JPH11507012A

JPH11507012A - 心臓血管系病気の処置におけるアンギオテンシン変換酵素阻害薬と副作用軽減量のアルドステロン拮抗薬との組合わせ治療

Info

Publication number: JPH11507012A
Application number: JP8524487A
Authority: JP
Inventors: イー．マックローラン，トッド; ティー．ペレズ，アルフォンソ
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1996-02-09
Publication date: 1999-06-22
Also published as: BR9604882A; ATE243529T1; AU5354196A; DE69628821T2; WO1996024373A3; EP1136078A3; KR19980702099A; DE69628821D1; NZ305528A; EP0808172B1; EP0808172A2; EP1136078A2; DK0808172T3; WO1996024373A2; CA2212713A1; PT808172E; ES2205023T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、循環器系障害の処置に使用するためのＡＣＥ阻害薬とアルドステロンレセプター拮抗薬との組合わせに関する。特に重要な態様は、低用量のスピロノラクトンとともにカプトプリルまたはエナラプリルを共−投与する治療である。この共働−治療は、カリウム過剰血症などのアルドステロン拮抗薬誘発副作用を回避または軽減させながら、うっ血性心不全の進行を処置または防止するのに特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】心臓血管系病気の処置におけるアンギオテンシン変換酵素阻害薬と副作用軽減量のアルドステロン拮抗薬との組合わせ治療発明の分野心不全、高血圧およびうっ血性心不全などの心臓血管系病気を包含する循環器系障害の処置におけるアンギオテンシン変換酵素阻害薬とアルドステロンレセプター拮抗薬との組合わせ使用が開示される。特に重要な態様は、アンギオテンシン変換酵素阻害薬と組合わせて、副作用軽減量のアルドステロンレセプター拮抗薬を使用して、スピロラクトン系アルドステロンレセプター拮抗薬を使用する治療にある。発明の背景心筋（または心臓）不全、すなわち心不全（“ＨＦ”）は、事前の心筋梗塞の結果であるか、高血圧を付随する心臓疾患であるか、または原発性心筋症（ｐｒｉｍａｒｙｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）であるかにかかわらず、全世界の人々の主要な健康上の問題である。症候性心不全（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ）の発病率は過去数十年にわたり着々と増大している。臨床上の用語として、代償不全性心臓不全はうっ血した臓器および潅流低下した組織から生じ、うっ血性心不全症（ＣＨＦ）を発病する、症状および徴候の集合からなる。うっ血はほとんどが、静脈血圧の上昇により、およびまた食物によるＮａ⁺摂取に関連する異常なナトリウム（Ｎａ⁺）排泄により生じ、アルドステロン（ＡＬＤＯ）の循環レベルに重大に関連している。Ｎａ⁺の異常保持は、遠位細管の外側部分および皮質収集管（ｃｏｒｔｉｃａｌｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇｄｕｃｔｓ）（ここにＡＬＤＯレセプターが存在する）を包含するネフロン全体の管状上皮細胞を介して生じる。ＡＬＤＯは身体の最も強力な電解質コルチコイドホルモンである。電解質コルチコイドの用語により暗示されているように、このステロイドホルモンは鉱物− 調節活性を有している。このホルモンは腎臓におけるばかりでなくまた、下部胃腸器官ならびに唾液腺および汗腺におけるＮａ⁺再吸収を促進する。これらの器官はそれぞれ、古典的ＡＬＤＯ−応答組織である。ＡＬＤＯはカリウム（Ｋ⁺）およびマグネシウム（Ｍｇ²⁺）排泄を犠牲にして、Ｎａ⁺および水の吸収を調節する。ＡＬＤＯはまた、非上皮細胞における応答を誘発させる。食物によるＮａ⁺摂取に対して不相応な血漿中ＡＬＤＯレベルの慢性的上昇により誘発されることから、これらの応答は心臓血管系の構造に対して有害な問題をもたらす可能性を有する。一方で、ＡＬＤＯは多くの理由から心筋不全の進行に関与することができる。多くの因子がＡＬＤＯ合成および代謝を調節し、これらの因子のかなりは心筋不全症の患者で動作する。これらには、ＡＬＤＯ合成を促進するレニンならびに非レニン依存因子（例えば、Ｋ⁺、ＡＣＴＨ）が包含される。循環するＡＬＤＯのクリアランスを調節することによって、肝血流は、ＡＬＤＯ血漿濃度の決定を補助する。このＡＬＤＯ血漿濃度は心臓排出量および肝臓血流量の低下を特徴とする心不全症における重要な因子である。レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（“ＲＡＡＳ”）は血圧／血流量恒常性の調整およびまた高血圧、うっ血性心不全などのより重大な心臓血管系病気の進行に関連する前駆症状の発現に含まれるホルモン性メカニズムの一つである。レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の活性化は、腎臓の近位無糸球状体細胞（ｊｕｘｔｒａｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｃｅｌｌ）からの酵素レニンの分泌により開始される。この酵素レニンは天然産出基質であるアンギオテンシノーゲンに作用し、デカペプチドであるアンギオテンシンＩを放出させる。このデカペプチドはアンギオテンシン変換酵素（“ＡＣＥ”）により分解され、オクタペプチドであるアンギオテンシンＩＩを生成させる。このアンギオテンシンＩＩはこの系の第一活性物質である。このオクタペプチドであるアンギオテンシンＩＩは強力な血管収縮体であり、かつまたアルドステロン分泌の刺激、ナトリウムおよび流体保持の促進、レニン分泌の抑制、全身的交感神経系活性の増大、バソプレシン分泌の刺激、正の心臓変力作用の発生およびその他のホルモン系の変調などの別の生理学的作用を生じさせる。患者の処置を最適にする基礎としてアルドステロン過剰を最低にすることが強調されている。これには、慣用の利尿剤方式より処置されている患者およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬により処置されている患者の両方におけるＡＬＤＯ−レセプター拮抗作用の重要性が包含され、これらの患者は多くの場合に、起立性低血圧から、少ない用量のＡＣＥ阻害薬に制限される。このような患者は血漿中ＡＬＤＯレベルの上昇にまた関連する心不全症候群の再発を示すことがある。多くのアルドステロンレセプター遮断薬およびヒトにおけるそれらの効果は公知である。例えば、スピロノラクトンはアルドステロン結合を競合的に抑制することによって、電解質コルチコイドレセプターレベルで作用する医薬である。このステロイド化合物は腎臓の遠位細管（ｄｉｓｔａｌｔｕｂｕｌｅ）におけるアルドステロン−依存性ナトリウム輸送を遮断し、これにより浮腫を減少させ、かつまた本態性高血圧症および原発性高アルドステロン血症を処置するために使用されている［Ｆ．Ｍａｎｔｅｒｏ等によるＣｌｉｎ．Ｓｃｉ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，４５（Ｓｕｐｐｌ１），２１９ｓ〜２２４ｓ（１９７３）］。スピロノラクトンはまた、その他の高アルドステロン血症関連疾患、例えば肝硬変およびうっ血性心不全の処置に慣用である［Ｆ．Ｌ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ等によるＡｌｄａｃｔｏｎｅ；Ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ；ＡＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＲｅｖｉｅｗ，Ｓｅａｒｌｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９７８）］。硬変関連腹水の処置にスピロノラクトン−耐性患者に対しては、スピロノラクトンが１ｍｇ／日から４００ｍｇ／日までの次第に増加する用量（すなわち、１ｍｇ／日、５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日の用量）で投与されている［Ｐ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ等によるＮ．Ｅｎｇ．Ｒｅｇ．ＡｌｌｅｒｇｙＰｒｏｃ．，７（４），３４３〜３４５（１９８６年７〜８月）］。心筋線維症の発症がアンギオテンシンＩＩおよびアルドステロンの両方の循環レベルに対して敏感であること、およびアルドステロン拮抗体であるスピロノラクトンが動物モデルにおける心筋線維症を防止し、これにより過剰のコラーゲン沈着物に対するアルドステロンの結合を防止することは認識されている［Ｄ．Ｋｌｕｇ等によるＡｎ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７１（３），４６Ａ〜５４Ａ（１９８３）］。スピロノラクトンが左心室肥大の発症および高血圧の存在に無関係である線維症を防止することは動物モデルにおいて証明されている［Ｃ．Ｇ．Ｂｒｉｌｌａ等によるＪ．Ｍｏl．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２５（５），５６３〜５７５（１９９３）］。