JPS58146584A - 新規置換チエノベンゾジアゼピノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換チェノベンゾジアゼピノン、その製
造方法およびこれらの化合物を含有する薬剤組成物に関
する。

ドイツ公開公報Ｉ）Ｒ−Ｏ８１７９５１７６には、潰瘍
−抑制および分泌−抑制活性を有する特殊なゾベンゾゾ
アゼビノンが記載されている。米国特許第３，９５３．
４３０号から、抑うつおよび鎮痛活性を有する置換ゾベ
ンゾゾアゼビンが知られている。

米国特許第４，１６８．２６９号には、鎮痛作用を有す
る置換チェノベンゾジアゼピンが記載されている。さら
に、ヨーロッパ特許明細書ＥＰ−０８００５９５１９に
は、抗−潰瘍発生および分泌−抑制作用を有するチェノ
ベンゾジアゼピノンが述べられている。新規アミノアシ
ル基を有するチェ１ノベンデジアゼビノンは上記化合物
よりも優れた有用な薬理学的作用を有することが認めら
れていも本発明は一般式 なる置換チェノベンゾジアゼピノンおよびその酸付加塩
に関し、式中Ｒ１は水素原子又は１ないし４個の炭素原
子を有するアルキル基を表わし、Ｒ１はハロゲン原子を
表わすか又はＲＬの意味の１つを表わし、そして Ｒは（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル、（１−
メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル）メチル、１−メチル−１，２１５，６−テトラヒド
ロ−４−ピリジニル、（１−メチル−４−ビペリゾニリ
デン）メチル又は（８−メチル−８−アゾビシクロ（３
，２，１）−オクト−３−イルンメチル基（すべての基
は場合によっては複素環式６員墳中のもう一つのメチル
基によって置換されていてもよい）を表わす。

１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基はメチル、
エチル、プロビル、イソゾ京ビル、ｎ−デチル、イソブ
チル、　５ｅｃ−ブチルおよびｔａｒｔ・ブチル基であ
る。

メチル基がアルキル基ＲＬおよびＲ，として特に好まし
い。

好ましいハロゲン原子Ｒｓは臭素原子および特に塩素原
子である。

特に好ましい一般式ｌなる化合物は、Ｒ１が水素原子又
はメチル基を表わし、 Ｒ２が塩素原子を表わすか又はＲＬの意味の１つを表わ
し、そして Ｒが（−１−メチル−４−ピペリジニル）メチル、（１
−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ビリゾ
ニル）メチル、１−メチル−１，２゜５．６−テトラヒ
ドロ−４−ビリゾニル、（８−メチル−８−アゾビシク
ロ（３，２，１）−オクト−３−イル）−メチル又は（
１−メチル−４−ビペリジニリデン）−メチル基を表わ
す化合物おる。

一般式！なる化合物をさらに無機もしくは有機酸との反
応後にそれらの生理学上相客れる塩の形態で得てもよい
。適当な酸としては、たとえば、塩化水素醗、臭化水素
膜、硫酸、メチル硫酸、す７ｒｌｌ、ａ石ｍ、フマール
酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、グルコン酸、リ
ンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又
はアミ−スルホン酸が挙げられる。

次の化合物が、たとえば１本発明の目的物を例証するた
めに挙げられ傅る： ４．９−ジヒドロ−４−（（１−メチＮ−４−ピペリジ
ニル）−アセチル］−１０！（−チェノ［：３．４−ｂ
）（１，５）ペン・ｔジアゼピン−１０−オン、 ４．９−ジヒドロ−４−（（１，３−ジメチル−４−ピ
ペリジ□ニル）−アセチル）−１０Ｈ−チェノ（３，４
−ｂ）（１，５）ペンデシアゼピン−１０−オン、 ４．９−ゾヒｒロー４−［（１，２−ジメチル−４−ピ
ペリジニル）−アセチル）−１ＱＨ−チェノ（３，４−
ｂ）（１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オン、 ４．９−ジヒドロ−１−メチル−４−（（１−メチル−
４−ピペリジニル）アセチル）−１０）！−チェノ（３
，４−ｂ）（１，５）ペンゾゾアゼビンー１０−オン、 ４．９−ジヒドロ−６−メチル−４−（（１−メチル−
４−ピペリジニル）−アセチル）−１ＤＨ−チェノ［３
，４−ｂ）［１，５］ペンゾゾアゼビン−１０−オン、 ４．９−ゾヒｒロー１．３−ゾメチル−４−［（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−アセチル−１０Ｈ−チェノ
（３，４−ｂ］（１，５］ペンデシアゼピン−１０−オ
ン、 ３−クロロ−４，９−ジヒドロ−４−（（１−メチル−
４−ピペリジニル）−アセチル）−１ＤＨ−チェノ（３
，’４−ｂ）（１，５）ベンゾシアぜビン−１０−オン
、 ４．９−ジヒドロ−４−（（１−メチル−１゜２．５．
６−テトラヒドロ−４−ビリゾニル）−アセチル）−１
０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ：ｌ（１゜５〕ペンゾゾアゼ
ピン−１０−オン、 ４．９−ジヒドロ−４−（（１，２−ジメチル−１，２
，５，６−チトラヒドロー４−ビリジニｋ）−７４チル
）−１０Ｈ−ｆｘ／（３，４−ｂ）［１，５）ペンゾゾ
アゼビンー１ｏ−オン。

