JPH1067755A - ４，６−ジヒドロキシピリミジンの製法 - Google Patents
４，６−ジヒドロキシピリミジンの製法Info
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- JPH1067755A JPH1067755A JP9175495A JP17549597A JPH1067755A JP H1067755 A JPH1067755 A JP H1067755A JP 9175495 A JP9175495 A JP 9175495A JP 17549597 A JP17549597 A JP 17549597A JP H1067755 A JPH1067755 A JP H1067755A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 高温でのマロン酸エステルとホルムアミド及
びアルカリ金属アルコレートとの反応により４，６−ジ
ヒドロキシピリミジンを製造する方法 【解決手段】 マロン酸エステルを、単独で又は同時に
ホルムアミドの全量又は一部量と一緒に、アルコール中
の溶液又は懸濁液として単独で又はホルムアミドの全量
と又は残分量と一緒に存在するアルカリ金属アルコレー
トに、少量ずつ又は連続的に添加する。
びアルカリ金属アルコレートとの反応により４，６−ジ
ヒドロキシピリミジンを製造する方法 【解決手段】 マロン酸エステルを、単独で又は同時に
ホルムアミドの全量又は一部量と一緒に、アルコール中
の溶液又は懸濁液として単独で又はホルムアミドの全量
と又は残分量と一緒に存在するアルカリ金属アルコレー
トに、少量ずつ又は連続的に添加する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マロン酸エステ
ル、ホルムアミド及びアルコレートから、その互変異性
形では１−Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオンとも称され
る４，６−ジヒドロキシピリミジン（ＤＨＰ）を製造す
るための改良法に関する。
ル、ホルムアミド及びアルコレートから、その互変異性
形では１−Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオンとも称され
る４，６−ジヒドロキシピリミジン（ＤＨＰ）を製造す
るための改良法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＤＨＰは、有用物質合成用の重要な中間
体である。従って、４，６−ジヒドロキシピリミジンか
ら相応するジクロロピリミジンを製造することができ、
これ自体は、新規で高有効性の抗真菌剤に加工すること
ができる（ＥＰ−Ａ１−０３８２３７５、 ０３９３８
６１、 ０４６８６８４及び０４６８６９５）。
体である。従って、４，６−ジヒドロキシピリミジンか
ら相応するジクロロピリミジンを製造することができ、
これ自体は、新規で高有効性の抗真菌剤に加工すること
ができる（ＥＰ−Ａ１−０３８２３７５、 ０３９３８
６１、 ０４６８６８４及び０４６８６９５）。
【０００３】R.Hull,J.Chem.Soc..1951,2214 によるＤ
ＨＰを製造するための公知方法では、マロン酸ジアミド
及びエタノール中のナトリウムエタノレートの溶液が室
温で一緒にされている。ギ酸エチルを添加し、次いでこ
の混合物を還流下に２時間加熱している。ナトリウムエ
タノレート及びギ酸エチルは、マロン酸ジアミド１モル
当たり１.５又は２モルの量で使用されている。沈殿し
た塩を分離し、水中に溶かし、この溶液からＤＨＰを酸
の添加により沈殿させ、分離させている。ＤＨＰの収率
は、理論量の約４０％である。この結果は、C.Hennart
等の Bull.Soc.Chim.,1959,741 によれば、ギ酸エチ
ル１モルのみを使用し、理論量の４４％のＤＨＰの粗収
率を得ることを認めた。
ＨＰを製造するための公知方法では、マロン酸ジアミド
及びエタノール中のナトリウムエタノレートの溶液が室
温で一緒にされている。ギ酸エチルを添加し、次いでこ
の混合物を還流下に２時間加熱している。ナトリウムエ
タノレート及びギ酸エチルは、マロン酸ジアミド１モル
当たり１.５又は２モルの量で使用されている。沈殿し
た塩を分離し、水中に溶かし、この溶液からＤＨＰを酸
の添加により沈殿させ、分離させている。ＤＨＰの収率
は、理論量の約４０％である。この結果は、C.Hennart
等の Bull.Soc.Chim.,1959,741 によれば、ギ酸エチ
ル１モルのみを使用し、理論量の４４％のＤＨＰの粗収
率を得ることを認めた。
【０００４】D.J.Brown,J.Chem.Soc.,1956 は、このＨ
ｕｌｌによる合成法を変形しており、ここでは、ギ酸エ
チルを、ホルムアミド１.６モルで交換し、これによ
り、収率を理論量の約５２％まで高めた。
ｕｌｌによる合成法を変形しており、ここでは、ギ酸エ