経口投与したカリウム補給薬またはその他のカリウム節約方式（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−ｓｐａｒｉｎｇｒｅｇｉｍｅｎｓ）が不適であると考えられる場合に、２５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲の薬用量で、スピロノラクトンが利尿剤誘発低カリウム血症の処置に使用されている［Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ´ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ，４６版，２１５３頁、ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓＣｏｍｐａｎｙＩｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９２）］。従来の研究によって、阻害性ＡＣＥがアンギオテンシンＩＩ生成の実質的に完全な遮断によりレニン−アンギオテンシン系を抑制することが証明されている。高血圧症の管理に、かなりのＡＣＥ阻害薬が臨床使用されている。ＡＣＥ阻害薬は高血圧症を効果的に制御するけれども、慢性の咳、皮膚の発赤、味覚の減少、タンパク尿および好中球減少を包含する副作用を通常的に生じさせる。さらにまた、ＡＣＥ阻害薬はアンギオテンシンＩＩの生成を効果的に阻止するけれども、アルドステロンレベルは、心臓血管系病気を有する患者では良好に制御されない。例えば、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）を服用している高血圧症の患者における連続したＡＣＥ阻害にもかかわらず、血漿中アルドステロンはベースラインレベルに次第に戻ることが見出されている［Ｊ．Ｓｔａｅｓｓｅｎ等によるＪ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９１，４５７〜４６５（１９８１）］。類似の効果がゾーフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）を服用している心筋梗塞症の患者で見出されている［Ｃ．Ｂｏｒｇｈｉ等によるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３３，４０〜４５（１９９３）］。この現象は「アルドステロンエスケープ」（ａｌｄｏｓｔｒｏｎｅｓｃａｐｅ）と称されている。アルドステロン拮抗薬とＡＣＥ阻害薬との組合わせは、心不全症の処置に関して研究されている。上昇した血漿中アルドステロンレベルを有する患者の死亡率が高いこと、およびＲＡＡＳ活性化からＣＨＦが進行するのに従い、アルドステロンレベルが増加することは知られている。利尿剤を慣用すると、アルドステロンレベルはさらに上昇することがある。ＡＣＥ阻害薬はアンギオテンシンＩＩ生産を確実に抑制するが、温和で、一時的な抗アルデステロン作用を発揮するのみである。ＡＣＥ阻害薬とスピロノラクトンとを組合わせると、完全ＲＡＡＳの実質的な抑制が得られることが示唆されている。例えば、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）と２５ｍｇ／日用量のスピロノラクトンとの組合わせが、血圧を追跡測定しながら、歩行している患者に投与された［Ｐ．Ｐｏｎｃｅｌｅｔ等によるＡｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，６５（２），３３Ｋ〜３５Ｋ（１９９０）］。９０人の患者における研究において、５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日（平均７３ｍｇ／日）の範囲の用量のスピロノラクトンとカプトプリルとの組合わせが投与され、重大なカリウム過剰症の発生を付随することなく難治性ＣＨＦが効果的に制御されることが見出された［Ｕ．Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ等によるＡｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７１，２９Ａ〜３３Ａ，（１９９３年１月２１日）］。ＡＣＥ阻害薬とともに、スピロノラクトンを１００ｍｇ／日の用量で一緒に投与すると、うっ血性心不全症を患う１３〜１６人の患者において格別の効果があったことが報告されており、この場合に、ＡＣＥ阻害薬および係蹄作用性利尿剤（ｌｏｏｐｄｉｕｒｅｔｉｃ）で処置されている代償不全症の患者に対する実験の完了時点で、２５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日のスピロノラクトン維持量が投与されている［Ａ．Ａ．ｖａｎＶｌｉｅｔ等によるＡｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７１，２１Ａ〜２８Ａ（１９９３年１月２１日）］。スピロノラクトンとＡＣＥ阻害薬、エナラプリルとの共働治療を受けた患者について、臨床上の改善が報告されているが、この報告書は、最低有効薬用量を決定するために、かつまた患者がこの組合わせ治療から最高の利益を受けることを確認するためには、対照実験が必要であると述べている［Ｆ．ＺａｎｎａｄによるＡｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７１（３），３４Ａ〜３９Ａ（１９９３）］。図面の要旨図１は、安定用量のＡＣＥ阻害薬および係蹄作用性利尿剤とともに投与された、種々の割合のスピロノラクトン投与（１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ）における尿中アルドステロンレベルを偽薬と比較して示すものである。図２は安定用量のＡＣＥ阻害薬および係蹄作用性利尿剤とともに投与された、種々の割合のスピロノラクトン投与（１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ）における血漿中レニン活性を偽薬と比較して示すものである。図３は安定用量のＡＣＥ阻害薬および係蹄作用性利尿剤とともに投与された、種々の割合のスピロノラクトン投与（１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ）におけるＮ−末端ＡＮＦレベルを偽薬と比較して示すものである。図４は安定用量のＡＣＥ阻害薬および係蹄作用性利尿剤とともに投与された、種々の割合のスピロノラクトン投与（１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ）における仰臥位血圧の変化を偽薬と比較して示すものである。図５は安定用量のＡＣＥ阻害薬および係蹄作用性利尿剤とともに投与された、種々の割合のスピロノラクトン投与（１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ）における仰臥位心拍数の変化を偽薬と比較して示すものである。発明の説明治療有効量のスピロラクトン系アルドステロンレセプター拮抗薬とともに、治療有効量のアンギオテンシン変換酵素（“ＡＣＥ”）阻害薬を含む組合わせ治療によって、心不全、高血圧およびうっ血性心不全などの心臓血管系障害を包含する循環器系障害の処置または予防が達成される。好ましくは、この組合わせ治療において、スピロラクトン系アルドステロンレセプター拮抗薬は低用量で、すなわち臨床状況下で慣用の用量よりも少ない量で投与する。本発明による組合わせ治療は、例えば対象において、代表的に本態性高血圧症から、または心筋梗塞後の心臓状態から生じるうっ血性心不全の発症を防止または妨害するのに有用である。このような対象は代表的に、浮腫症状を示さず、従って電解質平衡を変えることができ、かつまたカリウム過剰血症またはマグネシウム過剰血症状態を発生させる係蹄作用性利尿剤を用いる慣用の利尿剤治療による処置からは利益を得ることができない。「アンギオテンシン変換酵素阻害薬」（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（「ＡＣＥ阻害薬」）の用語は、生理学的に不活性なデカペプチド形態のアンギオテンシン（「アンギオテンシンＩ」）から血管収縮性オクタペプチド形態のアンギオテンシン（「アンギオテンシンＩＩ」）への、完全または部分的な迅速酵素性変換を阻止する能力を有する薬剤または化合物、あるいは２種または３種以上の薬剤または化合物の組合わせを包含するものとする。このアンギオテンシンＩＩの形成を阻止すると、アンギオテンシンＩＩの一次作用が取り除かれることによって、流体と電解質との平衡、血圧および血液量に対して迅速な影響を及ぼすことができる。これらのアンギオテンシンＩＩの一次作用には、副腎皮質によるアルドステロンの合成および分泌の刺激および小動脈平滑筋の直接収縮による血圧の上昇が包含される。「アルドステロンレセプター拮抗薬」（ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の用語は、腎臓細管に代表的に見出されるアルドステロンレセプター部位におけるアルドステロンそれ自体の作用の競合的抑制体としてアルドステロンレセプターに結合し、これによってアルドステロンのレセプター媒介活性を調整する薬剤または化合物、あるいは２種または３種以上の薬剤または化合物の組合わせを包含するものとする。このようなアルドステロンレセプター拮抗薬の代表例は、スピロラクトン系化合物である。「スピロラクトン系」の用語は、ステロイド核に、代表的にはステロイド「Ｄ」環にスピロ結合配置により結合しているラクトン分子を有するステロイド構造を特徴とすることを意味する。ＡＣＥ阻害薬およびアルドステロンレセプター拮抗薬の使用の定義に関して、「組合わせ治療」（または共働−治療）の用語は、これらの医薬の組合わせにより有益な効果が得られる治療方式において、これら各医薬を順次的方式で投与することを包含し、かつまたこれらの各医薬を実質的に同時的方式で投与することを包含し、例えばこれらの活性医薬を一定の割合で含有する１個のカプセル剤として、またはこれら各医薬のそれぞれを複数の分離したカプセル剤として一緒に投与することを包含するものとする。