JPS58118515A - ２５‐ヒドロキシビタミンｄ↓３―２６，２３‐ラクトンを含有する血清カルシュウム低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２５−ヒドロキシビタミンＤａ　　２８゜意３
−ラクトンを活性成分として含有するカルシュラム調節
剤Ｋｌｌする。

更に詳細には本発明は、血清中のカルシュラム含有量が
高いことに起因する病態９例えば高カルシニラム血症、
高カルシュウム尿症郷の病気の治療に効果的な２ｓ−ヒ
ドロキシビタミンＤｓ−２３，２４１−ラクトンを活性
成分として含有するカルシュラム調節剤に関する。

従来、骨粗燃症、骨軟化症等の治療に有用である化合物
として、例えばｌ　ｆｆ、２５−ジヒドロキシコレカル
シ７エａ−ル＃　１ａ−ヒトｒｆｆキシコレカルシフェ
ロール、ｌａ、２４−ジヒドロキシコレカルシ７エ四−
ルが知られている。しかしながらこれらの化合物はその
投与量が多くなると高カルシュウム血症、高カルシュウ
ム尿症等の副作用を発現する可能性がある。

高カルシュラム血＃等の治療薬としてカルシトニンが知
られているが、カルシトニンは舒口投与ができないとい
う欠点を有している。

一方、最近において、ビタミンＤＩの新規な代＊＊物と
して、ニワトリ、ラットあるいはブタの血清中より２ｓ
−ヒドロキシビタミンＤｓ　−２６，２３−ラクトンが
単離同定された（バイオケミストリー（引ｏｅｈ＊ｍｆ
ｓｔｒｙ）、！、４７７５〜４７８０’、バイオケミカ
ルアンドバイオフイズイカルリサーチコミュ＝ケージ冒
ン（Ｂｌｏ＠ｈ＠ｍｌｅｍｌ　ａｎｄ　１１１ｅｐｈｙ
ａｉ−ｃａｌ　Ｒ＊５ｅａｒｅｈ　ＣｏｍｍａｎＩｅａ
ｔｔｏｎ）　８（２８１１１Ｊ９３（１９７９）：バイ
オケミカルアンドバイオフイズイカルリサーチコミュ＝
ケージｖｓ　ン９３，１４９〜ｔｓ４（ｔｅｇｏ）。

かかる鵞５−ヒドロキシビタミンＤａ　−２６゜２３−
ラクトンの生理活性として、特表昭５６−５０００４５
　　号会報には以下のことが記載されている。すなわち
ビタミンＤｓ欠乏調料で飼育したラットに２５−ヒドロ
キシビタミンＤａ’！！−１２３−ラクトンを投与し、
投与１２時間後その血清中のカルシュラム濃度を測定す
ると、！暴−ヒドロキシビタミンＤｓ−２６，２３−ラ
クトンは血清中のカルシュラム濃度を上昇させ、従って
「骨からのカルシュラムの流通化に関し、ビタミンＤ様
活性を持つ」ことが開示されている。

本発明者は、かかる２５−ヒドロキシビタミンＤ＊−２
６，２３−ラクトンの生理活性について更に詳細に検討
したところ、２５−ヒドロキシビタミンＤＩ−２６，２
３−ラクトンをビタミンＤ３欠のラツ）Ｋ投与し、投与
２４時間〜９６時間後にその血清中のカルシュラム濃度
を測定すると、讐・外にもカルシュウムレベルが著しく
低下していることを認めた。

本発明はかかる知見に基いて達成されたものである。す
なわち２５−ヒドロキシビタミンＤｓ−２６，２３−ラ
クトンは投与後２４時間以上経過するとカルシュウムレ
ベルを低下せしめ、従って、かかる化合物が上述した如
く１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール等の
投４に起因する高カルシュラム血症等の治療に有用であ
ることを見出し本発明に到達したものである。

すなわち本発明は２５−とドロキシビタミンＤＩ−２６
，２３−ラクトンを活性成分として含有するカルシュラ
ム調節剤である。

本発明の薬剤に用いられる２Ｓ−ヒドロキシビタミンＤ
ｓ−２８，２３−ツクトンは式で表わされる化合物であ
る。該２５−ヒドロキシビタミンＤｓ−２６，２３−ラ
クトンは、ラット。