チルを、ホルムアミド１.６モルで交換し、これによ
り、収率を理論量の約５２％まで高めた。
【０００５】A.Soemmer は、ＤＥ−ＯＳ１２００３０
８で、マロン酸ジアミドとホルムアミドとを、アルコー
ル溶液中で２モルよりも多い、好ましくは３.０〜３.９
モルのアルカリアルコレートと反応させることにより、
約３０％のＤＨＰの収率を最大８１％まで改善した。こ
の場合には、その実施例中では、Brown によるとは異
なり、マロン酸ジアミド１モル当たりホルムアミドがほ
ぼ２モル以上の量で使用された。アルカリアルコレート
として、メタノール中のナトリウムメタノレート及びエ
タノール中のナトリウムエタノレートが使用された。最
後の場合に、メタノールが反応混合物から留去され、こ
れにより、沈殿した塩の濾過は必要なくなった。ホルム
アミドの代わりのギ酸エチルエステルは、ナトリウムエ
タノレートと共にＤＨＰを僅かに６１.５％の収率で生
ぜしめた。
８で、マロン酸ジアミドとホルムアミドとを、アルコー
ル溶液中で２モルよりも多い、好ましくは３.０〜３.９
モルのアルカリアルコレートと反応させることにより、
約３０％のＤＨＰの収率を最大８１％まで改善した。こ
の場合には、その実施例中では、Brown によるとは異
なり、マロン酸ジアミド１モル当たりホルムアミドがほ
ぼ２モル以上の量で使用された。アルカリアルコレート
として、メタノール中のナトリウムメタノレート及びエ
タノール中のナトリウムエタノレートが使用された。最
後の場合に、メタノールが反応混合物から留去され、こ
れにより、沈殿した塩の濾過は必要なくなった。ホルム
アミドの代わりのギ酸エチルエステルは、ナトリウムエ
タノレートと共にＤＨＰを僅かに６１.５％の収率で生
ぜしめた。
【０００６】A.SoemmerによるＤＨＰの製造（前記参
照）は、次の反応式で記載することができる：
照）は、次の反応式で記載することができる：
【０００７】
【化１】
【０００８】同様な結果を、V.A.Zasonov 等,は Khim,
Farm.Zh.Vol.8 Nr.12,28-31 に報告している。彼ら
は、マロン酸ジアミド１モル当たりホルムアミド２モル
及びナトリウムメチレート３モルを用いて、８３.２％
のＤＨＰ−収率を得た。Zasosov等は、マロン酸エステ
ル及びアンモニアから９５％の収率で出発物質マロン酸
ジアミドを製造する実施例をも行っている。この場合、
マロン酸ジアミドをＤＨＰへの変換の前に単離してい
る。つまり、これは集積されてはいない２つの方法工程
の集合である。マロン酸エステルに対するＤＨＰ−収率
は理論量の７９％である。
Farm.Zh.Vol.8 Nr.12,28-31 に報告している。彼ら
は、マロン酸ジアミド１モル当たりホルムアミド２モル
及びナトリウムメチレート３モルを用いて、８３.２％
のＤＨＰ−収率を得た。Zasosov等は、マロン酸エステ
ル及びアンモニアから９５％の収率で出発物質マロン酸
ジアミドを製造する実施例をも行っている。この場合、
マロン酸ジアミドをＤＨＰへの変換の前に単離してい
る。つまり、これは集積されてはいない２つの方法工程
の集合である。マロン酸エステルに対するＤＨＰ−収率
は理論量の７９％である。
【０００９】従来公知のすべての方法における欠点は、
出発物質マロン酸ジアミドが商業的量で供給できないこ
とである。Hull,Hennart 等及びBrown による方法で
は、収率が不充分である。A.Soemmer 及びV.A.Zasosov
等の方法は、ホルムアミドを用いてかなり良好な収率
を生じるが、完全に満足しうるものではない場合にも、
先に記載の方法と同様に出発物質としてマロン酸エステ
ルから製造されるマロン酸ジアミドが必要である。これ
により、かつホルムアミドにより、既に化学量論的に４
モルの窒素が導入され、その内、最も好適な場合（V.A.
Zasosov 等、収率８３.２％）には、１.６６４モルがＤ
ＨＰ中に再存在する。窒素の半分以上がアンモニアの形
でメタノール、エタノール又は水中に入る。アンモニア
で汚染されたメタノール又はエタノールを再使用可能に
後処理することは困難であり、経費がかかる。更に、塩
は屡々微細結晶性で、従って濾過困難に生じるので、Ｄ
ＨＰ−Ｎａ−塩の濾過による分離は問題がある。最後
に、反応混合物中のＤＨＰ−濃度及び従ってその空時収
率は低い。反応混合物１００重量部から最良の場合でも
ＤＨＰ約７重量部が得られる。
出発物質マロン酸ジアミドが商業的量で供給できないこ
とである。Hull,Hennart 等及びBrown による方法で
は、収率が不充分である。A.Soemmer 及びV.A.Zasosov
等の方法は、ホルムアミドを用いてかなり良好な収率
を生じるが、完全に満足しうるものではない場合にも、
先に記載の方法と同様に出発物質としてマロン酸エステ
ルから製造されるマロン酸ジアミドが必要である。これ
により、かつホルムアミドにより、既に化学量論的に４
モルの窒素が導入され、その内、最も好適な場合（V.A.