「治療有効量」の用語は、これらの医薬がそれぞれ典型的に有する有害な副作用を回避しながら、例えばうっ血性心不全の進行を軽減または防止することによって、心臓の能力を改善するという目標を達成する組合わせ治療に使用される各医薬の量が確保されていることを意味する。本組合わせ治療におけるアルドステロンレセプター拮抗薬の治療有効量の特徴である「低用量」の用語は、１種または２種以上のアルドステロン拮抗薬が誘発する副作用、例えばカリウム過剰血症を軽減または回避しながら、心臓の能力を改善することができる、これらの医薬の量あるいは量的範囲を定める意味を有する。副作用を軽減または回避しながら、心臓の能力を好ましく増強させるという治療目標を達成することができるスピロノラクトン化合物の薬用量は、利尿の誘発を実質的に回避できる用量、すなわち実質的に無利尿性有効用量である。好適組合わせ治療は基本的に、２種の活性医薬、すなわちＡＣＥ阻害薬およびアルドステロンレセプター拮抗薬からなる。これらの薬剤は約０．５対１〜約２０対１のアンギオテンシン変換酵素薬剤対アルドステロンレセプター拮抗薬の重量範囲で組合せて使用する。これら２種の医薬の好適範囲（ＡＣＥ阻害薬対ＡＬＤＯ拮抗薬）は、約１対１〜約１５対１であるが、さらに好ましい範囲は約１対１〜約５対１であり、最終的にはＡＣＥ阻害薬およびＡＬＤＯ拮抗薬の選択に依存する。本組合わせ治療に使用することができるＡＣＥ阻害薬の例は、下記の４つのカテゴリイで示される。ＡＣＥ阻害薬の第一グループは下記の化合物からなる：ＡＢ−１０３、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）、ベナゼプリレート（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ）、ＢＲＬ−３６３７８、ＢＷ−Ａ５７５Ｃ、ＣＧＳ−１３９２８Ｃ、ＣＬ−２４２８１７、ＣＶ−５９７５、エクアテン（Ｅｑｕａｔｅｎ）、ＥＵ−４８６５、ＥＵ−４８６７、ＥＵ−５４７６、ホロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、ＦＰＬ−６６５６４、ＦＲ−９００４５６、Ｈｏｅ−０６５、Ｉ５Ｂ２、インドラプリル（ｉｎｄｌａｐｒｉｌ）、ケトメチル尿素、ＫＲＩ−１１７７、ＫＲＩ−１２３０、Ｌ−６８１１７６、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、ＭＣＤ、ＭＤＬ−２７０８８、ＭＤＬ−２７４６７Ａ、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ＭＳ−４１、ニコチアナミド、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、フェナセイン（ｐｈｅｎａｃｅｉｎ）、ピボプリル（ｐｉｖｏｐｒｉｌ）、レチアプリル（ｒｅｔｉａｐｒｉｌ）、ＲＥ−５９７５、ＲＧ−６１３４、ＲＧ−６２０７、ＲＧＨ−０３９９、ＲＯＯ−９１１、ＲＳ−１００８５−１９７、ＲＳ−２０３９、ＲＳ−５２３９、ＲＳ−８６１２７、ＲＵ−４４４０３、Ｓ−８３０８、ＳＡ−２９１、スピラプリレート（ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、ＳＱ−２６９００、ＳＱ−２８０８４、ＳＱ−２８３７０、ＳＱ−２８９４０、ＳＱ−３１４４０、サイネコル（Ｓｙｎｅｃｏｒ）、ウチバプリル（ｕｔｉｂａｐｒｉｌ）、ＷＦ−１０１２９、Ｗｙ−４４２２ｌ、Ｗｙ−４４６５５、Ｙ−２３７８５、アイサム（Ｙｉｓｓｕｍ）Ｐ−０１５４、ザビシプリル（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ）等。重要なＡＣＥ阻害薬の第二グループは下記の化合物からなる：アサヒ醸造所（ＡｓａｈｉＢｒｅｗｅｒｙ）ＡＢ−４７、アラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）、ＢＭＳ−１８２６５７、アサヒケミカル（ＡｓａｈｉＣｈｍｉｃａｌ）Ｃ−１１１、アサヒケミカルＣ−１１２、ダイニッポン（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）ＤＵ−１７７７、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、プレンチル（Ｐｒｅｎｔｙｌ）、ゾーフェノプリレート（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌａｔ）および１−（−（１−カルボキシ−６−（４−ピペリジニル）ヘキシル）アミノ）−１ −オキソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸。さらに重要なＡＣＥ阻害薬の第三グループは下記の化合物からなる：バイオプロジェクト（Ｂｉｏｐｒｏｊｅｃｔ）ＢＰ１．１３７、チエシ（Ｃｈｉｅｓｉ）ＣＨＦ−１５１４、フィソンス（Ｆｉｓｏｎｓ）ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、マリオンメレルダウ（ＭａｒｉｏｎＭｅｒｒｅｌｌＤｏｗ）ＭＤＬ−１００２４０、ペルインドプリレート（ｐｒｅｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）およびセルビエール（Ｓｅｒｖｉｅｒ）Ｓ−５５９０。最も重要なＡＣＥ阻害薬の第四グループは下記の化合物からなる：アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、チラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリレート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリレート（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ペルインドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）酢酸塩、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリレート（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）およびスピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）。これらのＡＣＥ阻害薬の多く、特に第四グループに挙げられている化合物は市販されている。例えば、格別に好適なＡＣＥ阻害薬であるカプトプリルは、Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ，Ｊ，のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂの新部門から「カポテン」（ＣＡＰＯＴＥＮ）の登録商標名で販売されており、これは１２．５ｍｇ／錠、５０ｍｇ／錠および１００ｍｇ／錠の用量の錠剤剤型である。エナラプリルまたはエナラプリルマレイン酸塩、およびリシノプリルは２種のさらに格別に好適なＡＣＥ阻害薬であり、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，ＷｅｓｔＰｏｉｎｔ，Ｐａ．により販売されている。エナラプリルは、２．５ｍｇ／錠、５ｍｇ／錠、１０ｍｇ／錠および２０ｍｇ／錠の用量の錠剤剤型で、登録商標名「バソテック」（ＶＡＳＯＴＥＣ）として販売されている。リシノプリルは、５ｍｇ／錠、１０ｍｇ／錠、２０ｍｇ／錠および４０ｍｇ／錠の用量の錠剤剤型で、登録商標名「プリニビル」（ＰＲＩＮＩＶＩＬ）として販売されている。重要なスピロラクトン系化合物の一族は下記式Ｉで定義される：式中、式中、Ｒは５個までの炭素原子を有する低級アルキルであり、そして式中、である。低級アルキル基は、分枝鎖状基および非分枝鎖状基、好ましくはメチル、エチルおよびｐ−プロピル基を包含する。式Ｉ内の重要な特定の化合物には、下記の化合物がある：７α−アセチルチオ−３−オキソ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（ β−１´）−スピロ−５´］ペルヒドロフラン−２´−オン：３−オキソ−７α−プロピオニルチオ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（β−１´）−スピロ−５´］ペルヒドロフラン−２´−オン；６β，７β−メチレン−３−オキソ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（β−１´）−スピロ−５´］ペルヒドロフラン−２´−オン；１５α，１６α−メチレン−３−オキソ−４，７α−プロピオニルチオ−４− アンドロステン［１７（β−１´）−スピロ−５´］ペルヒドロフラン−２´− オン；６β，７β，１５α，１６α−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン［１７（β−１´）−スピロ−５´］ペルヒドロフラン−２´−オン；７α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−４−アンドロステン［１７（β−１´）−スピロ−５´］ペルヒドロフラン−２´−オン；１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−７β−プロピオニルチオ−４−アンドロステン［１７（β−１´）−スピロ−５´］ペルヒドロフラン−２´−オン；および６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン［１７（β−１´）−スピロ−５´］ペルヒドロフラン−２´−オン。