ニワトリ、ブタ勢にビタミンＤａを多量に投与した時、
その代ｗＭ責物として血清中から単離抽出されるもので
ある。（７エプス　レターズ（ＦＥＢＳ　ＬＥＴＴＥＲ
８）、１３４，２０７〜２ｔｔ（ｎｓｌ）：バイオケミ
　ス　ト　リ　−（ＢｉｏｅｂｅｍＩｓｔｒｙ、１８．
４７７５−−４７８０（１９７１１）；　　／（イオケ
ミカル　アンド　バイオフイズイカルリサーチ　コミュ
ニケーション（Ｂｉｏｅｈ＠ｍ１ｃａｌａｎｄ　１ｓｓ
ｓＨ階ｉ組Ｒｓｓ＊ｓｒ＠ｋ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎ）、　８９，２８６へ４１１３（１・７・））。

を九化合的倉成によっても得ることができる。

すなわち、例えば式 で表わされるアルデヒドをア七トンと反応せしめて対応
するβ−ヒドロキシケトン体とし、次いでシアンヒドリ
ン合成によって得る方法（テトラヘドロン、レターズ（
ｊｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　Ｌ＠ｔｔ＠ｒｓ）。

旦、４ｊ６７〜４６７０（１９８０））、エルゴステロ
ールから得られるアル゛デヒド体を原料とする方法（ジ
ャーナル　オプ　オルガニック　ケミストリー（ハｗｒ
ｍａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ，ｈ＠ｍ１ａｔｒｙ
）、　４６，３４２２〜３４２Ｂ（１ｅ８１））　ｆｋ
とが知られている。

２Ｓ−ヒドロキシビタミンＤａ−２６，２３−ラクトン
は、その２Ｓ位、２３位に不斉炭原子を有するが、本発
明においては、２５位、２３位はそれぞれ凰−配位、Ｓ
−配位いずれでもよく、またＲ−配位、Ｓ−配位の任意
の割合の混合物であって本よい。なかでも特に天然体で
ある２　３　（８）　２５　（Ｒ）　−２１５−ヒドロ
キシビタミンＤｓ−！　ＩＩ、２３−ラクトンが好まし
い生理活性を有する点で好適である。

本発明の２５−ヒドロキシビタミンＤｓ　−２ｍ。

２３−ラクトンは上記した如く、血清中のカルシニウム
ｌ１ｌＩＷｌを下げる作用を有し、それ故血清中のカル
シュウムレベルが高くなることに起因する病気、例えば
ビタミンＤ＠綴体投与による高カルシニラム血症、悪性
臘瘍による高カル７ユウム血症、高カルシニウム尿症、
副甲状腺機能充進症、ベーチェット病郷の治療に有用で
ある０ ２５−ヒドロキシビタミンＤｓ−２６，２３−ラクトン
の投与は経口、非経口のいずれでもよく、非経口投与は
筋肉内、皮下、静脈内、直腸投与を含む。なかでも経口
投与が好ましい。本化合物を活性成分とするカルシュラ
ム調節剤は錠剤。

散剤、顆粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、
油性溶液剤、水性懸濁剤などの投与形態で用いられる。

油性溶液の溶媒としては植物油、良とえばトウモロコシ
油、棉実油、ココナツツ油、アーモンド油、落花生油、
魚肝油、油状エステルなどを使用することができる。そ
の他の成分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、糖、生理食塩水、界面活性剤、酸化防
止剤等が挙けられる。また本化合物の保存寿命を延長す
る喪めに１製剤中に、抗酸化剤２例えばアスコルビン酸
、ブチル化ヒドロキシアニソール、ヒドロキノンなどを
混入することもできる。

２ｓ−とドロキシビタミンＤ魯−２６，２３−ラクトン
の投与量は０．０００１〜１０　ｐｆ／Ｎ＠／ｆ３．好
ましくは０．０１〜２μｆ／に／ＥＪ　　の割合で投与
される。

以下本発明を実施例により更に詳細に親羽する。

実施例１ （ｉ）　　ＦｖＢ８　Ｌ＊ｔｔ、１３４．！０７−４１
１（１９＄１１）に記載され良方法によって、＊　３　
（８）　＊　Ｉｓ　（Ｒ）　−２５−ヒＦ　ａキシビタ
ミンＤＩ−２６，２１１−ラクトンを得た。

