JPS5813551A - １３−アザトロンボキサン類似化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分として含有するトロンボキサン起因疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１６−アザトロンボキサン類似化合物に関する
。さらに詳しく言えば、トロンボキサンＡｘ　ｐｃ対す
る拮抗作用な有する新規なθ１１−メタノー１３−アザ
ー１１ｍ−カルバトロンパン酸誘導体、それらの製造方
法及びそれらを有効成分として含有するトロンボキサン
起因疾患治療剤に関する。

１９７５年、ハンイルダ（Ｈａｍｂｅｒｓｒ）　　らは
血小板内でプロスタグランジンＧ２がへミアセタール誘
導体に変換される系におい【不安定な中間体な経ること
を見い出した（Ｐｒｏｅ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓ
ｅｔ。

ＵＳＡ、７２巻第８号、２９９４−２９９８イージ（１
９７５）参照の夏と〕、この中間体はト・ンボキサンＡ
２（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　Ａ２　ｓ以下ＴＸＡｚと
略記する。）と命名ンｉ、次のような構造を有している
ことが確認された。

丁ＸＡｚ６ｃＨは種々の生理作用、例えば血小板凝集作
用、動脈収縮作用、血栓形成作用があることが見い出さ
れ、炎症、血栓症、心筋硬塞等の疾病の一因であると考
えられている。

最近本発明者らは、ＴＸＡ２に対する拮抗作用な有する
一般式 （式中、Ｘはエチレン基または乞？−ビニレン基な表わ
し、Ｙはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基な
表わし、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル
基、Ｒ２は水素原子またはヒト°ロキシ基な表わしｍは
１〜６の整数を表わしｎは１〜８の整数を表わす、）で
示される化合物を提案したし特開昭５５−１４３９３０
号参照のこと）。

その後、式 で示される化合物がＴＸＡ！拮抗剤として報告されてい
る（それぞれＰｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　８ｅ
ｉ。

ＵＳＡ、　７１．巻６号、２５６６〜２５７０イージ（
１９７９）７１Ｌび同誌、７６巻８号、４０９７〜４１
０１イージ（１９７９）参照のこと）。

本発−者、らはＴＸＡｚに対する強力な拮抗剤な見い出
すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式量で示される化合
物中の記号Ｙをイミノメチレン基（−ＮＨＯＨ−）　Ｉ
Ｃ置き換ｔにと［よ’）、ＴＸＡ［２ 対する拮抗作用が大幅に高められることを見い出し本発
明な完成した。

すなわち本発明は一般式 〔式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２の直鎖また
は分枝鎖アルキル基を表わし、２個のＲ２はともに水素
原子な表わすか、またはともにメチル基な表わし、　Ｒ
８は単結合または炭　、素数１〜５の直鎖または分枝鎖
アルキレン基を表わし、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、炭素１１〜５の直鎖または分枝鎖アルキル基、
トリハロメチル基、炭素数１〜５の直鎖ま１１′ たは分枝鎖アルコキシ基、、アミノ基または炭素：１・
″ 数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキル基１個または２個
で置換されたアミノ基な表わし、Ｙはエチレン基（，０
）１０Ｈ−）　ｔたはシス−ビニレン雪　　２　　　　
　　　　　□ を表わす、〕 で示される１３−アザトロンボキサン類似化合物。

及びそれらのシクロデキストリン包接化合物、及びＲが
水素原子を表わすときには、その酸の非毒性塩に関する
。

本発明は、一般式菌で示される化合物、すなわち光学活
性な「天然型」又はその鏡像体、又はそれらの混合物、
ｌＦ＃に「天然型」とその鏡像体との等量混合物からな
るラセミ体に関する。

特許請求の範囲な含む本明細書の構造式において、点線
は、一般的Ｋｌ！められている命名法の規則に従い、そ
れについている基が平面のうしろ側、すなわちα−配置
であり、太線〜は、それについている基が平面の画側、
すなわちβ−配置であり、波線は、それについている基
がα−又はβ−配置：、、１ 又はそれらの混合物アあることを示す。

当業者にとって明らかなように、一般式菌で１される化
合物は少なくとも２個の不斉中心な有しており、これら
２個の不斉中心は、８位と１２位？炭素原子である。更
にアルキル基及びアルキレン基が分枝鎖な表わす場合に
は、他の不斉中心が生じる可能性がある。よく知られて
いるように不斉中心の存在により異性体が生じる。しか
しながら一般式菌で示される化合物は、ビシクロ環の８
位と１２位の炭素原子についている置換基がトランスで
あるような配置を有している。従って一般式菌で示され
る化合物の８位と１２位の炭素原子についている置換基
がトランス−配置を有する異性体、及びそれらの混合物
が一般式菌で示される化合物の範囲に含まれる。

一般式Ｍで示される化合物中のＲか素わす炭素数１〜１
２のアルキル−としては、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、インチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシルンウンデシル、ｙデシル基、及びそれらの
異性体が挙げられるが、好ましいＲ１は水素原子、又は
炭−数１〜４のアルキル基、すなわちメチ□ル、−チル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル、焦−
ブチル、ｔす（−メチル基であり、より好ましいＲ１は
水素原子、又はメチル基である。

一般式菌で示される化合物中のＲ３が表わす炭素数１〜
５の直鎖または分枝−アルΦレン基としては、メチレン
、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、インタメ
°チレン基及びそれらの異性体が挙げられ、好ましいＲ
３はメチレン、エチレンマタはプロピレン−である。

一般式菌で示される化合物中のＲ４が表わす炭素数１〜
５の直鎖または分枝鎖アルキル基及びアルコキシ基又は
アルキル置換アミノ基中の炭素数１〜５の直鎖または分
枝鎖アルキル基としては。

メチル、エチル、プロピル、フチル、ペンチル基及びそ
れらの異性体が挙げられる。

好ましいＲ４は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水
酸基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ゾチ
ル、イソゾチル、鼾し−ゾチル。

ｔ＠ｒｔ−メチル、インチル、１−メチルブチル。

２−メチルブチル、６−メチルブチル、１，１−ジメチ
ルプロピル、１．２−ジメチルプロピル％１−エチルプ
ロピル、２．２−ジメチルプロピル、トリフルオロメチ
ル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルア２ノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノまたはジメチルアミノ基であ
り、より好ましくは。

水素原子、メチル、エチル、プロピル基である。

Ｒ４−はインゼン環の２位、６位または４位のうちどの
位置に結合していてもよいが好ましくは、３位または４
位であり、より好ましくは４位である。

一般式菌で示される化合物中の−（ＯＨ）−基は、　ｍ メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
インタメチレン、ヘキサメチレン基な表わすが、好まし
いその基はトリメチレン基である。

本発明に従えば、一般式菌で示される１３−アザトロン
ボキサン類似化合物は一般式 （式中、すべての記号は前門１と同じ意味な表わす、） で示される化合物と一般式 ％式％（） （１） （式中、Ｘは）・ロゲン原子な表わし、Ｒｓはトシル基
またはメシル基な表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす、） で示される化合物を反応させることにより得られる。

この反応はよく知られており、不活性有機溶媒。

例工ばメタシール、エタノールのような低級アルカノー
ル、塩化メチレジ、あるいはクロロホルム中、ＯＣから
溶媒の還一温度で行なわれる。

一般式（■）、（■）及び（Ｉ［）で示される化合物は
それ自身よく知られているかあるいはよく知られ【いる
方法により公知の化合物から得ることができる。

一般式（Ｖｌ）で示される化合物は１次の図式Ａに示し
た一連の反応により得られる０式中、ＴＩＰはテトラヒ
「ロピランー２−イル基を表わし、Ｍｓはメタンスルホ
ニル基な表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。

