JPH1192386A - ５−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤 - Google Patents
５−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤Info
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- JPH1192386A JPH1192386A JP9269169A JP26916997A JPH1192386A JP H1192386 A JPH1192386 A JP H1192386A JP 9269169 A JP9269169 A JP 9269169A JP 26916997 A JP26916997 A JP 26916997A JP H1192386 A JPH1192386 A JP H1192386A
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- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
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- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract
(57)【要約】
【課題】経口投与により抗癌剤5'-デオキシ-5-フルオロ
ウリジンをリンパ系へ高濃度に移行させる製剤を提供す
る。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＲはＣ3〜Ｃ17の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
を示す］で表される５−フルオロウリジン誘導体又はそ
の薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とす
る抗癌剤。特に、該誘導体等を油性基剤及び界面活性剤
と混合溶解または均一に分散させた油性製剤あるいは水
中油型乳剤は、リンパ移行性抗癌剤として好ましい。
ウリジンをリンパ系へ高濃度に移行させる製剤を提供す
る。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＲはＣ3〜Ｃ17の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
を示す］で表される５−フルオロウリジン誘導体又はそ
の薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とす
る抗癌剤。特に、該誘導体等を油性基剤及び界面活性剤
と混合溶解または均一に分散させた油性製剤あるいは水
中油型乳剤は、リンパ移行性抗癌剤として好ましい。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、５−フルオロウリジン
誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を
有効成分とする抗癌剤、特にリンパ系移行性抗癌剤に関
する。
誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を
有効成分とする抗癌剤、特にリンパ系移行性抗癌剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】癌のリンパ節への転移は頻繁にみられ、
外科手術の際には腫瘍巣周辺リンパ節の廓清が行われ
る。その場合、患者への負担も大きくなる。しかし、そ
れにもかかわらず手術が完全でない場合も多く、しばし
ば癌の再発転移がみられ、外科手術の予後はリンパへの
転移の有無に大きく左右される。従って、抗癌剤をリン
パ系へ高濃度に分布できれば、化学療法剤として極めて
有効と考えられている。従来より、種々薬剤学的手法に
よりリンパ系に選択的に抗癌剤を分布させることが試み
られており、油中水型エマルジョン［特公昭63-4604
3］、キト酸を用いた製剤［特開昭64-61429］、マイト
マイシン類と多糖体との結合体［特公平3-70690］等が
知られている。しかし、これらの製剤はいずれも注射剤
に限られている。
外科手術の際には腫瘍巣周辺リンパ節の廓清が行われ
る。その場合、患者への負担も大きくなる。しかし、そ
れにもかかわらず手術が完全でない場合も多く、しばし
ば癌の再発転移がみられ、外科手術の予後はリンパへの
転移の有無に大きく左右される。従って、抗癌剤をリン
パ系へ高濃度に分布できれば、化学療法剤として極めて
有効と考えられている。従来より、種々薬剤学的手法に
