JPH11501285A - １−ハロ−３−トリアルキルシラニル−ベンゼン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はアルツハイマー病および老人性痴呆症の治療に有用な１−(３−トリアルキルシリルフェニル)−2,2,2−トリフルオロメチルエタノンの製造において有用な中間体である１−ハロ−３−トリアルキルシラニル−ベンゼンを1,3−ジハロ−ベンゼンから製造する新規な方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 １−ハロ−３−トリアルキルシラニル−ベンゼン誘導体の製造法 発明の背景 本発明は1991年１月23日に公告されたSchirlinらの欧州特許出願公報No.0 409 676に開示されているようなアルツハイマー病および老人性痴呆症の治療に有用 な１−（３−トリアルキルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタ ノンの製造において有用な中間体である１−ハロ−３−トリアルキルシラニル− ベンゼンの新規な製造法に関する。 発明の概要 本発明は適当なエーテルをClSiR₁R₂R₃（式中、R₁、R₂およびR₃は互いに独立し てC₁〜C₄アルキルである）、マグネシウム、適当な芳香族溶媒および式(II) （式中、X₁およびX₂は互いに独立してCl、BrまたはＩであるが、但し、X₁がＩで ある場合、X₂はBrまたはCl以外であり、またX₁がBrである場合、X₂はCl以外であ る）の化合物の混合物に加えることからなる、式(Ｉ) （式中、X₁はCl、BrまたはＩであり、そしてR₁、R₂およびR₃は上記で定義された 通りである）の化合物の新規な製造法を提供する。 発明の詳述 本明細書において使用される「C₁〜C₄アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原 子の直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基を意味する。この用語の範囲にはメチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどが含ま れる。本明細書において使用される「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化 物」なる用語は塩素、臭素または沃素原子を意味する。 本発明の方法をスキームＩに示す。特に断りがなければ、すべての置換基は上 記で定義された通りである。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるも のである。 スキームＩにおいて、式(Ｉ)の化合物は次の条件下で式(II)のジハロ化合物か ら製造される。 式(II)のジハロ化合物を窒素のような不活性雰囲気下でマグネシウム、ClSiR₁ R₂R₃および適当な芳香族溶媒と化合させる。すべての試薬および出発物質は本質 的に無水であることが好ましい。式(II)のジハロ化合物の例は1,3−ジブロモベ ンゼン、1,3−ジクロロベンゼン、１−クロロ−３−ブロモベンゼン、1,3−ジヨ ードベンゼン、１−クロロ−３−ヨードベンゼンおよび１−ブロモ−３−ヨード ベンゼンであり、好ましい式(II)のジハロ化合物は1,3−ジブロモベンゼンであ る。式(II)のジハロ化合物に関してスキームＩの方法で使用されるマグネシウム の全当量は 約0.9当量〜約1.1当量であり、約１当量が好ましい。さらに、マグネシウム粉末 、マグネシウム顆粒、マグネシウムリボン、マグネシウム削り屑などのようなグ リニャール反応に適したマグネシウムが好ましい。マグネシウム削り屑が最も好 ましい。反応容器に再処理曲線（retreatcurve）撹拌器のような撹拌器を取り付 けた。撹拌器を良く混合するのに十分な速度に設定した。式(II)のジハロ化合物 に関してスキームＩの方法で使用されるClSiR₁R₂R₃の全当量は約0.8当量〜約1.2 当量であり、約1.1当量が好ましい。ClSiR₁R₂R₃の例はクロロトリエチルシラン 、クロロ−トリ−ｎ−プロピルシラン、クロロ−トリ−ｎ−ブチルシラン、クロ ロジメチルエチルシラン、クロロジメチルイソプロピルシラン、クロロトリメチ ルシランなどである。クロロトリメチルシランは好ましいClSiR₁R₂R₃である。ス キームＩの方法で使用される適当な芳香族溶媒と式(II)のジハロ化合物との重量 比は約３〜約10であり、約4.6が好ましい。