JPH10503194A - 多くの異なる活性成分を含有する医薬組成物、主として腟座薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、多くの異なる活性成分を含有する医薬製剤、すなわち腟座薬、軟膏、溶液、塗布溶液、腟ドロップ、タルク粉末などに関するものである。本発明の基礎は、本発明による医薬製剤が次の諸成分：（ａ）抗生物質、好ましくはクロラムフェニコールもしくはエリスロマイシン；（ｂ）スルホンアミド、好ましくはスルファジアミジン；（ｃ）クロトリマゾール（ビス−フェニル−（２−クロロフェニル）−１−イミダゾリル−メタン）またはナタマイシンもしくはナイスタチン；および（ｄ）ニトロ−メトロニダゾール、すなわちメトロニダゾールまたはチニダゾールもしくはニモラゾール：のうち少なくとも３種と、適するキャリヤと、所定の場合には硼砂およびそれ自体公知の不活性成分および／またはキャリヤおよび／または添加剤とを共に含有することである。

Description

【発明の詳細な説明】 多くの異なる活性成分を含有する 医薬組成物、主として腟座薬 本発明は、種々異なる活性成分を含有する新規な組成物、主として腟座薬に関 するものである。 多くの異なる腟座薬が市販されていることは周知である。種々の病訴や臨床に よる微生物学的検査の結果、医者は入手しうる組成物から１種類を治療に使用す べく選択せねばならない。軟膏の場合にも状況は同じである。最も頻繁に使用さ れる組成物の種類は次の通りである： （１）腟真菌症（vaginal mycosis）に対し最も頻繁に使用される組成物： カナステン（canasten）（活性成分はクロトリマゾール（clotrimazol ）；す なわちビス−フェニル−（２−クロロフェニル）−１−（イミダゾリル）−メタ ンである）；および ピマフシン（pimafucin）（活性成分はナタマイシン（natamycin）−プリマリ シン（primaricin）である）。 （２）真菌類（fungal）および原生動物（protozoa）の感染に対し一般的に使 用される組成物： クリオンＤ（klion D）（活性成分はメトロニダゾール（metronidazol）；す なわち１−（２′−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−ニトロイミダゾール および マイコナソール（myconasol）硝酸塩である）。 （３）原生動物（protozoa）の感染に対し使用される組成物： クリオン（klion）腟座薬（活性成分はメトロニダゾール（metronidazol）で ある）。 （４）沃素の殺菌作用により効果を発揮する組成物群の特徴的代表例： ベタジン（betadine）（沃素はキャリヤから放出される）。 （５）腟の自然の微生物叢を供給する腟座薬組成物の特徴的代表例： ゲニア９２（genia 92）（栄養源：たとえば葉酸、乳酸、乳糖、ラクタミン） 。 上記組成物の一般的欠点は、それらのいずれも複合作用、すなわち殺細菌作用 （病原体：好気性および嫌気性細菌）、並びに抗モビルンクス（anti-Mobiluncu s）作用および抗ガルドネレラ（anti-Gardnerella）作用と殺真菌（fungicide） 作用と抗原生動物（anti-protpzoa）作用とを同時に示すことができず、さらに 抗ウィルス作用を全く示さない点である。 本発明は、多くの異なる方向からの病原体の攻撃を同時に可能にすると共に人 体の抗ウィルス作用を同時に支援するような組成物の調製に関するものである。 これにより、最も有用な組成物の種類の選択および必要とする極めて充分な配慮 が一層簡単となり、実際に効果的な組 成物を安全に患者へ投与することができる。 本発明の基礎は、上記目的を可能すると共に以下詳細に説明する多くの他の利 点を有する活性成分の組合せが存在するという知見に基づく。 組成物が、 （ａ）抗生物質、好ましくはクロラムフェニコール（chloramphenicol）もしく はエリスロマイシン（erythromycin）と； （ｂ）スルホンアミド、好ましくはスルファジミジン（sulphadimidin）と； （ｃ）クロトリマゾール（clotrimazol ）（ビス−フェニル−（２−クロロフェ ニル）−１−イミダゾリル−メタン）またはナタマイシン（natamycin）もしく はナイスタチン（nystatin）と； （ｄ）５−ニトロ−メトロニダゾール（5-nitro-metronidazol）、すなわちメト ロニダゾール（metronidazol）またはチニダゾール（tinidazol）もしくはニモ ラゾール（nimorazol）と を適する比率で含有すれば、この目的が達成されることが実験的に突き止められ た。 本発明による知見の基礎は、抗生物質もしくはスルホンアミド成分の組合せの 作用が他の２種の活性成分により予想外に強化される点である。この作用は両方 向に生じ、たとえば抗細菌作用（特にクロラムフェニコールおよびスルホンアミ ドの抗クラミジア（anti-Chlamydia） 作用）が極めて増大する。強化作用の他の例は、嫌気性病原体（たとえばＢ．フ ラギリス（B．