図式　Ａ 図式Ａ中、各工程は公知の方法な用いて行なうことがで
き、例えば工程（ａ）はノ壁うホルムアルデヒドを用い
封管中で加熱することにより行なわれ工程（ｂ）はＰ−
）ルエンスルホン酸の存在下塩化メチレン中２．３−ジ
ヒドロピランを用いて行なわれ、工１ｉｆｅ）はテトラ
ヒドロフラン中ジポランを用いて行なわれ、工程（ｂ）
はジエチルエーテル中クロム酸溶液を用いて行なわれ、
工程〔・〕はメタノール中水素化ホウ素ナトリウムな用
いてｏｃで反応させるか、又は特開昭５４−７６５５２
号明細書虻載の方法により行なわれ、工程［ｆ）は塩化
メチレン中トリエチルアミンの存在下メタンスルホニル
クロリｒを用いてｏｃで反応させることＫより行なわれ
、工程（ｇ）はへキサメチルホスファアミド（ＨＭＰＡ
）　　中アジ化ナトリウムな用いて加熱するととにより
行なわれ、工程〔ｈ〕はジエチルエーテル中水素化リチ
？台アルミニウムを用いて行なわれ、工程（ｉ）は塩化
メチレン中ピリジンの存在下トリフルオロ酢酸無水物な
用いてｏｃで反応させるととくより行なわれ、工程ＣＤ
はメタノール中ｐ−）ルエンスルホン酸存在下反応させ
ることにより行なわれ、工程［ｋ）はジメチルスルホ、
　　キシド中トリエチルアミンの存在下三酸化イオウ−
ピリジン錯体を用いて行なわれる。工程（ｊ）はジメチ
ルスルホキシｒ中一般式 換されていないか炭素数１〜４のアルキル基で置換され
ているフェニル基、好ましくはフェニル基、又は炭素数
１〜６のアルキル基、好ましくはブチル基又はヘキシル
基、又はシクロヘキシル基を表わし、ｍは前記と同じ意
味を表わす、）で示されるホスホニウム化合物のイリド
す用いてウイテイヒ反応を台ない、所望により後述のエ
ステル化法を用いてエステル化な行ない、更に所望によ
り、水素化竺・岬１例えばパラジウム炭素、ノラジウム
黒、二酸化白金の存在下メタノール、エタノールの如き
低級アルカノール中水本化反応（付すととＫより行なわ
れる。イリドは一般式（Ｘｌ）で示される化合物な適当
な塩基１例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピ
ルアミｒ、ジムシルナトリウム、ナトリウムメトキシｒ
、カリウムｔ・ｒｔ−ブト命シト°、トリエチルアミン
郷、好ましくはジムシルナトリウム存在下で反応させる
ことＫより得られる。ホスホニウム化合物（×１）は、
それ自身公知であるか、又は公知の方法により製造され
る。工１〔ｍ〕は後述のケン化反応に付し。

所望により後述のエステル化反応に付すことＫより：：
：：：″ｘ−＋ｔ＊ｂ。。、□、。６８１．。。

Ｃｈ＠ｗ、　Ｂａｒ、、　１００．　３６２７（１９６
７）記載の２−オキツノルビ゛ナン４ｔＪ、　Ｏｒｇ、
　Ｏｈｅｍ、ｓ　２Ｂ−１１２８（１９６３）記載の方
法を用いて、ウィティヒ反応に付すととにより得られる
。ふたつのＲ２がともにメチル基を表わす図式Ａ中の出
発物質はβ′−ピネンとして公知である。

さらに本発明に従えば、一般式菌で示される化合物は次
の図式ＢＫ示した一連の反応により１図式Ａ中の一般式
ωで示される化合物からも製造される０式中、すべての
記号は前記と同じ意味ケ表わす。

図式Ｂ中、工程〔ａ〕は一般式（Ｖｌ）の化合物と一般
式（■）、（■）または（１Ｋ）の化合物を反応させる
ために、Ｉｉｌ記した方法により行なわれる。工程（０
）はＪ、　Ａｍ＊ｒ、　Ｃｈｅｗ、　ＳＯｃ、ｅ　７３
巻、２３９０イー：）（１９５１年）ＶＣ記載された方
法、例えば塩基の存在下、トルエンのような不活性有機
溶媒中９．ＯＣから溶媒の還流温度でエチルクロロホル
メートと反応させることＫより行なわれる。工程（ｐ）
、（ｑ）、（ｒ）及び〔８〕は、それぞれ図式Ａ中の工
程（ｊ）、　（ｋ）、　（ｔ）及び（ｍ）のために前記
した方法により行なわれる。

凰 Ｒが水素原子を表わし、他の記号は前記と同じ意味な表
わす一般式菌で示されるカルボ／＃は、Ｒが水素原子以
外を表わし、他の記号は前記と同じ意味な表わす一般式
菌で示される相当するエステルな公知の方法でケン化す
るととＫよっても又得ることができる０例えばケン化の
方法はＪｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　８ｏｎｓｓ　Ｉｎｅ
、社（米国）発行の％Ｉ３ｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　　ｏｆ
　　Ｏｒｇａｎｉｅ　　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　　Ｍｅｔ
ｈｏｄｓＪ第１巻（１９７１年）、雛２巻（１９７４年
）、第３巻（１９７７年）のセクション２３に記載され
ているが、好適なケン化は、ナトリウム、カリウム。

リチウムの如きアルカリ金属、又はカルシウム。

ノくリウムの如きアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸
塩の水溶液な用いて水と混和し５る溶媒１例えばジオキ
サン、テトラヒＦ’ａフランの如きエーテル、又はメタ
ノール、エタノールの如き炭素数１〜４のアルカノール
の存在下又は不存在下−１０Ｃかも１００Ｃの温度、好
ましくは室温で行なうか、又はナトリウム、カリウム、
リチウムの如きアルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩な用
い、無水メタノール、エタノールの如き炭素、１〜４の
無水アルカノール中−１０Ｃ，から１００Ｃの温度、好
ましくは室温で行なわれる。

Ｒが水素原子以外な表わし、他の記号は前記と同じ意味
を表わす一般５Ｆ：、（ｔ／Ｉで示されるエステルは、
Ｒが水素原子な表わし、他の記号は前記と同じ意味な表
わす一般式菌で示される相当するカルボン酸な公知の方
法でエステル化することＫよっても又得ることができる
。カルボン酸をエステル化する方法はよく知られており
、例えば（１）ジアゾアルカンを用いる方法、又は（２
）Ｎ、Ｎ　−５）メチルホルムアミド１−ジアルキルア
セタールな用いる方法［Ｈｓｌｖ、　Ｃｈｊｍ、　Ａｅ
ｔｌｓ４８．１７４６（１９６５）参照〕を用いて行な
われる。

ジアゾアルカンを用いるエステル化は、相当する酸と適
当なジアゾアルカンを用いて不活性有機溶媒１例えばジ
エチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレｙ、アセトン
、メタノール、又はそれらの２以上の混合溶媒中室温か
ら一１０ｔ’の温度。

好ましくはＯＣで行なわれる。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミｒ−ジアルキルアセタール
を用いるエステル化は、無水はンゼン中相蟲する酸と適
当なＮ、Ｎ−ジメチルホルムアｔｙ−ジアルキ゛ルアセ
タール１例えばＮ、Ｎ−ジメチル基ルムア建ドージメチ
ルアータールを用いて室温からＯＣの温度で行なわれる
。

一般式菌で示される１３−アザトロンボキサン類似化合
物のシクロデキストリン包装化合物は。

α−１β−あるいはγ−シクロデキストリンあるいはそ
れらの混合物を用いて特公昭５０−３３６２号及び同５
２−３１４０４号明細書記載の方法な用いるととにより
得られる。シクロデキストリン包接化合物に変換するこ
とＫより一般式菌で示されるアザトロンボキサン類領化
合物の安定性が増大する。