式Ｉで表わされる化合物の製造方法は、１９７８年１２月１２日付けで発行されたＷｉｅｃｈａｒｔ等に対する米国特許第４，１２９，５６４号に記載されている。重要なスピロラクトン系化合物の第二の一族は下記式ＩＩで定義される：式中、Ｒ¹はＣ₁ _〜3−アルキルまたはＣ₁ _〜3−アシルであり、そしてＲ²はＨまたはＣ₁ _〜3−アルキルである。式ＩＩ内の重要な特定の化合物には、下記の化合物がある：１α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−７α−メチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン；および１５β，１６β−メチレン−１α，７α−ジメチルチオ−３−オキソ−１７α −プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン。式ＩＩで表わされる化合物の製造方法は、１９８８年１２月６日付けで発行されたＮｉｃｋｉｓｃｈ等に対する米国特許第４，７８９，６６８号に記載されている。重要なスピロラクトン系化合物の第三の一族は下記式ＩＩＩの構造により定義される：式中、Ｒは低級アルキルであり、この低級アルキル基は好ましくは、メチル、エチル、プロピルおよびブチルである。重要な特定の化合物には、下記の化合物が包含される：３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸 γ−ラクトン；３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸 γ−ラクトン３−アセテート；３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグネ−５−エン−１７−カルボン酸 γ−ラクトン；３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグネ−５−エン−１７−カルボン酸 γ−ラクトン３−アセテート；２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−１７−カルボン酸 γ−ラクトン；２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグネ−４，６−ジエン−１７− カルボン酸 γ−ラクトン；２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグネ−１，４−ジエン−１７− カルボン酸 γ−ラクトン；７α−アセチルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグネ−４ −エン−１７−カルボン酸 γ−ラクトン；および７α−アセチルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグネ−４ −エン−１７−カルボン酸 γ−ラクトン。式ＩＩＩで表わされる化合物の製造方法は、１９６６年６月２１日付けで発行されたＰａｔｃｈｅｔｔに対する米国特許第３，２５７，３９０号に記載されている。重要な化合物の第四の一族は下記式ＩＶで表わされる：式中、Ｅ´はエチレン、ビニレンおよび（低級アルカノイル）チオエチレン基から選択され、Ｅ´´はエチレン、ビニレン、（低級アルカノイル）チオエチレンおよび（低級アルカノイル）チオプロピレン基から選択され；Ｅ´およびＥ´ ´がそれぞれエチレンおよび（低級アルカノイル）チオエチレンからなる群から選択される場合を除いて、Ｒはメチル基であり、Ｅ´およびＥ´´がエチレンおよび（低級アルカノイル）チオエチレン基からなる群から選択される場合には、Ｒは水素およびメチル基からなる群から選択され；そしてＥ´およびＥ´´は、少なくとも１個の（低級アルカノイル）チオ基が存在するように選択される。式ＩＶ内の化合物の好適な一族は下記式Ｖで表わされる：式Ｖのより好適な化合物には、下記の化合物がある：１−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ −アンドロスト−４−エン−３−オンラクトン。式ＩＶ内の化合物のもう一つの好適な一族は下記式ＶＩで表わされる：式ＶＩのより好適な化合物には、下記の化合物が包含される：７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；７β−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；１α，７α−ジアセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β− ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−ジエン−３−オンラクトン；７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−１，４−ジエン−３−オンラクトン；７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−１９−ノルアンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；および７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オンラクトン。式ＩＶ〜ＶＩにおいて、「アルキル」の用語は、１個〜約８個の炭素を含有する直鎖状および分枝鎖状アルキル基を包含するものとする。「（低級アルカノイ特に重要な化合物は下記構造および式名を有するスピロノラクトン化合物である：「スピロノラクトン」：１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ− １７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸 γ−ラクトンアセテート。式ＩＶ〜ＶＩで表わされる化合物の製造方法は、１９６１年１２月１２日付けで発行されたＣｅｌｌａに対する米国特許第３，０１３，０１２号に記載されている。スピロノラクトンは、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌ＆Ｃｏ．，Ｓｋｏｋｉｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓにより登録商標名「アルダクトン」（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ）として、２５ｍｇ／錠、５０ｍｇ／錠および１００ｍｇ／錠の用量の錠剤剤型で販売されている。ＡＣＥ阻害薬およびアルドステロンレセプター拮抗薬と組合わせて、利尿剤を使用することができる。このような利尿剤は数種の公知群から選択することができ、例えばチアジド化合物および関連スルホンアミド化合物、カリウム節約作用性利尿剤、係蹄作用性利尿剤および有機水銀利尿剤から選択することができる。チアジド化合物の例には、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアゾド、ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｏｄｅ）メチクロチアジド、ポリチアジドおよびトリクロルメチアジドがある。関連スルホンアミド化合物の例には、クロルサリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎ）、キネサゾン（ｑｕｉｎｅｔｈａｚｏｎ）およびメトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）がある。非チアジドスルホンアミド利尿剤の例には、メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）がある。カリウム節約作用性利尿剤の例には、トリアメテレン（ｔｒｉａｍｅｔｅｒｅｎｅ）およびアミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）がある。係蹄作用性利尿剤、すなわち腎臓のヘンレ係蹄の上行枝に作用する利尿剤の例には、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）およびエチンアクリル酸がある。有機水銀利尿剤の例には、メルカプトメリンナトリウム（ｍｅｒｃａｔｏｍｅｒｉｎｓｏｄｉｕｍ）、メレトキシリンプロカイン（ｍｅｒｅｔｈｏｘｙｌｌｉｎｅｐｒｏｃａｉｎｅ）およびメルサリル（ｍｅｒｓａｌｙｌ）とテオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）がある。生物学的評価ヒト臨床実験ＡＣＥ阻害薬とスピロノラクトンとの組合わせを、下記の臨床実験に従いヒトで評価した。患者：症候性心不全を患う二百十四人（２１４人）の患者は突出部分（ｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ）≦３５％を有しており、ニューヨーク心臓協会［ＮｅｗＹｏｒｋＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）］の病歴で登録前の６か月の時点の機能上の分類（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）はＩＩＩ〜ＩＶであり、現在の分類がＩＩ〜ＩＶである。これらの患者を無作為に５群の処置群に分けた。患者には、１２週間にわたり一日一回スピロノラクトンが１２．５ｍｇ（患者４１人）、２５ｍｇ（患者４５人）、５０ｍｇ（患者４７人）、７５ｍｇ（患者４１人）投与され、あるいは偽薬（患者４０人）が投与されるように指定した。無作為に分けられた患者の２人は、この薬物処置実験を受け損ない、評価から除外された。患者の全部には、薬物処置実験の一回目の薬物投与前の３０日間、安定用量のＡＣＥ阻害薬、係蹄作用性系利尿剤および任意の食物を与えた。