例えば、表１のバッチ番号２に示し たように810ポンドのトルエンを176ポンドの1,3−ジブロモベンゼンと一緒に使 用する場合、その重量比は4.6(810ポンド／176ポンド)である。適当な芳香族溶 媒の例はベンゼン、エチルベンゼン、キシレン、ジエチルベンゼン、トルエンな どである。好ましい適当な芳香族溶媒はトルエンである。上記混合物を約20℃〜 約80℃の温度に加熱する。混合物の好ましい温度は約50℃である。混合物の温度 が下がり始めたら、適当なエーテルの添加を開始する。適当なエーテルの例はジ エチルエーテル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランなどである。好まし い適当なエーテルはテトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランであり、テト ラヒドロフランが最も好ましい。式(II)のジハロ化合物に関してスキームＩの方 法で使用される適当なエーテルの全当量は約1.8当量〜約４当量であり、約2.5当 量の適当なエー テルが好ましい。全量の適当なエーテルの約２％〜約15％を最初に一度に混合物 に加えることが好ましく、全量の適当なエーテルの約10％が混合物に加えられる 好ましい初期量である。次に、全量の適当なエーテルの残りを約0.15当量／時〜 約２当量／時の速度で加える。約0.7当量／時〜約1.2当量／時が好ましく、1.13 当量／時が適当なエーテルの添加の最も好ましい速度である。全量の適当なエー テルの残りを添加する速度を制御することにより、反応温度を制御し、混合物温 度、例えば好ましい温度50℃に本質的に維持することができる。スキームＩの方 法の温度は適当なエーテルの添加中、約50℃に維持されることが好ましい。全量 の適当なエーテルの添加が完了した後、反応混合物を約20℃〜約70℃の温度で約 10時間〜約15時間撹拌する。約50℃が好ましい温度である。次に、スラリーを約 ５℃〜約50℃の温度で撹拌しながら注意して水に加える。式(Ｉ)の化合物を単離 し、抽出法、蒸留、クロマトグラフィーなどのような当該技術分野で良く知られ ている方法により精製する。例えば、混合物を約10分〜約１時間撹拌する。相を 分離し、有機相を場合により再び水洗する。有機相を無水硫酸マグネシウムのよ うな適当な乾燥剤で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して式(Ｉ)の化合物を得る。 それはさらにクロマトグラフィーおよび／または真空蒸留のような当該技術分野 で良く知られている方法により精製することができる。 以下の実施例はスキームＩに記載の典型的な合成を示す。これらの実施例は単 なる例示であって、本発明の範囲を決して制限するものではない。本明細書にお いて使用される次の用語は表示した意味を有する：「ｇ」はグラムを意味し、「 mmol」はミリモルを意味し、「ｌ」はリットルを意味し、「ml」はミリリットル を意味し、「bp」は沸点を意味し、「mp」は融点を意味し、「℃」はセ氏温度を 意味し、「mmHg」は水銀柱 ミリメートルを意味し、「μl」はミクロリットルを意味し、「μg」はミクログ ラムを意味し、「μM」はミクロモルを意味し、「eq」は当量を意味し、「min」 は分を意味し、「rpm」は毎分回転数を意味し、そして「lb」はポンドを意味す る。 実施例 実施例 １ １−ブロモ−３−トリメチルシラニルベンゼンの小規模製造 スキームＩ；サーモウエルを備えた500mlの溝付き三つ口丸底フラスコに滴下 ロート、機械撹拌器、還流冷却器および熱電対記録計を取り付けた。大気を窒素 でフラッシした。次に、マグネシウム(4.84g、0.199モル)、クロロトリメチルシ ラン(45.9g、0.422モル)、トルエン（214g）および1,3−ジブロモベンゼン（46. 5g、0.197モル）を加えた。混合物をヒートガンで50℃まで加熱し、ゆっくりと 冷却した。温度が下がり始めてから、テトラヒドロフラン（38.1g）を加えた。 温度は42℃まで下がり続けて、そこで安定し、そして上がり始めた。温度を50± ２℃に制御しながら、残りのテトラヒドロフラン(342.9g)を２時間にわたって滴 加（５〜８秒毎に１滴）した。約60〜70％のテトラヒドロフランを加えると、発 熱はおさまり、ふわふわした固体が生成した。残りのテトラヒドロフランを発熱 させることなくすばやく加えた。次に、混合物を一晩室温まで冷却した。