fragilis））に対するクロラムフェニコールおよびメトロニダゾ ールの作用増大である。スルホンアミドおよびメトロニダゾール抗生物質の抗細 菌作用も一般に各病原体細菌に対し予想外に、第四成分により与えられる抗真菌 （antifungal）保護で強化される。したがって、作用スペクトルは「一層幅広く 」、さらに組合せの効果は単一成分から予想されるよりもずっと強く、同時に、 種々異なる活性成分の別々の使用から予想しうるよりも少量の物質で回復するこ とができる。このことは同時に、この組合せを用いて既に知られた組成物で生じ うるような有害な副作用を実際に考慮しなくてもよいことを意味する。本発明に よる解決策の他の顕著な利点は、通常の耐性が生じないことである。 本発明の好適具体例において、製剤の組成は１個の腟座薬につき計算して次の 通りである： 成分Ａ：０．１０〜０．１５ｇ； 成分Ｂ：０．１０〜０．１５ｇ； 成分Ｃ：０．０９０〜０．１０ｇのクロトリマゾール、 ０．２５〜０．０２５ｇのナタマイシン もしくは、 ０．０１のナイスタチン； 成分Ｄ：０．４０〜０．４５ｇ。 好ましくはキャリヤはポリエチレングリコールである。 この成分の量は１０単位のパッケージの場合に必要な量まで、活性成分の組合わ せの不足を補うものである。 成分Ａ（すなわち抗生物質成分）に関し、クロラムフェニコールの代わりに、 オキシテトラサイクリン（oxytetracyclin）もしくはエリスロマイシンを同じ量 で使用しうる点を挙げねばならない。これは良好な効果を示すと共にアレルギー 性作用が一層低くなるため特に有利である。その幅広い作用スペクトルは、トラ コーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）に対しても有効であると共に妊娠 中でも投与しうることを意味する。トラコーマクラミジアを殺しうる他の抗生物 質も使用することができる。他の抗生物質の必要量はクロラムフェニコールもし くはオキシテトラサイクリンの場合のように一般的に経口投与する量と同じ比率 である。 スルファジアミジンの代わりに他のスルホンアミドも使用しうることを挙げね ばならない。好適成分としてスルファジアミジンを挙げたが、同様な構造を有す る他の活性成分で代替することもできる。 成分Ｃに関し、クロトリマゾールおよびナイスタチンが上記各成分のうち最も 効果的である。 成分Ｄについてはメトロニダゾールが好適である。 本発明による活性成分の組合せを有する腟座薬は一層効果的であり、その作用 は異なる成分の別々の投与（任意の順序で投与）により達成しうる作用とは定性 的に異なり、各成分の別々の投与により回復が達成しえないよ うな場合にも完全な回復をもたらす。このことは、本発明の組成を有する製剤の 以下の適用を意味する（種々の異なる成分は、それぞれ他の成分の作用を強化す る効果を有する）：予防 汚染した水泳プールの水または感染した新たな性的パートナーは、座薬を使用 すれば感染の原因とならない。 その重要性を考慮すると、製剤は予防座薬としてすべての婦人科手術の前（特 に子宮−腟への介入の場合）に不可欠である。新たな感染の治療 治療の数時間前に受けた新たな感染の場合、製剤の使用は９０％の症例で完全 な回復をもたらす。 全身的治療が必要でない故に、 直接作用するので、より少量の投与で充分であり； より少量の投与であるため、生じうる副作用の危険性が最小となり、さらに治 療を止めることにより副作用が消失し（局所的治療の場合は副作用が観察されな かった）； 合併症の治療のために薬剤的適応を必要とせず； 局所的治療においては処方する比較的少量の製剤が完全に病原体を殺すので、 使用する各成分に対し病原体の耐性が生ずることを恐れる必要がない。慢性腟炎の治療 子宮頚部の治療の場合、エクトピウム（ectopium）ま たは僅かに陽性の上皮の相違（たとえば、僅かに酢酸陽性の上皮または沃素陽性 の低下または僅かに病的な上皮）が生ずる。現在ではレーザー手術、慣用の手術 、極低温凝固または電気焼灼術が使用される。座薬の組合せは子宮の炎症部分か らの出血の自然治癒の促進を容易にし、その結果として上記の介入は不必要とな る。炎症が絶えず存在すると、子宮頚部の癌形成に決定的な役割を果たす。本発 明による座薬の使用は、炎症を止めることにより子宮頚部の癌形成の危険をなく する。本発明による成分組合せを有する座薬の１成分（すなわちメトロニダゾー ル）は、たとえば放射線治療の効果を増大させ、腫瘍の放射線治療に際し観察で きるように、抗癌作用を有する。 座薬を使用した後のＰ₃の細胞学的結果は、発明者らの観察によれば、実験室 での知見で例外なくＰ₂まで改善された。抗ウィルス作用 本発明による組合せ製剤は、全ての非ウィルス性病原体を殺すことによりウィ ルス感染に対しても間接的に作用し、人体における免疫能力の早期関連部分がウ ィルスに対して放出される。 たとえば炎症や腟排泄物のため、ヒト乳頭腫ウィルス（human papilloma viru s）によって生ずる尖圭コンジローム（Condyloma acuminatum）の治療が失敗す るような場合、活性成分の組合せを有する座薬を用いた後に局 所的なフォドフィリン（phodophylin）治療が常に成功を収めることが判明した 。 