４．９−ゾヒＰロー４−（（１，３−ジメチル−１，２
，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−アセチル
ツー１−メチル−１０Ｈ−チエノ（３，４−ｂ）（１，
５］ペンゾゾアゼビン−１０−オン、 ４、・９−ジヒｒロー４−Ｃ（１，５−ジメチル−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ビリゾニル′）−アセ
チル）−１ＱＨ−チェノＣ５、４−ｂ）（１，５）ベン
ゾジアゼピン−１０−オン、４、゛９−ジヒｒロー４−
（（１，６−ジメチル−１，２，５，６−チトラヒｒロ
ー４−ビリジニル）−アセチル）−１０８−チェノ（３
，４−ｂｌ（１，５］ペン１戸ジアゼピンー１０−オン
、４，９−ジヒドロ−１−メチル−４−（（１−メチル
−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−？リシニル）ア
セチル）−１０）Ｔ−チェノ〔３，４−ｂ）（１，５］
ペンゾゾアゼビン−１０−オン、４．９−シに＝Ｐｏ−
３−１９ルー４−［（１−メチル−１，２，５，６−テ
トラヒドロ−４−ビリジニルンアセチル］−１０）（−
チェノ（！１．４−ｂ）（１，５］ベンゾジアゼピン−
１０−オン、４．９−ジヒドロ−１，３−ジメチル−４
−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４
−ビリゾニル）アセチル）−１ＤＨ−チェノ（３，４−
ｂ］（１，５）ペンゾゾアゼビンー１０−オン、 ３−クロロ−４，９−ジヒドロ−４−（（１−メチル−
１，２，５，６−チトラヒＰロー４−ピリジニル）アセ
チル）−ＩＱ）Ｔ−チェノ〔３，４−ｂ〕（１，５）ペ
ンデシアゼピン−１０−オン、４．９−ジヒドロ−４−
（（１−メチル−１゜２．５．６−テトラヒドロ−４−
ビリゾニル）−［１，５）ペンデシアゼピン−１０−オ
ン、４．９−ジヒドロ−４−（：（１，２−ジメチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ビリゾニル）−カ
ルボニル）−１０）’Ｔ−チェノ（３，４−ｂ〕（１，
５）ペンデシアゼピン−１０−オン、４．９−ジヒドロ
−４−（（１，３−ゾメチルーー１．２．５．６−チト
ラヒＰロー４−ピリジニル）−カルボニル）−１［）Ｈ
−チェノ［３，４−ｂ］（１，５］ペンデシアゼピン−
１ｏ−、オン、４．９−ジヒＰロー４−（（１，５−ジ
メチル−１，２，５，６−チトラヒげロー４−ピリジニ
ル）−カルボニル〕−１−メチル−１０）（−チェノ（
３，４＝−ｂ）［１，５）ペン・戸ジアゼピンー１０−
オン、 ４．９−ジヒｒロー４−（（１，６−ジメチル−１，２
，５，６−チトラヒｆロー４−ピリジニル）−カルボニ
ル）−１０Ｈ−チェノ［３，４−ｂ）（１，５）ベンデ
シアゼピン−１０−オン、４．９−ジヒドロ−１−メチ
ル−４−［（１−メチル−１，２，５，６−チトラヒｒ
ロー４−ピリジニル）カルヴニル］−１ＱＨ−チェノ〔
６゜ａ−ｂ）［：１．５］ペンデシアゼピン−１０−オ
ン、 ４．９−ゾヒげロー３−メチル−４−（（１−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カル
ボニル］−１０Ｈ−チｘ／〔５゜ａ−ｂ）（１，５］ペ
ン・戸ジアゼピンー１０−オン、 ４．９−ジヒドロ−１，３−ジメチル−４−［（１−メ
チル−１，２，５，６−チトラヒＰロー　４−？　リソ
ニル）カルぜニル）−１０）？−１−二ノ［３，４−ｂ
］［：１．５］ベンゾジアゼピン−１０−オン、 ３−クロロ−４，９−ジヒドロ−ａ−〔（ｉ−メチル−
１，２，５，６−チトラヒｒロー４−ビーリジニル）カ
ルボニル）−ＩＱ）Ｔ−チェノ［３゜ａ−ｂ〕（１，５
］ペン・戸ジアゼピンー１０−オン、 エンド−４，９−ジヒドロ−４−（（８−メチル−８−
アゾビシクロＣ３，２，１）−オクト−３−イル）−ア
セチル）−１ＱＨ−チェノ〔６゜４−ｂ）［１，５）べ
ｙ　ｆ　ソ７ゼビ７−１０−オン、 エキソ−４，９−ゾヒげロー４−［（８−メチル−８−
アずビシクロ［３，２，１）−オクト−６−イル）−ア
セチル］−１０Ｈ−チェノ〔６゜４−ｂ）（１，５）ペ
ンゾゾアゼビｙ−ｉ　ｏ　−オン、 エンげ−４，９−ジヒドロ−１−メチル−４−〔（８−
メチル−８−アずビシクロ−Ｃ！１，２゜１〕−オクト
−６−イル）アセチル）−１ＤＨ−チェノＣ３，４−１
））（１，５）ペン・戸ゾアゼビンー１０−オン、 エキノー４．９−ジヒドロ−１−メチル−４−〔（８−
メチル−８−アゾビシクロ（３、２、１１−オクト−３
−イル）アセチル）−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ’）
（１，５）ペン・戸ジアゼピンー１０−オン、 エンド−４，９−ゾヒドロー３−メチル−４−〔（８−
メチル−８−アずビシクロ−（３，２゜１〕−オクト−
６−イル）アセチル］　−１［］］Ｈ−チェノ３，４−
ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オン、 エンド−４，９−ジヒドロ−１，３−ジメチル−４−（
（８−メチル−８−アゾビシクロ〔６゜２．１〕オクト
−６−イル）アセチル）−１［ＩＨ−チェノ［３，４−
ｂ）（１，５１ペンゾゾアゼビン−１０−オン エンげ−３−りｃ１０−４．９−ジヒドロ−４−〔（８
−メチル−８−アゾビシクロ−（３，２゜１〕−オクト
−３−イル）アセチル）−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ
）［：１．５］−ベンゾジアゼピン−１０−オン、 ４．９−ジヒドロ−４−（（１−メチル−４−ビペリゾ
ニリデン）アセチル〕−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ）
（１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オン、 ４．９−ジヒＶロー１−メチル−４−（（１−メチル−
４−ビペリジニリデン）−アセチル〕−１ｏＨ−チェノ
Ｃ３，４−ｂ）（１，５］べｙｆジアゼピン−１０−オ
ン、 ４．９−ジヒドロ−６−メチル−４−（（１−メチル−
４−ビペリゾニリデン）−アセチル〕−ＩＱ）Ｔ−チェ
ノ（３，４−ｂ〕［１，５）ペンデシアゼピン−１０−
オン、 ４．９−ジヒドロ−１，６−シメチルー４−Ｃ（１−メ
チル−４−ビペリゾニリデン）−アセチル〕−１ＱＨ−
チェノ（３，４−ｂ：）（１，５）ペンプゾアゼピシー
１０−オン、 ３−クロロ−４，９−ジヒドロ−４−［（１−メチル−
４−ビペリジニリデン）アセチル〕−１０）（−チェノ
（！ｔ、４−ｂ〕［：１．５’ｌｌベン・戸ゾアゼビン
ー１０−オン。

一般式■なる置換テエノペンデゾアゼビノンおよびその
酸付加塩は、それらを商業上大きくシ得る有用な特性を
有しており、特に温血動物の胃および暢に対しての著明
な保護作用において特徴を有する：たとえば、それらは
胃潰瘍の形成を抑制する。さらに、それらは有用な治療
域を有しており、かつ低毒性およびいかなる重篤な副作
用もみられないという利点を有する。

薬理学上活性に一般式ｌなるチエノペンデゾアゼビノン
およびそれらの薬理学上、すなわち生物学上、相客れる
酸付加塩の卓越した活性により、これらを人間および獣
医学の両面において胃又は喝疾患に基づく疾病の治療８
よび予防に用いることかり能である。たとえば、これを
人間および動物における急性および漫性の胃および十二
指腸潰瘍、胃炎および冑過酸症の治療に用いてもよい。

このため、一般式■なる化合物をそれ自体知られている
方法で一般的な薬剤形態、りとえば液剋坐剤、錠剤、壁
覆錠剤、カプセル剤又は冷浸剤。

中に包含させることができる。

経口投与の一日投与量は通常０．０１と５、好ましくは
０．０２と２．５、より好ましくは０．０５と１．０１
ｎ９７体重ゆとの間であり、通常は数回、好ましくは１
ないし３回に分けて投与して所望の成果を得る。

こうして、本発明はさらに一般式ｌなる化合物を含む薬
剤組成物に関する。同様にして、本発明は前記疾患の治
療に用いられる薬剤組成物の製造における本発明の化合
物の使用に関する。

もしも本発明の一般式１なる置換チエノベンゾゾアゼビ
ノンおよび（又は〕薬理学上相容れるその酸付加塩を上
記疾患の治療に用いるこ、とがでとるならば、本裂剤は
また他の薬剤群、たとえば制酸剤、たとえば水酸化アル
ミニウム又はアルミン酸マグネシウム；分泌抑制剤、た
とえばＨＩＩ連断剤、たとえばシメチジン又はラニチジ
ン；冑および腸治療剤、たと木ばメトクロデラミげ、プ
ロモジリドおよびチアゾリド；トランキライブ−たとえ
ばベンゾジアゼピン、たとえばジアゼパムおよびオキサ
ゼパム；筋弛緩剤、たとえばビエタミベリン、カミロフ
ィン；抗コリン作動剤、たとえばオキシフエンサイクリ
ミンおよびフェンーカルパミＰ；グルココルチコイドた
とえばプレＰ二・戸ロン、フルオコートロン、およびベ
タメサゾン；非ステロイド性抗炎症剤たとえばアリール
酢酸１６よびアリールプロピオン酸、ヘテロ−アリール
咋酸によびヘテロアリールプロピオン酸、ペンデーチア
シンカルＭキシアミｒゾオキシｒ、ピラゾリジンジオン
、キナゾリノン、たとえばイブゾロフェン、ナプロキセ
ン、シクロフェナック、フェンシフエン、フルールビゾ
ロフェン、インドメタシン、ロナデラツク、ストキシカ
ム、ピロキシカム、フェニルブタジン、テマジゾンーカ
ルシウム、フロ力・戸ン；局所麻酔剤たとえばテトラカ
インおよびフロ力イン；および場合によってはさらに酵
素へビタミン剤、アミノ酸剤等、からり１種もしくは２
種以上の生理学上相客れる活性成分を包含してもよい。

本発明はさらに一般式１ 〔式中ＲＬは水素原子又は１ないし４個の炭素原Ｒ，は
ハロゲン原子又は亀の意味の１つを表わし、そしてＲは
（１−メチル−４−ビペリゾニル）メチル、（１−メチ
ル−１，２，５，６−チトラヒｒロー４−ピリジニル）
メチル、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−
４−ビリゾニル、（８−メチル−８−アゾビシクロ（３
，２，１３オクト−６−イル）メチル基又は（１−メチ
ル−４−ビペリゾニリデン）メチル基（すべての基は場
合によつ【はさらにメチル基によって置換されていても
よい）を表わす〕 なる置換チェノベンゾジアゼピノンおよびその酸付加塩
の製造方法に関する。これらの化合物は次の如く製造さ
れ得る： ａ）一般式Ｉなるすべての化合物は一般式■（式中ＲＬ
およびＲ２は上記の定義と同じである）なるチェノベン
ゾジアゼピノンを、一般式ｍＺ−Ｃ−Ｒ（ＩＩＩ） １ （式中Ｒは上記定義と同じであり、２はヌクレオホビツ
ク基又は離れる基を表わす） なるｆＩＩｎ導体でアシル化することによって得られ得
る。

一般式■なる化合物と一般式出なる醗酵導体との反応は
それ自体知られている方法で行われる。

離れる基２は、それが結合しているカルボニル基と一緒
になって反応性カルボン醸酵導体を形成する基である１
反応性カルボン酸鍔導体の例としてハ酸ハロゲン化物、
エステル、無水物又は混合無水物が挙げられ、これらは
相当する酸（ｚ　＝　ｏＨ）および酸クロリＹ、ｒｓと
えば五塩化リン、ニリン酸四塩化物もしくはクロロホル
メート、の塩又は化合物１１１　（Ｚ＝　ＯＨ）とＮ−
フルキＡ／　−２−／−、＊アルキルー２−アシルオキ
シービリゾニウム塩から得られる。

