O。
エポキシ1i[lI:計算値12.9 ;実測1直11
.8゜(2)前記11)による単離作用物質ン用いて次
の実験Y、ナショナル・キャンサー・インステーイテユ
ーテス・ベテスダ((National Cancer
Institutes Betheada )、マリ−
ラン)”(Mary−1and )’20014.1キ
ヤンサー・ヘモセラピー、レボーツ(Cancer C
hemotherapy Reports)第3部、1
972年9月、第6巻、42に発釦の試験も方によって
行なう。
.8゜(2)前記11)による単離作用物質ン用いて次
の実験Y、ナショナル・キャンサー・インステーイテユ
ーテス・ベテスダ((National Cancer
Institutes Betheada )、マリ−
ラン)”(Mary−1and )’20014.1キ
ヤンサー・ヘモセラピー、レボーツ(Cancer C
hemotherapy Reports)第3部、1
972年9月、第6巻、42に発釦の試験も方によって
行なう。
物質は、1Lsの注射水#液として使用直前に新しく製
造した・ ねずみで、記録1200(91員C)によってテユモラ
ルト(Tumorart ) P 388 (白血病)
t、腹腔内にねずみ一匹当り細胞106ン注入した・非
処塩動物の平均生存時間γ測定する。
造した・ ねずみで、記録1200(91員C)によってテユモラ
ルト(Tumorart ) P 388 (白血病)
t、腹腔内にねずみ一匹当り細胞106ン注入した・非
処塩動物の平均生存時間γ測定する。
他の実験群では、処理動物に作用物質Y使用する・この
場合異なった実験系夕0でそれぞれ200■/jc9,
100ダ/皓及び50■/qの一回量Y投与する。丁べ
ての場合、作用物質で処理しない動物の平均生存時間に
対して、処理試峡動物の寿命の注目に1lijる延長が
得られる。
場合異なった実験系夕0でそれぞれ200■/jc9,
100ダ/皓及び50■/qの一回量Y投与する。丁べ
ての場合、作用物質で処理しない動物の平均生存時間に
対して、処理試峡動物の寿命の注目に1lijる延長が
得られる。
作用物質の投与量によるT/Cとして表わされる寿命は
、次の通りである: テユモラルト(Tumorart ) P 388に対
する抑制作用: 200 242(1c)*100
191 * ねずみ6匹のうち、1匹が30日間生存した。
、次の通りである: テユモラルト(Tumorart ) P 388に対
する抑制作用: 200 242(1c)*100
191 * ねずみ6匹のうち、1匹が30日間生存した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式I: 〔式中X及びYは同一か又は鳥なっており、&j1素又
は基C−R%表わし、この場合Rは水素又は炭化水素基
であり、更に5緻壊のグリシゾル基は環の窒素に結合す
る〕の新規ジグリシジル置換の複素環式化合物。 2、 Rが炭化水素基Y表わす場合、この基は12個
以下、好ましくは8個以下、殊に6 +t!1以下の炭
素原子ン有″′rる特許請求の範囲第1墳記載のジグリ
シジル置換の複素環式化合物。 3、一般式!= 〔式中X及びYは同一か又は異なっており、窒素又は基
C−1(y表わし、この場合Rは水素又は炭化水素基で
あり、更に5員墳のグリシy JL/ sは壇の窒素に
結合する〕のジグリシジル置換の複素環式化合物Y製造
する方法において、一般式II: 〔式中X及びYは前記のものY表わす〕の着換されてい
ない相応する出発化合物Y、公知方法でエビハロヒドリ
ンとのその反応によっテシI’+)シゾル置換化合物に
することVIrI徴とするジグリシジル置換の複素環式
化合物の製造法。 4、一般式I: 〔式中X及びYは同一か又は異なっており、窒素又は基
C−Rg表わし、この場合Rは水素又は炭化水素基であ
り、更に5員墳のグリシゾル基は環の窒素に結合する〕
のジグリシジル置換の複素環式化合物ン、常用の助剤又
は担持物質と混合して含有すること’Ylll像とする
細胞静止作用ン有する薬剤調合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE31313655 | 1981-08-07 | ||
DE19813131365 DE3131365A1 (de) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Neue diglycidyl-substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer wirksamkeit |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5829786A true JPS5829786A (ja) | 1983-02-22 |
Family
ID=6138858
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57135834A Pending JPS5829786A (ja) | 1981-08-07 | 1982-08-05 | 新規ジグリシジル置換の複素環式化合物、その製造法、及びこれを含有し細胞静止作用を有する薬剤調合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4460590A (ja) |
EP (1) | EP0071904A1 (ja) |
JP (1) | JPS5829786A (ja) |
DE (1) | DE3131365A1 (ja) |
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