薬物処置実験の一回目の薬物投与前の１４日間、一定のカリウム補給治療をまた行った。全患者からインホームドコンセントを得ており、計画は各倫理委員により承認されていた。登録時点で、全患者は正常血清カリウム値（＜５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）および≦２．０ｍｇ／ｄＬまたは ≦１８０ｍｍｏｌ／Ｌのクレアチニン値を有していた。下記の患者は登録から除外した：（１）急性の生命を脅かす疾患（自動式移植用電気除細動器／細動除去器を付けた患者を包含する）、弁疾患、不安定な狭心症、インシュリン依存性糖尿病、癌（過去五年間以内、再発していない）または原発性肝不全を患っていると診断された患者；（２）薬物処置実験の一回目の薬物投与前の３０日間の間に、心臓移植を待つリストに登録されているか、または心筋梗塞を体験した患者；（３）薬物処置実験の一回目の薬物投与前に、血液学的または生化学的に考慮して異常があり、臨床的に有意であるという実験室評価を受けた患者；（４）薬物処置実験の一回目の薬物投与前の３０日以内にカリウム節約作用性利尿剤を服用した患者；（５）定期的に、＞３２５ｍｇ／日の非ステロイド系抗炎症薬またはアスピリン、ステロイド、ドーパミン作用薬または拮抗薬、インシュリンまたはヘパリンを服用していた患者；（６）薬物処置実験の一回目の薬物投与前の３０日以内にいずれかの薬物治療試験を受けた患者。実験設計：これは多国籍、ダブル−ブラインド、無作為、平行グループ実験であった。検査測定値：下記の情報を各患者から、ベースラインで得た：１．過去３０日間以内の併用薬物処置。２．１２−リードＥＣＧ（心電図）３．血圧、脈拍、ナトリウム保有値を包含する心臓評価（患者の浮腫症状の一般的評価は表１から得た尺度を総合して誘導された）、ＮＹＨＡ分類、および４．過去３０日間の症状および症候。下記の検査値は、予備処置のための訪問時点で得た：血液学：白血球数（ＷＢＣ）、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板数。生化学：クレアチニン、カリウム、ＡＳＴ、ＳＧＯＴ、尿中ナトリウム／カリウム比、重炭酸塩、カルシウム、クロライド、クレアチニン、クレアチニンクリアランス、マグネシウム、グルコース、尿素、尿酸。神経分泌ホルモン：血漿レニン活性、前−心房性ナトリウム排泄増加因子（ｐｒｏ−ａｔｒｉａｌｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｆａｃｔｏｒ）、尿中アルドステロン。血液および尿試料は、ＳｃｉＣｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにおいて集中的に分析した。尿中アルドステロンおよびレニンレベルに関する検査値はＣｏｌｕｍｂｕｓ，ＯｈｉｏのＯｈｉｏ州立大学実験室で得た。前−心房性ナトリウム排泄増加因子試料は、Ｏｓｉｏ，ＮｏｒｗａｙのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＯｓｌｏＬａｂｏｒａｔｏｒｙで評価した。患者は薬物処置実験の開始後の９日間、評価した。併用薬物処置、症状および症候、およびまた薬物コンプライアンスを証明する変化を記録した。これらの検査は４週間目および８週間目の訪問時点で反復した。最後の訪問時点における患者の情報および処置は予備処置のための訪問時点と同一であった。統計学的分析：患者の治療における心臓評価についての変数および生命徴候の分析は、目的対処置（Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）および評価可能な患者群の両方について行った。人口学的変化、有害な事象および臨床検査値の分析はＩＴＴ群で行った。効力変数（ｅｆｆｉｃａｃｙｖａｒｉａｂｌｅ）のそれぞれについて、各訪問時点における結果を別々に評価した。相当する傾向変動試験を使用して、総合的投与量−応答について評価した。対様相の比較を、偽薬に対する各活性投与について行った。この対様相の比較にかかわる有意のレベルはＨｏｃｈｂｅｒｇ−Ｂｏｎｆｅｒｒｏｍｉ法を用いて調整し、総合タイプＩ誤差率を保持した。統計学的方法はいずれも、２−サイド法（ｔｗｏ−ｓｉｄｅｄ）であった。募集：２１４人の患者は、１１か国の２２か所の試験場所から募集した。患者の特徴：患者の人口学的特徴、生命徴候およびベースラインにおける心臓の状態を表ＩＩにまとめて示す。患者は２６才から８３才までの範囲（平均＝６０才）にあり、８１％が男性であり、９４％は白色人種であった。ベースラインにおいて、患者の５１％はＮＹＨＡのクラスＩＩであり、４７％はクラスＩＩＩであった。ナトリウム保持測定値について、統計学的に有意の投与応答が９日目に見られ、投与量が多いほど、ナトリウム保持検査値の減少が見られた（ｐ＝０．０１９）。しかしながら、この効果は後刻の訪問時点では見出されなかった（ｐ＞０．２０）。ＮＹＨＡのクラス偽薬群およびスピロノラクトン群の全部で、改善があった。スピロノラクトン群における改善傾向変動が見出されたが、その差異は統計学的に有意ではなかった。患者の治療による変化：いずれの訪問時点においても、処置群に、ＡＣＥ阻害薬、ジギタリスまたはカリウム補給剤の用量の変化にかかわる有意の差異はなかった（ｐ≧０．１１）。処置群では、８週目の時点でのみ、スピロノラクトンの投与量が多い患者ほど、偽薬群と比較して、係蹄作用性利尿剤投与量を減少した係蹄作用性利尿剤治療の差異にかかわり有意の差異があった（ｐ＝０．００４）。このパターンは１２週間目には見出されなかった。生命徴候の変化：１２週目時点における生命徴候にかかわるベースラインからの変化を表ＩＩＩにまとめて示す。全訪問時点で、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇの投与群で、平均収縮期血圧および拡張期血圧が減少したが、偽薬群では平均収縮期血圧および拡張期血圧（起立および仰臥の両方）が上昇した。起立および仰臥における拡張期血圧にかかわる投与量応答は全訪問時点で統計学的に有意であった（ｐ≦０．００２）。起立および仰臥の血圧にかかわる投与量応答は、４週目、８週目、および１２週目の訪問時点で統計学的に有意であったが（ｐ≦０．０３３）、９日目では有意ではなかった（ｐ≧０．１２）。全訪問時点で、脈拍にかかわるベースラインからの変化について、各処置群間に有意の差異は見られなかった（ｐ−値≧０．１３６）。仰臥状態で、投与量が多いほど脈拍が減少するという統計学的に有意の投与量応答が、４週間目に見出された（ｐ−値＝０．０４５）。２５ｍｇおよび５０ｍｇのスピロノラクトン投与はまた、偽薬の場合と統計学的に差異を有していた（ｐ−値≦０．０４３）（図１参照）。９日目および４週目の訪問時点で、体重にかかわりベースラインからの変化について統計学的に有意の投与量応答が見られ、７５ｍｇ投与群の患者は、他の患者よりも大きい体重の損失を体験した。この投与量応答は後刻の訪問時点では見出されなかった（ｐ≧０．０６２）。臨床検査値：表ＩＶには、各種臨床検査値の詳細が含まれており、１２週目の訪問時点における各ベースライン値からの平均変化にかかわる統計学的に有意の処置間の差異が示されている：尿中アルドステロン（図１参照）：尿中アルドステロンはベースラインおよび１２週目の訪問時点でのみ測定した。尿中アルドステロン排泄は全処置群でベースラインからの平均的増加を示した（ｐ≦０．０１２）。スピロノラクトンの投与量が多いほど、大きい増加が見られた（ｐ＝０．００２）。活性処置と偽薬との間の対様相比較は全てが、統計学的に有意であった（ｐ≦０．００９）。血漿中レニン活性（ＰＲＡ）（図２参照）：ＰＲＡについて、ベースラインからの変化にかかわり統計学的に有意の投与量−応答が、９日目、４週目および１２週目に見られ、スピロノラクトンの投与量が多いほど、ＰＲＡの上昇は大きかった。８週目には、ＰＲＡは測定されなかった。Ｎ−末端心房性ナトリウム排泄増加因子（Ｎ−ＴｅｒｍｉｎａｌＡｔｒｉａｌＮａｔｒｉｕｒｅｔｉｃＦａｃｔｏｒ）（ＡＮＦ）（図３参照）：活性処置群の全部が、処置訪問の全時点でベースラインからの減少を示した。投与量−応答は、９日目（ｐ＝０．０４８）、４週目（ｐ＝０．００５）、および１２週目（ｐ＝０．００８）の時点で統計学的に有意であった。８週目には、ＡＮＦは測定されなかった。比較において、５０ｍｇ投与群は、４週目（ｐ＝０．００９）および１２週目（ｐ＝０．００６）の時点で、偽薬群から統計学的に有意の差異を示したが、７５ｍｇ投与群は、１２週目の時点でのみ有意の差異を示した（ｐ＝０．００７）。ヘマトクリットおよびヘモグロビン：９日目の訪問時点で、偽薬処置群と各種活性処置群との間の統計学的に有意の平均値差が見られ、偽薬処置群の数値は活性処置群の数値よりも低かった（ｐ＜０．００１）。１２週目の時点では、逆の統計学的に有意の差異が見られ、ヘマトクリット（ｐ＝０．００２）およびヘモグロビン（ｐ＝０．００５）について、活性処置群の数値は偽薬処置群の数値よりも低かった。血清中カリウム：血清中カリウムについて、ベースラインからの変化にかかわり統計学的に有意の投与量-応答が、全訪問時点で見られた（ｐ＜０．００１）。スピロノラクトンの投与量が多くなるに従い、カリウムの増加は大きくなった。活性処置群は全投与量で、偽薬群に比較して、ベースラインから有意により高い血清中カリウムレベルを有していた（ｐ≦０．０３４）。カリウム過剰血症の予測：段階的Ｃｏｘ回帰分析には、カリウム過剰（カリウム ≧５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）を予見することができる７つの指標が包含される：無作為化された処置（カテゴリイ的変数として処理）、年令、ベースラインＮＹＨＡ分類、ベースライン血清中カリウム、ベースラインＰＲＡ、ベースラインクレアチニン、ベースライン尿中アルドステロン、およびＡＣＥ−Ｉのタイプおよび用量。段階的Ｃｏｘ回帰分析において、スピロノラクトンの投与量以外に、下記のカリウム過剰血を示す指標が統計学的に有意であった：ＡＣＥ−Ｉのタイプ（カプトプリル対その他）、ベースライン血清中クレアチニンおよびベースライン血清中カリウム。