JPH11199515A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 フルルビプロフェン、フェルビナク、ブ
フェキサマク、スプロフェンの中から選ばれる１種以上
の非ステロイド系抗炎症剤と、ポリアクリル酸及び／又
はその塩と、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルピロリドン・ビニルアセテート共重合
体、カルボキシビニル共重合体、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース及びその塩、カルボキシエチ
ルセルロース及びその塩、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガ
ム、ペクチン、ポリエチレンオキサイド、メチルビニル
エーテル・無水マレイン酸共重合体、カルボキシメチル
スターチの中から選ばれる１種又は２種以上の水溶性高
分子物質とを配合してなり、ｐＨが３．５〜６であると
共に、２種以上の多価金属元素を含有する皮膚外用剤。 【効果】 フルルビプロフェン、フェルビナク、ブフェ
キサマク、スプロフェンの経皮吸収性及び持続性を格段
に向上させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、特定の非ステロイ
ド系抗炎症剤の経皮吸収性及び持効性が改善されて、そ
の薬効が増強された皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来よ
り、例えばインドメタシン等の非ステロイド系抗炎症剤
は、消炎、鎮痛を目的とする皮膚外用剤に使用されてお
り、その経皮吸収性を向上させる基剤についても種々検
討されている。

【０００３】しかしながら、水溶性の非ステロイド系抗
炎症剤であるフルルビプロフェン、フェルビナク、ブフ
ェキサマク、スプロフェンの経皮吸収性を向上させる基
剤についての検討は未だ十分になされておらず、これら
を有効成分とする皮膚外用剤の経皮吸収性及び持効性に
ついては改良の余地があった。

【０００４】本発明は上記事情に鑑みなされたもので、
有効成分として配合されたフルルビプロフェン、フェル
ビナク、ブフェキサマク、スプロフェンの経皮吸収性及
び持効性が向上し、優れた薬効を有する皮膚外用剤を提
供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、
非ステロイド系抗炎症剤であるフルルビプロフェン、フ
ェルビナク、ブフェキサマク又はスプロフェンを有効成
分とする皮膚外用剤の基剤としてポリアクリル酸及び／
又はポリアクリル酸塩及び特定の水溶性高分子物質を含
有し、製剤ｐＨが特定範囲になるようにｐＨ調整すると
共に、更に２種以上の多価金属元素を含有させた基剤を
使用すると、ポリアクリル酸及び／又はポリアクリル酸
塩、更にその他の水溶性高分子物質が２種以上の多価金
属元素の存在によって金属架橋され、３次元網目構造が
形成された含水系基剤が得られると共に、この３次元網
目構造の中を有効成分である上記非ステロイド系抗炎症
剤が自由に移動できるようになるため、上記基剤による
有効成分の経皮吸収性が大幅に向上し、優れた持効性が
得られることを知見し、本発明をなすに至った。

【０００６】従って、本発明は、フルルビプロフェン、
フェルビナク、ブフェキサマク、スプロフェンの中から
選ばれる少なくとも１種以上の非ステロイド系抗炎症剤
と、ポリアクリル酸及び／又はその塩と、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリド
ン・ビニルアセテート共重合体、カルボキシビニル共重
合体、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
及びその塩、カルボキシエチルセルロース及びその塩、
ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン、キサンタンガム、ペクチン、ポリエチレ
ンオキサイド、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸
共重合体、カルボキシメチルスターチの中から選ばれる
１種又は２種以上の水溶性高分子物質とを配合してな
り、ｐＨが３．５〜６であると共に、２種以上の多価金
属元素を含有させてなることを特徴とする皮膚外用剤を
提供する。

【０００７】以下、本発明をより詳細に説明すると、本
発明の皮膚外用剤は、フルルビプロフェン、フェルビナ
ク、ブフェキサマク及びスプロフェンの少なくともいず
れか１種を有効成分として含有すると共に、ポリアクリ
ル酸、ポリアクリル酸塩、上記特定の水溶性高分子物質
及び２種以上の多価金属元素を含有する基剤を使用し
て、製剤ｐＨを３．５〜６に調整したものであり、貼付
剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤等とし
て調製されるものであり、特に貼付剤として調製すると
効果的である。