Ｒ１が水素原子を表わす一般式菌で示される酸は、公知
の方法で塩に変換される。塩は非毒性の塩であることが
好ましい、ここで非毒性の塩とは動物の組織に対して比
較的無毒で、治療に必要な量を用いたとき一般式菌で示
される化合物の有効な薬理的性質がそのカチオンにより
生じた副作用によって損なわれないようなカチオンの塩
を意味する。塩は水溶液であることが好ましい、適当な
塩には、例えばナトリウム、カリウムの如きアルづ：、
： カリ金属の塩、力〃シウム、マダネシウムの如きχ アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、及び薬学的に
許容される（非毒性の）ア建ン塩が含まれる。カルボン
酸とそのような塩を形成する適当な７２ンはよく知られ
ており１例えば理論上アンモニアの１個あるいはそれ以
上の水素原子を他の基に置き換えて得られるアミンが含
まれる。その基は１個以上の水素原子が壷換されている
ときは同じでも異なってもよいが、例えば炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数２又は３のヒｒロキシアルキル基
から選ばれる。適当な非毒性アミン塩は、テトラメチル
アンモニウムの如きテトラアルキルアンモニウムの塩、
′及びメチルアミン、ジメチルアミン、シクロインチル
ア電ン、インシルアよン。

７エネチルアミン、ピペリジン、″モノエタノールア電
ン、ジエタノールア電ン、リジン、アルギニンの如゛き
有機アミンの塩が挙げられる。

塩は一般式菌で示される酸を公知の方法１例えば適当な
溶媒中で一般式■）で示される酸と適当な塩基１例えば
アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物あるいは炭
酸塩、水酸化アンモニウム。

アンモニア又は有機アミンを理論量ずつ反応させて得ら
れる。塩はＳ＊を凍結乾燥するかあるいは。

反応溶媒に充分不溶であるならば、Ｐ遇するか。

あるいは、必要ならば溶媒を一部除去したのちＰ遇する
ととＫより単離される。

一般式菌で示される本発明化合物はＴＸＡｚに対する拮
抗作用、特に血小板凝集抑制作用、動脈収縮を抑制する
作用な有している０例えば実験室の実験では、□（５Ｚ
、１５璧）−２１１−メタノ−１へ１０−４．’メチル
ー１３−アザー１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１
″７．１　Ｂ、　１９．２０−テトラツルー１１１−カ
ルノｆトロンポー５−エン酸の、中と）の血液を用いた
２１１−メタノエポキシ−ＰＧＭｓ　（Ｔｅｔｒａｈ＠
ｄｒｏｎ　ＩＪ＠ｔｔ＠ｒｌａ　１９５７ｄ　−ジ（１
９７５′年）参照のこと、〕Ｋよって誘発される血小板
の凝集を５０’１ｌｌｌ害するのに必要な濃度は１．５
μＭであり、（ｌ）ヒトの血液を用いた了うキＶン酸に
よって誘発され□る血小板の凝集を５０％阻害するのに
必要な一度は０．９４４μＭであり。

さらに＠）ラツーを用いた（９．１１　Ｌ　（１１，１
２）−ジメタノートロンボキサンム鵞（Ｔ＠ｔｒａｈ・
ｄｒｏｎＬｅｔｔ＠ｒｓｉｓ　５６６１　ｄ−ジ（１９
７９年）参照のこと、〕によって誘発される動脈の収縮
を５’Ｏ％ｌＩ害するのに゛必要な濃度は０．３５ＦＭ
であった。

一般式めで示される本発明化合物はＴＸＪｌｖｉｃ対す
る拮抗作用、特に血小板凝集抑制作用、動脈収縮を抑制
する作用を有しているので１人間な含めた哺乳動物、％
に人間における炎症、高血圧症。

血栓、脳卒中、喘息、心筋硬塞、狭心症、脳硬ｌＩ。

急性心臓死の予防治療のために有用である。そのために
用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療
期間１年令１体重醇により決められるが、通常成人−人
当り１回の°投与量は、経口。

直腸内、静脈内、筋肉内、又は皮下投与で０．１■から
１＃である。投与に用いられる薬剤組成物の例としては
１錠剤、丸薬、散剤、１ｍ粒剤、カプセル剤、生薬、注
射剤等が挙げられ、これらの組成物は、当業者によく知
られた公知の方法により製造することができる。

本発明に含まれる一般式菌で示される化合物のうち、好
ましいものとしては−例えば （５Ｚ、１５￥）−θ１１−メタノー１０．１０−ジメ
チル−１５−アザ−１５−ヒＰロキシー１６−７！二＃
−１″７．１８，１９．２０−？）う／＃−１１ａ中カ
ルバトロンポー５−エンｔ１１、（１５Ｆ、）＝９．１
１−メタノ−ＩＱ、１０−ジメチル−１３−アザ−１５
−ヒｒロキシー１６−７エニルー１″７．１８．１９．
２０−テトラノ＃−１１ｍ−カルノζトロンパン酸、 （５２，１５等’）　−９，１１−メタノ−ＩＱ、１０
−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（
４−メチルフェニル）−１７，１ｆＬ１究２０−テトラ
ツルーｌｌｍ−カルバトロンポー５−エン酸。

（１５耳）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル
−１３−アザ−１５−ヒＶロキシー１６−（４−メチル
フェニル）−１″７．１８．１９．２０−テトラツルー
１１ｉ−カルバトロンパン酸、 （５２，１５等）　−９，１１−メタノ−ＩＱ、１０−
ジメチル−１３−アザ−，１５−ヒＶロキシー１６−（
４−エチルフェニル）　−１７，１８，１９，２０−テ
トラツルーｌｌｍ−カルハトロンポー５−エン酸。

（１５り−９，１１−メタノ−ＩＱ、１０−　　ジメチ
ル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−エチ
ルフェニル）　−１７，１８，１９２０−テトラツルー
ｌｌｍ−カルバトロンパン酸。

（５２，１５吟）−２１１−メタノ−１０，１０−ジメ
チル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−プ
ロピルフェニル）−１″７．１８．１９．２０−？）９
ノＡ／−１１１−カルバトロンボ−５−エン酸。

（１５リ−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル−
１３−アザ−１５−ヒ殴ロキシー１６−（４−プロピル
フェニル）　−１７，１８，１９，２０−テトラツルー
ｌｌｍ−カルバトロンパン酸。

（５Ｚ、１５与）　−９，１１−メタノ−１へ１０−ジ
メチル−１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１６−（４−
ブチルフェニル）　−１７，１８，１９，２０−テトラ
ツルー１１ａ−カルバトロン、Ｎ−５−エン酸、（１５
リ−９１１−メタノ−１０，１０−ジメチル−１３−ア
ザ−１５−ヒト０ロキシー１６−（４−ブチルフェニル
）　−１７，１８，１９，２０−テトラノルー１１１−
カルバトロンパン酸。

（５Ｚ、１５与）　−９，１１−メタノ−１へ１０−ジ
メチル−１６−アザ−１５−ヒト９ａキシ−１６−（４
−胚１−ブチルフェニル）　−１７，１８，１９゜２０
−テトラツルーｌｌｍ−力ルノドロンボー５−エン酸、 （１５￥）−９，１１−メタノ−１へ１０−ジメチル−
１３−アザ−１５−ヒＶロキシー１６−（４−ｔ＠ｒｔ
−ブチルフェニル）　−１７，１＆　１９．２０−テト
ラツルーｌｌｍ−カルバトロンパン酸。

（５Ｚ、ＩＱ）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメ
チル−１３−アザ−１５−ヒト０ロキシー１６−（４−
インチルフェニル）　−１７，１８，１９，２０−テト
ラツルー１１ａ−カルバトロンボー５−エン酸。

（１５与）−究１１−メタノー１０，１０−ジメチル−
１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−インチル
フェニル）−１″７．１　Ｂ、１９．２０−テトラツル
ー１１’ａ−カルバトロンパン酸。

（５２，１５与）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ｙメチル−１５−アザ−１５−ヒＰロキシー１６−（４
−クロロフェニル）　−１７，１８，１９，２０−テト
ラツルーｌｌｍ−カルバトロンボ−５−エン酸。

（１５与）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル
−１６−アザ−１５−ヒト１０キシー１６−（４−クロ
ロフェニル）−１ス１８．１９．２０−テトラツルー１
１’ａ−カルバトロンパン酸、 （５Ｚ、１５墾）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（４
−フルオロフェニル）−１１１８，１９，２０−テトラ
ツルー１１ｍ−カルバトロンボ−５−エン酸、 （１５写）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル
−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオ
ロフェニル）　−１７，１８，１９，２０−テトラツル
ー１１ａ−カルバトロンパン酸。