よりリンパ系に選択的に抗癌剤を分布させることが試み
られており、油中水型エマルジョン［特公昭63-4604
3］、キト酸を用いた製剤［特開昭64-61429］、マイト
マイシン類と多糖体との結合体［特公平3-70690］等が
知られている。しかし、これらの製剤はいずれも注射剤
に限られている。
【０００３】一方、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン
（5'-DFUR）は、抗癌剤として、臨床の場において経口
的に広く使用されている。この抗癌剤は5-フルオロウラ
シル（5-FU）のプロドラッグであり、この薬物自体は作
用を示さないが、投与した後、癌部位で特異的に活性の
高いピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼという酵素
により5-FUに変換され効果を発揮するため、他のフッ化
ピリミジン系抗癌剤に比べて副作用が少なく安全性が高
いと評価されている。しかしながら、この抗癌剤は水溶
性が高いため投与しても、薬物のリンパ系への移行が少
ない。
（5'-DFUR）は、抗癌剤として、臨床の場において経口
的に広く使用されている。この抗癌剤は5-フルオロウラ
シル（5-FU）のプロドラッグであり、この薬物自体は作
用を示さないが、投与した後、癌部位で特異的に活性の
高いピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼという酵素
により5-FUに変換され効果を発揮するため、他のフッ化
ピリミジン系抗癌剤に比べて副作用が少なく安全性が高
いと評価されている。しかしながら、この抗癌剤は水溶
性が高いため投与しても、薬物のリンパ系への移行が少
ない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】かかる事情において、
本発明者らは、もし、経口投与により5'-DFURをリンパ
系へ高濃度に移行させることができれば、癌の転移予防
又は治療を目的とした副作用の少ない化学療法剤が得ら
れると考えた。
本発明者らは、もし、経口投与により5'-DFURをリンパ
系へ高濃度に移行させることができれば、癌の転移予防
又は治療を目的とした副作用の少ない化学療法剤が得ら
れると考えた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は鋭意研究の
結果、水溶性の5'-DFURの2',3'位のOH基を脂肪酸でエス
テル化することにより脂溶性の高いジエステル誘導体と
し、この誘導体を油と界面活性剤中に混合した油性製剤
又はそのものに水を加え乳剤としたものは経口投与する
と、薬物がリンパヘ高濃度に移行することを見いだし
た。また、このジエステル誘導体は、生体内に広く分布
するエステラーゼという酵素により生体内で5'-DFURに
変換される。従って、本発明は、式（Ｉ）
結果、水溶性の5'-DFURの2',3'位のOH基を脂肪酸でエス
テル化することにより脂溶性の高いジエステル誘導体と
し、この誘導体を油と界面活性剤中に混合した油性製剤
又はそのものに水を加え乳剤としたものは経口投与する
と、薬物がリンパヘ高濃度に移行することを見いだし
た。また、このジエステル誘導体は、生体内に広く分布
するエステラーゼという酵素により生体内で5'-DFURに
変換される。従って、本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中、ＲはＣ3〜Ｃ17の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基を示す］で表される5-フルオロウリジン誘
導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有
効成分とする抗癌剤、特に該誘導体を油性製剤又は乳剤
とし薬物のリンパ移行を増大させた経口用リンパ移行性
抗癌剤である。
のアルキル基を示す］で表される5-フルオロウリジン誘
導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有
効成分とする抗癌剤、特に該誘導体を油性製剤又は乳剤
とし薬物のリンパ移行を増大させた経口用リンパ移行性
抗癌剤である。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の式（Ｉ）で表される５−フルオロウリジン誘導
体は、特公昭63-2960 号公報により上位概念としては公
知の化合物であり、同公報に記載の方法により合成する
ことができる。また、５'-DFURに炭素数４〜１８の脂肪
酸クロライド又は脂肪酸無水物等を常法により反応させ
ることにより合成される。本発明では、式（Ｉ）で表さ