Zasosov 等、収率８３.２％）には、１.６６４モルがＤ
ＨＰ中に再存在する。窒素の半分以上がアンモニアの形
でメタノール、エタノール又は水中に入る。アンモニア
で汚染されたメタノール又はエタノールを再使用可能に
後処理することは困難であり、経費がかかる。更に、塩
は屡々微細結晶性で、従って濾過困難に生じるので、Ｄ
ＨＰ−Ｎａ−塩の濾過による分離は問題がある。最後
に、反応混合物中のＤＨＰ−濃度及び従ってその空時収
率は低い。反応混合物１００重量部から最良の場合でも
ＤＨＰ約７重量部が得られる。
【００１０】ＤＨＰを製造するための改良法は、Kyowa
Hakko によりＧＢ−Ａ２−１０９２１４４に記載されて
いる。この場合には、マロン酸アルキルエステルから出
発しており、これをアルカリ触媒の存在下にアンモニア
又はホルムアミドと反応させてマロン酸ジアミドに変換
し、次いでこれをホルムアミドと縮合させてＤＨＰにし
ている。つまり、これは、２工程法であるが、これは、
Zasosov 等によるものとは異なり、同じ反応器中で第
１工程の生成物を単離することなしに実施される。アル
カリ触媒としてはカリウム−又はナトリウムエタノレー
トが使用され、マロン酸エステル１モル当たり合計して
アンモニア又はホルムアミドを３モルよりあまり少なく
なく使用すべきである。４例中の収率は、理論量の７５
〜９０％に達する。いずれにせよ、この例の後処理は、
最良の収率で、ナトリウム塩が非常に濾過性が悪く、Ｄ
ＨＰの収率は実際には理論量の８５％にすぎなかった結
果を示した。
Hakko によりＧＢ−Ａ２−１０９２１４４に記載されて
いる。この場合には、マロン酸アルキルエステルから出
発しており、これをアルカリ触媒の存在下にアンモニア
又はホルムアミドと反応させてマロン酸ジアミドに変換
し、次いでこれをホルムアミドと縮合させてＤＨＰにし
ている。つまり、これは、２工程法であるが、これは、
Zasosov 等によるものとは異なり、同じ反応器中で第
１工程の生成物を単離することなしに実施される。アル
カリ触媒としてはカリウム−又はナトリウムエタノレー
トが使用され、マロン酸エステル１モル当たり合計して
アンモニア又はホルムアミドを３モルよりあまり少なく
なく使用すべきである。４例中の収率は、理論量の７５
〜９０％に達する。いずれにせよ、この例の後処理は、
最良の収率で、ナトリウム塩が非常に濾過性が悪く、Ｄ
ＨＰの収率は実際には理論量の８５％にすぎなかった結
果を示した。
【００１１】Kyowa Hakko-法が良好の収率を提供し、商
業的量で入手しうるマロン酸エステルから出発している
としても、これは全体的になお不満足である。実施例が
示しているように、第１工程でのマロン酸ジアミドの製
造は問題がある。例１及び２におけるように、４８時間
の反応時間が必要であり、このことは空時収率を低下さ
せる。又は例３に記載のように、撹拌の問題がある。例
４では吸湿性の、従って取り扱い困難で、屡々腐食性で
ありうるダストを形成し、自己発火性でありうる固体カ
リウムエタノレートを用いて操作している。更に高い収
率を得るためには、請求項１で必要であるマロン酸アル
キルエステル１モル当たり３モルよりも著しく多いアン
モニア又はホルムアミドを必要とする。マロン酸ジエチ
ルエステル１モル当たり例３では、７.７モル、例４で
は むしろ１０.１モルのホルムアミドが使用される。
従って、塩の濾過の後に、著しくアンモニア及びホルム
アミドを含有する濾液が得られる。先に記載の方法にお
けるように、反応混合物中のＤＨＰの濃度が低いことも
あり得、これは最良の場合（例３）でも、反応混合物１
００ｇ当たりＤＨＰ６ｇである。相応して空時収率は低
い。
業的量で入手しうるマロン酸エステルから出発している
としても、これは全体的になお不満足である。実施例が
示しているように、第１工程でのマロン酸ジアミドの製
造は問題がある。例１及び２におけるように、４８時間
の反応時間が必要であり、このことは空時収率を低下さ
せる。又は例３に記載のように、撹拌の問題がある。例
４では吸湿性の、従って取り扱い困難で、屡々腐食性で
ありうるダストを形成し、自己発火性でありうる固体カ
リウムエタノレートを用いて操作している。更に高い収
率を得るためには、請求項１で必要であるマロン酸アル
キルエステル１モル当たり３モルよりも著しく多いアン
モニア又はホルムアミドを必要とする。マロン酸ジエチ