スラリ ーを50℃まで加熱した水を含む１ｌのフラスコに真空移送して温度を上昇させた 。混合物を10分間撹拌し、相 を分離した（分離時の混合物の温度は45℃であった）。有機相を水（50ml）で洗 浄し、無水硫酸マグネシウム／硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃 縮し、15mmHgで40理論プレート同心管蒸留カラムを通して蒸留した。次に、表題 化合物を94℃〜105℃の温度で集めて無色の油状物（32.7g、76.8％）を得た。 日立L-6200型勾配ポンプ、パーキンエルマー（Perkin-Elmer）ダイオードアレ イ235検出器、スペクトラフィジックス(Spectra-Physics)4270型積分器、日立AS -2000型自動サンプラー、および20μlのサンプルループと4.0×80mm Zorbax ODS （５μm粒子）カラムを備えたレオダイン（Rheodyne）7125型インゼクターを使 用して表題化合物の逆相HPLC(高速液体クロマトグラフィー)分析を行った。検出 器を255nmに設定し、移動相を90：10のアセトニトリル／水とし、流量を２ml／ 分に設定したところ、表題化合物の保持時間（Rt）は約0.92〜0.95分であった。 ギルソンマノメトリックモジュール(Gilson Manometric Module)805型を備え たギルソン(Gilson)305型ポンプ、リニア（Linear）UV-106型(254nm)検出器、サ ージェントウェルチ（Sargent-Welch）SRG-2型チャート記録計、および1.0mlの サンプルループとオールテック（Alltech）22.5×250mmエコノスフィア（Econos phere）C₁₈（10μm粒子）カラムを備えたレオダイン7125インゼクターを使用し て表題化合物の分取用LC(液体クロマトグラフィー)を行った。粗製物質を注入前 にアセトニトリルに溶解した。検出器を254nmに設定し、移動相を90：10または8 5：15のアセトニトリル／水とし、流量を15ml／分に設定したところ、表題化合 物のRt範囲は約8.5〜11分であった。 ヒューレットパッカード(Hewlett Packard)5890Aガスクロマトグラフ、10μl のシリンジを備えたヒューレットパッカード7573A自動サンプラー、 ヒューレットパッカード7673自動サンプラートレイ、フレームイオン化検出器、 941型Ａ／Ｄデータシステムを有するPE-Nelson AccessChrom Rev．1.9、膜の厚 さが１μのスペルコ(Supelco)SPB-1 30m×0.32mm IDカラム（60mカラムをカット ）およびキャリヤーガスとしてのヘリウムを使用して表題化合物のガスクロマト グラフィーを行った。使用した条件は10psiのカラム頭部圧力、105ml／分のスプ リット流量、1.8ml／分のカラム流量、20ml／分の検出器の補給流量（窒素）、2 0ml／分の検出器の水素流量、300ml／分の検出器の空気流量、検出器容量(range )＝２、275℃のインゼクター温度および300℃の検出器温度である。使用した温 度勾配プログラムは初期温度が60℃であり、約16℃／分の速度で130℃まで上昇 し、130℃で12分間保ち、最後に約22℃／分の速度で320℃まで上昇させ、そこで 分析を終了させることからなる。保持時間は１−ブロモ−３−トリメチルシラニ ル−ベンゼンに関して約16分であった。 実施例１ａは１−ブロモ−３−トリメチルシラニル−ベンゼンの大規模製造に おける10個のバッチの一般手順である。下記の実施例１ａ、表１は10個のバッチ のそれぞれについて使用する試薬および出発物質の各量とその結果を示す。 実施例１ａ １−ブロモ−３−トリメチルシラニル−ベンゼンの大規模製造 スキームＩ；マグネシウムの削り屑(18.25ポンド)を再処理曲線撹拌器を備え た200ガロンのガラス内張反応器に入れた。反応器を密封し、圧力試験し、窒素 でパージした。1,3−ジブロモベンゼン（176ポンド）を反応器に真空添加し、次 にトルエン（806.6ポンド）を真空添加した。良く混合するために撹拌器を130rp mに設定した。クロロトリメチルシランのシリンダーに窒素圧を加え、反応器の ヘッドスペースまでシリンダ ーを開けることによりクロロトリメチルシラン(180ポンド)を反応器に入れた。 クロロトリメチルシランを入れた後、移送ラインに窒素を送風した。反応器の温 度制御システムを反応器の内部温度を50℃に維持するように設定した。