結果を下記にまとめて示す：この分析において、危険率は、危険因子を有していない患者がカリウム過剰血症を発病する可能性に比較して、危険因子を有する患者がカリウム過剰血症を発病する可能性があると考えさせることができる。（例えば、カプトプリル服用患者は、別のＡＣＥ−Ｉ服用患者に比較して、約１／３のカリウム過剰血症発病可能性を有する）。スピロノラクトンの各種投与量に関する偽薬と比較した危険率は次のとおりである：上記の因子を調整した後では、段階的Ｃｏｘ回帰分析に包含されるその他の指標は統計学的に有意ではなかった（ｐ−値≧０．０７）。しかしながら、スピロノラクトンの投与量を除く別の指標を別々に考慮すると、下記の追加の因子がカリウム過剰血症発病に有意に関連していた。血清中マグネシウム：血清中マグネシウムにかかわるベースラインからの変化は、９日目および４週目の時点で、統計学的に有意を示し（ｐ≦０．０４８）、偽薬群の患者ほど、血清中マグネシウム値の減少を示した。しかしながら、この効果は、後刻の訪問時点では見られなかった（ｐ≧０．０８３）。有害な作用：各種処置群による１２の最も共通の有害な事象を表Ｖにまとめて示す。症候の一つ、カリウム過剰血症のみが、発生の観点で明白な投与量−応答を示した（ｐ＝０．００１）。入院期間の分類は下記のとおりである：薬物処置期間中における死亡は報告されなかった。３人の患者は、実験が完了した後の３０日以内に死亡した。これらの３人の患者は以前に、５０ｍｇ投与量群に属していた。アンギオテンシン変換酵素阻害薬およびアルドステロンレセプター拮抗薬の投与は、別の製剤として順次的に投与することができ、あるいは１個の製剤または別々の製剤中に入れて同時投与により行うこともできる。投与は、経口によりまたは静脈、筋肉または皮下注射により達成することができる。製剤は、固体の形態で、あるいは水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、１種または２種以上の医薬上で許容される担体または稀釈剤、あるいは結合剤、例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピル−メチルセルロースを、１種または２種以上の滑剤、保存剤、界面活性剤または分散剤とともに含有する無菌粉末または顆粒から調製することができる。経口投与用の医薬製剤は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁液または液体の形態であることができる。この医薬製剤は好ましくは、特定量の活性成分を含有する剤型の形態に形成する。このような剤型の例には、錠剤またはカプセル剤がある。ＡＣＥ阻害薬は、選択された特定のＡＣＥ阻害薬に応じて、約１〜２００ｍｇ、好ましくは約２〜１５０ｍｇの量で存在させることができる。適当な一日薬用量は患者の状態およびその他の因子により広く変えることができる。ＡＬＤＯ拮抗薬は選択された特定のＡＬＤＯ拮抗薬および本組合わせ治療の対象の特定の病気に応じて、約１〜４００ｍｇ、好ましくは約２〜１５０ｍｇの量で存在させることができる。心臓血管系病気状態をカリウム過剰血症の発病を伴うことなく、防止、軽減または処置する必要がある病気状態の場合に、例えばＡＬＤＯ拮抗成分、代表的にスピロノラクトンを、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ／投与の範囲の量で、本組合わせ治療に存在させる。スピロノラクトンの好適範囲は、約５ｍｇ〜１５ｍｇ／投与である。約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ／投与／日の範囲はさらに好ましい。本発明の「二重治療」（ｄｏｕｂｌｅｔｈｅｒａｐｙ）を代表するＡＣＥ阻害薬とＡＬＤＯ拮抗薬との種々の一定の組合わせの例を下記に示す：活性成分はまた、例えば塩類、デキストロースまたは水を適当な担体として使用することができる製剤として、注射によって投与することができる。本発明による組合わせ治療により病気状態を処置するための投薬計画は、患者の種、年令、性別および医療状態、病気の重篤度、投与経路、および使用される特定の化合物を包含する種々の因子に従い選択され、従って広く変えることができる。治療の目的には、本発明による組合わせ治療の活性成分を通常、指定投与経路に適当である１種または２種以上の助剤と組合わせる。経口投与の場合には、諸成分を乳糖、ショ糖、粉末状デンプン、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および（または）ポリビニルアルコールと混合し、次いで投与に都合が良いような剤型に形成するか、またはカプセルに封入することができる。このようなカプセル剤または錠剤は制御放出製剤を包含することができ、この製剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性成分を分散させることによって得ることができる。非経口投与用製剤は水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用に関して上記した１種または２種以上の担体または稀釈剤を含有する無菌の粉末または顆粒から調製することができる。これらの成分は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および（または）各種緩衝液中に溶解させることができる。その他の助剤および投与形態は調剤技術で充分に、かつまた広く知られている。本発明の処置方法に使用するための医薬製剤は経口形態で、または静脈内投与により投与することができる。本組合わせ治療は経口投与により行うと好適である。経口投与による投与は単次一日投与ということができる方式、または一日置きの単次投与ということができる方式、あるいは一日中の多回の間隔をあけた投与ということができる方式で行うことができる。本組合わせ治療を構成する活性薬剤は、実質的に同時の経口投与用の組合わせ剤型または別個の剤型のどちらかを用いて、同時に投与することができる。本組合わせ治療を構成する活性薬剤はまた、どちらかの成分を２段階摂取ということができる方式により投与する方法で順次投与することもできる。従って、この方式は、別々の活性剤の間隔をあけた投与による活性剤の順次的投与ということができる。多回投与間の時間的間隔は、効力、溶解度、生体利用性、血漿中半減期および薬剤の動態プロフィールなどの各活性薬剤の性質に依存して、およびまた患者の年令および状態に応じて、数分から数時間にわたることができる。同時的投与または実質的に同時的投与または順次的投与にかかわらず、本組合わせ治療の活性薬剤は、１種の活性薬剤を経口経路で投与し、かつまたもう１種の活性薬剤を静脈経路により投与する方式に包含させることもできる。本組合わせ治療の活性薬剤が、別々にまたは一緒に、経口投与されるか、または静脈内投与されるかにかかわらず、これらの活性薬剤はそれぞれ、医薬上で許容される賦形剤、稀釈剤またはその他の調剤成分の適当な医薬製剤中に含有させることができる。活性成分を含有する、経口投与用に適する製剤を以下に示す。これらの製剤は同一処方で両方の活性薬剤が一緒に記載されているが、これらの処方を適当に利用して、活性成分のうちの一方を含有する製剤を調製することもできる。例１指定量の下記の成分を篩分けし、次いで一緒に混合することによって、経口剤型を調製することができる。この製剤は次いで、硬質ゼラチンカプセル中に充填することができる。成分量カプトプリル６２．０ｍｇスピロノラクトン１２．５ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ乳糖１００ｍｇ例２１０％ゼラチン溶液を用いて一緒に混合して顆粒形成することによって、経口剤型を調製することができる。この湿った顆粒を篩分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩分けし、次いで錠剤に圧縮する。成分量カプトプリル６２．０ｍｇスピロノラクトン１２．５ｍｇ硫酸カルシウム二水和物１００ｍｇショ糖１５ｍｇデンプン８ｍｇタルク４ｍｇステアリン酸２ｍｇ例３指定量の下記の成分を篩分けし、次いで一緒に混合することによって、経口剤型を調製することができる。この製剤は次いで、硬質ゼラチンカプセル中に充填することができる。成分量エナラプリル１４．３ｍｇスピロノラクトン１２．５ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ乳糖１００ｍｇ例４１０％ゼラチン溶液を用いて一緒に混合して顆粒形成することによって、経口剤型を調製することができる。この湿った顆粒を篩分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩分けし、次いで錠剤に圧縮する。成分量エナラプリル１４．３ｍｇスピロノラクトン１２．５ｍｇ硫酸カルシウム二水和物１００ｍｇショ糖１５ｍｇデンプン８ｍｇタルク４ｍｇステアリン酸２ｍｇ本発明を特定の態様に関して説明したけれども、これらの態様の詳細は制限するものと解釈されるべきではない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年３月１４日【補正内容】請求の範囲１．治療有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害薬およびアルドステロンレセプター拮抗薬からなる組合わせであって、上記アルドステロンレセプター拮抗薬を、アルドステロンの生理学的作用に拮抗するのに治療上で有効であるが、上記アルドステロンレセプター拮抗薬による実質的利尿作用を生じさせるのには充分ではない量で存在させ、かつまた上記アルドステロンレセプター拮抗薬を約１ｍｇ〜約２５ｍｇ／用量の一日薬用量範囲の量で存在させる組合わせ。２．上記アルドステロンレセプター拮抗薬がスピロラクトン系化合物である、請求項１に記載の組合わせ。３．上記スピロラクトン系化合物がスピロノラクトンである、請求項２に記載の組合わせ。