（５Ｚ、１５耳）−２１１−メタノ−１０，１０−ジメ
チル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−）
リフルオロメチにフェニル）　−１７，１８゜１：・ １９、２０−テトラツルー１１＆−力ルパトロンボー５
−エン酸、 （１５’ｑ）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチ
ル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）　−１７，１８，１９゜２０
−テ）９／ル−ｌｌｍ−カルノζトロンパン酸、（５Ｚ
、１５％）−９，１１−メタノ−１へ１０−ジメチル−
１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１６−（４−ヒト１０
キシフエニル）　−１７，１８，１９，２０−？）９／
ル−ｌｌｍ−カルバトロン、１ｆ−５−エン酸。

（１５午）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル
−１３−アザ−１５−ヒＦロキシー１６−（４−ヒｒｏ
キシフェニル）−１１１８，１９，２０−テトラツルー
１１ａ−カルバトロンパン酸。

（５Ｚ、１５リ−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメ
チル−１３−アザ−１５−ヒＶロキシー１６−（４−ア
ミノフェニル）−１″７．１　Ｂ、　１９．２０−テト
ラツルーｌｌｍ−カルバトロン、Ｎ−５−エン酸。

（１５外）−９，１１−、ＩＩタノー１０．１０−ジメ
チル−１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１６−（４−ア
ミノフェニル）　−１７，１８，１９，２０−テトラツ
ルーｌｌｍ−カルバトロンパン酸、 （５Ｚ、１５等）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１６−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（３
−メチルフェニル）　−１７，１８，１９，２０−テト
ラツルー１１１−カルバトロンボー５−エン酸、（１５
与）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル−１６
−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニ
ル）　−１７，１８，１９，２０−テトラツルーｌｌｍ
−カルバトロンパン酸、 （５Ｚ、１５町）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１３−アザ−１５−ヒト９０キシ−１６−（
３−エチルフェニル）　−１７，１８，１ρ２０−テト
ラノルー１１ａ−カルバトロン、１ｆ−５−エン酸。

（１５〜）−θ１１−メタノづ０，１０−ジメチル−１
３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェ
ニル）　−１７，１８，１９，２０−テトラツルーｌｌ
ｍ−カルバトロンパン酸、 （５Ｚ、１５リー９．１１−メタノ−１０，１０−ジメ
チル−１６−アザ−１５−ヒＶロキシー１６−（！１−
プロピルフェニル）　−１７，１８，１θ２〇−テトラ
ツルーｌｌｍ−食ルパトロンボ−５−エン酸、 （ＩＱ）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル−
１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピル
フェニル）　−１７，１８，１９，２０−テトラツルー
１１１−カルバトロンパン酸。

（５２，１５与）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１３−アザ−１５−ヒト１０キシ−１６−（
３−ブチルフェニル）　−１７，１８，１９，２０−テ
トラツルー１１ａ−カルノｚトロンボー５−エン酸、（
１５与）−９，１１−メタノ−１へ１０−ジメチル−１
３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−ブチルフェ
ニル）−１１１８，１９，２０−テトラツルーｌｌｍ−
カルバトロンパン酸。

（５Ｚ、１５））−９，１１−＃’／−１０．１０−ジ
メチルー１３−アザ−１５−ヒト１０キシ−１６−（３
−ｔａｒｔ　−ブチルフェニル）　−１７，１８，１９
゜２０−テトラツルー１１１−力ルバトロンボー５−エ
ン酸。

（１５１ヰ）−２１１−メタノ−１α１０−ジメチル−
１５−アザ−１５−ヒＶロキシー１６−（３−ｔ＠ｒｔ
−ブチルフェニル）　−１７，１８，１９，２０−テト
ラツルーｌｌｍ−カルバトロンパン酸、（５Ｚ、１５等
）−２１１−メタノ−Ｉ　Ｇ、　１０−ジメチル−１３
−アザ−１５−ヒト９０キシ−１６−（３°−−ｅｙチ
ルフ−ｃニル）−１７，１８，１９，２０−テトラツル
ーｌｌｍ−カルバトロンボ−５−エン酸、 （１５等）−３１１−メタノ−１０，１０−ジメチル−
１５−アザ−１５−ヒＶロキシー１６−（３−インチル
フェニル）　−１７，１８，１９，２０−ｆ　）　ツノ
ルー１１畠−カルパトロンパン酸。

（５Ｚ、１５号）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（３
−クローフェニル）　−１７，１８，１９，２０−テト
ラツルー１１ｍ−カルバトロン、１ｔ−５−エン酸、（
１１，）−９，１１−メ／／−１□ｌｏ−ジ）ｆｋ−１
３−アザ−１５−ヒト°ロキシー１６−（３−□ クロロフェニル）　−１７，１８，，１９，２０−テト
ラツルーｌｌｍ−カルバトロンパン酸。

（５Ｚ、１５番）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１６−アザ−１５−ヒＶロキシー１６−（６
−フルオロフェニル）　−１７，１８，１９，２０−テ
トラツルーｌｌｍ−カルバトロンボー５−エン酸、 （１５”ｌ、）−９，１１−メタノ−Ｉ　ＣＩ、　１０
−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（
３−フルオロフェニル）−１″７．１８．１９．２０−
テトラツルー１１ａ−力ルノＺトロンノ七ン酸、（５２
，１５野）−究１１−メタノ−１０，１０−ジ。

メチル−１３−アザ−１５−ヒト°ロキシー１６−（３
−）　１３フルオロメチルフエニル）　−１７，１８゜
１９、２０−テトラツルー１１１−カルバトロンボー５
−エン酸。

（ＩＱ）−凭１１−メタノー１０．１０−ジメチル−１
３−アザ−１５−ヒｙロキシー１６−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）　−１７，１８，１９゜２０−テト
ラツルー１．、、リーカル・書・ンパン酸、（５Ｚ、１
５″’ｑ）−９，１１’−メ／／−１０，１０−ジメチ
ル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−１、（３−
ヒｙロキシフェニル）−１″７．１８．１９．２０−チ
トラノル−１１１−力ルバトロンボー５−エン酸。

（１５桿）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル
１−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１５−（３−ヒＶ
ａ＊ｖｙｘ＝ｓｙ）　−１７，１８，１９，２０−？）
ラノルーｌｌｍ−カルノｅ　）ロンノＺン酸、（５Ｚ、
１５号）−ρ１１−メタノー１０．１０−ジメチル−１
３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−７９／７！
ニル）−１７，１８，１９，２０−？トラツルー１１ａ
−カルバトロンポー５−エン酸、（１５い−２１１−メ
タノ−１０，１０−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒド
ロキシ−１６−（３−アミノフェニル）　−１７，１８
，１θ２ｏ−テトラツルー１１１−カルバトロンパン酸
、 （５ｚ、１５〜）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１３−アザ−１５−ｋ）’ロキシー１７−フ
ェニルー１ａｌθ２０−トリノル−１１ｍ−カルバトロ
ンボ−５−エン酸、 （１５号）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル
−１５−アザ−１５−ヒｒロキシー１７−フェニル−１
８，１９，２０−）リノルーｌｌｍ−カルバトロンパン
酸。

（５Ｚ、ＩＱ）−９，１１−メｐ、ｔ−ｔｏ、１ｏ−ジ
メチル−１３−アザ−１５−ヒト１０キシ−１７−（４
−メチルフェニル）　−１８，１９，２０−トリノル−
１１ａ−カルバトロンボ−５−エン酸、（１５い−９，
１１−メタノ−１α１０−ジメチル−１３−アザ−１５
−ヒドロキシ−１７−（４−メチルフェニル）−１８，
１９，２０−）リノルーｌｌｍ−カルバトロンパン酸、 （５２，１５″Ｆｒ）−９，１１−メ／／−１（１１０
−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１７−（
４−エチルフェニル）−１８，１９，２０−トリノル−
１１ｍ−カルバトロン、ｔｔ−５−エン酸。