れる５−フルオロウリジン誘導体のうち、ＲがＣ5〜Ｃ
11、特にＣ9の直鎖アルキル基である化合物が抗癌剤、
特にリンパ移行性抗癌剤として好ましい。
本発明の式（Ｉ）で表される５−フルオロウリジン誘導
体は、特公昭63-2960 号公報により上位概念としては公
知の化合物であり、同公報に記載の方法により合成する
ことができる。また、５'-DFURに炭素数４〜１８の脂肪
酸クロライド又は脂肪酸無水物等を常法により反応させ
ることにより合成される。本発明では、式（Ｉ）で表さ
れる５−フルオロウリジン誘導体のうち、ＲがＣ5〜Ｃ
11、特にＣ9の直鎖アルキル基である化合物が抗癌剤、
特にリンパ移行性抗癌剤として好ましい。
【０００９】本発明の抗癌剤は、油性製剤又は乳剤とし
て用いるのが好ましい。油性製剤は式（Ｉ）で表される
５−フルオロウリジン誘導体を油性基剤及び界面活性剤
と混合溶解または均一に分散させることにより製造され
る。また、乳剤は、通常の水中油型乳剤の製造法によっ
て、即ち、式（Ｉ）で表される５−フルオロウリジン誘
導体を油性基剤及び界面活性剤と混合溶解させ、これに
水を加えてホモジナイズすることにより製造される。
て用いるのが好ましい。油性製剤は式（Ｉ）で表される
５−フルオロウリジン誘導体を油性基剤及び界面活性剤
と混合溶解または均一に分散させることにより製造され
る。また、乳剤は、通常の水中油型乳剤の製造法によっ
て、即ち、式（Ｉ）で表される５−フルオロウリジン誘
導体を油性基剤及び界面活性剤と混合溶解させ、これに
水を加えてホモジナイズすることにより製造される。
【００１０】油性基剤としては、式（Ｉ）で表される５
−フルオロウリジン誘導体（薬物）を溶解または均一に
分散できる薬剤学的に許容されている油脂類が使用さ
れ、具体的には、大豆油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油
等の植物油等が挙げられる。また、薬物の溶解を助ける
ために油と混合する溶媒としてエタノール、中鎖脂肪酸
トリグリセリド等を添加することができる。界面活性剤
としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリ
ン、スフィンゴミエリン等のリン脂質等が挙げられる。
更に、乳剤には、必要に応じてグルコース、マルトー
ス、トレハロース等の糖類、グリセリン、非イオン界面
活性剤、ゼラチン等の乳化補助剤を添加することができ
る。また、本発明の製剤には、種々の矯味剤、香料等も
添加できる。本発明では、製剤に含まれる薬物の含量は
適時増減できる。油性製剤の場合は、薬物含量が0.01〜
60(w/v)％の範囲が好ましく、1〜50(w/v)％の範囲がよ
り好ましい。また、乳剤では、0.001〜20(w/v)％の範囲
が好ましく、0.1〜10(w/v)％の範囲がより好ましい。
−フルオロウリジン誘導体（薬物）を溶解または均一に
分散できる薬剤学的に許容されている油脂類が使用さ
れ、具体的には、大豆油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油
等の植物油等が挙げられる。また、薬物の溶解を助ける
ために油と混合する溶媒としてエタノール、中鎖脂肪酸
トリグリセリド等を添加することができる。界面活性剤
としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリ
ン、スフィンゴミエリン等のリン脂質等が挙げられる。
更に、乳剤には、必要に応じてグルコース、マルトー
ス、トレハロース等の糖類、グリセリン、非イオン界面
活性剤、ゼラチン等の乳化補助剤を添加することができ
る。また、本発明の製剤には、種々の矯味剤、香料等も
添加できる。本発明では、製剤に含まれる薬物の含量は
適時増減できる。油性製剤の場合は、薬物含量が0.01〜
60(w/v)％の範囲が好ましく、1〜50(w/v)％の範囲がよ
り好ましい。また、乳剤では、0.001〜20(w/v)％の範囲
が好ましく、0.1〜10(w/v)％の範囲がより好ましい。
【００１１】以下に実施例（合成例、製剤例、試験例）
を示し、本発明を更に詳細に説明する。 〈合成例〉 合成例１ ２',3'-ジデカノイル-5'-DFURの合成 ５'-DFUR６０．５ｇ（２３２．４ｍｍｏｌ）をピリジン
（９００ｍｌ）とベンゼン（６００ｍｌ）の混合溶媒に
溶かした溶液に、０℃においてｎ−デカン酸クロリド１
１０．８ｇ（５８１．１ｍｍｏｌ）をベンゼン（７５０
ｍｌ）に溶かした溶液を４時間かけて滴下した。室温に
戻し、２０時間攪拌した。０℃に冷却し、メタノール
（５０ml）を加え３０分攪拌し、過剰の酸クロリドを分
解した。減圧下大部分の溶媒を留去し、大量の水に分散