本反応は強い無機酸、特にジクロロリン酸の混合無水物
で行われるのが好ましい。本反応を場合によっては酸結
合剤（プロトン受容体）の存在下に行ってもよい。適当
なプロトン受容体の例としてはアルカリ金属炭酸塩又は
アルカリ金媚水素炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムもし
くは炭酸水素カリウム；第三有機アミン、たとえばビリ
シン、トリエチルアミシ、エチルジイソプロピルアミン
、４−ジメチルアミノビリシン；又は水素化ナトラムが
挙げられる。本反応は一２５°と１６０℃との間の温度
で不活性溶媒中にて行う。適当な不活性溶媒の例として
は塩素化脂肪族炭化水素たとえハ塩化’チレンもしくは
１．２−ジクロロエタン；開鎖もしくは環状エーテルた
とえばジエチルエーテル、テトラヒｒロアランもしくは
１．４−ジオキサン；芳香族炭化水素たとえばベンゼン
、トルエン、キシレンもしくは０−ジクｄロベンゼン；
ジメチルホルムアミドもしくはヘキサメチルリン酸トリ
アミド；又はその混合物が含まれる。反応時間は１５分
と８０時間との間であり、これは用い１こ一般式■なる
アシル化剤の１および性質によって決まる。一般式ｍな
る化合物を純粋な形態で製造することは必ずしも必要で
なく、その代わり、知られている方法にて反応混合物中
にてその場で製造すればよい。

ｂ）　　Ｒが（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ピリジニル）メチルもしくは１−メチル−１
，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル基（場合
によっては複素ｆｊＩ６員環中のもう一つのメチル基に
より置換されていてもよい）を表わす一般式１なる化合
物は、さらに一般式■なるチェノベンψゾアゼビノンヲ
一般式■（式中Ｚは上記式■で述べた意味を有し、Ｒ９
は場合によってはメチル置換４−ピリジニルもしくなる
アシル化剤と反応させることによって得てもよい。

アシル化はａ）にて述べた条件下で成功するが、本反応
を沸騰ジオキサン中にてビリシン、４−ジメチルアミノ
−ビリジン又はトリエチルアミンの存在下に行うことが
好ましい。

こうして得られた一般式Ｖ （式中ＲＬ、Ｒ＄１−およびＲｐは上記の定義と同じで
ある） なる中間体化合物を次に一般式■ Ｉ（、Ｃ−Ｘ　　　　　　　　　　関 （式中Ｘは強い酸素酸、たとえばｍ＠、メチル硫酸、フ
ルオロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホンＭｌ、ｐ−トルエン
スルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸もしくはリ
ン酸の酸基又はハロｐｆン化物、好ましくは塩化物、臭
化物もしくはヨウ化物を表わす） なるメチル化剤でメチル化して一般式Ｖａ（式中Ｒ【、
Ｒ１，Ｒ，ｇよびＸは上記の定義と同じである） なるビリゾニウム塩を生成する。メチル化は不活性溶媒
、たとえば塩素化脂肪族炭化水素、たとえば塩化メチレ
ン、１．２−ジクロロエタン、開鎖もしくは環状エーテ
ル、たとえばジエチルエーテルもしくはテトラヒにロフ
ラン、芳香族炭化水亀たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレンもしくはジクロロベンゼン、中にて、しかし好ま
しくはジオキサン、アセトニトリルもしくはジメチルホ
ルムアミＰ中にて、かつ−２０と＋１６０℃との間の温
度で、好ましくは＋６０と１００℃との間の温度で行わ
れる。

次にビリゾニウム塩Ｖａをナトリウムもしくはカリウム
テトラヒドリドボレート又はナトリウムもしくはカリウ
ムアルコキシ−、ジアルコキシ−もしくはトリアλコキ
シボロヒドリげでプロトン性溶媒中にて、たとえば水、
メタノール、エタノール、２−ゾロパノールもしくはそ
れらの混合物中にて−４０と＋５０℃との間の温度で、
好ましくは０℃で、還元することＫよって、ＲＬおよび
Ｒｓが上記の意味を有しＲが（１−メチル−１゜２．５
．６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）メチルもしくは
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリ
ゾニル基を表わす一般式！なる所望のチェノペンデジア
ゼピノンを製造する。

一般式Ｉなる薬理学上活性なチェノベンゾジアゼピノン
の製造方法は、このように一般式ａなるチェノベンデジ
アゼピノンを一般式ｍなる化合物で、もしくは一般式■
なるビリシンアルカノイック酸誘導体でアシル化し、次
にメチル化し、そしてゼロ水素化物もしくはアルコキシ
ポロ水素化物で還元し、そして場合によってはそれ自体
知られている方法を用いて得られた塩基を次に薬理学上
相客れる酸付加塩に変換してもよく、又は得られた酸付
加塩を遊離塩基もしくは薬理学上相客れる酸付加塩に変
換してもよい。

本発明の一般式Ｉなるチェノベンデジアゼピノンのある
ものはＲ基に１個もしくは２個の不斉炭素原子を有する
。これらの化合物はそれゆえ２つのジアステレオマー　
シスおよびトランス形態にて現われるか又はエナンチオ
マー（−１−）およびＨ形態として現われる。本発明は
個々の異性体Ｒよびその混合物を含む。

ジアステレオマーはそれらの異った物理化学的特性に基
づいて、たとえば適当な溶媒からの分別再結晶により、
又はクロマトグラフ法により分離され得る。

一般式！なる化合物のいずれのラセミ体も知られている
方法によって、たとえば光学的に活性な酸たとえば（＋
）−もしくはＨ−酒石酸又を工その誘導体、りとえば（
＋）−もしくはＨ−シアセチル酒石酸、（−）１−もし
くは（ハ）−モノメチル酒石酸塩もしくは（＋）−力ル
７アースルホン酸を用いて、分離され得る。

異性体を分離する一般的な方法では、一般式ｌなる化合
物のう４　ミ体を等モル量の上記光学活性酸の１つと溶
媒中で反応させ、得られた結、・占性光学活性塩をそれ
らの異った溶解度に基づいて分離する。この反応はいず
れの型の溶媒中で行ってもいいが、但し塩がその中で十
分に異った溶解度を示す溶媒でなければならない。好ま
しくは、メタノール、エタノールもしくはその混合物を
、１ことえば、容量で５０　：　５０の割合にて用いる
。次に光学活性塩の各々を水中に溶かして中和し、こう
して相当する遊離化合物を（＋）又はＨ形憧にて得本一
般式ｍなる出発化合物は米国特許５，９５３．４５０Ｋ
［つて０−フェニレンジアミンを一般式（ＲＬは上記の
定義と同じであり、Ｒ＠′は水素原子又は１ないし４個
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、モしてＲｓは
水素原子又は１ないし５個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす）なるテトラヒドロチオフェンカルボンｅＩ
Ｒｎ導体と反応させることＫよって製造される。本反応
は、たとえば、不活性溶媒たとえばトルエン中に【反し
δ混合物の沸点までの温度で行われる。一般式なるテト
ラヒビロチエフ４フ１戸ゾアゼビノンはこうして得られ
、次にこれを脱水剤、たとえばＮ−ブロモスクシンイミ
ドとジメチルホルムアミＰ中にて反応させてＲ８がＲ，
／の意味を有する一般式Ｕなる相当する化合物を生成す
る。もしもＲＩＩがハロゲン原子を表わす一般式■なる
化合物を製造したいならば、Ｒ２が水素原子を表わす一
般式Ｕなる化合物を次に一般的な方法を用いてハロゲン
化する。

こうして、次の化合物が得られる二 ３−クロロー４，９−ゾヒＰロー１０Ｈ−チェノ［３，
４−ｂ）（１，５］ペンデシアゼピン−１０−オン、 ４．９−ジヒドロ−６−メチル−１０Ｈ−チェノ（３，
ａ−ｂ”ｌ（１，５）ペンテジアゼピン−１０−オン；
　ｍ、ｐ、　２２８−２３０℃（メタノール）； ４　、９−シに：）Ｆロー１．３−ソｌチル−１０）Ｔ
−チェノ（３，４−ｂ）［１，５］ベン１戸ジアゼピン
ー１０−オン、ｍ、ｐ、１９５−１９６℃；４．９−ジ
ヒＰロー１−メチル−ＩＱ）Ｔ−チェｚ［５，ａ−ｂ］
（１、’５）ベンゾジアゼビン−１０−オン、ｍ、ｐ、
　２７４−２７６℃（ｎ−ゾロパノール）。