反応器の 内部温度およびジャケット温度が50℃で安定してから、テトラヒドロフラン（14 ポンド）をポンプで反応器のヘッドスペースに送り込んだ。反応（発熱）がいつ 開始したかを決定するために反応器の温度を監視した。反応器の内部温度とジャ ケット温度の差が５〜10℃より大きい時に反応が開始したと決定した。反応が開 始した後、約0.7当量／時〜約1.2当量／時の速度でテトラヒドロフラン（130ポ ンド）をポンプで反応器に送り込んだ。テトラヒドロフランの添加が完了した後 、反応器の内容物を50℃でさらに10〜15時間撹拌した。 次に、反応器の内容物をピッチ付ブレード撹拌器を備え、水（５〜10℃で約10 0ガロン）を含む300ガロンのガラス内張反応器に移した。トルエン（約20ポンド ）を最初の200ガロンの反応器に真空添加し、200ガロンと300ガロンの反応器の 間の移送ラインをフラッシするために使用した。300ガロンの反応器を約１時間 撹拌し、撹拌を停止し、内容物を約30〜60分間沈降させた。水相を300ガロンの 反応器から排出させ、水（約25ガロン）を再び加えた後、約30分間撹拌した。撹 拌を停止し、内容物を約30〜90分間沈降させ、水相を300ガロンの反応器から排 出させた。次に、有機相を55ガロンのドラムに排出させた。 次に、300ガロンの反応器を圧力試験し、窒素でパージし、55ガロンのドラム から約1600〜2000ポンドの上記有機溶液を反応器に真空添加した。撹拌器を約10 0rpmに設定し、ジャケットシステムを揮発性物質が蒸留作用で蒸留物の受け器に 入り始める内部温度より10〜20℃高めにジャケット温度を維持するように設定し た。反応器のレベルが減少するため、 ５個のバッチが反応器に加えられるまで55ガロンのドラムから追加の有機溶液を 加えた。反応器の内部温度が68〜72℃になるまで蒸留を続けた。次に、ジャケッ ト温度を約25℃に設定し、真空を窒素で解いた。反応器の内部温度が約35℃より 下がってから、導入口を開き、珪藻土（約20ポンド）および硫酸マグネシウム（ 約２０ポンド）を導入口を通して反応器に加えた。導入口を閉じ、反応器を圧力 試験し、窒素でパージした。反応器の内容物を（底に新しいフィルター布を置く ことにより製造した）Nutscheフィルターを通して55ガロンのドラムに流出させ て表題化合物を得た。 実施例 ２ １−クロロ−３−トリメチルシラニル−ベンゼンの製造 スキームＩ：クロロトリメチルシランおよび式(II)のジハロ化合物としての１ −クロロ−３−ブロモベンゼンを使用して実施例１および１ａに記載の手順と同 様にして１−クロロ−３−トリメチルシラニル−ベンゼンを製造した。 実施例 ３ １−ブロモ−３−トリメチルシラニル−ベンゼンの製造 スキームＩ；クロロトリメチルシランおよび式(II)のジハロ化合物としての１ −ブロモ−３−ヨードベンゼンを使用して実施例１および１ａに記載の手順と同 様にして１−ブロモ−３−トリメチルシラニル−ベンゼンを製造した。 実施例 ４ １−クロロ−３−トリメチルシラニル−ベンゼンの製造 スキームＩ；クロロトリメチルシランおよび式(II)のジハロ化合物としての１ −クロロ−３−ヨードベンゼンを使用して実施例１および１ａに記載の手順と同 様にして１−クロロ−３−トリメチルシラニル−ベンゼンを製造した。 実施例 ５ １−ヨード−３−トリメチルシラニル−ベンゼンの製造 スキームＩ；クロロトリメチルシランおよび式(II)のジハロ化合物としての1, 3−ジヨードベンゼンを使用して実施例１および１ａに記載の手順と同様にして １−ヨード−３−トリメチルシラニル−ベンゼンを製造した。 実施例 ６ １−ブロモ−３−トリエチルシラニル−ベンゼンの製造 スキームＩ；1,3−ジブロモベンゼンおよびClSiR₁R₂R₃化合物として のクロロトリエチルシランを使用して実施例１および１ａに記載の手順と同様に して１−ブロモ−３−トリエチルシラニル−ベンゼンを製造した。 実施例 ７ １−ブロモ−３−トリ−ｎ−プロピルシラニル−ベンゼンの製造 スキームＩ；1,3−ジブロモベンゼンおよびClSiR₁R₂R₃化合物としてのクロロ −トリ−ｎ−プロピルシランを使用して実施例１および１ａに記載の手順と同様 にして１−ブロモ−３−トリ−ｎ−プロピルシラニル−ベンゼンを製造した。 実施例 ８ １−ブロモ−３−ジメチルエチルシラニル−ベンゼンの製造 スキームＩ；1,3−ジブロモベンゼンおよびClSiR₁R₂R₃化合物としてのクロロ ジメチルエチルシランを使用して実施例１および１ａに記載の手順と同様にして １−ブロモ−３−ジメチルエチルシラニル−ベンゼンを製造した。 