した。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、１０％塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後溶媒
を減圧下留去しオイルを得た。シリカゲルによるカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）にて精製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル混合溶媒中
にて再結晶を行うと、目的化合物が白色板状晶として１
０１．５ｇ（１８３．０ｍｍｏｌ）得られた。さらに母
液からも粗結晶が１４．１ｇ得られた。
を示し、本発明を更に詳細に説明する。 〈合成例〉 合成例１ ２',3'-ジデカノイル-5'-DFURの合成 ５'-DFUR６０．５ｇ（２３２．４ｍｍｏｌ）をピリジン
（９００ｍｌ）とベンゼン（６００ｍｌ）の混合溶媒に
溶かした溶液に、０℃においてｎ−デカン酸クロリド１
１０．８ｇ（５８１．１ｍｍｏｌ）をベンゼン（７５０
ｍｌ）に溶かした溶液を４時間かけて滴下した。室温に
戻し、２０時間攪拌した。０℃に冷却し、メタノール
（５０ml）を加え３０分攪拌し、過剰の酸クロリドを分
解した。減圧下大部分の溶媒を留去し、大量の水に分散
した。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、１０％塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後溶媒
を減圧下留去しオイルを得た。シリカゲルによるカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）にて精製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル混合溶媒中
にて再結晶を行うと、目的化合物が白色板状晶として１
０１．５ｇ（１８３．０ｍｍｏｌ）得られた。さらに母
液からも粗結晶が１４．１ｇ得られた。
【００１２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）；0.88
(6H,t,J=6.3Hz), 1.10-1.35(24H,m),1.45(3H,d,J=6.3H
z), 1.56-1.68(4H,m), 2.30-2.38(4H,m),4.22(1H,dq,J=
6.3,5.4Hz) 5.00(1H,dd,5.4,5.4Hz), 5.27(1H,dd,5.4,
5.4Hz), 5.92(1H,dd,5.4,1.5Hz),7.33(1H,d,J=5.9Hz),
8.50(1H,br)
(6H,t,J=6.3Hz), 1.10-1.35(24H,m),1.45(3H,d,J=6.3H
z), 1.56-1.68(4H,m), 2.30-2.38(4H,m),4.22(1H,dq,J=
6.3,5.4Hz) 5.00(1H,dd,5.4,5.4Hz), 5.27(1H,dd,5.4,
5.4Hz), 5.92(1H,dd,5.4,1.5Hz),7.33(1H,d,J=5.9Hz),
8.50(1H,br)
【００１３】合成例２ 2',3'-ジオクタノイル-5'-DFURの合成 ｎ−デカン酸クロリドの代わりにｎ−オクタン酸クロリ
ドを用いる以外は合成例１と同様にして2',3'-ジオクタ
ノイル-5'-DFURを合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）；0.85-0.90(6H,m),
1.20-1.35(20H,m), 1.46(3H,d,J=6.3Hz), 1.56-1.68(4
H,m), 2.30-2.38(4H,m), 4.22(1H,dq,J=6.3,5.4Hz) 5.0
0(1H,dd,5.4,5.4Hz), 5.28(1H,dd,5.4,5.4Hz), 5.92(1
H,dd,5.4,1.5Hz),7.33(1H,d,J=5.9Hz), 8.68(1H,br)
ドを用いる以外は合成例１と同様にして2',3'-ジオクタ
ノイル-5'-DFURを合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）；0.85-0.90(6H,m),
1.20-1.35(20H,m), 1.46(3H,d,J=6.3Hz), 1.56-1.68(4
H,m), 2.30-2.38(4H,m), 4.22(1H,dq,J=6.3,5.4Hz) 5.0
0(1H,dd,5.4,5.4Hz), 5.28(1H,dd,5.4,5.4Hz), 5.92(1
H,dd,5.4,1.5Hz),7.33(1H,d,J=5.9Hz), 8.68(1H,br)