（１５卑）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル
−１３−アザ−１５−ヒＰロキシー１７−（４−エチル
フェニル）−１８，１９，２０−トリノル−１１畠−カ
ルバトロンパン酸。

（５Ｚ、１５年）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１３−アザ−１５−ヒト９０キシ−１７一Ｃ
４−プＵピルフェ＝ｋ＞　−１８，１９，２０−）ジノ
ル−１１１−カルノでトロンボー５−エン酸、（１５￥
）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル−１３−
アザ−１５−ヒドロキシ−１７−（４−プロピルフェニ
ル）　−１８，１９，２０−）リノルー−１１１−カル
バトロンパン酸、 （５２，１５１−５！１１−メタノ−１ａｌＯ−ジメチ
ル−１３−ブー−１５−ヒドロキシ−１７−（４−ブチ
ルフェニル）　−１８，１９，２０−トリノル−１１ｍ
−カルバトロンボ−５−エン酸、（１５ζ）−９，１１
−メタノ−１０，Ｉ　Ｏ−ジメチル−１３−７ザー１５
−ヒドロキシ−１７−（４−ブチルフェニル）−１８，
１９，２０−）リフルー１１１−カルノトロンノ櫂ン酸
、 （５Ｚ、１５号）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１３−アザ−１５−′七ｒロキシー１７−（
４−ｔａｒｔ−ブチ、ｖ７ｚ＝ル）　−１８，１９，２
０−ト９ツルーｌｌｍ−カル〉マドロンポー５−エン酸
。

（１５与）−９，１１−メタノ−１［Ｌｌｏ−ジメチル
−１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１７−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェニル）−１８，１９，２０−）リフルー
１１１−カルバト四ンバン酸。

（５Ｚ、１５ｑ）−９，１１−メ）／−ＩＱ、１０−ジ
メチル−１３−アザ−１５−ヒト９０キシ−１７−（４
−インチルフエ二Ａ−）−１８，１９，２０−）リノル
ーｌｌｍ−カルノ叱）ロンポー５−エン酸、（ＩＱ）−
９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル−１３−アザ
−１５−ヒｙロキシー１７−（４−インチルフェニル）
−１８，１９，２０−）リフルー１１ＪＩ−カルバトロ
ンパン酸、 （５２，１５呼）　−９，１１−メタノ−Ｉ　Ｑ、　１
０−ジメチル−１３−ブザー１５−ヒｒロキシー１７−
（３−メチルフェニル）　−１８，１９，２０−）ジノ
ル−１ｌｍ−カルバトロンポー５−エン酸。

（１５号）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル
−１３−アザ−１５→・ヒＶロキシー１７−（３−メチ
ルフェニル）　−１８，１９，２０−）ジノル−１１ａ
−カルバ）ロン・し酸、 （５Ｚ、１５勢）　−９，１１−メタノ−１へ１０−ジ
メチル−１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１７−（５−
エチルフェニル）−１８，１９，２０−トリノル−１１
ｍ−カルパトｐンボー５−二ン酸、（ＩＱ）−９，１１
−メタノ−１０，１０−ジメチル−１３−アザ−１５−
ヒト９０キシー１７−（３−エチルフェニル）　−１８
，１９，２０−）ソノルー１ｌｍ−カルバ）ロンノ考ン
酸、 （５ｚ、ＩＱ）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメ
チル−１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１７−（５−プ
ロピルフェニル）−１８，１９，２０−トリノル−１１
１−カルバトロンボー５−エン酸。

（１５り−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル−
１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１７−（５−プロピル
フェニル）−１８，１９，２０−ト、リノルー１　”１
　ａ−カルバトロンパン酸、 （５Ｚ、１５￥）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジ
メチル−１６−アザ−１５−ヒＶロキシー１７−（３−
ブチルフェニル）−１８，１究２ｏ−トリノル−１１ａ
−カルノミトロンポー５−エン酸。

（１５））−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル
−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１７−（３−ブチル
フェニル）　−１８，１９，２０−）リノルー１．１　
ｍ−カルバトロンパン酸、 （５２，１５￥）　−９，１１−メタノ−１１１０−ジ
メチル−１６−アザ−１５−ヒドロキシ−１７−（３−
ｔ＠ｒｔ−メチルフェニル）−１８，１９，２０−トリ
ノル−１１ａ−カルバトロンボー５−エン酸、 （ＩＱ）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル−
１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１７−（３−ｔｅｒｔ
−ブチルフェニル）−１８，１９，２０−）ジノル−１
１ａ−カルバトロンパン酸。

（５Ｚ、１５ｑ）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジ
メチル−１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１７−（３−
インチルフェニル）−１８，１９，２０−）ツノルー１
１ａ−カルノでトロンボー５−エン酸。

（１５￥）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル
−１３−アｆ−１５−ヒドロキシ−１７−（３−インチ
ルフェニル）−１８，’１９．２０−）ジノル−１１ａ
−カルバトロンパン酸。

（５Ｚ、１５１Ｆ）−９，１１−メタ／−１０，１０−
ジ−メチル−１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１Ｂ−フ
ェニル−１９，２０−ジノル−１１ａ−力ルパトロンボ
ー５−エン酸。

（１５整）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル
−１３−アザ−１５−ヒＶロキシー１８−フェニル−１
θ２０−ジノル−１１ｍ−カルノリロンパン酸、 （５Ｚ、ＩＱ）−９，１１−メタｚ−ＩＱ、１０−ジメ
チル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１８−（４−メ
チルフェニル）−１９，２０−ジノル−１１ｍ−カルバ
ζトロンボー５−工ン酸。

（ＩＱ）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル−
１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１８−（４−メチルフ
ェニル）−１９，２０−ジノル−１１１−カルバ）ロン
パン酸。

（５Ｚ、ＩＱ）−９，１１−ｉｐｉ−１α１ｏ−ジ・・
ｉ） メチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１８−（４−
エチルフェニル＞−１究２ｏ−ジノル−１１ａ−カルバ
トロンボー５−エン酸、（１５リー９．１１−メタノ−
ＩＱ、１０−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒｙＥ２キ
シ−１８−（４−エチルフェニル）　−１９，２０−ジ
ノル−１１ａ−カルノトロンノζン酸、 （５２，１５を）−２１１−メタノ−［Ｌｌｏ−ジメチ
ル−１３，−アザ−１５−ヒＶロキシー１８−（４−プ
ロピルフェニル）−１９，２０−ジノル−１１ｍ−カル
バトロンボ−５−エン酸、（１５等）−９，１１−メタ
ノ−１［Ｌｌｏ−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒト°
ロキシー１８−（４−プロピルフェニル）−１９，２０
−ジノル−１１ｍ−カルパトロンノＺン酸。

（５Ｚ、１５″ｔ、）−９，１１−メタノ−１へ１０−
ジメチル−１３−アザ−１５−ヒｒロキシー１８−（４
−ブチルフェニル）−１９，２０−ジノル−１１ａ−カ
ルパト四ンポー５−エン酸。

（１５驚）−９，１１−２／タノーＩＱ、１０−ジメチ
ル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１８−（４−ブチ
ルフェニル）　−１９，２０−ジノル−１１１−カルバ
トロンパン酸、 （５２，１５′ＦＴ）−９，１１−メｌ／−１０，１０
−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒト°ロキシー１８−
（４−ｔ＠ｒｔ−エチルフェニル）−１９，２０−ジノ
ル−１１１−力ルノ（トロンボー５−エン酸。

（１５′り−９，１１−メタノ−ＩＱ、１０−ジメチル
−１３−アザ−１５−ヒト°ロキシー１８−（４−１＠
ｒｔ−ブチルフェニル）−１凭２ｏ−ジノル−１１ｍ−
カルバドロンパン酸。