【０００８】本発明の皮膚外用剤は、上述したようにフ
ルルビプロフェン、フェルビナク、ブフェキサマク及び
スプロフェンのいずれか一つを有効成分として含有する
ものであり、皮膚外用剤全体に対する上記非ステロイド
系抗炎症剤の配合量は特に制限されるものではなく、皮
膚外用剤の剤型、使用目的等によって適宜選定すること
ができるが、好ましくは外用剤全体の０．１〜１０％
（重量％、以下同様）、より好ましくは０．２〜５％、
更に好ましくは０．３〜３％が好適である。非ステロイ
ド系抗炎症剤の配合量が少なすぎると十分な薬効が得ら
れない場合があり、多すぎると皮膚刺激等の副作用が現
れる場合がある。

【０００９】本発明の皮膚外用剤は、ポリアクリル酸及
びポリアクリル酸塩のいずれか一方を配合してもよく、
両方を組み合わせて配合してもよいが、ポリアクリル酸
及びポリアクリル酸塩を組み合わせて配合するとより効
果的である。ここで、ポリアクリル酸としてはいずれの
ものでも使用することができ、その分子量及び直鎖状、
分岐鎖状等の形状には特に制限はないが、分子量１万〜
１０００万のものを用いることが好ましく、特に重量平
均分子量が１万〜５０万未満、５０万〜２００万未満、
２００万〜５００万の平均分子量を有するポリアクリル
酸及びその塩を２種以上組み合わせると、より保形性の
高い３次元網目構造が得られるので好適である。なお、
通常のアクリル酸を重合して得られた重合体のほか、カ
ルボキシビニルポリマー、例えばカーボポール（商品
名：米国グッドリッチ社製）等のアクリル酸重合体を一
部架橋したものも好適に使用し得る。

【００１０】また、ポリアクリル酸塩としてはポリアク
リル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム等のポリア
クリル酸の一価金属塩、ポリアクリル酸モノエタノール
アミン、ポリアクリル酸ジエタノールアミン、ポリアク
リル酸トリエタノールアミン等のポリアクリル酸のアミ
ン塩、ポリアクリル酸のアンモニウム塩などの１種又は
２種以上が好適に使用し得る。

【００１１】本発明においてポリアクリル酸とポリアク
リル塩とを組み合わせて使用する場合、これらの配合比
（重量比）は１：１０〜１：０．１、特に１：９〜１：
１とすることが好ましいが、ポリアクリル酸を一部中和
してポリアクリル酸塩が上記比率になるようにしたもの
を用いても差し支えない。

【００１２】本発明の皮膚外用剤全体に対するポリアク
リル酸及び／又はポリアクリル塩の配合量は特に制限さ
れるものではないが、好ましくは外用剤全体の０．１〜
３０％、より好ましくは１〜２０％、更に好ましくは２
〜１０％が好適である。これらの配合量が少なすぎても
多すぎても本発明の効果を十分に得られない場合があ
る。また、同様の理由により上記非ステロイド系抗炎症
剤とポリアクリル酸及び／又はポリアクリル酸塩との配
合割合は、特に制限されるものではないが、非ステロイ
ド系抗炎症剤：ポリアクリル酸及び／又はポリアクリル
酸塩（重量比）＝１：０．００３〜１：１００、好まし
くは１：０．００５〜１：５０、より好ましくは１：
０．１〜１：３０とすると好適である。

【００１３】本発明の皮膚外用剤に配合される水溶性高
分子物質は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルピロリドン・ビニルアセテート共重合
体、カルボキシビニル共重合体、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース及びその塩、カルボキシエチ
ルセルロース及びその塩、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサンタンガ
ム、ペクチン、ポリエチレンオキサイド、メチルビニル
エーテル・無水マレイン酸共重合体、カルボキシメチル
スターチの中から選ばれる１種以上のものであるが、２
種以上を適宜組み合わせるとより効果的であり、これら
の中でもポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロース及びその塩、ゼラチン
等を２種以上使用して適宜組み合わせるとするとより好
適であり、特にポリビニルアルコールとカルボキシメチ
ルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウ
ムという組み合わせがより効果的である。なお、カルボ
キシメチルセルロース塩、カルボキシエチルセルロース
塩としては、具体的には、例えばナトリウム塩，カリウ
ム塩等を挙げることができる。