４．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、チラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリレート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリレート（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ペルインドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）酢酸塩、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリレート（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、バイオプロジェクト（Ｂｉｏｐｒｏｊｅｃｔ）ＢＰ１．１３７、チエシ（Ｃｈｉｅｓｉ）ＣＨＦ −１５１４、フィソンス（Ｆｉｓｏｎｓ）ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、マリオンメレルダウ（ＭａｒｉｏｎＭｅｒｒｅｌｌＤｏｗ）ＭＤＬ−１００２４０、ペルインドプリレート（ｐｒｅｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）およびセルビエール（Ｓｅｒｖｉｅｒ）Ｓ−５５９０からなる群から選択される、請求項１に記載の組合わせ。５．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、チラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリレート、ホシノプリル、ホシノプリレート、イミダプリル、リシノプリル、ペルインドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシン酢酸塩、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリレートおよびスピラプリルからなる群から選択される、請求項４に記載の組合わせ。６．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬および上記アルドステロンレセプター拮抗薬を、約０．１対１〜約２５対１の上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬対上記アルドステロンレセプター拮抗薬の重量比範囲で、上記組合わせ中に存在させることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ。７．上記重量比範囲が、約０．５対１〜約１５対１である、請求項６に記載の組合わせ。８．上記重量比範囲が、約０．５対１〜約５対１である、請求項７に記載の組合わせ。９．複合した心臓血管系障害を有するか、またはこのような障害に被患し易い対象における心臓血管系障害の処置において、治療有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害薬を使用し、かつまたアルドステロンに拮抗するのに治療上で有効であるが、実質的利尿作用を生じさせるのには充分ではない量のアルドステロンレセプター拮抗薬を投与し、上記アルドステロンレセプター拮抗薬を約１ｍｇ〜約２５ｍｇ／用量の一日薬用量範囲の量で存在させる、治療有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害薬の使用。１０．上記対象が、高血圧症に被患しているか、または高血圧症に被患し易い対象であって、かつまた上記対象がカリウム過剰血症の発病の回避をさらに要する対象である、請求項９に記載の使用。１１．上記対象がさらに、うっ血性心不全症に被患し易い対象である、請求項１０に記載の使用。１２．上記対象がさらに、心室肥大症に被患し易い対象である、請求項１０に記載の使用。１３．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬および上記アルドステロンレセプター拮抗薬を順次方式で投与することをさらに特徴とする、請求項１０に記載の使用。１４．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬および上記アルドステロンレセプター拮抗薬を実質的に同時方式で投与することをさらに特徴とする、請求項１０に記載の使用。１５．上記アルドステロンレセプター拮抗薬がスピロラクトン系化合物である、請求項９に記載の使用。１６．上記スピロラクトン系化合物がスピロノラクトンである、請求項１５に記載の使用。１７．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、チラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリレート、ホシノプリル、ホシノプリレート、イミダプリル、リシノプリル、ペルインドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシン酢酸塩、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリレート、スピラプリル、バイオプロジェクトＢＰ１．１３７、チエシＣＨＦ−１５１４、フィソンスＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、マリオンメレルダウＭＤＬ−１００２４０、ペルインドプリレートおよびセルビエールＳ−５５９０からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。１８．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、チラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリレート、ホシノプリル、ホシノプリレート、イミダプリル、リシノプリル、ペルインドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシン酢酸塩、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリレートおよびスピラプリルからなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。１９．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬および上記アルドステロンレセプター拮抗薬を、約０．１対１〜約２５対１の上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬対上記アルドステロンレセプター拮抗薬の重量比範囲で、上記共働−治療に使用することをさらに特徴とする、請求項９に記載の使用。２０．上記重量比範囲が、約０．５対１〜約１５対１である、請求項１９に記載の使用。２１．上記重量比範囲が、約０．５対１〜約５対１である、請求項２０に記載の使用。２２．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ／用量の一日薬用量範囲のカプトプリルであるか、または約５ｍｇ〜約２５ｍｇ／用量の一日薬用量範囲のエナラプリルである、請求項９に記載の使用。２３．上記アルドステロンレセプター拮抗薬が、約１ｍｇ〜約２３ｍｇ／用量の一日薬用量範囲のスピロノラクトンである、請求項２２に記載の使用。２４．上記スピロノラクトンの一日薬用量が、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である、請求項２３に記載の使用。２５．上記スピロノラクトンの一日薬用量が、約５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲である、請求項２３に記載の使用。２６．１種または２種以上の賦形剤および２種の心臓血管系医薬成分からなる一定の組合わせからなる医薬として許容される投与型であって、上記第一医薬成分がＡＣＥ阻害薬であり、かつまた上記第二成分がスピロノラクトンであり、そしてこの剤型中に、上記第一成分および上記第二成分が約０．１対１〜約２５対１の範囲の上記第一成分対上記成分の重量比で存在し、かつまたスピロノラクトンが、約５ｍｇ〜約２２．５ｍｇの範囲から選択される量で存在する投与型。２７．上記重量比範囲が、０．５対１〜約１５対１である、請求項２６に記載の投与型。２８．上記ＡＣＥ阻害薬が、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、チラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリレート、ホシノプリル、ホシノプリレート、イミダプリル、リシノプリル、ペルインドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシン酢酸塩、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリレートおよびスピラプリルからなる群から選択される、請求項２７に記載の投与型。２９．上記ＡＣＥ阻害薬が、エナラプリルである、請求項２８に記載の投与型。３０．エナラプリルが、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲から選択される量で存在する、請求項２９に記載の投与型。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ペレズ，アルフォンソティー. アメリカ合衆国 60045 イリノイ州レイクフォレスト，カスケードコート 1286

Claims