【００１４】〈製剤例〉 製剤例１ 大豆油に卵黄レシチン1.2g、2',3'-ジデカノイル-5'-DF
UR 3gを加え80℃で混合溶解させた後、大豆油で全量を
10mlとした油性製剤を得た。 製剤例２ 大豆油に卵黄レシチン1.2g、2',3'-ジオクタノイル-5'-
DFUR 2.7gを加え80℃で混合させた後、大豆油で全量を
10mlとした油性製剤を得た。
UR 3gを加え80℃で混合溶解させた後、大豆油で全量を
10mlとした油性製剤を得た。 製剤例２ 大豆油に卵黄レシチン1.2g、2',3'-ジオクタノイル-5'-
DFUR 2.7gを加え80℃で混合させた後、大豆油で全量を
10mlとした油性製剤を得た。
【００１５】製剤例３ 大豆油60gに卵黄レシチン7.2g、2',3'-ジデカノイル-5'
-DFUR 20gを加え80℃にて加温溶解させる。更に、2.5%
グリセリン水溶液で全量700mlとする。ホモジナイザー
により粗乳化後、高圧ホモジナイザー（ゴーリン社）に
より予圧1000psi、本圧8000psiで約30分乳化を行う。こ
れにより平均粒子径200nm（コールターN4型）の均一乳
剤を得た。
-DFUR 20gを加え80℃にて加温溶解させる。更に、2.5%
グリセリン水溶液で全量700mlとする。ホモジナイザー
により粗乳化後、高圧ホモジナイザー（ゴーリン社）に
より予圧1000psi、本圧8000psiで約30分乳化を行う。こ
れにより平均粒子径200nm（コールターN4型）の均一乳
剤を得た。
【００１６】製剤例４ 大豆油60gに卵黄レシチン7.2g、2',3'-ジブチリル-5'-D
FUR 0.7gを加え以下、製剤例３と同様の方法により均一
乳剤を得た。 製剤例５ 大豆油35gに卵黄レシチン7.2g、2,'3'-ジオクタノイル-
5'-DFUR 0.7gを加え以下、製剤例３と同様の方法により
均一乳剤を得た。
FUR 0.7gを加え以下、製剤例３と同様の方法により均一
乳剤を得た。 製剤例５ 大豆油35gに卵黄レシチン7.2g、2,'3'-ジオクタノイル-
5'-DFUR 0.7gを加え以下、製剤例３と同様の方法により
均一乳剤を得た。
【００１７】〈試験例〉以下に示す試験例では、製剤例
１で得た製剤(Ａ製剤)、実施例３で得た製剤(Ｂ製剤)及
び対照薬として5'-DFUR水溶液を用いた。対照薬と比較
するため、投与量は全て薬物として4.06mmol/kg(5'-DFU
Rとして100mg/kg)とした。
１で得た製剤(Ａ製剤)、実施例３で得た製剤(Ｂ製剤)及
び対照薬として5'-DFUR水溶液を用いた。対照薬と比較
するため、投与量は全て薬物として4.06mmol/kg(5'-DFU
Rとして100mg/kg)とした。
【００１８】試験例１（in vivoラットリンパ液中薬物
濃度測定試験、対照薬投与群） 胸管リンパにカニューレを施したラット（ｎ＝４）に無
麻酔下、対照薬を経口投与した後、胸管リンパ液を２４
時間持続的に採取した。経口投与後、０〜１時間、１〜
２時間、２〜３時間、３〜５時間、５〜７時間、７〜９
時間、９〜２４時間に採取したリンパ液をリンパ液サン
プルとした。サンプル中5'-DFUR濃度はHPLCにより測定
した。その結果を表１に示した。
濃度測定試験、対照薬投与群） 胸管リンパにカニューレを施したラット（ｎ＝４）に無
麻酔下、対照薬を経口投与した後、胸管リンパ液を２４
時間持続的に採取した。経口投与後、０〜１時間、１〜
２時間、２〜３時間、３〜５時間、５〜７時間、７〜９
時間、９〜２４時間に採取したリンパ液をリンパ液サン
プルとした。サンプル中5'-DFUR濃度はHPLCにより測定
した。その結果を表１に示した。
【００１９】試験例２（in vivoラットリンパ液中薬物
濃度測定試験、Ａ製剤、Ｂ製剤投与群） 胸管リンパにカニューレを施したラット（ｎ＝３）に無
麻酔下、それぞれＡ製剤及びＢ製剤を経口投与した後、
試験例１と同様の方法でリンパ液サンプルを採取した。
サンプル中薬物濃度はサンプルをエステラーゼ処理し、
サンプル中に一部含まれる未変化体の2',3'-ジデカノイ
ル-5'-DFUR（総薬物濃度の10〜57％）を全て5'-DFURに
変換後、その5'-DFUR濃度をHPLCにより測定した。結果
を表１に示した。
濃度測定試験、Ａ製剤、Ｂ製剤投与群） 胸管リンパにカニューレを施したラット（ｎ＝３）に無
麻酔下、それぞれＡ製剤及びＢ製剤を経口投与した後、
試験例１と同様の方法でリンパ液サンプルを採取した。
サンプル中薬物濃度はサンプルをエステラーゼ処理し、
サンプル中に一部含まれる未変化体の2',3'-ジデカノイ
ル-5'-DFUR（総薬物濃度の10〜57％）を全て5'-DFURに
変換後、その5'-DFUR濃度をHPLCにより測定した。結果
を表１に示した。
【００２０】
【表１】