【００１４】本発明の皮膚外用剤全体に対する上記水溶
性高分子物質の配合量は特に制限されるものではない
が、好ましくは外用剤全体の０．１〜５０％、より好ま
しくは０．３〜３０％、更に好ましくは０．５〜２０％
が好適である。これらの配合量が少なすぎても多すぎて
も本発明の効果が十分に得られない場合がある。また、
同様の理由により上記ポリアクリル酸及び／又はポリア
クリル酸塩との配合割合は、特に制限されるものではな
いが、ポリアクリル酸及び／又はポリアクリル酸塩）：
水溶性高分子物質（重量比）＝１：０．０１〜１：３
０、好ましくは１：０．０５〜１：２０、より好ましく
は１：０．１〜１：１０とすると好適である。

【００１５】更に、本発明の皮膚外用剤は、２種以上の
多価金属元素を含有するものであり、多価金属元素の種
類は特に制限されるものではないが、本発明の目的を考
慮すれば、その金属イオンがポリアクリル酸及び／又は
ポリアクリル酸塩及び上記水溶性高分子物質の金属架橋
を完全ならしめることが可能なものが望ましく、具体的
には、例えばマグネシウム元素，カルシウム元素，バリ
ウム元素などの周期表第ＩＩＡ族の金属元素、クロム元
素などの第ＶＩＢ族の金属元素、マンガン元素などの第
ＶＩＩＢ族の金属元素、鉄元素などの第ＶＩＩＩ族の金
属元素、アルミニウム元素などの第ＩＩＩＡ族の金属元
素、スズ元素，鉛元素などの第ＩＶＡ族の金属元素等が
効果的である。これらの多価金属元素の皮膚外用剤中で
の状態は特に制限されず、例えばポリアクリル酸及び／
又はその塩と上記水溶性化合物とを金属架橋した状態で
存在していてもよく、金属イオン、金属、金属塩、金属
錯体の状態で存在していてもよいが、主として金属架橋
した状態で存在していることが望ましい。本発明におい
て２種以上の多価金属元素は、例えば金属、金属塩、金
属錯体等の状態で皮膚外用剤に配合されることが望まし
く、本発明の目的を考慮すれば、金属イオンを放出し易
い化合物として配合されるとより効果的であり、通常多
価金属塩の状態で配合され、この場合、２種以上の多価
金属元素は、２種以上の多価金属イオン種を有する１種
の多価金属塩に由来するものであっても、それぞれ異な
る多価金属イオン種を有する２種以上の多価金属塩に由
来するものであってもよく、これらの多価金属塩として
は、皮膚外用剤に配合し得るものであれば、その種類は
特に制限されず、例えば塩化カルシウム，塩化マグネシ
ウム，塩化アルミニウム，カリミョウバン，アンモニウ
ムミョウバン，鉄ミョウバン，硫酸アルミニウム，硫酸
第二鉄，硫酸マグネシウム，エチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ、以下同様）−カルシウム，ＥＤＴＡ−アル
ミニウム，ＥＤＴＡ−マグネシウム，塩化第一錫等の可
溶性塩、水酸化カルシウム，水酸化第二鉄，水酸化アル
ミニウム，炭酸カルシウム，炭酸マグネシウム，リン酸
カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カル
シウム，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸アル
ミニウム，クエン酸カルシウム，硫酸バリウム，水酸化
バリウム，アルミニウムアラントイネート，酢酸アルミ
ニウム，アルミニウムグリシネート，ケイ酸アルミン酸
マグネシウム，メタ珪酸アルミン酸マグネシウム，合成
ヒドロタルサイト，水酸化第一錫，α−錫酸等の微溶性
又は難溶性塩などを挙げることができる。本発明の皮膚
外用剤の場合、２種以上の多価金属元素の組み合わせ
は、特に制限されるものではないが、例えばアルミニウ
ムとマグネシウム、アルミニウムとカルシウム、マグネ
シウムとカルシウム、鉄とアルミニウム、鉄とマグネシ
ウム、鉄とカルシウム、アルミニウムとマグネシウムと
カルシウム、アルミニウムとマグネシウムとカルシウム
と鉄、などの元素の組み合わせが好適であり、これらの
中でも特にアルミニウム元素とマグネシウム元素との組
み合わせがより好適であり、これらの多価金属元素を存
在させる多価金属塩としては、特にアルミニウムグリシ
ネート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アル
ミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト等が好適に
使用される。