ルエステル１モル当たり例３では、７.７モル、例４で
は むしろ１０.１モルのホルムアミドが使用される。
従って、塩の濾過の後に、著しくアンモニア及びホルム
アミドを含有する濾液が得られる。先に記載の方法にお
けるように、反応混合物中のＤＨＰの濃度が低いことも
あり得、これは最良の場合（例３）でも、反応混合物１
００ｇ当たりＤＨＰ６ｇである。相応して空時収率は低
い。
【００１２】
【課題を解決するための手段】ところで、マロン酸エス
テルを、単独で又は同時にホルムアミドの全量又は一部
量と一緒に、少量ずつ又は連続的に、アルコール中の溶
液又は懸濁液として単独で又はホルムアミドの全量又は
残分量と一緒に存在するアルカリ金属アルコレートに、
供給する際に、高めた温度でのマロン酸とホルムアミド
及びアルカリ金属アルコレートとの反応により４，６−
ジヒドロキシピリミジンを有利に製造できることが判明
した。
テルを、単独で又は同時にホルムアミドの全量又は一部
量と一緒に、少量ずつ又は連続的に、アルコール中の溶
液又は懸濁液として単独で又はホルムアミドの全量又は
残分量と一緒に存在するアルカリ金属アルコレートに、
供給する際に、高めた温度でのマロン酸とホルムアミド
及びアルカリ金属アルコレートとの反応により４，６−
ジヒドロキシピリミジンを有利に製造できることが判明
した。
【００１３】このマロン酸ジメチルエステルとホルムア
ミド及びナトリウムメタノレートとの反応に関して、こ
の反応式を次のようにまとめることができる：
ミド及びナトリウムメタノレートとの反応に関して、こ
の反応式を次のようにまとめることができる：
【００１４】
【化２】
【００１５】本発明によるこの方法は、技術水準の方法
に比べて一連の意想外の利点を有する。これは、マロン
酸ジアミドの代わりに商業的量で入手可能なマロン酸エ
ステルから出発し、集積された方法で、唯一の反応工程
で非常に良好な収率で、ＤＨＰの遊離のために酸を用い
て反応混合物から分離する必要のない所望のＤＨＰのア
ルカリ金属塩をもたらす。この方法は、閉環してピリミ
ジン環にするために、公知方法におけるよりも少ないア
ミン又はアミド窒素を消費する。経費のかかる手段を用
いずにアンモニア不含のアルコールを回収することがで
き、排水のアンモニア又はアンモニウム化合物での負荷
は僅かに保持される。反応混合物中のＤＨＰの濃度及び
それに伴う空時収率は、公知方法におけるよりも明らか
に高い。
に比べて一連の意想外の利点を有する。これは、マロン
酸ジアミドの代わりに商業的量で入手可能なマロン酸エ
ステルから出発し、集積された方法で、唯一の反応工程
で非常に良好な収率で、ＤＨＰの遊離のために酸を用い
て反応混合物から分離する必要のない所望のＤＨＰのア
ルカリ金属塩をもたらす。この方法は、閉環してピリミ
ジン環にするために、公知方法におけるよりも少ないア
ミン又はアミド窒素を消費する。経費のかかる手段を用
いずにアンモニア不含のアルコールを回収することがで
き、排水のアンモニア又はアンモニウム化合物での負荷
は僅かに保持される。反応混合物中のＤＨＰの濃度及び
それに伴う空時収率は、公知方法におけるよりも明らか
に高い。
【００１６】出発物質として用いられるマロン酸エステ
ルは、公知の廉価な物質であり、商業的量で入手可能で
ある。特に有利な出発物質は、マロン酸ジメチルエステ
ルである。
ルは、公知の廉価な物質であり、商業的量で入手可能で
ある。特に有利な出発物質は、マロン酸ジメチルエステ
ルである。
【００１７】ホルムアミドは、高純度で又はギ酸メチル
及びアンモニアから工業的合成の際に得られるような工
業的純度の生成物として使用することができる。このホ
ルムアミドは、マロン酸エステル１モル当たり２.０〜
２.５、殊に２.１〜２.２５モルの量で使用するのが有
利である。より高いホルムアミド量も直ちに可能である
が、生じる液体の窒素含有物質での汚染を僅かに保持す
る目的に矛盾する。より低いホルムアミド量も可能であ
るが、その場合には、ピリミジン閉環のために窒素化合
物２モルが必要であるので、ＤＨＰの収率が低下する。
及びアンモニアから工業的合成の際に得られるような工
業的純度の生成物として使用することができる。このホ
ルムアミドは、マロン酸エステル１モル当たり２.０〜
２.５、殊に２.１〜２.２５モルの量で使用するのが有