（５Ｚ、１５嶌）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１８−（４
−インチルフェニル）　−１９，２０−ジノル−１１ｍ
−カルノリロンポー５−エン酸、（１５ｗｒ）−９，１
１−メタノ−１０，１０−ジメチル−１３−アザ−１５
−ヒＶロキシー１８−（４−′インチルフェニル）−１
９，２０−ジノル−１１１−カルパトロンノでン酸 及びそれらに相当する１０位についている２個のメチル
基が水嵩原子で置換された化合物、及びそれらのエステ
ル（特にメチルエステル）、及びそれらのシクロデキス
トリン包接化合物、及びそれらのシクロデキストリン包
接化合物、及びそれらの非毒性塩が挙げられる。

なお、特許請求の範囲を含む本明細書において。

１１聰−カルパトロンノＺン酸というのは、次式に示す
骨核構造を有し、二重結合を一個有する化合物はｌＬａ
−カルバトロンボエン酸とした（Ｐｒｏｓｔａｆｌａｎ
ｄｉｎｓ、　　１６（６）、　８５７（１９７８）参照
〕。

以下の参考例及び実施例は、本発明化合物の製造を示し
ている。なお参考例及び実施例中の「ＴＬＧＪ、「工Ｒ
Ｊ、ｌ”ＮＭＲＪ及び「ＭＳ」は。

各々「薄層クロマトグラフィ」、「赤外吸収スイクトル
」、「核磁気共鳴スイクトル」及び「質量分析」を表わ
す、クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されてい
る溶媒の割合は体積比な示し。

カッコ内の溶媒は使用した展開溶媒を示す、特別の記載
が無い場合（は、赤外吸収スイクトルは液膜法で測定し
、核磁気共鳴スイクトルは重クロロホルム（ａｎｃｚ、
）溶液で測定している。

参考例１ ２−（２−ヒｙロキシ）エチル−６，６−シメチルー２
−ノルピネン 封管中にβ−ピネン６２−とノ々ラホルムアルデヒト°
４Ｉｔ入れ、１８０ｃで１８時間反応させた。

反応液に蒸留して１次の物理的性質を有する標題化合物
１５．５２３＃を得た。

沸点：１３３Ｃ／１０■Ｈ＃。

ＮＭＲ：δ−５，６−５，１（２）１．　ｍ　）、３．
５３（２１（、ｔ）、１．２７（３Ｈ，畠）、０．８５
（３Ｈ，ｓ）。

参考例２ ２−（２−（テトラヒト１０ピラン−２−イルオキシ）
エチル）−６，６−シメチルー２−ノルピネン塩化メチ
レン３ＱＱａｊｔに溶、針したノルピネン化合物（参考
例１で製造した。Ｓ１５．５２６ＩＩＫ２．５−ジヒト
°ロピラン９４ｉｕ１滴下し、さらに触媒量のＰ−）ル
エンスルホン酸な加えて室温でかきまぜた０反応混合液
にトリエチルアミンを加え減圧濃縮した。残留物を溶出
溶媒としてシクロヘキサン−酢酸エチル（９９：１）の
混合溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して次の物理的性質を有する標題化合物２０．７
７１ｊｌを得た。

ＴＬＯ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２０　：　１）
：Ｒｔ＝０．４２゜ 参考例５ （２α）−２−（２−（テトラヒｙロピランー２−イル
オキシ）エチル）−５−ヒｒロキシー６．６−シメチル
ノルピナン 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン１００１１ｊＫ溶か
したノルピネン化合物（参考例２で製造した。）２０．
７７１ＪｉＦＫＩＭのジポランのテトラヒト９０７ラン
溶液２００ａｇＩｋ：ｏＣでゆっくりと滴下し室温で２
時間かきまぜた１反応混合液に水１５１１ｊ及び５　Ｎ
　水１１−　）１３　ウｒ；ｔｎｔＫ５０　ａｌｔ加り
、　更ｙ３０％過酸化水素水ｓ’５ａｔｔゆっくりと滴
下し、５０Ｃで１時間かきまぜた０反応混合液なジエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで屹燥後減圧濃縮した。

残留物ＩｋＳ出溶媒にシクロヘキサン−酢酸エチル（４
：１）　　の混合溶液を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィで精製して次の物理的性質な有する榔１１化
合物２ａ１４５Ｊｌ−得た。

ＴＬＧ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：　Ｒ
ｆ＝’０．３１゜ ＮＭＲ：ｒδ＝４．４　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、ｔ２（３Ｈ，
ｓ）、０．９　（３Ｈ。

１）。

参考例４ （２α）−２−（２−（テトラｌニトロビラン−２−イ
ルオキシ）エチル−６，６−ジメチルノルピナン−６−
オン ヒｙａキシ化合物（参考例６で製造した。）２ａ１４５
＃、ジエチルエーテル３００ｄ１．クロム＃１ｌｌｌＩ
ＩＩ（三酸化クロム５．８ｊｌ、硫酸マンガン１２．８
＃、濃硫酸４．２−及び水９５１１ｊより製造した。）
１００−の混合液をＯＣで３時間かきまぜた０反応混合
液をジエチルエーテルで希釈し、水。

飽和炭酸水素ナトリウム水浴液、飽和食塩水で順次洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、懺圧濃縮した。残留
物を溶出溶媒とし【シクロヘキサン−酢酸エチル（１０
：１）の混合溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィで精製すると次の物理的性質を有する標題化合物
１１．５５１１が得られた。

Ｔｈｅ（シクロヘキサン：酢酸エチル冨５：１）：Ｒｆ
＝０．３０゜ ＮＭＲ：δ＝４−４（ＩＨ，ｍ）、１．３　（５Ｈ，ｍ
　）、［Ｌ８７（３Ｈ，ｓ）。

参考例５ （２α、３α）−２−（２−（テトラヒト°ロピランー
２−イルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシ−６，６−
シメチルノルピナン 窒素雰囲気下、メタノール２００１１１に溶かしたノル
ピナン−３−オン化合物（参考例４で製造した。）１１
５５９ＩＫ水素化ホウ素ナトリウム１６５３ｊ１なＯＣ
で添加し、同温度で２時間かきまぜた０反応液な酢酸で
中和し、減圧湊縮した。

残留物ｔ−ジエチルエーテルに溶かし、水洗し、無水硫
酸！ダネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると次の物理的性
質を有する標題化合物９．８５８　＃が得られた。

ＴＬＧ（ｋンゼン：酢酸エチル＝５：１）：Ｒｆ−０，
３８゜ ＮＭＲ：δ−４，４（ＩＨ，ｍ）、１１５（３Ｈ，ｓ）
、１０（ＩＨ，ｓ）。

参考例６ （２α、５α）−２−（２−（テトラヒト９０ピラン−
２−イルオキシ）エチル）−３−メタンスルホニルオキ
シ−６，６−シメチルノルピナン窒素雰囲気下、６一ヒ
Ｙロキシ化合物（参考例５で製造した。）９．８５８Ｌ
、塩化メチレン１００―、トリエチルアンンＺ５ａ＋ｊ
の混合液にメタンスルホニルクロリド９３１な一２０ｒ
で滴下し、同温度で１５分間かきまぜた０反５応液なジ
エチルエーテルで希釈し、水、飽和塩化４：アンモニウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮すると次の物理的性質な有する標
題化合物１２．７３２５’が得られた。

ＴＬＯ（シクロヘキサン＝酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
＝［１３１゜ 参考例７ （２α、３β）−２−（２−（テトラヒト９０ピラン−
２−イルオキシ）エチル〕−３−アジド”−６，６−シ
メチルノルビナン 窒素雰囲下、ヘキサメチルホスファアミド４０ｍｇ［ｌ
ｌかしたメタンスルホニルオキシ化合物（参考例６で製
造した。）１２．７３２＃にアジ化ナトリウム２．９Ｉ
Ｉを加え、５０Ｃで２時間かきまぜた。

反応混合液をジエチルエーテルで希釈、水洗し。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。

残留物を溶出溶媒としてシクロヘキサン−酢酸エチル（
１０：１）の混合溶媒な用いたシリカゲル☆ラムクロマ
トダラフイで精製して次の物理的性質を有する標題化合
物今・、０５４１’ｌを得た。