【００１６】本発明の皮膚外用剤全体に対する上記多価
金属塩の合計配合量は特に制限されるものではないが、
好ましくは外用剤全体の０．０００１〜５％、より好ま
しくは０．０００５〜３％、更に好ましくは０．００１
〜１％が好適である。合計配合量が少なすぎると良好な
保型性が得られない場合があり、多すぎると皮膚外用剤
の製造が困難となる場合がある。

【００１７】なお、本発明の皮膚外用剤は、上述したよ
うに２種以上の多価金属元素の存在によって、ポリアク
リル酸、ポリアクリル酸塩及び上記水溶性高分子物質の
金属架橋を完全ならしめることを可能とするものであ
り、必要に応じて更に架橋反応の速度調整剤としてＥＤ
ＴＡ−２ナトリウム，クエン酸，酒石酸，尿素，アンモ
ニア等の金属イオンに対してキレートもしくは配位能を
持つ有機酸、有機酸塩、有機塩基などを適宜量を配合す
ると好適である。

【００１８】本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分以外
に、更にα−シクロデキストリン，β−シクロデキスト
リン，γ−シクロデキストリン，δ−シクロデキストリ
ン，メチル化シクロデキストリン，ヒドロキシエチル化
シクロデキストリン等のシクロデキストリン類の１種又
は２種以上を配合すると、上記非ステロイド系抗炎症剤
の経皮吸収性、持効性が向上するので、より好適であ
り、この場合、シクロデキストリン類の配合量は、本発
明の効果を妨げない範囲で有効量とすることができ、通
常皮膚外用剤全体の０．０１〜１０％、特に０．０５〜
５％となるように配合すると好適である。また、温感付
与物質を配合することによっても、上記非ステロイド系
抗炎症剤の経皮吸収性、持効性が向上するので、より好
適であり、この場合、温感付与物質としては、皮膚に適
用した時に温感を感じさせる物質であればよく、このよ
うな物質として、例えばカプシコシド，カプサイシン，
カプサイシノイド，ジヒドロキシカプサイシン、カプサ
ンチン等のカプサイシン類似体，トウガラシエキス，ト
ウガラシチンキ，トウガラシ末などのトウガラシ由来の
温感付与物質、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸β−ブ
トキシエチル、サリチル酸，サリチル酸ナトリウム，サ
リチル酸メチル，サリチル酸エチル，５−メトキシサリ
シレート，サリチル酸グリコール等のサリチル酸，その
塩及びその誘導体などサリチル酸類、Ｎ−アシルワニル
アミド、ノニル酸ワニルアミド等が挙げられ、これらは
１種を単独で又は２種以上を併用して用いることがで
き、その配合量は本発明の効果を妨げない範囲で有効量
とすることができ、通常皮膚外用剤全体の０．０００１
〜５％、好ましくは０．００１〜３％が好適である。こ
れらの中でも、特にトウガラシ由来の温感付与物質がよ
り好適であり、適用時の皮膚刺激性を緩和することを考
慮すれば、トウガラシ由来の上記物質を２種以上組み合
わせると、更に好適であり、この場合、一方に対して他
方を１〜５０００倍（重量比）となるように配合すると
より効果的である。

【００１９】また、本発明の皮膚外用剤には、上記非ス
テロイド系抗炎症剤以外の有効成分、香料、色素等を必
要に応じて適宜配合することができる。なお、上記有効
成分等の配合量は本発明の効果を妨げない範囲で通常量
とすることができる。

【００２０】本発明の皮膚外用剤は、上記成分に後述す
る任意成分を必要に応じて配合して、各剤型に適合する
調製方法によって調製する際に製剤ｐＨを３．５〜６、
好ましくは３．５〜５．５、より好ましくは３．５〜
５．０に調整するものである。上記範囲以外では皮膚刺
激性が生じるので望ましくない。ここで、上記ｐＨに調
整するに当たり、ｐＨ調整剤としては、皮膚外用剤に使
用し得るものであればその種類は特に制限されず、例え
ば有機酸等を使用することができる。なお、本発明にお
ける製剤ｐＨは、日本薬局方に記載された一般試験法の
ｐＨ測定法に準じて測定することができる。

【００２１】なお、本発明の皮膚外用剤の場合、含水系
製剤とすることによって、上記非ステロイド系抗炎症剤
の経皮吸収性の向上効果がより顕著なものとすることが
でき、その含水率は高いことが望ましく１０〜９９％、
より好ましくは２０〜９０％、特に３０〜８０％とする
と効果的である。