【特許請求の範囲】１．治療有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害薬およびアルドステロンレセプター拮抗薬からなる組合わせであって、上記アルドステロンレセプター拮抗薬を、アルドステロンの生理学的作用に拮抗するのに治療上で有効であるが、上記アルドステロンレセプター拮抗薬による実質的利尿作用を生じさせるのには充分ではない量で存在させる組合わせ。２．上記アルドステロンレセプター拮抗薬がスピロラクトン系化合物である、請求項１に記載の組合わせ。３．上記スピロラクトン系化合物がスピロノラクトンである、請求項２に記載の組合わせ。４．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、チラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリレート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリレート（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ペルインドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）酢酸塩、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリレート（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、バイオプロジェクト（Ｂｉｏｐｒｏｊｅｃｔ）ＢＰ１．１３７、チエシ（Ｃｈｉｅｓｉ）ＣＨＦ−１５１４、フィソンス（Ｆｉｓｏｎｓ）ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、マリオンメレルダウ（ＭａｒｉｏｎＭｅｒｒｅｌｌＤｏｗ）ＭＤＬ−１００２４０、ペルインドプリレート（ｐｒｅｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）およびセルビエール（Ｓｅｒｖｉｅｒ）Ｓ−５５９０からなる群から選択される、請求項１に記載の組合わせ。５．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、チラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリレート、ホシノプリル、ホシノプリレート、イミダプリル、リシノプリル、ペルインドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシン酢酸塩、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリレートおよびスピラプリルからなる群から選択される、請求項４に記載の組合わせ。６．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬および上記アルドステロンレセプター拮抗薬を、約０．１対１〜約２５対１の上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬対上記アルドステロンレセプター拮抗薬の重量比範囲で、上記組合わせ中に存在させることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ。７．上記重量比範囲が、約０．５対１〜約１５対１である、請求項６に記載の組合わせ。８．上記重量比範囲が、約０．５対１〜約５対１である、請求項７に記載の組合わせ。９．複合した心臓血管系障害を有するか、またはこのような障害に被患し易い対象における心臓血管系障害を処置するための共働−治療であって、治療有効量のアンギオテンシン変換酵素阻害薬を投与し、かつまたアルドステロンに拮抗するのに治療上で有効であるが、実質的利尿作用を生じさせるのには充分ではない量のアルドステロンレセプター拮抗薬を投与することからなる共働−治療。１０．上記対象が、高血圧症に被患しているか、または高血圧症に被患し易い対象であって、かつまた上記対象がカリウム過剰血症の発病の回避をさらに要する対象である、請求項９に記載の共働−治療。１１．上記対象がさらに、うっ血性心不全症に被患し易い対象である、請求項１０に記載の共働−治療。１２．上記対象がさらに、心室肥大症に被患し易い対象である、請求項１０に記載の共働−治療。１３．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬および上記アルドステロンレセプター拮抗薬を順次方式で投与することをさらに特徴とする、請求項１０に記載の共働−治療。１４．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬および上記アルドステロンレセプター拮抗薬を実質的に同時方式で投与することをさらに特徴とする、請求項１０に記載の共働−治療。１５．上記アルドステロンレセプター拮抗薬がスピロラクトン系化合物である、請求項９に記載の共働−治療。１６．上記スピロラクトン系化合物がスピロノラクトンである、請求項１５に記載の共働−治療。１７．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、チラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリレート、ホシノプリル、ホシノプリレート、イミダプリル、リシノプリル、ペルインドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシン酢酸塩、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリレート、スピラプリル、バイオプロジェクトＢＰ１．１３７、チエシＣＨＦ−１５１４、フィソンスＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、マリオンメレルダウＭＤＬ−１００２４０、ペルインドプリレートおよびセルビエールＳ−５５９０からなる群から選択される、請求項９に記載の共働−治療。１８．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、チラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリレート、ホシノプリル、ホシノプリレート、イミダプリル、リシノプリル、ペルインドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシン酢酸塩、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリレートおよびスピラプリルからなる群から選択される、請求項１７に記載の共働−治療。１９．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬および上記アルドステロンレセプター拮抗薬を、約０．１対１〜約２５対１の上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬対上記アルドステロンレセプター拮抗薬の重量比範囲で、上記共働−治療で使用することをさらに特徴とする、請求項９に記載の共働−治療。２０．上記重量比範囲が、約０．５対１〜約１５対１である、請求項１９に記載の共働−治療。２１．上記重量比範囲が、約０．５対１〜約５対１である、請求項２０に記載の共働−治療。２２．上記アンギオテンシン変換酵素阻害薬が、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ／用量の一日薬用量範囲のカプトプリルであるか、または約５ｍｇ〜約２５ｍｇ／用量の一日薬用量範囲のエナラプリルである、請求項９に記載の共働−治療。２３．上記アルドステロンレセプター拮抗薬が、約１ｍｇ〜約２３ｍｇ／用量の一日薬用量範囲のスピロノラクトンである、請求項２２に記載の共働−治療。２４．上記スピロノラクトンの一日薬用量が、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である、請求項２３に記載の共働−治療。２５．上記スピロノラクトンの一日薬用量が、約５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲である、請求項２３に記載の共働−治療。２６．１種または２種以上の賦形剤および２種の心臓血管系医薬成分からなる一定の組合わせからなる医薬として許容される投与型であって、上記第一医薬成分がＡＣＥ阻害薬であり、かつまた上記第二成分がスピロノラクトンであり、そしてこの剤型中に、上記第一成分および上記第二成分が約０．１対１〜約２５対１の範囲の上記第一成分対上記成分の重量比で存在する投与型。２７．上記重量比範囲が、０．５対１〜約１５対１である、請求項２６に記載の投与型。２８．上記ＡＣＥ阻害薬が、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、チラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリレート、ホシノプリル、ホシノプリレート、イミダプリル、リシノプリル、ペルインドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシン酢酸塩、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリレートおよびスピラプリルからなる群から選択される、請求項２７に記載の投与型。２９．上記ＡＣＥ阻害薬が、エナラプリルである、請求項２８に記載の投与型。３０．エナラプリルが、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲から選択される量で存在し、かつまたスピロノラクトンが、約５ｍｇ〜約２２．５ｍｇの範囲から選択される量で存在する、請求項２９に記載の投与型。