ＴＬＧ（シクロヘキ；ン：酢酸エチル＝２０：１）：Ｒ
ｆ＝０．２４゜ ＮＭＲ：δ＝４．４（１８，ｍＬ　ｔ２（５Ｈ，ａ）、
０．９３（３Ｈ，Ｉ）・ 参考例８ （２α、３β）−２−（２−（テトラヒト°ロピランー
２−イルオキシ）エチルツー３−ア２ノー６．６−シメ
チルノルピナン 窒素雰囲気下、ジエチルエーテル１ｓｏｙＶＣｓかした
アジド９化合物（参考例７で製造したｎ）４．０３４Ｎ
Ｋ水素化アルミニウムリチウム５２４岬を少しずつ加え
た後、１時間加熱還流した６反応混合液に水を加えて、
さら［３Ｎ水酸化ナトリクム水溶液１５０ＩＩｊで処理
した後ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫陳
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して次の物理的性質な有
する標題化合物＆７３１Ｆを得た。

ＴＬＧ（ジエチルエーテル）：Ｒｆ＝０．００゜参考例
９ （２α、３β）−２−（２−テｔラヒＶロピランー２−
イルオキシ）エチル）−３−）リフルオロアセチルアミ
ノ−４６−シメチルノルピナン窒素雰囲気下、塩化メチ
レン２（）ｌｌｌｌｊＫＩＩかしたアンノ化合物（参考
例８で製造した。）５３ｊｌｌＫＯＣでピリジン１５７
、さらに無ホトリフルオロ酢１１０．３５１１ｊをゆっ
くり滴下した後、１５分間かきまぜた０反応混合液をジ
エチルエーテルで希釈して、水洗し、無水硫酸マグネシ
クムで乾燥後減圧濃縮した。残留物な溶出溶媒にシクロ
ヘキサン−酢酸エチル（９：１）　　の混合溶液を用い
たシリカゲルカラムクロマトダラフイーで精製して次の
物理的性質な有する標題化合物７２６呼を得た。

ＴＬＧ（シクロヘキサン；酢酸エチル＝４　：　１　）
：Ｒｆ＝０．３６゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ，：δ＝４．５５−４．４（ＩＨ，ｍ）、　
４．４−４．０５（ＩＨ。

ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）、ｔ０２（３）１．　ｓ）
。

参考例１０ （２α＃３β）−２−（ンーヒドロキシ）エチル−３−
トリフルオロアセチルアミノ−６ロージメチルノルピナ
ン 窒素雰囲気下、テトラヒｒロビランー２−イルオキシ化
合物（参考例９で製造した＊）７２６ｓ９゜メタノール
２０１及び触媒ｌのｐ−）ルエンスルホン酸の混合液を
室温で１時間かきまぜた後、トリエチルア建ンα２−を
加え減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒にシクロヘキサン
−酢酸エチル（４：１）の混合溶ｔｌｋ用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して次の物理的性質
を有する標題化合物３９５智を得た。

テＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１　：　１　）
：Ｒｆ＝０．３８゜ ＮＭＲ：δ＝４．５５−４．１　（ＩＨ，ｍ）、３．６
２（２Ｈ，ｔ）、ｔ２５（３Ｈ，ｓ）、ｔ０５（３Ｈ，
ｓ）。

参考例１１ （２α、３β）−２−ホルミルメチル−３−トリフルオ
ロアセチルアンノーへ６−シメチルノルビナン 窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド°２０１１４に溶
かしたと＞４．キシ化合物（参考例１０で製造した。＞
５６５１１１１とトリエチルアミン’Ｌ８１１ｊの混合
＠にジメチルスルホキシセ２０ｗＬＩＫ溶かした無水硫
酸−ピリジン錯体ｔ０４ｊｌ−室温でゆっくり滴下し、
室温で１５分間かきまぜた０反応混合＊１氷水に＆け、
酢酸エチル−ジエチルエーテル（１：１）の混合溶液で
３回抽出し、抽出液な飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
ダネシウムで乾蝶後減圧―縮した。残留物を溶出溶媒に
シクロヘキサン−酢酸エチル（４：１）　　の混合溶液
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て次の物理的性質を有する標題化合物３５５鰺な得た。

ＴＬＯ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
＝（Ｌ４４゜ ＮＭＲ：δ＝９．７３（ＩＨ，幅広いＳ）、４．５−４
．１　（ＩＨ。

ｍ）、ｔ２５（３Ｈ，ｓ）、　ｔ０５（６Ｈ，ｓ）。

参考例１２ （Ｚ）−（２α、６β）−２−＜６−メドキシカルポニ
ルー２−へキセニル）−３−トリフルオロアセチルアミ
ノ−６，６−ジメチルノルビナン窒素雰囲気下、ジメチ
ルスルホキシｙ２ａｗｐｃ懸濁させた水素化’ｆ）リク
ム（含量６３％）ｔ　ｓ　２４　＃　ｔ　７　ｏ’６．
１．エヵ、□イえ、ユゎケシメチルスルホキシＦ’１０
ｉ１に＠かした４−カルポキシゾチルトリフェニルホス
ホニウムプロミト１２．２１５＃に室温で滴下し％１５
分間かきまぜ。

ここにジメチルスルホキシド５ａｊＫ溶かしたホルミル
化合物（参考例１１で製造した。）３５５＃な滴下し、
室温で５０分間かきまぜた０反応液を氷水にあけ、シェ
フ酸で酸性にし、酢酸エチル−ジエチルエーテル（１：
１）　　の混合溶液で抽出し。

抽出液を無水硫酸マダネシウムで乾燥し減圧濃縮すると
次の物性値な有する（Ｚ）−（２α、３β）−２−（６
−カルポキシー２−へキセニル）−６−）９フルオｐア
セチルアミノ−６，６−シメチルノルピナンが得られた
。

’ｒＬｃ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝　１　：２）
：Ｒｔ＝０．４２゜ 得られたカルボン酸を少量のメタノールに溶かし、こと
にジアゾメタンーエーテレートを反応液が淡黄色を呈す
る京で加えた後減圧漫縮した。残留物ｔ＊出＃Ｉ媒にシ
クロヘキサン−酢酸エチル（４：１）　　の混合溶液を
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
次の物理的性質を有する標題化合物４１１１１９１に得
た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：　酢酸：ｒ−ｆｋ＝　２　：
　１　）：Ｒｆ＝０．４９゜ ＮＭＲ：δ＝５．４５−５．３（２Ｂ、ｍ）、４．５−
４．１（ＩＨ，ｍ）、５．６７（５Ｈ，ｓ）、ｔ２４（
！ＩＨ，ｌ）、１．０７（３Ｂ、　　＠）・ＩＲニジ＝
３５００．５０８０．１７４０．１７２０−１６９０儂
　。

参考例１３ （Ｚ）−（２α、３β）−２−（６−メドキシカルポニ
ルー２−ヘキセニル）−３−アミノ−６，６−シメチル
ノルピナン トリフルオロアセチルアミノ化合物（参考例１２で製造
した。＞５７５Ｗに１°０％（ｖ／マ）水酸化カリウム
水溶液２−な加え室温で１８時間かきまぜ、さらに１時
間還流した。放冷後反応混合液を１０％塩酸で酸性にし
、過剰のアンモニア水な加えて濾過し、Ｆ液を濃縮する
と（Ｚ）−（２α。

３β）−２−（６−カルポキシー２−へキセニル）−３
−アミノ−６，６−シメチルノルピナンが得られた。こ
れを少量のメタノ“−ルに溶かし、ジアゾメタンーエー
テレートな反応液が淡黄色を呈するまで加えた後減圧濃
縮して次の物理的性質な有する標題化合物１８０　＃ｔ
’ｌｌ？、：。

ＩＲ：！／＝１７４０ｍ−”＊ ＮＭＲ：　ａ＝５．６−５．２　（２Ｈ，ｍ）、３．６
７（３Ｈ，ｓ）。

Ｎ３−五〇（１Ｂ、ｍ）、１２（３Ｈ，ｓ）、０．９９
（３Ｈ，ｓ）。

実施例１ （５Ｚ、１５へ）　−９，１１−メータノー１０．１０
−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−フ
ェニル−１７，１＆　１９．２０−テトラツルー１１ａ
−カルノリロンポー５−エン酸 窒素雰囲気下、メタノール５Ｔ１１１に溶かしたアミノ
化合物（参考例１３で製造した。）１５５１９にメＩ／
−ル２１１１に溶かした３−フェニル−１−プロインオ
キシｙｙｓａｐを加え、４０ｃで３時間。