一般式ｆｆＩｊ＋５よび■なる化合物は知られているか
又は上記の如く、知られている製造方法と同様にして、
容易に得ることができる。たとえば、４−ヒＶロキシー
１−メチルー４−ピペリシノー酢酸のナトリウム塩を塩
化チオニルと反応させることによって、１−メチル−１
，２，５，６−チトラヒｒロー４−ピリジノｅｎ酸クロ
リＰ８よび（１−メチル−４−ビペリゾニリデン）−ア
セチルクロリドの混合物を得、これを方法ａ）に従って
、分離せずに、一般式■なるチェノベン・戸ジアゼピン
と反応させてＲが（１−メチル−１，２，５，６−チト
ラヒげロー４−ビリジニル）−メチルおよび（１−メチ
ル−４−ビペリゾニリデン）メチル基を表わす式Ｉなる
所望の化合物の混合物を生成することができる。所望な
らば、この二重結合異性体の混合物を次に常法にて、た
とえば分別結４カラムクロマトグラフィー又は高圧液体
クロマトグラフィーによって、その構成分に分けること
ができる。

上述の如く、一般式１なる新規化合物は音用な薬理学的
特性を有しており、％に、それらは抗潰瘍発生作用を有
しており、また胃酸の分泌を抑制し、かつ胃腸管、特に
興奮性結腸を含む種々の他の疾患に対して素晴らしい効
果を有する。

一方では抗潰瘍発生と抗−分泌作用との間の好ましい関
係、また他方では瞳孔の大きさならびに涙および唾液の
分泌に対する所望しない効果（これは抗コリン成外を有
する治療剤で％に起こる）は本物質の治療面への使用に
おいて特に重要である。次の試験は本発明による化合物
がこの点で驚くほど素晴らしい特性を有していることを
示す。

目的： ムスカリン受容体の特異なアコ９ニスト（ａｇｏｎｉｓ
ｔ）であるオキソト、レモリンはラットＫＩＮいて冑の
粘膜に病変を起こさせ、またそれらの唾液の分泌を増大
させる。この試験方法は胃に対する抗ムスカリン物質の
いずれの選択活性をも同定できるように凋択された。

方法： 体重１２０ないし１５０ｇの１０匹の雌アルピノラット
（Ｃｒｌ　：　Ｃ０ＢＢ−ＣＤ（ＳＤ）　ＢＲ４）を各
治療群にて用い、試験開始前２４時間は食餌を与えず、
しかし飲料水は自由に与えておく。予備試験では、調査
症候の各々におけるオキソトレモリンのムスカリン作用
を測定するために、投与量／活性曲線を各症候毎に少く
とも６つの投与量に関して作成する。

抗ムスカリン物質を試験する時には、予備試験で９０な
いし１００俤の動物に当症候を引き起こすオキソトレモ
リン投与凌を用いる。

胃粘２膜における病変：０．６２〜／ゆ靜、注。

４液の分泌　　　　　ｏ、ｏ　８３　Ｉｎ９．／に９靜
、注。

％抗ムスカリン物質を、オキントレモリンを投与する１
５分前に均−計敵した投与量にて静脈注射する。対照群
には試験物質の代わりに相当量の溶媒と墾濁剤を与える
。

オキソトレモリンを投与後すぐに１動物をガラスのケー
ス中に１５分間入れて観察する。

オキソトレモリンが誘発する唾液分泌に対する作用試験
は１検法、すなわち試験者はその動物が与えられた処置
を知らない状態で行われる。

結果をオキソトレモリン作用の６分率阻害（当症候を示
さない動物の百分率）として表わす。

ＥＤ、。値をリッチフィールげ（ＬＪＴＣ’ＨＦ［ＬＤ
　）　Ｎよびウイルコキソン（ＷＩＬＣＯＸＯＮ　）に
よって記載された方法を用いて測定する（ゾエー、ファ
ーマコル、エキスデ、サー、　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　）　９６．９９．１９４９）。

胃粘膜の病変に対する作用は次の如く評価する：胃粘膜
の病変を１ｍ９／ｋｇのネオスチグミン（コリンエステ
ラーゼ阻害剤）の経口投与６０分後ＫＯ，６２Ｉ＃９／
ｋｌ？のオキソトレモリンを静脈注射することによって
引き起こす。ネオスチグミンを投与してから６０分後に
動物を殺し、冑を取り出し、開き、そして粘膜に何らか
の病変があるかどうかを調べる。試験物質の保護作用を
百分率阻害（＠変のない動物の百分率）として表わす。

ＥＤ、。およヒＥＤ７ｏ値をリッチフィールドおよびウ
イルコキソンの方法（上記参照）を用いて測定する。

散瞳 ラットにおける瞳孔の大きさに対する試験物質の幼果を
次の如く調べる： 本物賞を１０匹からなる動物群に、少くとも６つの均一
に計量した投与量にて静脈注射する。瞳孔の大きさを次
ＫＩＤ分間観祭してそこに何らかの変化（散瞳又は縮＠
）があるかどうかを調べ、再び試験を１検法にて、すな
わち試験者は動物が何の前処竜を受けたか知らない状態
で、行う。散瞳が起こった試験動物の百分率を測定する
。ＥＤ、。

１直をリッチフィールｒおよびウイルコキソンの方法（
上記参照−）を用いて測定する。

２、　ムスカリン受容体への結合研究二ＩＣｌ５Ｏ獲の
測定 臓器供給体は体重１８０ないし２２０Ｉｉの雄スプラグ
ーダウレイ（８ｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　）ラッ
トでちる。６懺、胃および大脳皮質を取り出した後、手
術の残りは水冷ヘペスーＨＣＩＩ緩衝液（Ｐ）Ｉ７−４
　ｐ１００ミリモルＮａＣｌ、１０ミリモルＭｇｃｌ＠
　）中にて行う。前底の平滑筋を胃粘膜から分離し、前
もってホモゾエネートする。全心臓をハサミで切り裂く
。すべての臓器を次にボッター装置内にてホモゾエネー
トする。

結合試験には、ホモジエネートした臓器を次のクロく希
釈する： 前底の平滑筋　　　　　１：１００ 全心＃　　　　　　　　　に２５０ 大脳皮質”　　　　　　　　１：３０００ホモゾエネー
トした１１１１器標本を放射性リガンドの特異濃度で、
かつ非−放射活性試験物質の系列濃度にてエツペンドル
フ遠心管中でｓｃｉ℃にてインキュベートする。インキ
ュベートを４５分間続ける。０．３　ｎモル３Ｈ−Ｎ−
メチルスコポラミン（３Ｈ−ＮＭＳ　）を放射性リガン
ドとして用いる。

４０００、Ｆで遠心分離することによりインキュベート
が完了したら、ペレット（ｐｅｌｌｅｔ　）　中０）放
射活性を測定する。それは’）Ｔ　−ＮＭＳの特異的お
よび非特異的結合の総計を表わす。非特異的結合の割合
を１μモルのキヌクリジニルベンゾレートの存在下に結
合する放射活性として定める。各場合毎に４回の測定を
行う。非−標識試験物質のＩＣ，。値をグラフから測定
する。これらは種々の・臓器におけるムスカリン受容体
への３）（−ＮＭＳの特異結合が５０１だけ阻害された
試験物質濃度を表わす。

次の化合物を、たとえば、上記の如く試験する：Ａ＝４
．９−ゾヒげロー４−（（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）アセチル）−１０Ｈ−チェノ［３，４−ｂ）（１，
５）ペンゾゾアゼビンー１０−オン 上記表の結果から上述化合物は一般的にムスカリン受容
体と強い親和力を有していることがわかる。さらに１．
この結果は一般式■なる化合物が色々な型の組織中のム
スカリン受容体間で差違を生ずることを示している。こ
れは大脳皮質からの標本での試験におけるｒｃ５（、値
が胃の平滑筋のそれと比べてかな夛低い値であることか
ら明白である。

上表の薬理学的データは一受容体結合試験と完全に一致
して一胃粘膜におけるオキソトレモリン誘発病変の形成
は、唾液の抑制および散瞳が何ら見られない投与量でさ
え上記化合物により阻害されることを示している。

次側は本発明を例証するものである。ｒ　Ｍ、ｐ、Ｊは
融点を示し、ｒＤＪは分解を示す。

例　１ ４．９−ジヒドロ−４−（（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）アセチル）−１０Ｈ−チェノ〔６゜４−ｂ）（１
，５）ベンゾジアゼピン−１０−第５０ＩＦＬｔのジオ
キサンと１０７ｄのピリジン中に２．２．９　（０，０
１モル）の４，９−ジヒＰロー１【〕〕Ｈ−チェノ３，
４−ｂ〕［１，５：ｌベンゾジアゼピン−１０−オンを
含む溶液を、環境温度で、１００Ｒ１のジオキサン中に
０．０２モルの（１−メチル−４−ピペリジニル）アセ
チルクロリｌ−”（１−メチル−４−ピペリジ！酢酸の
カリウム塩から塩化チオニルとの反応によって製造する
）を含む溶液と混合する。この混合物を４０°Ｃまで６
時間攪拌しながら、次に８０℃まで２時間加熱する。