利である。より高いホルムアミド量も直ちに可能である
が、生じる液体の窒素含有物質での汚染を僅かに保持す
る目的に矛盾する。より低いホルムアミド量も可能であ
るが、その場合には、ピリミジン閉環のために窒素化合
物２モルが必要であるので、ＤＨＰの収率が低下する。
【００１８】有利なアルカリ金属アルコレートは、炭素
原子数１〜４を有するアルカノールから誘導されるカリ
ウム−及び殊にナトリウムアルコレートである。これら
は、それが誘導されると同じアルコール中の溶液又は懸
濁液として使用するのが有利である。炭素原子数１〜４
を有するアルカノールは、相応してこの方法に好適なア
ルコールである。廉価で、商業的に入手可能なメタノー
ル中の約３０重量％の溶液として使用できるナトリウム
メタノレートが特に有利である。しかしながら、撹拌の
問題又は反応混合物の制御不能な固化を生じることなく
ナトリウム−又はカリウムメタノレートの高百分率の溶
液又は懸濁液も使用できる。他のアルコレート、例えば
公知方法で使用されるナトリウム−又はカリウムエタノ
レートの使用も直ちに可能であるが、高い価格の故に好
ましくはない。アルカリアルコレートと一緒に装入され
るアルコール（又は溶解された又は溶解されかつ懸濁さ
れたアルカリアルコレート）の量は、反応混合物のＤＨ
Ｐ−アルカリ金属塩の含量及びそれに伴う空時収率を決
定する。本発明の方法の一つの利点は、高濃度のアルカ
リアルコレート溶液又は−懸濁液を使用できることであ
る。従って、メタノール中の約４０重量％ナトリムメタ
ノレートの使用の際に、酸性化の後にＤＨＰは１４.５
ｇ／反応混合物１００ｇの収率で得られる。
原子数１〜４を有するアルカノールから誘導されるカリ
ウム−及び殊にナトリウムアルコレートである。これら
は、それが誘導されると同じアルコール中の溶液又は懸
濁液として使用するのが有利である。炭素原子数１〜４
を有するアルカノールは、相応してこの方法に好適なア
ルコールである。廉価で、商業的に入手可能なメタノー
ル中の約３０重量％の溶液として使用できるナトリウム
メタノレートが特に有利である。しかしながら、撹拌の
問題又は反応混合物の制御不能な固化を生じることなく
ナトリウム−又はカリウムメタノレートの高百分率の溶
液又は懸濁液も使用できる。他のアルコレート、例えば
公知方法で使用されるナトリウム−又はカリウムエタノ
レートの使用も直ちに可能であるが、高い価格の故に好
ましくはない。アルカリアルコレートと一緒に装入され
るアルコール（又は溶解された又は溶解されかつ懸濁さ
れたアルカリアルコレート）の量は、反応混合物のＤＨ
Ｐ−アルカリ金属塩の含量及びそれに伴う空時収率を決
定する。本発明の方法の一つの利点は、高濃度のアルカ
リアルコレート溶液又は−懸濁液を使用できることであ
る。従って、メタノール中の約４０重量％ナトリムメタ
ノレートの使用の際に、酸性化の後にＤＨＰは１４.５
ｇ／反応混合物１００ｇの収率で得られる。
【００１９】本発明による方法は、マロン酸エステル
を、単独で又は同時にホルムアミドの全量又は一部量と
一緒に、回分的に又は連続的に、アルコール中の溶液又
は懸濁液として存在するアルカリアルコレート及び場合
によってはホルムアミドの全量又は残分量に導入する方
法で実施される。マロン酸エステルを少量ずつ又は好ま
しくは連続的に、予め装入されたアルカリアルコレート
に供給することが本発明の主要特徴である。これに反し
て、ホルムアミドをアルカリアルコレートと一緒に予め
存在せしめるか又はこれに供給するかは些細なことであ
る。従って、ホルムアミドは、場合によっては任意の割
合で、受器にかつ流入分に分配することができる。マロ
ン酸エステルを同時にホルムアミドの全量又は一部量と
一緒に、予め装入されたアルカリアルコレートに供給す
る場合には、このホルムアミドはマロン酸エステルとは
別個に、又は好ましくは、これと混合して供給すること
ができる。
を、単独で又は同時にホルムアミドの全量又は一部量と
一緒に、回分的に又は連続的に、アルコール中の溶液又
は懸濁液として存在するアルカリアルコレート及び場合
によってはホルムアミドの全量又は残分量に導入する方
法で実施される。マロン酸エステルを少量ずつ又は好ま
しくは連続的に、予め装入されたアルカリアルコレート
に供給することが本発明の主要特徴である。これに反し
て、ホルムアミドをアルカリアルコレートと一緒に予め