次いで１９時間加熱還流した０反応混合物を減圧濃縮し
、残留物を溶出溶媒にクロロホルム−メタノール（９７
：３）の混合１１！１ｆＩｉｔ用いたシリカゲルカラム
り一マトグラフィーで精製して１次の物理的性質を有す
る標題化合物のメチルエステル１４３ＴＬＯ（メタノー
ル）：Ｒず＝α５０゜次に、上記で得られたメチルエス
テル１４３呼’に水−／　ｆｉ／−＃（１：　１　）ノ
ｆ１合１１媒１０１ｆｆｌｌかし、水酸化リークＡ３８
１１＆加え′ｃ５０Ｃで３時間かきまぜた。冷却後、反
応混合物な酢酸で中和し、水を加えて、クロロホルムで
抽出し、抽出液な水洗し、無水硫酸マダネシウムで乾燥
後減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒にクロロホルム−メ
タノール（９７：３）の混合溶液を用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した後、ジエチルエーテ
ルにより結晶化し、次の物理的性質を有する標題化合物
１１１−を得た。

融点：１７４°〜１８０Ｃ。

ＴＬＯ（クロロホルム：メタノール＝９　：　１　’）
　：Ｒｆ＝０．４８゜ ＮＭＲ：Ｊ＝７．２０（５１１，ｍ）、５．４０（２Ｈ
，ｍ）。

・１ ４．１３（ＩＨ，ｍ）、３．２２（ＩＨ，ｍ）、　　ｔ
２０（３Ｈ９畠）、α９０（３Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法）ニジ＝３６００〜２３００．３５
７０゜１６２０．１５４０．７４０． ６９０ｃｘ　　＠ Ｍ８：ｍ／ｓ＝３９９（Ｍ　　３．３９８，３８４，３
８２゜３５８．３３０．１８，３０３．２７８゜以下、
実施例１と同様にして、参考例１３で製造したアミノ化
合物と相当するエポキシド°化合物から１次の物理的性
質な有する、一般式（Ｖ′）　で表わされる本発明化合
物な得た。

実施例９ （５２，１５を）−９，１１−メタノ−１へ１０−ジメ
チル−１３−アザ−１５−ヒＶロキシー１６−フェニル
−１７，１８，１凭２０−テトラツルー１１１−カルノ
Ｚトロンポー５−エンｆｌ１１０１１１１維素グルコン
酸カルシウム（崩壊剤）２００＃、ステアリン酸マグネ
シウム（ＩＩ滑剤）１００１１及び結晶セルロース９．
７　＃　ｋ常法により、混合、打錠して１錠中に１００
ｇｗの活性成分を含有する錠剤（嫌か３名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２の直鎖また
   は分枝鎖アルキル基を表わし、２個のＲはともに水素原
   子を表わすか、またはともにメチル基を表わし、Ｒ３は
   単結合または炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキレ
   ン基な表わし、Ｒは水素原子、ハｐゲン原子、水酸基、
   炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキル基、）リハロ
   メチル基、炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルコ中シ
   基、アミノ基または炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖ア
   ルキル基１個または２個で置換されたアミノ基を表わし
   、Ｙはエチレン基またはシス−ビニレン基を表わし。 ｍは１〜６の整数を表わす、〕 で示される１３−アザトロンボキサン類似化合物。 またはそれらのシフロブ中ストリン包接化合物。 またはＲ１が水素原子を表わすときには、その酸の非毒
   性塩。 ２．２個のＲ２がともにメチル基である特許請求の範囲
   第」項記載の化合物。 ３、Ｙがｐ２−ビニレン基でおる特許請求の範囲１１１
   項または第２項記載の化合物。 ４、　１　　が水素原子またはメチル基である特許請求
   の範囲第１項乃至第３項のいずれかの項に記載の化合物
   。 ５、Ｒが水素原子または炭素数１〜５の直鎖または分枝
   鎖アルキル基である特許請求の範Ｉ８第１項乃至１１Ｅ
   ４項のいずれかの項に記載の化合物。 ６、化合物が（５Ｚ、１５苧）−究１１−メタノー１１
   １０−ジメチル−１３−アｆ−１５−ヒト１０キシー１
   ６−フェニル−１スＩ　ＥＬ　１９．２０−テトラツル
   ー１１凰−カルバトロンボー５−エン酸またはそのメチ
   ルエステルである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、化合物が（５Ｚ、１５ゲ）　−９，１１−メタノ−
   １へ１０−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−
   １６−（４−メチルフェニル）−１Ｚ１８、１９．２０
   −テトラツルー１’１　ａ−カルバトロンボー５−エン
   酸またはそのメチルエステルである特許請求の範囲ｆ１
   １．５項記載の化合物。 ８、化合物が（５Ｚ、１５炉）　−９，１１−メタノ−
   １０，１０−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ
   −１６−（４−エチルフェニル）−１１１８、１９，２
   ０−テトラツルー１１’ａ−カルバトロンボ−５−エン
   酸またはそのメチルエステルである特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 ９、化合物が（５Ｚ、１５す）−３１１−メタノ−１０
   ，１０−ジメチル−、ｉｊ、、ｓ−アザ−１５−ヒト。 ヤＶ−１６−（４−ｉｏしに７．＝。−１□１８、１９
   ．２０−テトラツルー１１１−力ルノドロンポー５−エ
   ン酸またはそのメチルエステルである特許請求の範囲第
   ５項記載の化合物。 １０、　化合物力＜　ｓｚ、　　１５り−９，１，１−
   メｐ）−１０，１０−ジメチル−１６−アザ−１５−ヒ
   ト。 ロキシー１７−フェニル−１８，１・９．２０−　）ジ
   ノル−１１ａ−カルバトロン、１ｆ−５−エン酸マたは
   そのメチルエステルである特許請求の範囲第５項記載の
   化合物。 １１、　化合物力＜　５ｚ、　　１５ｑ）−９，，１１
   −ｉｐメノーへ１０−ジメチル−１６−アザ−１５−ヒ
   ドロキシ−１７−（４−メチルフェニル）　−１８゜１
   凭２０−トリノル−１１ｍ−カルバトロンボー５−エン
   酸またはそのメチルエステルである特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 １２、化合物が（５２，１５写）　−９，１１−メタノ
   −１０，１０−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキ
   シ−１７−０４−エチルフェニル）　−１８゜１９．２
   ０−）ジノ１ルー１１ａ−力ルパトロンボー１：１１゜ ５−エン酸またはそのメチルエステルである特許請求の
   範囲第５項記載の化合物。 １３、化合物が（５Ｚ、１５凍）　−９，１１−メタノ
   −１０，１０−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキ
   シ−１７−（４−プロピルフェニル）　−１８゜１９、
   ２０−　）ジノル−１ｌｍ−カルバトロンポー５−エン
   酸またはそのメチルエステルやある特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 １４、一般式 （式中＝すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす、） で示される化合物と一般式 （） （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒはトシル基また
   はメシル基な表わし、その他の記号は特許請求の範囲１
   １Ｅ１項記載と同じ意味を表わす、） で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす、） で示される化合物の製造方法。 １５、一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味な表わす、） で示される化合物なケン化反応に付すことを特徴とする
   。一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす、） で示される化合物の製造方法。 １６、一般式 （式中、すぺ【の記号は％１１’Ｆ請求の範囲第１項記
   載と同じ意味な表わす、） 、中：□１１□、１ で示される１３−アザトロンボキサン類似化合物、また
   はそれらのシクロデキストリン包接化合物、またはＲ１
   が水素原子を表わすときには、その酸の非毒性塩な有効
   成分とし【含有するトロンボキサンＡ２起因疾患治療剤
   。