【００２２】本発明の皮膚外用剤には、その他の任意成
分として剤型に応じた適宜な成分を添加し、各製剤の通
常の方法で調製することができる。例えば貼付剤の膏体
を調製する場合には、上記基剤成分に加えて、更にカオ
リン，ベントナイト，モンモリロナイト，酸化チタン，
酸化亜鉛，水酸化アルミニウム，無水ケイ酸等の１種又
は２種以上の無機粉体、プロピレングリコール，グリセ
リン，ソルビトール，ピロリドンカルボン酸ナトリウ
ム，乳酸ナトリウム等の１種又は２種以上の保湿剤及び
水を適宜割合で混合して水系粘着剤として使用すること
ができる。

【００２３】アクリル系粘着剤では、その粘着性などか
ら、特に、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メ
タ）アクリル酸とから得られる（メタ）アルキル酸アル
キルエステルの（共）重合体及び／又は上記（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーと
の共重合体が好適に用いられる。

【００２４】上記（メタ）アクリル酸エステルとして
は、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリ
ル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−
エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸
デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、
アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリ
ル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸−
２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタ
クリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリ
ル酸ステアリルなどがある。上記官能性モノマーには、
水酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノ
マー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモ
ノマーなどが挙げられる。水酸基を有するモノマーとし
ては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒ
ドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキ
シアルキル（メタ）アクリレートがある。カルボキシル
基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル
酸などのα，β不飽和カルボン酸、マレイン酸ブチルな
どのマレイン酸モノアルキルエステル、マレイン酸、ク
マル酸、クロトン酸などがある。無水マレイン酸もマレ
イン酸と同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有
するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアク
リルアミド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル
（メタ）アクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミ
ド、エトキシメチルアクリルアミドなどのアルキルエー
テルメチロール（メタ）アクリルアミド、ジアセトンア
クリルアミド、ビニルピロリドンなどがある。アミノ基
を有するモノマーとしては、ジメチルアミノアクリレー
トなどがある。上記以外の共重合性モノマーとしては、
酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニ
ル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジ
エンなどが挙げられ、これらが共重合されていてもよ
い。

【００２５】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成イ
ソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテ
ル、ポリウレタン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジ
エン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体などが用
いられる。シリコーン樹脂系粘着剤としては、ポリオル
ガノシロキサンなどのシリコーンゴムが用いられる。

【００２６】更に、本発明においては、基剤に上記成分
に加えて必要に応じ膏体物性（柔軟性、粘着性、保型性
等）の調整剤としてポリブテン，ラテックス，酢酸ビニ
ルエマルション，アクリル樹脂エマルション等の高分子
物質、ジアルデヒドデンプン等の有機架橋化剤、有効成
分の安定配合剤としてラノリン，流動パラフィン，植物
油，豚脂，牛脂，高級アルコール，高級脂肪酸，活性剤
等の適宜成分を配合することができる。さらに、必要に
応じて各種配合剤、例えばロジン系樹脂，ポリテルペン
樹脂，クマロン−インデン樹脂，石油系樹脂，テルペン
フェノール樹脂などの粘着性付与剤；液状ポリブテン，
鉱油，液状ポリイソプレン，液状ポリアクリレートなど
の可塑剤、充填剤老化防止剤などが添加される。

【００２７】本発明の皮膚外用剤として貼付剤を調製す
る場合、貼付剤の支持体としては、貼付剤に通常使用さ
れる支持体が用いられる。この様な支持体の素材として
は、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン
テレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナ
イロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩
化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニ
リデン、アルミニウムなどがある。これらは例えば単層
のシート（フィルム）や二枚以上の積層（ラミネート）
体として用いられる。アルミニウム以外の素材は織布や
不織布として利用してもよい。

【００２８】貼付剤は常法に従って製造し得、例えば水
性パップ剤であれば、上記各成分を練合してペースト状
に調製し、これを上記支持体に塗布し、必要によりポリ
エチレンフィルム等のフェイシングを被覆することによ
って得られるものである。更に例えば、アクリル系、ゴ
ム系、シリコーン系粘着剤組成物の場合は上記支持体表
面に薬物と界面活性剤とを含有する粘着剤層が形成され
貼付剤が得られる。当該粘着剤層を形成するには、溶剤
塗工法、ホットメルト塗工法、電子線エマルジョン塗工
法などの種々の塗工法が用いられ得る。