実施例 ９ １−ブロモ−３−ジメチルイソプロピルシラニル−ベンゼンの製造 スキームＩ；1,3−ジブロモベンゼンおよびClSiR₁R₂R₃化合物としてのクロロ ジメチルイソプロピルシランを使用して実施例１および１ａに記載の手順と同様 にして１−ブロモ−３−ジメチルイソプロピルシラニル−ベンゼンを製造した。 実施例 10 １−ブロモ−３−トリ−ｎ−ブチルシラニル−ベンゼンの製造 スキームＩ；1,3−ジブロモベンゼンおよびClSiR₁R₂R₃化合物としてのクロロ −トリ−ｎ−ブチルシランを使用して実施例１および１ａに記載の手順と同様に して１−ブロモ−３−トリ−ｎ−ブチルシラニル−ベンゼンを製造した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年９月１６日 【補正内容】 明細書 １−ハロ−３−トリアルキルシラニル−ベンゼン誘導体の製造法 発明の背景 本発明は1991年１月23日に公告されたSchirlinらの欧州特許出願公報No.0 409 676に開示されているようなアルツハイマー病および老人性痴呆症の治療に有用 な１−(３−トリアルキルシリルフェニル)−2,2,2−トリフルオロメチルエタノ ンの製造において有用な中間体である１−ハロ−３−トリアルキルシラニル−ベ ンゼンの新規な製造法に関する。SchirlinらはEP-A-403713において55％収率で の３−トリメチルシリル−ブロモベンゼンの製造を開示している。 発明の概要 本発明は適当なエーテルをClSiR₁R₂R₃（式中、R₁、R₂およびR₃は互いに独立し てC₁〜C₄アルキルである）、マグネシウム、適当な芳香族溶媒および式(II) （式中、X₁およびX₂は互いに独立してCl、BrまたはＩであるが、但し、X₁がＩで ある場合、X₂はBrまたはCl以外であり、またX₁がBrである場合、X₂はCl以外であ る）の化合物の混合物に加えることからなる、式(Ｉ) （式中、X₁はCl、BrまたはＩであり、そしてR₁、R₂およびR₃は上記で定義された 通りである）の化合物の新規な製造法を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．適当なエーテルをClSiR₁R₂R₃（式中、R₁、R₂およびR₃は互いに独立してC₁〜 C₄アルキルである）、マグネシウム、適当な芳香族溶媒および式 （式中、X₁およびX₂は互いに独立してCl、BrまたはＩであるが、但し、X₁がＩ である場合、X₂はBrまたはCl以外であり、またX₁がBrである場合、X₂はCl以外で ある）の化合物の混合物に加えることからなる式 （式中、X₁はCl、BrまたはＩであり、そしてR₁、R₂およびR₃は上記で定義され た通りである）の化合物の製造法。 ２．全量で約2.5当量の適当なエーテルを混合物に加える請求項１記載の方法。 ３．全量の適当なエーテルの約10％を一度に混合物に加え、そして全量の適当な エーテルの残りの90％を約0.15当量／時〜約２当量／時の速度で加える請求項２ 記載の方法。 ４．全量の適当なエーテルの約10％を一度に混合物に加え、そして全量の適当な エーテルの残りの90％を約0.7当量／時〜約1.2当量／時の速度で加える請求項２ 記載の方法。 ５．全量の適当なエーテルの約10％を一度に混合物に加え、そして全量 の適当なエーテルの残りの90％を約1.13当量／時の速度で加える請求項２記載の 方法。 ６．適当なエーテルを加える直前に混合物を約20℃〜約80℃の温度に加熱する請 求項３〜５の何れか１項に記載の方法。 ７．適当なエーテルを加える直前に混合物を約50℃の温度に加熱する請求項３〜 ５の何れか１項に記載の方法。 ８．マグネシウムの全当量は約0.9当量〜約1.1当量である請求項７記載の方法。 ９．マグネシウムの全当量は約１当量である請求項７記載の方法。 10．適当なエーテルはテトラヒドロフランである請求項９記載の方法。 11．適当な芳香族溶媒はトルエンである請求項10記載の方法。 12．X₁およびX₂はBrである請求項11記載の方法。 13．R₁、R₂およびR₃はそれぞれメチルである請求項12記載の方法。 14．さらに、全量の適当なエーテルの添加が完了した後、反応混合物を約20℃〜 約70℃の温度で約10時間〜15時間撹拌することを含む請求項13記載の方法。 15．全量の適当なエーテルの添加が完了した後、反応混合物を約50℃の温度で撹 拌する請求項14記載の方法。