ジオキサン溶液を注ぎ出してから、粘性残留物を水中に
溶かし、残存する混合物をろ過し、ろ液をアルカリ性と
し、かつ塩化メチレンで抽出する。

抽出残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
溶出剤：酢酸エチル＋塩化メチレン＝１＋１；次に溶出
剤として塩化メチレン＋シクロヘキサン＋メタノール＋
アンモニア１０２＋２３＋２３＋３）により精製する。

所望の分画を減圧蒸発によって濃縮し、残留物を酢酸エ
チルから再結晶させる。

Ｍ、ｌ）、　１８４−１８５℃ 収　量：理論値の２８１ Ｃｘ９ＨｚｘＮｓＯ＋１８　（６５５，，４）計算値：
　Ｃ６４，２４Ｈ５，９１Ｎ１１．８２　　ｓ９．００
実測値：　　６４．２６　５．９２　１２．０２　９．
１４同様にして： ４．９−ジヒドロ−１−メチル−１０Ｈ−チェノ［３，
４−ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよ
び（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチルゾロミド
から４，９−ジヒドロ−１−メチル−４−（（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）アセチル）−１０Ｈ−チェノ［
３，４１）〔１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンを
得る：４．９−ジヒドロ−３−メチル−１０）！−チェ
ノ［３，４−ｂ〕ｃ１，５）ベンゾジアゼぎノー−１０
−オンおよび（１−メチル−４−一ペリジニル）アセチ
ルクロリドから４，９−ジヒドロ−６−メチル−４−（
（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕１０Ｈ−
チェノＣ！１．４−ｂ）［１，５］ペンゾジアゼぎノー
１０−オンを得る；ｒｎ、ｐ、　：　１９２−１９３’
Ｏ（アセトニトリル）；４．９−ジヒ”　−１ｅ　　５
−シ）１チル二１０Ｈ−チェノ［５，４−ｂ）（１，５
）−ベンゾジアゼピン−１０−オンおよび（１−メチル
−４−ピペリジニル）アセチルクロリドから４．９−ジ
ヒドロ−１，３−ジメチル−４−（（１−メチル−４−
ピペリジニル）アセチル）−１０Ｈ−チェノ（３，４−
ｂ）（１，５）ベンゾジアゼビｙ−ｉ。

−オンを得る； ６−クロロ−４，９−ジヒドロ−１ＤＨ−チェノ［３，
４−ｂｊｌ、ｓ）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよび
（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチルクロリドか
ら３−クロロ−４，９−ジヒドロ−４−（（１−メチル
−４−ピペリジニル）アセチル）−１ＤＨ−チェノ（３
，４−ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンを
得る；４．９−ジヒドロ−１０Ｈ−チェノ［！１．４−
ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよび（
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジニル）−アセチルクロリドから４゜９−ジヒドロ−４
−（（１−メチル−１，２，５゜６−テトラヒドロ−４
−ピリジニル）−アセチル〕−１０Ｈ〜チェノＣ５，４
−ｂ）（１，５）ペンデシアゼぎノー１０−オンを得る
； ４．９−ゾヒＰロー１０Ｈ−チェノ（１，４−ｂ）Ｃ１
，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよび（１−メチ
ル−４−ピペリジニリデン）アセチルクロリドから４．
９−ジヒドロ−４−（（１−メチル−４−ビベリジニリ
デン）アセチル〕−１ｏａ−チェノ（３，４−ｂ）（１
，５３ベンゾジアゼピン−１０−オンを得る； ４．９−ジヒドロ−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ〕（１
，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよび１−メチル
−１，２，５，６−チトラヒｒローイソニコチン酸りロ
リＰ塩酸塩から４．９−ジヒドロ−４−（（１−メチル
−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−
カルボニル〕−１０Ｈ−チェノＣ５，４−’ｂ　”ｌ−
’ＣＩ、　５　）ベンゾジアゼピン−１０−オンを得る
；　ｍ−ｐ、　２１０−２１２℃（アセトニトリル）； ４．９−ジヒドロ−１−メチル−１ＤＨ−チェ１０−オ
ンおよび１−メチル−１，２，５，６−チトラヒＰロ：
イソニコチン酸クロリド塩酸塩から４，９−ジヒドロ−
１−メチル−４−（（１−メチル−１，２，５，６−チ
トラヒＰロー４−ピリジニル）カルボニル）−１ＤＨ−
チェ／［３゜４−ｂｌ（１，５］ベンゾジアゼピン−１
０−オンを得る： ４．９−ジヒドロ−６−メチル−１０Ｈ−チェノＣ５，
４−ｂ５ｃ１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよ
び１−メチル−１，２，５，６−チトラヒＶローイソニ
コチン酸クロリド塩酸塩（エッチ、レデイシュケ（Ｈ，
Ｌｅｄｉｔｓｃｈｋｅ　）、アーチ、ファーム、（Ａｒ
ｃｈ　、　Ｐｈａｒｍ　）、２９５゜３２８Ｃ１９６２
））から４．９−ジヒドロ−６−メチル−４−［：（１
−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル）カルボニル］−１ＤＨ−チェノ（３，４−１））
［１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンを得る； ４．９−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１０Ｈ−チェノ
［３，４−ｂ）〔１，５３−ベンゾジアゼピン−１０−
オンおよび１−メチル−１，２゜５．６−チトラヒドロ
ーインニコチン酸クロリド塩酸塩から４，９−ジヒドロ
−１，３−ジメチル−４−（（１−メチル−１，２，５
，６−テト２ヒドロ−４−ｆ’Ｊジニル）カルボニル’
）−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ）［１，５）ベンゾジ
アゼピン−１０−オンを得る； ６−クロロ−４，９−ジヒドロ−１０）！−チェノ［３
，４＝ｂ）（１，５）ベンゾシアぜピン−１０−オンお
よび１−メチル−１，２，５，６−チトラヒｒローイン
ニコチン酸クロリド塩酸塩から３−クロロ−４，９−ジ
ヒＰＯ−４−（（１−メチル−１，２，５，６−チトラ
ヒｒロー４−ピリジニル）カルボニル）−１ＤＨ−チェ
ノ［３゜−４−ｂ）（１，５］ベンゾジアゼピン−１０
−オンを得る； ４．９−ジクロロ−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ）Ｃ１
，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよび（８−メチ
ル−８−アゾビシクロ（３，２゜１〕オクト−３−イル
）−アセチルクロリドから４．９−ジヒＰロー４−（（
８−メチル−８−７デビシクロー［３，２，１）オクト
−３−イル）−アセチル）−１０）！−チェノ［３，４
−ｂ）Ｉ：１゜５〕−ベンゾジアゼピン−１０−オンの
ジアステレオマーの混合物を得る； ４．９−ジヒげロー１−メチル−１０Ｈ−チェノＣ５，
４−ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよ
び（８−メチル−８−アずビシクロ（３，２，１）オク
ト−３−イル）アセチルクロリドから４，９−ジヒドロ
−１−メチル−４−〔（８−メチル−８−アゾビシクロ
（３，２，１）オクト−６−イル）アセチル）−１０）
（−チェノ（３，４−ｂ）［１，５］ペン・戸ジアゼピ
ンー１０−オンのジアステレオマー混合物を得る；４．
９−ジヒげロー６−メチル−１０Ｈ−チェノ［３，４−
ｂ）［１，５）−ベンゾジアゼピン−１０−オンおよび
（８−メチル−８−アゾぎシクロ（３，２，１）オクト
−３−イル）アセチルクロリドから４，９−ジヒドロ−
６−メチル−４−［（８−メチル−８−７デビシクロ［
３，２゜１〕オクト−３−イル）アセチル］−１０Ｈ−
チェノＩ：３．４−ｂ）［１，５］ベンゾジアゼピン−
１０−オンのジアステレオマー混合物を得る；４．９−
ジヒドｏ−１，３−ジ）−ｆルー　１０Ｈ−チエノ［３
，４−ｂ）（１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンお
よび（８−メチル−８−アゾビシクロ（３，２，１］オ
クト−３−イル）アセチルクロリドから４，９−ジヒド
ロ−１，６−シメチルー４−（（８−メチル−８−アゾ
ビシクロ（３，２，１）オクト−３−イル）アセチル〕
−１ＤＨ−チェノ（３，４−ｂ）［１，５：ｌベンゾジ
アゼピン−１０−オンのジアステレオマー混合物を得る
； ３−りｏｏ−４，９−ジヒｐｏ−１ＤＨ−チｘ）〔３，
４−ｂ）［１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよ
び（８−メチル−８−アデビシクｅｒ（３，２，１）オ
クト−６−イル）アセチルクロリドから６−クロロ−４
，９−ジヒげロー４−〔（８−メチル−８−７デビシク
ロ（５，２，１）オクト−６−イル）アセチル）−１０
Ｈ−チェノ（３ｅ　４−ｂ）ＣＬ　５　）ペンｒジアゼ
ピンー１０−オンのジアステレオマー混合物を得る。