存在せしめるか又はこれに供給するかは些細なことであ
る。従って、ホルムアミドは、場合によっては任意の割
合で、受器にかつ流入分に分配することができる。マロ
ン酸エステルを同時にホルムアミドの全量又は一部量と
一緒に、予め装入されたアルカリアルコレートに供給す
る場合には、このホルムアミドはマロン酸エステルとは
別個に、又は好ましくは、これと混合して供給すること
ができる。
【００２０】反応混合物中の温度は、３０〜１００℃、
殊に５０〜８０℃の範囲内に保持するのが有利である。
この反応は弱い発熱性であるので、場合によってはマロ
ン酸エステルの添加を開始したら直ちに冷却べきであ
る。使用物質量に応じて、マロン酸エステル及び場合に
よってはホルムアミドの添加は、一般に約１５〜６０分
かかる。この反応混合物を、添加終了後にしばらく、例
えば３０分〜２時間、前記範囲の上限の温度、例えば９
０〜１００℃で後反応させるのが有利である。
殊に５０〜８０℃の範囲内に保持するのが有利である。
この反応は弱い発熱性であるので、場合によってはマロ
ン酸エステルの添加を開始したら直ちに冷却べきであ
る。使用物質量に応じて、マロン酸エステル及び場合に
よってはホルムアミドの添加は、一般に約１５〜６０分
かかる。この反応混合物を、添加終了後にしばらく、例
えば３０分〜２時間、前記範囲の上限の温度、例えば９
０〜１００℃で後反応させるのが有利である。
【００２１】この反応及び後反応の間には、その都度の
温度で生じる圧力、即ち一般に１〜５バールの圧力で操
作するのが有利である。
温度で生じる圧力、即ち一般に１〜５バールの圧力で操
作するのが有利である。
【００２２】反応混合物に、冷却の後に水を添加し、遊
離のＤＨＰを酸、好ましくは無機酸、例えば硫酸、燐酸
及び殊に塩酸の添加によりそのアルカリ金属塩から遊離
させる。ＤＥ−ＯＳ １２００３０８中に記載のよう
に、アルコール性反応混合物を蒸発乾固させることもで
き、このためには、工業的に、例えば有利に、薄膜蒸発
器を使用し、残留塩を水中に溶かし、次いでＤＨＰを前
記のように酸添加により遊離させる。沈殿したＤＨＰ
を、双方の場合に水で洗浄し、好ましくは高めた温度、
例えば５０〜９０℃で、減圧下に、例えば２０〜２００
ミリバールで乾燥させる。理論量の９０％を越えること
のあり得る収率で反応生成物が得られる。
離のＤＨＰを酸、好ましくは無機酸、例えば硫酸、燐酸
及び殊に塩酸の添加によりそのアルカリ金属塩から遊離
させる。ＤＥ−ＯＳ １２００３０８中に記載のよう
に、アルコール性反応混合物を蒸発乾固させることもで
き、このためには、工業的に、例えば有利に、薄膜蒸発
器を使用し、残留塩を水中に溶かし、次いでＤＨＰを前
記のように酸添加により遊離させる。沈殿したＤＨＰ
を、双方の場合に水で洗浄し、好ましくは高めた温度、
例えば５０〜９０℃で、減圧下に、例えば２０〜２００
ミリバールで乾燥させる。理論量の９０％を越えること
のあり得る収率で反応生成物が得られる。
【００２３】
【実施例】次の実施例で本発明を詳説するが、特許請求
の範囲に示されているように、本発明は実施例の範囲に
限定されるものではない。
の範囲に示されているように、本発明は実施例の範囲に
限定されるものではない。
【００２４】例１ ５リットルの回転撹拌オートクレーブ中に、メタノール
中の３０重量％溶液の形のナトリウムメタノレート８.
２５モル及びホルムアミド５.２５モルを予め装入し、
この混合物を５０℃に加温する。次いで、６０分かかっ
てマロン酸ジメチルエステル２.５０モルを連続的にポ
ンプ導入する、この際、温度は６５℃まで上昇する。９
５℃で１時間後反応させ、オートクレーブを開き、これ
を窒素で掃気する。その後、この反応混合物に水１.１
５０ｍｌを加え、３６％塩酸水溶液７.０モルを滴加
し、この際、冷却により温度を２０〜２５℃に保持す
る。沈殿したＤＨＰを吸引濾過し、水で３回洗浄する。
７０〜８０℃／２０〜３０ミリバールで乾燥の後に、Ｄ
ＨＰ２３５.４ｇが得られ、これは、理論量の８４.０％
の収率に相当する。ホルムアミドとして使用された窒素
５.２５モルの内、１.０５モルのみが消失し、これはＤ
ＨＰ１ｋｇ当たり６２.５ｇに相当する。従来の最も好
適であるとＶ．Ａ．Ｚａｓｏｓｏｖ 等により記載され
た実施例中では、ＤＨＰ１ｋｇ当たり窒素３５１ｇが消
失した。
中の３０重量％溶液の形のナトリウムメタノレート８.