【００２９】更に、例えば軟膏剤及びローション剤等の
液剤の場合、基剤としての溶媒、油成分、グリコール
類、界面活性剤などを配合することができ、具体的に
は、溶媒として、例えば水，エタノール，プロピルアル
コール，イソプロピルアルコール，アセトン，ベンジル
アルコール等、油成分として、例えばラノリン，硬化
油，レシチン，プラスチベース，流動パラフィン，オレ
イン酸，ステアリン酸，ミリスチン酸，パルミチン酸，
ミツロウ，パラフィンワックス，マイクロクリスタリン
ワックス，アジピン酸ジイソプロピル，ミリスチン酸イ
ソプロピル，セバスチン酸イソプロピル，パルミチン酸
イソプロピル，スクワラン，スクワレン，セタノール，
ステアリルアルコール，オレイルアルコール，ヘキサデ
シルアルコール，シリコン油等、グリコール類として、
例えばグリセリン，プロピレングリコール，ポリエチレ
ングリコール，ポリプロピレングリコール等、界面活性
剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル，ポリオキ
シエチレングリセリン脂肪酸エステル，ポリオキシエチ
レングリコール脂肪酸エステル，ポリオキシエチレング
リコールエーテル，ポリオキシエチレンアルキルフェニ
ルエーテル，ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
アルキルエーテル，ポリオキシエチレンフィトステロー
ル，ソルビタン脂肪酸エステル，グリセリン脂肪酸エス
テル等を配合することができる。

【００３０】軟膏剤又は液剤として調製する場合、常法
によって製造し得、軟膏剤であれば、例えば上記各成分
を上記溶剤に順次添加し、適宜時間混練することによっ
て調製することができ、液剤であれば、例えば上記各成
分を上記溶剤に順次添加、溶解することによって調製す
ることができる。

【００３１】また、ゲル剤の場合、上記液剤の任意成分
に加え、更にグリセリンモノオレエート等のゲル化剤を
添加することができ、ゲル剤を調製する場合、常法によ
って製造し得、例えばゲル化剤以外の上記各成分を上記
溶剤に順次添加、溶解した後、ゲル化剤を添加してゲル
化させることによって調製することができる。

【００３２】更に、他の皮膚外用剤もその種類に応じた
成分を用いて通常の方法で製造することができる。

【００３３】本発明の皮膚外用剤の使用量、使用方法等
は特に制限されるものではなく、皮膚外用剤の剤型等に
合わせて上記非ステロイド系抗炎症剤を含有する皮膚外
用剤と同様に使用することができる。

【００３４】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤によれば、フルルビ
プロフェン、フェルビナク、ブフェキサマク、スプロフ
ェンの経皮吸収性及び持続性を格段に向上させることが
でき、消炎、鎮痛効果に優れるのみならず、使用感及び
安全性にも優れる皮膚外用剤として、幅広く使用するこ
とができるものである。

【００３５】

【実施例】以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具
体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限される
ものではない。