さらに、頻繁に再発する陰部ヘルペス（herpes genitalis）を有する患者は製 剤での治療により常に症状がなくなることも観察された。 さらに、本発明による製剤は妊産婦に適切な投与量で投与することもできる（ この場合は、特に抗生物質成分としてエリスロマイシンを使用すべきである）。 本発明による組成物を３００〜４００の症例で試験し、３００〜４００例の対 照試験をも行ったことに注目すべきである。全ての場合にトラコーマクラミジア （Chlamydia trachomatis）およびマイコプラスモス（Mycoplasmos）とを含む、 完全な微生物学的検査を行った。 本発明による組成物の調製は、少量の量を調製すべき場合には薬局で、あるい は大量の量を調製すべき場合には製薬工場でこのような組成物を調製する当業界 で周知の方法により行うことができる。 以下、限定はしないが幾つかの製剤の組成により本発明を実施例につき説明す る。実施例１ クロラムフェニコール ０．８ｇ スルファジアミジン ０．１２ｇ クロトリマゾール ０．１５ｇ メトロニダゾール ０．４０ｇ キャリヤ： ポリエチレングリコール １個の腟座薬に対して。実施例２ クロラムフェニコール ０．１ｇ スルファジアミジン ０．１ｇ クロトリマゾール ０．１ｇ メトロニダゾール ０．４０ｇ キャリヤ： ポリエチレングリコール １個の腟座薬に対して。 幾種かの他の一般的に使用される物質（たとえばブチラム・カカオ（butyrum cacao））をキャリヤとして使用しても同様な結果が得られる。 腟座薬の他に、本発明による活性成分の組合せは他の医薬製剤、たとえば軟膏 、タルク粉末、溶液、塗布溶液または腟ドロップなどにも使用することができる 。 軟膏型の製剤は、腟座薬と同じ比率の活性成分の組合せと、必要に応じ、主と して黄色ワセリンのような軟膏ベースおよびそれ自体公知の他の成分とを含有す る。この製剤は特に組織損傷（糖尿病、火傷など）の場合に有効である。 タルク粉末製剤は固体の形での活性成分の組合せと、所定の場合には固体キャ リヤ（たとえばタルクなど）とを含有する。 溶液、塗布溶液および腟ドロップは適する有機溶剤で調製される。溶液および 腟ドロップは主に小児婦人科で重要となる。これら製剤は充分な投与量により成 人にも 使用しうることは勿論である。 いずれの医薬製剤でも硼砂を含有することができる。 上記医薬組成物は医薬組成物の調製に用いられる技術により、通常の量のキャ リヤおよび他の成分とを用いて調製することができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年８月１日 【補正内容】 ４． アレルギー性の場合に、請求項３に記載の活性成分のうち成分（ｂ）、（ ｃ）および（ｄ）を含有する請求項３に記載の医薬製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＢＦ 9551−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＢＦ 33/22 9551−4Ｃ 33/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）抗生物質、好ましくはクロラムフェニコールもしくはエリスロマイ シンと； （ｂ）スルホンアミド、好ましくはスルファジアミジンと； （ｃ）クロトリマゾール（ビス−フェニル−（２−クロロフェニル）−１−イミ ダゾリル−メタン）またはナタマイシンもしくはナイスタチンと； （ｄ）ニトロ−メトロニダゾール、すなわちメトロニダゾールまたはチニダゾー ルもしくはニモラゾールとが十分な量のキャリヤと共に存在し、 その量は１個の腟座薬に対して計算して次の量： 成分ａ：０．１０〜０．１５ｇ； 成分ｂ：０．１０〜０．１５ｇ； 成分ｃ：０．０９０〜０．１０ｇのクロトリマゾール、 ０．０２２５〜０．０２５ｇのナタマイシン もしくは ０．１ｇのナイスタチン； 成分ｄ：０．５０〜０．４５ｇ であって、 これをそれ自体公知のキャリヤの必要量で完成してなる多くの異なる活性成分 を含有する腟座薬。 ２． 硼砂を含有する請求項１に記載の製剤。 ３． 種々異なる活性成分を含有するたとえば腟座薬、 軟膏、溶液、塗布溶液、腟ドロップおよびタルク粉末などの医薬組成物であって 、 次の諸成分： （ａ）抗生物質、好ましくはクロラムフェニコールもしくはエリスロマイシン； （ｂ）スルホンアミド、好ましくはスルファジアミジン； （ｃ）クロトリマゾール（ビス−フェニル−（２−クロロフェニル）−１−イミ ダゾリル−メタン））またはナタマイシンもしくはナイスタチンと； （ｄ）ニトロ−メトロニダゾール、すなわちメトロニダゾールまたはチニダゾー ルもしくはニモラゾール とを活性成分とし、 所定の場合には硼砂およびそれ自体公知の不活性成分および／またはキャリヤ および／または添加剤とを共に含有する医薬組成物。 ４． アレルギー性の場合に、請求項３に記載の活性成分のうち成分（ｂ）、（ ｃ）および（ｄ）を含有する請求項１に記載の医薬製剤。