すなわち、離乳したウィスター（Ｗｌｓｔａｒ）系雄性
ラットを、ビタミンＤＩを通常Ｏ量含む調料（、（Ｃａ
、１．０％、　Ｐ、１．０％、　Ｄｓ、　２０００１Ｕ
／１ｗ）　テ８　週間鋼育した。次いで１５０匹のラッ
トに１ビタミンＤｓ４Ｘ１０’ｌＵ　　ｔ−Ｚｏｏ／Ｊ
ｔ　　のエタノール溶液として、３日間の間隔をおいて
２回筋肉内投与した。雪回目の投与ｖｋ３日経過した後
、ラットをエーテルで麻酔をかけた後、腹部大動脈より
血液を採血した。該血液より得られる血清ＷＯＯ−を同
量の水で希釈した後、２倍量のクロ四ホルム／メタノー
ル（ｉ／１）で抽出した。

得られる抽出物を、セファデックスＬＨ（Ｏのカラム（
ｔ、５ｘｘｓ、）で、展開溶媒としてクロロホルム／ｎ
−ヘキサン（ａｓ／ａｓ）を用いてクロマトグラフィー
に付した。次いで２４．！　５−ジヒドロキシビタミン
Ｄｓが溶出するフラクションを、更に展開溶媒として９
−のインタロパノールを含むヘキサンを用い、流速１峰
−でゾルパックスＳｔｔカラムを用いた高速液体クロマ
トグラフィーに付した。２５−ヒドロキシビタミンＤＩ
−２１１，２３−ラクトンが溶出するフラクションを、
更に同一〇条件で高速液体クロマトグラフィーに付した
。次いで得られる２５−とドロキシビタミンＤｓ−２６
，２３−ラクトンを、ゾルパックス８１１カラムを用い
、展開溶媒として１．５ｓのメタノールを含むジクロル
メタンを用イ流速１　峰−で高速液体タロマドグラフィ
ーにかけ精製した。

（１１）　　かくして得られる２　３　（８）　２５　
（Ｒ）　−２５−ヒドロキシビタミンＤＳ−２６，２３
−ラクトンを用いて、腸管からのカルシニウム吸収能お
よび血清中のカルシニウム濃度を調定した。

離乳し九ウィスター（Ｗｌｓｔａｒ）系雄性ラットをビ
タミンＤｓ欠乏、低カルシュラム食で６週間鋼育した。

−週間後、体重的１００ｆの５匹のラットＩＩＣ，０，
２％のＴｒｌｔｅａ　！−１００の溶液０．２ｙｄＦＣ
溶解した５００ｏｆの２ｓ−とドロキシビタミンＤｓ２
６．２３−ラクトン、２５０ｎｆのＩ　Ｍ、２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ、、　　ｓ　００ａＦの２５−ヒド
ロキクビタミンＤ―をそれぞれ静脈内投与した。投与後
ラットを殺し、腸管からのカルシニウム吸収能および血
清中のカルシュラム湯度を測定し九、腸管からのカルシ
ニウム吸収能は、デ・ルーカ多Ｏ方法（ムｍ、Ｊ、Ｐｈ
ｙｓｉａ１．！１１．１３！ｉｆ〜ｔｓｓ＊（ｓ會−・
））Ｋより、血清中のカルシュラム濃度はｏｃｐｃ法（
ムｍ、Ｊ、ＣＩ　１ｍ、Ｐａｔｈ＠１．４５　、！ｌ０
−２＠舊（１１１ｇ１））　Ｋより一定した。

腸管からのカルシ為うム吸収能り結果は第１図に、血清
中のカルシニウム濃度Ｏ結果は第３図に示した通シであ
る。

第１図から、ＸＳ−ヒトａ中シビタ？：／Ｄｓ−３４，
２３−９クトンは腸管からのカルシニウム吸収能をわず
かにしか先進しないことが判る。

第２図よ＃）！５−とドロヤシビタミンＤ、−２６，２
３−ラクトンは投与後１２時間においてはカルシュラム
濃度を上昇せしめるが、投与後２４時間後においてはカ
ルシュウムレペルを下げることが判る。