【００３６】〔実施例１〜４及び比較例１〜２２〕表１
及び表２に示す各成分を常法に従いへンシェルミキサー
により混合撹拌して、実施例１〜４及び比較例１〜２２
の貼付剤膏体を調製した。各膏体を不織布上に１００ｇ
／ｍ²になるように均一に塗布して、ポリエチレンフィ
ルムのフェーシングを施し、貼付剤を製造した。実施例
１〜４及び比較例１〜６、１１〜１４の各貼付剤を健常
人２０名（パネラー）の上腕部に貼付し、２４時間クロ
ーズドパッチテストにより皮膚刺激性を下記の評価基準
に基づいて官能評価し、各評価点を平均して貼付剤の皮
膚刺激性の指標とした。評価点の平均値を表１及び表２
に併記する。 ＜評価基準＞ ５：皮膚刺激性を全く感じない ４：皮膚刺激性をほとんど感じない ３：皮膚刺激性をあまり感じない ２：皮膚刺激性をやや感じる １：皮膚刺激性を感じる 次に、上記実施例及び比較例につき、含有する非ステロ
イド系抗炎症剤の血中濃度を下記測定方法によって経時
的に測定した。各実施例及び比較例の血中濃度下面積
（ＡＵＣ）を経皮吸収性の指標とすると共に、血中濃度
が１０μｇ／ｍｌ以上を維持している時間を持効性の指
標とした。結果を表１〜表３に併記する。 ＜非ステロイド系抗炎症剤の血中濃度測定方法＞ウィス
ター系雄性ラット（体重１４０〜１６０ｇ）１０匹を１
群として実験に供した。ラットは実験前日に腹部を剃毛
した。実験当日、剃毛した部分に３×５ｃｍの大きさと
した貼付剤を貼った後、個別ケージで飼育した。貼付
後、又は塗布後１、２、３、４、６、８時間後の計６
回、ラットをエーテル麻酔下、血液を採取した。採取し
た血液は、直ちに遠心分離後、血漿成分を分取し、常法
に従って高速液体クロマトグラフィー分析に供した。各
非ステロイド系抗炎症剤の血中濃度はあらかじめ定めて
おいた検量線より計算し、血中濃度下面積（ＡＵＣ）を
血中濃度解析ソフトを用いて計算した。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】〔実施例５〜９〕表３に示す各成分を常法
に従いへンシェルミキサーにより混合撹拌して、実施例
５〜９の貼付基剤を調製した。各基剤を不織布上に１０
０ｇ／ｍ²になるように均一に塗布して、ポリエチレン
フィルムのフェーシングを施し、貼付剤を製造した。各
貼付剤を健常人２０名（パネラー）の上腕部に貼付し、
２４時間のクローズドパッチテストにより皮膚刺激性を
下記の評価基準に基づいて官能評価し、各パネラーの評
価点を平均して貼付剤の皮膚刺激性の指標とした。結果
を表３に併記する。 ＜評価基準＞ ５：皮膚刺激性を全く感じない ４：皮膚刺激性をほとんど感じない ３：皮膚刺激性をあまり感じない ２：皮膚刺激性をやや感じる １：皮膚刺激性を感じる

【００４０】次に、下記のカラゲニン足浮腫試験方法に
より各貼付剤による浮腫抑制率を求めて、非ステロイド
系抗炎症剤による薬効の指標とした。結果を表３に併記
する。 ＜カラゲニン足浮腫抑制試験方法＞体重１４０〜１６０
ｇのウィスター系雄性ラットを１群１０匹として用い、
各ラットの右後肢の足容積をボリュームディファレンシ
ャルメーターで測定した後、１％カラゲニン懸濁液０．
１ｍｌを同足蹠皮下にそれぞれ注射した。貼付剤は起炎
剤注射４時間前に右後肢に貼付しておき、また、対照群
には貼付剤を起炎剤注射４時間前に貼付しないで注射し
て、注射後の右後肢の足容積を上記メーターで測定し、
注射前後の足容積の差から下記式により各ラットの浮腫
率を求め、対照群の平均浮腫率と貼付（適用）群の平均
浮腫率とから各貼付剤（皮膚外用剤）による浮腫抑制率
を求めた。なお、試験中に貼付した貼付剤をラットが咬
んだり舐めたりしないようにラットの頭部から前肢にか
けて黒布袋で覆った。

【００４１】 浮腫率（％）＝［（Ｖｔ−Ｖｎ）／Ｖｎ］×１００ Ｖｎ：カラゲニン注射前の足容積 Ｖｔ：カラゲニン注射４時間後の足容積 浮腫抑制率（％）＝［（Ｅｃ−Ｅｔ）／Ｅｃ］×１００ Ｅｃ：対照群の平均浮腫率 Ｅｔ：貼付（適用）群の平均浮腫率

【００４２】

【表３】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 フルルビプロフェン、フェルビナク、ブ
   フェキサマク、スプロフェンの中から選ばれる少なくと
   も１種以上の非ステロイド系抗炎症剤と、ポリアクリル
   酸及び／又はその塩と、ポリビニルアルコール、ポリビ
   ニルピロリドン、ポリビニルピロリドン・ビニルアセテ
   ート共重合体、カルボキシビニル共重合体、メチルセル
   ロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩、カル
   ボキシエチルセルロース及びその塩、ヒドロキシプロピ
   ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、キサ
   ンタンガム、ペクチン、ポリエチレンオキサイド、メチ
   ルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、カルボキ
   シメチルスターチの中から選ばれる１種又は２種以上の
   水溶性高分子物質とを配合してなり、ｐＨが３．５〜６
   であると共に、２種以上の多価金属元素を含有させてな
   ることを特徴とする皮膚外用剤。