例　　２ ４．９−ジヒＰロー４−（（１−メチル−１゜２．５．
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−カルボニル）−
１０Ｈ−チェノ（：３．４−ｂ）［１゜５〕ベンゾジア
ゼピン−１０−オン ａ）　　１２．９１　（０−０６モル）の４，９−ジヒ
５％ロー１０Ｈ−チェノＣ５，４−ｂ）（：１，５’）
ベンゾジアゼピン−１０−オン、１１．７．９　（０，
０６６モル）のイソニコチン酸クロリド塩酸塩、１０．
３１のピリジン（０，１３モル）および２５０７ｄのジ
オキサンからなる混合物を６時間還流する。混合物を溶
媒から傾潟によって分離した後、粘性残留物を水中に溶
かし、かつろ過する。ろ液を炭酸ナトリウムでアルカリ
性とする。４，９−ジヒドロ−イソニコチノイル−１０
Ｈ−チェノ（３，４−ｂ〕（１，５）−ベンゾジアゼピ
ン−１０−オンを沈殿させ、酢酸エチルから再結晶する
と、２８２−２８４℃の融点を有する。収量：理論値の
４０チ。

ｂ）　　２．４９　（０，００７４モル）の４．９−ジ
ヒドロ−４１ソニコチノイル−１０Ｈ−チェノ−［３，
４−ｂ：＋〔１，ｇ〕ペベンジアゼピ／−１０−オンを
３０ｄのジメチルホルムアミド中に溶かす。２　ｍｌの
ヨウ化メチルを添加後、混合物を６時間環境温度で攪拌
する。次にこれを減圧下に蒸発させることによって濃縮
する。６．４９のメトイオダイト、ｍ、ｐ、　２９５℃
（Ｄ）、を得る。

ｃ）　　３．４１１　（０−００７３モル）の４，９−
ジヒドロ−４−インニコチノイル−１０Ｈ−チェノ（３
，４−ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オン　
メトイオダイドを４０１ｎｌのメタノール中に懸濁させ
、０°Ｃにて肌５．９　（０，０１４モル）の水素化ホ
ウ素ナトリウムを少しづつ添加する。水素の発生が終了
した後、混合物をさらに２時間水浴上にて攪拌する。次
に１００１１７の氷水を添加し、混合物をろ過し、かつ
ろ液を塩化メチレンで抽出する。抽出残留物をアセトニ
トリルから再結晶させる。４，９−ジヒドロ−４−（（
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジニル）−カルボニル）−１０Ｈ−チェノＥｌ、４−ｂ
）（１，５］−ベンゾジアゼ♂ンー１０−オン、ｍ−ｐ
−２１０−２１２℃、を理論値の６５％の収量にて得る
。

得られた塩基を酢酸エチル中に溶かし、がっジオキサン
中の塩化水素の溶液と混合する。沈殿した塩酸塩をエタ
ノールから再結晶させる：　ｍ　Ｈｐ　Ｈ：２１５−２
１−７℃（Ｄ）。

同様にして： ４．９−ジヒげロー１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ〕（１
，５）ベンゾシアぜピン−１０−オンおよび４−ピリジ
ノ酢酸クロリド塩酸塩から４．９−ジヒドロ−４−Ｃ（
４−Ｖ！リジニル）アセチル）−１ＤＨ−チェノ（３，
４−１：＋’）［１゜５〕−ペンゾゾアゼビンー１０−
オンおよび４゜９−ジヒドロ−４−（（４−ピリジニル
）アセチル］−１０ａ−チェノ［５，４−ｂ）（１，５
）ベンゾジアゼピン−１０−オンメトイオダイドを経て
、 ４，９−ジヒドロ−４−（（１−メチル−１゜２．５．
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）アセチル）−１０
Ｈ−チェノ（３，４−ｂ〕（１゜５〕ベンゾジアゼピン
−１０−オンを得る：４．９−ジヒドロ−１−メチル−
１０Ｈ−チェノ［３，４−ｂ）（１，５）ベンゾジアゼ
ピン−１０−オンおよびイノニコチン酸クロリド塩酸塩
から ４．９−ジヒｒロー１−メチル−４−（（４−ピリジニ
ル）カルボニル）−１０Ｈ−チェノ〔３゜４−１））［
１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよＵ４．９−
ジヒドロ−１−メチル−４−〔（４−ピリジニル）カル
ボニル）−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ）（１，５）ベ
ンゾジアゼピン−１０−オンメトイオダイドを経て、 ４．９−ジヒド・″″１１−メチーー４−Ｃ，−メチル
−１，２，５，６−テ゛ド）ヒドロ−４−ピリジニル）
−カルボニル）−１０ａ−チェ／　Ｃ３゜４−ｂ）［１
，５）ベンゾジアゼピン−１０−第４．９−ジヒＰロー
６−メチルー１ＤＨ−チェノ（３＝　４−ｂ）［１，５
］ペンデシアゼピン−１０−オンおよびイソニコチン酸
クロリド塩酸塩から ４．９−ジヒｆｏ−３−メチル−４−（（４−ピリジニ
ル）カルボニル）−１０Ｈ−チェノ−［３，４−ｂ）（
１，５）べｙゾジ７−ｔ？ピン−１０−オンおよび ４．９−ジヒＰロー６−メチル−４−［（４−ピリジニ
ル）カルボニル］−１０Ｈ−チェノ−（３，４−ｂ）（
：１，５：ｌベンゾジアゼピン　−１０−オンメトイオ
ダイドを経て、 ４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−［（１−メチル−
１，２，５，６−チトラヒＰロー４−ピリジニル）カル
ボニル：］−］１ＤＨ−チェノ６゜４−ｂ）ｌ、５）ベ
ンゾジアゼピン−１ｏ−オンを得る； ４．９−ジヒドロ−１，！ｔ−ジメチルー１０Ｈ−チェ
ノ（３，４−ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン−１０−
オンおよびイソニコチン酸クロリド塩酸塩から ４．９−ジヒドロ−１，６−シメチルー４−〔（４−ピ
リジニル）カルがニル）−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ
）（１，５）ペンゾジアゼぎノー１０−オンおよび４，
９−ジヒドロ−１，３−ジメチル−４−（（４−ピリジ
ニル）カルボニル〕−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ）（
１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンメトイオダイド
を経て、４．９−ジヒドロ−１，６−シメチルー４−〔
（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−’
リジニル）カルボニル）　−１ＤＨ−−Ｆ−エノＣ３，
４−ｂ）（１，５］ペンゾジアゼぎノー１０−オンを得
る； ６−クロロ−４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−チェノＣ５，
４−１））（１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンお
よびイソニコチン酸クロリド塩酸塩から ６−クロロ−４，９−ジヒドロ−４−（（４−ピリジニ
ル）カルボニル）−１ｏＨ−チェノ〔３゜４−ｂＪＣｌ
−５）ベンゾジアゼピン−１０−オｙ　オｊ　（ｉ　３
−クロロ−４，９−ジヒドロ−４−〔（４−ピリジニル
）カルボニル）−１０Ｈ−チェノ［３，４−ｂ）〔１，
５）ベンゾジアゼピン−１０−オンメトイオダイドを経
て、 ６−クロロ−４，９−ジヒＰロー４−Ｃ（１−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カル
ボニル）−１ＤＨ−チェノ［３゜４−１）］（１，５）
ベンゾジアゼピン−１０−オンを得る。

例　　６ ４．９−ジヒーロー４−Ｃ（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）アセチル）−１ＤＨ−チェノ−ベンゾジアゼピン
−１０−オン ０．９８３．９　（６，２５ミリモル）の１−メチル−
４−ピペリジニル酢酸および０．２０．９　（６，２５
ミリモル）の７５チ水素化ナトリウム（パラフィン油中
）の混合物ｅ、１６２＋１７のジメチルホルムアミド中
にて５０−８０°Ｃで、水素の発生が完了するまで（２
ないし６時間）加熱する。生成した酸のナトリウム塩へ
、１．３５．９　（６，２４ミリモル）の４，９−ジヒ
Ｐロー１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ）［１，５）ベンゾ
ジアゼピン−１０−オンを添加し、そして−１０℃で０
．９９．９の９８チオキシ塩化リンをそこへ１０分間を
かけて滴下添加する。

得られた混合物を一１０℃で４時間、０℃で４時間そし
て環境温度で２０時間攪拌する。混合物を氷上に注ぎ、
水酸化ナトリウム溶液で−６，５に調整し、かつ塩化メ
チレンで抽出する。水性層をｆＪ（９にｙＡｍし、かつ
再び塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、減圧下
に蒸発させることによって濃縮する。０．５９　＃　（
理論値の２７チ）の４．９−ジヒｒロー４−（（１−メ
チル−４−ピペリジニル）アセチル）−１０Ｈ−チェノ
（３，４−ｂ）（１，５）−ベンゾジアゼピン−１０−
オン、ｍ、ｐ、１８４　１８５℃（酢酸エチル）、を得
る。