２５モル及びホルムアミド５.２５モルを予め装入し、
この混合物を５０℃に加温する。次いで、６０分かかっ
てマロン酸ジメチルエステル２.５０モルを連続的にポ
ンプ導入する、この際、温度は６５℃まで上昇する。９
５℃で１時間後反応させ、オートクレーブを開き、これ
を窒素で掃気する。その後、この反応混合物に水１.１
５０ｍｌを加え、３６％塩酸水溶液７.０モルを滴加
し、この際、冷却により温度を２０〜２５℃に保持す
る。沈殿したＤＨＰを吸引濾過し、水で３回洗浄する。
７０〜８０℃／２０〜３０ミリバールで乾燥の後に、Ｄ
ＨＰ２３５.４ｇが得られ、これは、理論量の８４.０％
の収率に相当する。ホルムアミドとして使用された窒素
５.２５モルの内、１.０５モルのみが消失し、これはＤ
ＨＰ１ｋｇ当たり６２.５ｇに相当する。従来の最も好
適であるとＶ．Ａ．Ｚａｓｏｓｏｖ 等により記載され
た実施例中では、ＤＨＰ１ｋｇ当たり窒素３５１ｇが消
失した。
【００２５】例２ ５リットルの回転撹拌オートクレーブ中に、メタノール
中に溶かされた又は懸濁されたナトリウムメタノレート
（固体含有率４１.４重量％）８.２５モルを予め装入
し、７５℃に加温する。次いで、６０分かかってマロン
酸ジメチルエステル２.５０モル及びホルムアミド５.６
モルの混合物を連続的にポンプ導入する、この際に、温
度は８５℃まで上昇する。
中に溶かされた又は懸濁されたナトリウムメタノレート
（固体含有率４１.４重量％）８.２５モルを予め装入
し、７５℃に加温する。次いで、６０分かかってマロン
酸ジメチルエステル２.５０モル及びホルムアミド５.６
モルの混合物を連続的にポンプ導入する、この際に、温
度は８５℃まで上昇する。
【００２６】例１と同様に後反応させ、反応混合物を水
９００ｍｌ及び３６重量％塩酸水溶液７.０モルの添加
により同様に後処理する。収量は２４６.６ｇであり、
理論量の８８.０％に相当する。ＤＨＰ１ｋｇ当たりの
窒素損失は６８.２ｇであった。
９００ｍｌ及び３６重量％塩酸水溶液７.０モルの添加
により同様に後処理する。収量は２４６.６ｇであり、
理論量の８８.０％に相当する。ＤＨＰ１ｋｇ当たりの
窒素損失は６８.２ｇであった。
【００２７】例３ ５リットルの回転撹拌オートクレーブ中に、メタノール
中のナトリウムメタノレートの４１.４重量％懸濁液８.
２５モル及びホルムアミド５.６０モルを予め装入し、
６０℃に加温する。次いで、６０分かかってマロン酸ジ
メチルエステル２.５０モルを連続的にポンプ導入す
る、この際に、温度は６５℃まで上昇する。反応混合物
を例１と同様に後反応させ、水９００ｍｌ及び３６重量
％塩酸水溶液７.０モルで同様に後処理する。収量は２
５４.７ｇであり、理論量の９０.９％に相当する。ＤＨ
Ｐ１ｋｇ当たり窒素５８ｇが失われた。
中のナトリウムメタノレートの４１.４重量％懸濁液８.