【００２１】表１の結果から、対照薬投与群のリンパ液
中の5'-DFUR濃度は持続せず速やかに消失し９時間目以
降では検出限界以下であった。これに対してＡ製剤及び
Ｂ製剤投与群のリンパ液中薬物濃度は、高濃度でしかも
長時間持続していることが判明した。
中の5'-DFUR濃度は持続せず速やかに消失し９時間目以
降では検出限界以下であった。これに対してＡ製剤及び
Ｂ製剤投与群のリンパ液中薬物濃度は、高濃度でしかも
長時間持続していることが判明した。
【００２２】試験例３（in vivoラット血漿中薬物濃度
測定試験、対照薬投与群） 頸動脈カニューレを施したラットに無麻酔下、対照薬を
経口投与した後、０．３３時間、０．６７時間、１時
間、１．５時間、３時間、５時間、７時間、９時間、２
４時間目と経時的に血液を採取し、除蛋白後の血漿をサ
ンプルとした。サンプル中5'-DFUR濃度は、HPLCにより
測定した。その結果を表２に示した。
測定試験、対照薬投与群） 頸動脈カニューレを施したラットに無麻酔下、対照薬を
経口投与した後、０．３３時間、０．６７時間、１時
間、１．５時間、３時間、５時間、７時間、９時間、２
４時間目と経時的に血液を採取し、除蛋白後の血漿をサ
ンプルとした。サンプル中5'-DFUR濃度は、HPLCにより
測定した。その結果を表２に示した。
【００２３】試験例４（in vivoラット血漿中薬物濃度
測定試験、Ａ製剤、Ｂ製剤投与群） 頸動脈カニューレを施したラット（ｎ＝３）に無麻酔
下、Ａ製剤及びＢ製剤をそれぞれ経口投与した後、試験
例３と同様の方法で血漿サンプルを得た。サンプル中5'
-DFUR濃度は、HPLCにより測定した。その結果を表２に
示した。
測定試験、Ａ製剤、Ｂ製剤投与群） 頸動脈カニューレを施したラット（ｎ＝３）に無麻酔
下、Ａ製剤及びＢ製剤をそれぞれ経口投与した後、試験
例３と同様の方法で血漿サンプルを得た。サンプル中5'
-DFUR濃度は、HPLCにより測定した。その結果を表２に
示した。
【００２４】
【表２】
【００２５】表２の結果から、血漿中の5'-DFUR濃度は
持続せず、速やかに消失し、７時間目以降で検出限界以
下であった。一方、Ａ製剤及びＢ製剤投与群の血漿中薬
物濃度時間推移は最高血漿中濃度こそ低いものの対照薬
と比較して明らかな血漿中薬物濃度の持続が観察され
た。
持続せず、速やかに消失し、７時間目以降で検出限界以
下であった。一方、Ａ製剤及びＢ製剤投与群の血漿中薬
物濃度時間推移は最高血漿中濃度こそ低いものの対照薬
と比較して明らかな血漿中薬物濃度の持続が観察され
た。
【００２６】以上、表１及び表２の薬物濃度-時間経過
の曲線下面積（AUC∞）と薬物の滞留性の指標である薬
物平均滞留時間（MRT∞）を表３にまとめた。
の曲線下面積（AUC∞）と薬物の滞留性の指標である薬
物平均滞留時間（MRT∞）を表３にまとめた。
【００２７】
【表３】
【００２８】リンパでのAUC∞については、対照薬に比
較しＡ製剤で約７倍、Ｂ製剤で約3.6倍と明らかに大き
く、リンパへの移行が増大したことが示された。更にMR
T∞についても明らかに長くなりリンパでの薬物濃度が
持続することも示された。一方、血漿中でのAUC∞につ
いては、対照薬と比較しＡ製剤で約74％、Ｂ製剤で約63
％と、リンパへの移行が増大したにもかかわらず顕著な
低下がないことが確認できた。また、MRT∞については
Ａ製剤、Ｂ製剤とも対照薬に比べて長くなり血漿中薬物
濃度の持続が観察された。
較しＡ製剤で約７倍、Ｂ製剤で約3.6倍と明らかに大き
く、リンパへの移行が増大したことが示された。更にMR
T∞についても明らかに長くなりリンパでの薬物濃度が
持続することも示された。一方、血漿中でのAUC∞につ
いては、対照薬と比較しＡ製剤で約74％、Ｂ製剤で約63
％と、リンパへの移行が増大したにもかかわらず顕著な
低下がないことが確認できた。また、MRT∞については
Ａ製剤、Ｂ製剤とも対照薬に比べて長くなり血漿中薬物
濃度の持続が観察された。
【００２９】
【発明の効果】以上のように、本発明によれば、経口投
与により、従来の5'-DFURよりも、5-FUのプロドラッグ
のまま高濃度に、より長い時間薬物をリンパに分布さ
せ、リンパ移行性を顕著に増大させた。従って、本発明
は従来の経口抗癌剤より、リンパ系転移予防あるいは転
移治療を目的とした化学療法に適した抗癌剤を提供する
ことができる。
与により、従来の5'-DFURよりも、5-FUのプロドラッグ
のまま高濃度に、より長い時間薬物をリンパに分布さ
せ、リンパ移行性を顕著に増大させた。従って、本発明
は従来の経口抗癌剤より、リンパ系転移予防あるいは転
移治療を目的とした化学療法に適した抗癌剤を提供する
ことができる。
Claims (5)