同様にして： ４．９−ジヒドロ−１０Ｈ−チェノ（！ｔ、４−ｂ）（
１，５）ペンゾジアゼぎノー１０−オンおよび（１−メ
チル−４−ピペリジニリデン）酢酸４．９−ゾヒげロー
４−（（１−メチル−４−ビペリジニリデン）アセチル
−１０Ｈ−チェノＣ５，４−ｂ）（１，５）ベンゾジア
ゼピン−１０−オンを得る； ４．９−ジヒドロ−１０Ｉ（−チェノ［３，４−ｂ）［
１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンおよび１−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジノ酢酸
から ４．９−ジヒｔロー４−［（１−メチル−１゜２＊　５
ｅ　６−ｙ　）　ｙヒドロ−４−ピリジニル）アセチル
−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ〕［１，５］ペンゾゾア
ゼビン−１０−オンを得る；４．９−ジヒＰロー１０Ｈ
−チェノＣ５，４−ｂ）［１，５）ベンゾジアゼピン−
１０−オンおよび１−メチル−１，２，５，６−チトラ
ヒドローインニコチシ：酸から ４．９−ジヒドロ−４−（（１−メチル−１゜２．５．
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）カルボニル）−１
０Ｈ−チェノ［：３．４−ｂｌ（１゜５〕ベンゾジアゼ
ピン−１０−オン、ｍ、ｐ、２１０−２１２ｖ（アセト
ニトリル）、を得る；４．９−ジヒドロ−１−メチル−
１０Ｈ−チェノ［３，４−ｂ）［１，５）ペンゾジアゼ
ぎノー１０−オンおよび（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）酢酸から４，９−ジヒドロ−１−メチル−４−〔（
１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル〕−１０Ｈ−
チェノ（３，４−１：＋）（１，５）ベンゾジアゼピン
−１０−オンを得る； ４．９−ジヒげロー１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ）（１
，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよび（１，３−
ジメチル−４−ピペリジニル）酢酸から４，９−ジヒｒ
ロー４−（（１，３−ジメチル−４−ピペリジニル）ア
セチル）−１０Ｈ−チェノ［３，４−ｂ）〔１，５）ペ
ンゾジアゼぎノー１０−オンを得る（２ジアステレオマ
ーの混合吻）； ４．９−ジヒげロー１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ）Ｉ：
１．５）ベンゾジアゼピン−１０−オンおよび（８−メ
チル−８−アゾビシクロＣ５，２゜１〕オクト−６−イ
ル）−酢酸から４，９−ジヒドロ−４−（（＝８−メチ
ル−８−アゾビシクロ（３，２，１］−オクト−６−イ
ル）−アセチル〕−１０Ｈ−チェノＣ５，４−ｂｌ（１
，５）ベンゾジアゼピン−１０−オンを得る（２ジアス
テレオマーの混合）。

例　　４ ４．９−ジヒドロ−４−（（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）アセチル）−ｉｏＨ−チェノ−（３，４−１）［
１，５）ベンゾジアゼピン−１０−オン １．１９のエチルクロロホルメートを０℃で２０ｄのナ
ト２ヒドロフラン中に１．５７１（１０ミリモル）の（
１−メチル−４−ピペリジニル）−酢酸を含む懸濁液へ
滴下添加する。２．１６　、！？　（１０ミリモル）の
４．９−ジヒドロ−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ）Ｃｉ
ｔ　５）ペンゾジアゼぎノー１０−オンを得られた懸濁
液へ添加し、次にこれを１時間０℃で、またさらに４゛
時間環境温度で攪拌する。次にこれを１６０ＷＬｌの２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液上へ注ぎ、トルエンで抽出し、
かつ有機層を濃縮して乾燥させる。カラムクロマトグラ
フィー（シリカゾル；ジオキサン／メタノール１：１）
によって精製し、４，９−ジヒドロ−４−（（１−メチ
ル−４−ぎペリジニル）−アセチル〕−１０Ｈ−チェノ
（３，４−ｂ）［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オ
ンを得る。ｍ−ｐ−１８４−１８５℃（酢酸エチル）。

収量：　０．８゛４　ｇ（理論値の２４チ）。

同様にして： ４．９−ジヒドロ−１０Ｈ−チェノ［３，４−ｂ）（１
’、５）ベンゾジアゼピン−ｊ−１０−オンおよび１−
メチル−１，２，５，６−チトラヒｒローインニコチン
酸から４，９−ジヒｒロー４−〔１−メチル−１，２，
５，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−カルイニル
）−１ＤＨ−チェノ（３，４−１）（１，５）ベンゾジ
アゼピン−１０−オンを得る。ｍ、ｐ、　２１０−２１
’２°Ｃ（アセトニトリル）。

エンド−４，９−ジヒＰロー４−［（８−メチル−８−
７デピシクロ［３，２，１）オクト−６−イル）−アセ
チル）−１０Ｈ−チェノ〔６，４−ｂ）（１，５）ベン
ゾジアゼピン−１０−オン例１と同様にして４．９−ジ
ヒドロ−１０Ｈ−チェノ（３，４−ｂ）（１，５）−ベ
ンゾジアゼピン−１０−オンおよび（エンド−８−メチ
ル−８−アゾビシクロ［３，２，１）−オクト−６−イ
ル）アセチルクロリドから理論値の１４％の収量にて製
造する。無色結晶、ｍ、ｐ−１６７−１６８℃（アセト
ニトリル）。

Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３０２Ｓ　　（３８１，４９）計算値：
　Ｃ６６，１２Ｈ６，０８Ｎ１１．０１　８８．４０実
測値：　　６６．１６　５．９３　１１．１８　８．４
７ＩＲ（ＣＨ２Ｃｊｚ　）　：ＮＨ３３６５／ｃＲ：　
Ｃｏ　１６６５／［（広い）ＵＶ（、Ｃタノール）　：
　２５０ｎｍでショルダー（Ｅ＝０．１５）ＵＶ（！タ
ノール／　ＫＯＨ）　’　２５２ｎｍでショルダー（ｇ
＝０．１６）；２８４ｎｍでショルダー（Ｅ＝０．０８
）（ｃ＝５０１９／１．層の厚さ＝２ｆｌ）ｌＨ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｊｓ／Ｄ２ｏ）　：　δ＝８．０９（１ａ＝
ａ；Ｊ＝２．４Ｈｚ　　：　　１−Ｈ）：　　７．０−
７．５　（５Ｈ−ｍ：ａｒ、Ｈ）　　；　　２．８−３
．２　（２Ｈ−ｍ　　）　　；　　２−４−２−７　（
２Ｈ−ｍ　）＊　　１．７　　２−３　（５Ｈ−ｍ　）
：２−１８　（３ｎ−ｓ　　；Ｎ　　　ＣＨ３）：　　
０−８　　１．５ｐｐｍ（４Ｈ−ｍ） いくつかの製剤の製造をここに例を挙げて記載する： 例　　Ｉ ５ダの４，９−ジヒｒロー４−（（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）−アセチル）−１０Ｈ−チェノ（５，４−
ｂ）（１，５］−ベンゾシアぜビン−１０′−オンを含
有する錠剤 組成： 錠剤は次の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　５・０ダ乳１１　　　
　　１４８．０■ ジヤガイモデンプン　　　　　６５．０ｇ９ステアリン
酸マグネシウム　　　２．０り製造方法： ジャガイモデンゾンから加熱によって１０％粘液を製造
する。活性物質、乳糖および残存するジャガイモデンゾ
ンを一緒に混合し、１．５ｍメツシュ大のフルイを通し
て粘液と一緒に顆粒状とする。

この顆粒を４５℃で乾燥させ、再びフルイを通し、ステ
アリン酸マグネシウムと混合し、そして圧縮して錠剤と
する。

錠剤の重量＝２２０〜 パンチ＝　　　　９Ｂ 例　　■ ５１１９の４，９−ジヒドロ−４−Ｃ（１−メチル−４
−ピペリジニル）−アセチル）−１０Ｈ−チェノ［３，
４−ｂ〕ｃ１．５）ベンゾジアゼピン−１０−オンを含
有する被覆錠剤 例Ｉで製造した錠剤を、知られている方法によ９本質的
には糖およびメルクからなる外皮で被覆する。完成した
被覆錠剤をミツロウで磨く。

被覆錠剤の重量：６００ダ 例　　■ １ダの４，９−ジヒドロ−４−（（１−メチル−１，２
，５，６−テトラヒドロ−４−ピペリジニル）カルボニ
ル）−１０Ｈ−チェノ［３，４−ｂ）（１，５）ベンゾ
ジアゼピン−１０−オン−塩酸塩を含有するアンプル剤 組成： １アンプルは次の成分を含有する： 活性物質　　　　１．０■ 塩化ナトリウム　８．０ダ 蒸留水　　　全量　１ゴ 製造方法 活性物質および塩化ナトリウムを蒸留水中に溶かし、次
に定められた容量とする。この溶液をろ過により殺菌し
、かつ１ゴのアンプル中へ移す。