実施例言 ！詳暴匹のクイスター系雄性ラットをビタミン−欠乏、
低カルシエウ五食で、６週間制置しえ。次いで第１ａ目
Ｋ　Ｏ，２−〒ｒ１ｔｓｎ　Ｘ−Ｚｏｏ　Ｏ，２−ｋＷ
Ｉ簿した＝５−とドロヤシビタミンＤａ　−２６，２１
１−ラクトン！！（１６＋ａｆ、あるいは０．２−Ｔｒ
ｌｔ＠ｍ　Ｘ−１０・０　、２　ｓｇ　ｏ　＋　（Ｖ＠
ｋｌ＊１リ　を静脈内投与しえ。次いで８０時間後（第
２回目）Ｋツットｌｃ％ｏ、ｚ＠丁ｒｉｔｏｍ　Ｘ−１
０００，２ｍｌ　Ｋ　１１１１１１　した、ｔ　ａ、ｓ
　ｓ−ジヒドロキシビタミンＤｓ　２　Ｍ　Ｏｏｆ。

あるいはｍｌ　ＬｓＴｒｉｔｏｍ　Ｘ−１０００，２ｍ
ｌ　（Ｖ＠ｈｉｅｌｅ）ヲ静脈内投与した。第ｔａａｏ
投与ＩＳ時間後Ｋ、ラットを殺し、実施例１の■と同様
にして、その腸管のカルシニウム吸収能及び血清中のカ
ルシュラム濃度を一定した。結果は１１１表に示し九通
りである。

第　　１１！！ ａ：Ｐ（０，００１ 第１表より、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ１は
血清中のカルシュウムレベルを著しく上昇せしめるのに
対し、２５−ヒドロキシビタミ７　Ｄｓ−２６，２３−
ラクトンは著ｔく減少せしめることが判る。

また、あらかじめ（第１回目投与）、２５−ヒドロキシ
ビタミンＤｓ−２６，２３−ラクトンを投与し、次いで
（第２回目投与）　、１ｍ、ｓ：ｓ−ジヒドロキシビタ
ミンＤａを投与した場合には、１”＋２５−ジヒドロキ
シビタミンＤｓによる血清中のカルシュウムレベルの上
昇が抑制されることが判る。

実施例３ ２５−ヒドロキシビタミンＤｓ−２６，２３−ラクトン
を脂肪油に溶解し７μＬ−の濃度の油性溶液を得た。ゼ
ラチン１００重量部、グリセリン２０重量部、パラオキ
シ安息香酸エチル０．２重量部、パラオキシ安息香酸プ
ロピルｏ、ｚｌｉ１部、１−バラ−スルホフェニルアゾ
−２−ナフトール−６−スルホン酸ジナトリウム塩０．
５重量部および精製水８０重量部から成る剤皮組成分を
加温溶解して被覆剤とし、１カプセルにつきｚｓ−ヒド
ロキクビタミンＤａ　　２６，２３−　ラクトンが１ｐ
ｆ含有するように連続式軟カプセル製造機を用いて剤皮
を施して軟カプセルを製造した。

ｔＷＪＩｉｌｉの簡単な説明 第１図は２５−ヒドロキシビタミンＤ、−２６゜２３−
ラクトンの腸管からのカルシニウム吸収能の結果を、第
２図は血清中のカルシュウム濃度の結果を表わしたもの
である０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、２５−ヒドロキシビタミンＤｓ−２６，２３−ラク
   トンを活性成分として含有するカルシュラム調節剤。 ２、２５−ヒドロキシビタミンＤａ−ｔ　６４３−ラク
   トンが２３　（Ｓ）　２　！ｉ　（Ｒ）　−２６−ヒド
   ロキシビタミンＤｓ−２６，ｔ　Ｓ　−９クトンである
   特許請求の範囲第１項記載のカルシュラム調節剤。 １　血清中のカルシュラム含有量を低下せしめるための
   特許請求の範！！落１項又は第２項記載のカルシュラム
   調節剤。 ４、　高カルシュラム血症のための特許請求の範囲第１
   項〜第３項のいずれか１現記−のカルシュラム調節剤。 １　経口剤形態にある特許請求の範！ｌＦＩ＊１項〜第
   ４項のいずれか１項記載のカルシュラム−節剤。