- 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＲはＣ3〜Ｃ17の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
を示す］で表される５−フルオロウリジン誘導体又はそ
の薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とす
る抗癌剤。 - 【請求項２】ＲがＣ5〜Ｃ11の直鎖アルキル基である請
求項１記載の抗癌剤。 - 【請求項３】抗癌剤がリンパ移行性抗癌剤である請求項
１又は請求項２記載の製剤。 - 【請求項４】油性製剤又は乳剤の形態である請求項１な
いし請求項３記載の製剤。 - 【請求項５】製剤基剤として薬剤学的に許容される油
類、水及び界面活性剤を用いてなる請求項４記載の製
剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9269169A JPH1192386A (ja) | 1997-09-17 | 1997-09-17 | ５−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
| PCT/JP1999/000705 WO2000049030A1 (fr) | 1997-09-17 | 1999-02-18 | Derives de 5-fluorouridine et anticancereux renfermant ces derives comme principe actif |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9269169A JPH1192386A (ja) | 1997-09-17 | 1997-09-17 | ５−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
| PCT/JP1999/000705 WO2000049030A1 (fr) | 1997-09-17 | 1999-02-18 | Derives de 5-fluorouridine et anticancereux renfermant ces derives comme principe actif |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1192386A true JPH1192386A (ja) | 1999-04-06 |
Family
ID=26440094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9269169A Pending JPH1192386A (ja) | 1997-09-17 | 1997-09-17 | ５−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1192386A (ja) |
| WO (1) | WO2000049030A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190034539A (ko) * | 2016-06-28 | 2019-04-02 | 셀릭스 바이오 프라이빗 리미티드 | 암 치료용 조성물 및 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1135258A (en) * | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
| JPH0692987A (ja) * | 1992-09-17 | 1994-04-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ウリジン誘導体およびその製法 |
-
1997
- 1997-09-17 JP JP9269169A patent/JPH1192386A/ja active Pending
-
1999
- 1999-02-18 WO PCT/JP1999/000705 patent/WO2000049030A1/ja active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190034539A (ko) * | 2016-06-28 | 2019-04-02 | 셀릭스 바이오 프라이빗 리미티드 | 암 치료용 조성물 및 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000049030A1 (fr) | 2000-08-24 |
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