殺菌：１２０”Ｃで２０分 例　　■ ５ｍ９の４，９−ジヒドロ−４−Ｃ（１−メチル−４−
ピペリジニル）アセチル）−１０Ｈ−チェ組成： １坐剤は次の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　５．０ダ坐剤塊 （たとえばウィテゾソール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）　Ｗ　
４５”）１６９５．０〜 細粉活性物質を４０’Ｏｆで冷却した融解坐剤塊中に懸
濁させる。６７℃で塊をわずかに冷却した坐剤鋳型中に
注ぐ。

坐剤の重量：１．７．Ｆ 例　　Ｖ ４．９−ジヒドロ−４−（（１−メチル−１゜２．５．
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−カ”ｔ’＝ル）
−１ＤＨ−チェ／（３＋　　４−ｂ）［１，５］ベンゾ
ジアゼピン−１０−オン塩酸塩を含有する部側 □−■■■−１□雫−−■１□−□−―■■■ト組成： １００ｄの部側溶液は次の成分を含有する：メチルｐ−
ヒドロキシ安息香酸　　０．０３５　＆プロピルｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸　０．０１５９７ニソール　　　　　
　　　　　　　　０．５１メントール　　　　　　　　
　　　　０．０６１１精製エタノール　　　　　　　　
　　１０．０　＃活性物質　　　　　　　　　　　　　
　０．５ｇナトリウムシクラメート　　　　　　　　１
．０Ｉグリセロール　　　　　　　　　　１５．０　ｇ
蒸留水　　　　　　　　　　　全量ｉ　ｏ　ｏ、ｏゴ製
造方法： 活性物質およびナトリウムシクラメートをおよそ７０−
の水中に溶かし、かつグリセロールをそこへ添加する。

ｐ−ヒドロキシ安息香酸、アニソールおよびメントール
をエタノール中に溶かし、この溶液を攪°拌しながら水
性溶液へ添加する。最後に、混合′４ＩＪｔ−水で全量
１００ゴとし、ろ過していずれの懸濁粒子をも除去する
。

第１頁の続き ＠ｌ！−明者　　ルドルフ・ハメル イタリア国ミラノ・ビア・ファ ビオ・フイルジ３３ ０発　明　者　ピエロ・デル・ソルダトイタリア国モン
ザ・ビア・イー ・トツテイ２２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔式中ＲＬは水素原子又は１ないし４１１ｍの炭素原子
   を有するアルキル基を表わし、 Ｒ２は水素もしくは）１０ｒン原子又は１ないし４個の
   炭素原子を有するアルキル基を表わし、そして Ｒは（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル、（１−
   メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ビリゾニ
   ル）メチル、１−メチル−１，２゜５．６−チトラヒｒ
   ロー４−ピリゾニル、（１−メチル−４−ピペリジニリ
   ヂン）メチル又は（８−メチル−８−アゾビシクロ（！
   １．２．１）−オクト−６−イル）−メチル基（すべて
   の基は場合によっては複素環中においてもう一つのメチ
   ル基により置換されていてもよい）を表わす〕なる１を
   換チェノベン１戸ジアゼピノンならびに場合によっては
   その幾何異性体およびエナンチオマーおよび無機もしく
   は有機酸との生理学上相客れるその醒付加塩。 ｆ２Ｊ　　Ｒ【およびＲ−が同一でも又はお互いに異っ
   ていてもよく、水素原子又はメチル基を表わし、そして Ｒが（１−メチル−４−ピペリジニル）−メチル、１−
   −メチル−１，２，５，６−チトラヒーロー４−ピリゾ
   ニル又は（８−メチル−８−アずビシクロ［：３，２．
   １］オクト−３−イル）メチル基を表わすことを特徴と
   する特許請求の範囲第１項の一般式Ｉなる置換チェノベ
   ン・戸ジアゼピノンならびに場合によってはその幾何異
   性体およびエナンチオマーおよび生理学上相客れる無機
   もしくは有機酸とのその酸付加塩９ （３）４．９−ジヒドロ−４−（：（１−メチル−４−
   ピペリジニル）アセチル］−１０Ｈ−チェノ（３，４−
   ｂ）（１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンおよびそ
   の生理学上相客れる無機もしくは有機酸との酸付加塩で
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。 （４）１種もしくは２種以上の特許請求の範囲第１．２
   又は６項の一般式Ｉなる化合物を一般的な担体および（
   又は）賦形剤と一緒に含有する薬剤組成物。 （５）一般式 〔式中Ｒ１は水素原子又は１ないし４個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし、 ４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、そして Ｒは（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル、（１−
   メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ビリゾニ
   ル）メチル、１−メチル−１，２゜５．６−テトラヒド
   ロ−４−ビリゾニル、（１−メチル−４−ビリゾニウム
   塩）メチル又は（８−メチル−８−アゾビシクロ（３，
   ２，１１−オクト−６−イル）メチル基（すべての基は
   複素環中のもう一つのメチル基により場合によっては置
   換されていてもよい）を表わす〕 なる新規置換チェノベンゾジアゼピノンおよび無機もし
   くは有機酸とのその酸付加塩の製造において、 ａ）一般式 （式中Ｒ１およびＲｓは上記の定義と同じである）なる
   チエノベンデジアゼビンヲ、　一般式％式％（２） （式中Ｒは上記の定義と同じであり、まｒｓ　ｚはヌク
   レオホビック基を表わす） なる酸誘導体で、不活性溶媒中にて一２５℃と＋１３０
   °０との間の温度でアシル化するか、又はｂ）　　Ｒが
   場合によっては複素環中にてもう一つのメチル基により
   置換されていてもよい（１−メチル−１，２，５，６−
   チトラヒＰロー４−ビリシェル）メチルもしくは１−メ
   チル−１，２，５゜６−テトラヒドロ−４−ビリビニル
   基を表わす一般式Ｉなる化合物を提供するには、一般式
   （式中Ｒ，およびＲ，は上記の定義と同じであり、Ｘは
   強い酸素酸の酸基もしくはハロゲン原子を表わし、そし
   てＲ９は場合によってはメチル置換されていてもよい４
   −ビリジニルもしくは（４−ビリジニル）メチル基を表
   わす） なるビリゾニウム塩を、ボロ水素化物（ｂｏｒｏ−ｈｙ
   ｄｒｉｄａ　）もしくはアルコキシ−ポロ水素化物で、
   プロトン性溶媒中にて−４０”Ｃと＋５０’Ｏとの間の
   温度にて還元し、 ならびにこうして得られた一般式Ｉなる化合物をそれら
   の無機もしくは有機酸との塩に変換することからなるそ
   の製造方法。 （６）　　酸ハロゲン化物、エステル、酸無水物、混合
   酸無水物又はＮ−アルキル−２−アシルオキシピリジニ
   ウム塩を一般式ｍなる酸誘導体として用いることを特徴
   とする特許請求の範囲第５ａ項の方法。 （７）　　強鉱酸との混合無水物、特にシクロロリン酸
   、を一般式厘なる酸誘導体として用い、そして反応を不
   活性溶媒中にて酸−結合剤の存在下に行うことを特徴と
   する特許請求の範囲第５ａ項の方法。 （８）一般式Ｖａなるピリゾニウム塩をテトラヒドリｒ
   ホウ醗ナトリウムもしくはカリウム又はアルコキシ−、
   ジアルコキシ−もしくはトリアルコキシざ口水素化ナト
   リウムもしくはカリウムにより、−５ないし＋１０℃に
   てプロトン性溶媒、好ましくは水、メタノール、エタノ
   ールもしくは２−！ロバノール又はこれらの溶媒の混合
   物の存在下に還元することを特徴とする特許請求の範囲
   ＠５ｂ項の方法。 （９）一般式 （式中ＲＬおよびＲ，は上記の定義と同じである）なる
   チェノベンゾジアゼピノンを、一般式％式％（） （式中２はヌクレオホピック基、好ましくは塩素、臭素
   もしくはヨウ素原子を表わして、そしてＲｐは場合によ
   ってはメチル−置換４−ピリジニルもしくは（４−ピリ
   ジニル）メチル基を表わすうな金アシル化剤と、不活性
   溶媒中にて反応混合物の沸騰点までの温度にて反応させ
   て一般式なる化合物を生成し、次にこうして得られた化
   合物を一般式 ％式％（ （式中Ｘは強い酸素酸の酸基又はハロゲン原子を表わす
   ） なるメチル化剤で、不活性溶媒中にて一２０°と＋１３
   ０℃との間の温度でメチル化して一般式Ｖ’ａなる相当
   する化合物を生成することを特徴とする特許請求の範囲
   第６ｂ項の一般式Ｖａなる化合物の製造方法。