２５モル及びホルムアミド５.６０モルを予め装入し、
６０℃に加温する。次いで、６０分かかってマロン酸ジ
メチルエステル２.５０モルを連続的にポンプ導入す
る、この際に、温度は６５℃まで上昇する。反応混合物
を例１と同様に後反応させ、水９００ｍｌ及び３６重量
％塩酸水溶液７.０モルで同様に後処理する。収量は２
５４.７ｇであり、理論量の９０.９％に相当する。ＤＨ
Ｐ１ｋｇ当たり窒素５８ｇが失われた。
Claims (8)
- 【請求項１】 高温でのマロン酸エステルとホルムアミ
ド及びアルカリ金属アルコレートとの反応により４，６
−ジヒドロキシピリミジンを製造する場合に、マロン酸
エステルを、単独で又は同時にホルムアミドの全量又は
一部量と一緒に、アルコール中の溶液又は懸濁液として
単独で又はホルムアミドの全量又は残りの部分量と一緒
に存在するアルカリ金属アルコレートに、少量ずつ又は
連続的に添加することを特徴とする、４，６−ジヒドロ
キシピリミジンの製法。 - 【請求項２】 マロン酸エステルが添加される間の反応
混合物の温度は、３０〜１００℃である、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項３】 マロン酸エステル１モル当たり、ホルム
アミド２.０〜２.５モル及びアルカリ金属アルコレート
３.０〜４.０モルを使用する、請求項１又は２に記載の
方法。 - 【請求項４】 アルカリ金属アルコレートとしてナトリ
ウムメタノレート又はカリウムメタノレートをメタノー
ル中の懸濁液又は溶液として使用する、請求項１から３
のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 マロン酸エステルとして、ジメチルエス
テル又はジエチルエステルを使用する、請求項１から４
のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 反応を、当該反応温度で生じる圧力下に
実施する、請求項１から５のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項７】 反応混合物に水を加え、酸の添加により
反応生成物を沈殿させて反応生成物を取得する、請求項
１から６のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 アルコール性反応混合物から、薄膜蒸発
器中でアルコールを留去し、残留する塩を水中に溶解さ
せ、酸の添加により４，６−ジヒドロキシピリミジンを
沈殿させる、請求項１から６のいずれか１項に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19626747 | 1996-07-03 | ||
| DE19626747.1 | 1996-07-03 | ||
| DE19640756A DE19640756B4 (de) | 1996-07-03 | 1996-10-02 | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dihydroxypyrimidin |
| DE19640756.7 | 1996-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1067755A true JPH1067755A (ja) | 1998-03-10 |
Family
ID=26027158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9175495A Pending JPH1067755A (ja) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | ４，６−ジヒドロキシピリミジンの製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5847139A (ja) |
| EP (1) | EP0816345B2 (ja) |
| JP (1) | JPH1067755A (ja) |
| CN (1) | CN1175576A (ja) |
| AT (1) | ATE231843T1 (ja) |
| ES (1) | ES2188816T5 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001072667A (ja) * | 1999-08-18 | 2001-03-21 | Bayer Ag | ４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを製造する方法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9610320D0 (en) * | 1996-05-17 | 1996-07-24 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| DE10140269A1 (de) | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dihydroxypyrimidin |
| CN102442954B (zh) * | 2011-09-06 | 2014-01-08 | 淄博万昌科技股份有限公司 | 利用丙烯腈副产氢氰酸制备4，6-二羟基嘧啶的方法 |
| CN113227058A (zh) * | 2018-12-28 | 2021-08-06 | 赛拓有限责任公司 | 用于制备4,6-二羟基嘧啶的改进方法 |
| CN112979561B (zh) * | 2021-04-29 | 2021-09-03 | 潍坊滨海石油化工有限公司 | 一种合成4,6-二羟基嘧啶的后处理方法 |
| CN113444050B (zh) * | 2021-08-30 | 2021-11-19 | 潍坊滨海石油化工有限公司 | 一种4,6-二羟基嘧啶的生产方法 |
| CN114605336B (zh) * | 2022-04-06 | 2024-01-26 | 荆州三才堂化工科技有限公司 | 一种合成4,6-二羟基嘧啶的后处理及其废水资源化利用的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1200308B (de) * | 1961-08-17 | 1965-09-09 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 4, 6-Dihydroxy-pyrimidinen |
| US3306900A (en) * | 1964-02-21 | 1967-02-28 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Method for producing 4,6-dihydroxy-pyrimidine |
| CN1082031A (zh) † | 1993-05-20 | 1994-02-16 | 郑州市孝义制药厂 | 磺胺间甲氧嘧啶的制备方法 |
| GB9610320D0 (en) † | 1996-05-17 | 1996-07-24 | Zeneca Ltd | Chemical process |
-
1997
- 1997-05-05 AT AT97107402T patent/ATE231843T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-05 ES ES97107402T patent/ES2188816T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-05 EP EP97107402A patent/EP0816345B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 CN CN97113856.7A patent/CN1175576A/zh active Pending
- 1997-06-30 US US08/885,136 patent/US5847139A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-01 JP JP9175495A patent/JPH1067755A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001072667A (ja) * | 1999-08-18 | 2001-03-21 | Bayer Ag | ４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを製造する方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2188816T3 (es) | 2003-07-01 |
| EP0816345B1 (de) | 2003-01-29 |
| EP0816345B2 (de) | 2006-01-18 |
| ATE231843T1 (de) | 2003-02-15 |
| ES2188816T5 (es) | 2006-06-01 |
| EP0816345A1 (de) | 1998-01-07 |
| CN1175576A (zh) | 1998-03-11 |
| US5847139A (en) | 1998-12-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20031126 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
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| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20040113 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |