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JPH10507177A - Parenteral pharmaceutical composition comprising GF120918A - Google Patents

Parenteral pharmaceutical composition comprising GF120918A

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Publication number
JPH10507177A
JPH10507177A JP8512678A JP51267896A JPH10507177A JP H10507177 A JPH10507177 A JP H10507177A JP 8512678 A JP8512678 A JP 8512678A JP 51267896 A JP51267896 A JP 51267896A JP H10507177 A JPH10507177 A JP H10507177A
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JP
Japan
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pharmaceutical composition
composition according
effective amount
safe
group
Prior art date
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Pending
Application number
JP8512678A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
トング，ウェイ−クィン
リー ウェルス，ミッキー
Original Assignee
グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

(57)【要約】 注射または輸液時に沈澱を防止しまたは最小限にし、a) Ｎ−｛４−［２−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）−エチル］−フェニル｝−９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミドおよびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の安全かつ治療上有効量、b) 界面活性剤の安全かつ有効量、c) 緩衝剤、およびd)薬学上許容可能な担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。   (57) [Summary] Prevent or minimize precipitation upon injection or infusion; a) N- {4- [2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isoquinolinyl) -ethyl] -phenyl}- A safe and therapeutically effective amount of 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxamide and its physiologically acceptable salts and solvates, b) a safe and effective amount of a surfactant, A pharmaceutical composition comprising c) a buffer, and d) a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Description

【発明の詳細な説明】 ＧＦ１２０９１８Ａを含む非経口医薬組成物 発明の分野 本発明は、悪性細胞が多種多様な化学療法薬に耐性を獲得するのを防止するの に有用な新規な医薬組成物に関する。 発明の背景 化学的にＮ−｛４−［２−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ シ−２−イソキノリニル）−エチル］−フェニル｝−９，１０−ジヒドロ−５− メトキシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミドとして知られている多剤 耐性阻害薬、およびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物は、Laboratrie s Glaxo S.A.の名称で出願され、１９９２年７月２３日に公表された世界特許出 願ＷＯ９２／１２１３２号明細書に記載され、特許請求されている。多剤耐性は 、腫瘍細胞が抗腫瘍薬で治療する目的で暴露した後、構造的に多様な化学療法薬 に対する耐性を獲得する過程である。この獲得した薬剤耐性は、悪性疾患の臨床 的治療および処置の主要な障害となることがある。この種の耐性はＧＦ１２０９ １８によって逆転し、多剤耐性腫瘍細胞を各種の化学療法薬に対して再感受性化 することができることが示された。また、ある種の腫瘍は本質的に多剤耐性であ り、多剤耐性阻害薬をこの種の腫瘍の治療に使用することも有益であることも分 かった。 Ｎ−｛４−［２−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２− イソキノリニル）−エチル］−フェニル｝−９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ −９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミドの塩酸塩であり、静脈内注射また は静脈内輸液によって非経口的に患者に安全且つ効果的に投与されるＧＦ１２０ ９１８Ａは、血液と適度に混和しなければならない。従って、この薬剤と各種の 賦形剤との液状形態での任意の組み合わせは、血液の生理学的組成物と十分に混 和して混合できるものでなければならない。この血液との混合により、この化合 物を平凡なやり方で体中に分布させることができる。しかしながら、ＧＦ１２０ ９１８ＡＦは、溶解性に乏しいため、非経口投与には問題がある。ＧＦ１２０９ １８Ａは弱塩基であるため、約４未満のｐＨで高い溶解度を示す。血液のｐＨは 約７．４であるので、この化合物が単独の溶液は、血流に注射または輸液すると 沈澱する。 本発明の目的は、血流に注射または輸液したときに混和したままであり且つ活 性薬剤を平凡なやり方で体中に分布させることができる非経口処方を提供するこ とである。本発明のもう一つの目的は、化学療法薬の効力を向上させまたは増加 する、または化学療法薬に対する腫瘍の感受性を回復し、または化学療法薬に対 する腫瘍の耐性を減少させるのに有用な非経口処方および方法を提供することに より、腫瘍細胞の多剤耐性を減少させ、死亡率を減少させることである。 注射後に非経口処方物の沈澱を検出するイン・ビトロでの方法、Journal of P harmaceutical Sciences，Vol．72，No．9,1983 年９月；静脈内混合物溶液から のジアゼパムの溶解度、混和性および吸着に影響を与えるPluronic界面活性剤、 Journal of Surface Sciences，Vol．11，No．4，1988，台湾，中華民国、静脈 内輸液時のレニン阻害薬ディテキレンの沈澱；イン・ビトロ研究およびカニクイ ザルにおけるイン・ビボでの沈澱に対するそれらの関係 ，Pharmaceutical Resea rch，Vol．8，No.．1，1991; ジアゼパムの静脈内前投薬、２種類のビヒクルの 間の比較，Anesthesia，1984，Vol．39，p．879-882; 注射または希釈による可 溶化した薬剤の沈澱，Drug Intelligence and Clinical harmacy，Vol．11,77年 7 月；および１９８０年５月２７日および１９８１年１０月２０日にいずれもLa dage et al．に発行された米国特許第４，２０５，０８９号明細書および第 ４，２９６，１３１号明細書のような刊行物には、処方中の化合物の溶解度を増 加する方法が教示されている。これらの刊行物では、補助溶媒、錯生成剤、ヒド ロトロープ剤、リポソーム、脂肪乳化剤、ポリアフロン、ジメチルスルホキシド および界面活性剤の使用が支持されている。しかしながら、ＧＦ１２０９１８Ａ は非経口投与に利用される標準化処方で可溶性であっても、血流中へ注射または 輸液する際に沈澱が生じる。輸液時のこの沈澱は、弱塩基である処方がｐＨが中 性の血流内で混合するので起こる。本発明の新規組成物は血流内の溶解度を維持 し、薬剤の血流中への注射または輸液時の沈澱を防止する。 発明の概要 本発明は、注射または輸液時の沈澱を防止しまたは最小限にする医薬組成物で あって、 a) Ｎ−｛４−［２−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ− ２−イソキノリニル）−エチル］−フェニル｝−９，１０−ジヒドロ−５−メト キシ−９-オキソ−４−アクリジンカルボキサミドおよびその生理学的に許容可 能な塩および溶媒和物の安全かつ治療上有効量、 b) 界面活性剤の安全かつ有効量、 c) 緩衝剤、および d) 薬学上許容可能な担体または希釈剤 を含んでなる医薬組成物に関する。 発明の詳細な説明 本明細書で用いる「安全かつ治療上有効量」とは、薬剤を投与するヒトを含む 哺乳類の組織を傷付けることなく研究者または臨床医によって探索されている組 織、系または動物の多剤耐性反応を減少させまたは逆転するの十分な量の薬物ま たは薬剤を意味する。 本発明の組成物は、化合物Ｎ−｛４−［２−１，２，３，４−テトラヒドロ− ６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）−エチル］−フェニル｝−９，１０ −ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミド（ＧＦ １２０９１８）およびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の安全かつ治 療上有効量、界面活性剤の安全かつ有効量、緩衝剤および医薬用に好適な担体ま たは希釈剤の安全かつ有効量を用いている。これらの組成物は、様々な非経口経 路を通してヒトを含む哺乳類に投与するのに好適である。これらの様々な非経口 経路としては、静脈内ボーラス注射および静脈内輸液が挙げられる。 化学療法性の抗腫瘍化合物に耐性となる癌および他の疾患を治療するヒトは、 本発明の組成物を用いて、多剤耐性細胞を化学療法薬に対して再感受性化するこ とによって、多剤耐性を減少させる。従って、本発明の組成物は、抗腫瘍薬と組 み合わせて投与することができる。本発明の組成物と組み合わせて用いるのに好 適な抗腫瘍薬の例としては、ビンカ・アルカロイド(Vinca alkaloids)（例えば 、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビン）、アントラサイクリン （例えば、ダウノルビンシン、ドクソルビシンおよびアクラルビンシン、タキソ ール、およびそれらの誘導体（例えば、タキソテレ）、ポドフィロチキシン（例 えば、エトポシドおよびＶＰ１６）、ミトキサントロン、アクチノマイシン、コ ルキシン、グラミジンＤ、シスフラチン、シクロホスファミド、アンサクリン、 または任意の他の化学療法性の抗腫瘍性化合物が挙げられるが、これらに限定さ れない。 抗腫瘍薬と組み合わせて投与される本発明の組成物は、抗腫瘍薬と同時に投与 することもできる。同時に投与される本発明の組成物の成分および任意の抗腫瘍 化合物が物理的および化学的に混和性である限り、この種の投与を行なうことが できる。この場合に、「同時に」とは、本発明の組成物および抗腫瘍薬を物理的 に混合する通常の単一容器から順次にほとんどまたは全く遅延なく、または一緒 に投与されることを意味する。 医学界、特に腫瘍疾患に侵されたヒトを治療する腫瘍学者、および他の医学専 門家は、患者が、化学療法性の抗腫瘍薬の投与により様々な望ましくない副作用 を受けることを認めている。化学療法性の抗腫瘍薬によって生じる最も重い副作 用の一つは、吐き気および嘔吐である。吐き気および嘔吐は重大な結果を招き、 罹患率および死亡率が増加することがある。本発明の組成物は、様々な薬剤処方 物で投与して、抗腫瘍化学療法によって生じた副作用を抑制することもできる。 これらの他の薬剤処方は、本発明の処方と同時にまたは組み合わせて投与するこ とができる。同じ注射器で混合し、または同じ輸液用の静脈内バッグまたはボト ル中で混合することによって同時に投与する場合には、様々な処方は物理的およ び化学的に本発明の組成物と混和性でなければならない。しかしながら、処方物 を本発明の組成物と組み合わせて投与し、または同時に異なる容器から投与し、 または別経路によって投与し、または本発明の組成物の前にまたは後に静脈内投 与するときには、物理的および化学的反応性は問題があるものであってはならな い。 本発明の非経口組成物は、無菌形態でなければならない。本発明の成分を分解 しない無菌の非経口製剤を製造するのに用いられる当業者に知られている各種の 方法のいずれかは、組成物において無菌製剤を用いるのに好適である。本発明の 非経口組成物は、単回使用アンプル、バイアルまたは静脈内ボトルまたはバッグ のような包装材料、あるいは複数回投与または多用途バイアルまたは容器で包装 し、製造しまたは収容することができる。 本発明の組成物は、ＧＦ１２０９１８およびその生理学的に許容可能な塩およ び溶媒和物の安全かつ治療上有効量、界面活性剤の安全かつ有効量、緩衝剤、お よび薬学上許容可能な担体または希釈剤を上記のように包装して含む製品として 包装することもできる。この包装材料をラベルを有することもでき、医薬組成物 に関する情報をその上に印刷することもできる。また、製品は、小冊子、レポー ト、予告、パンフレット、または製品情報を含むリーフレットを有することがあ る。この形態の医薬製品情報は、薬学工業では「包装インサート」と呼ばれるこ とがある。包装インサートは、医薬製品に添付しまたはこれと共に包含すること ができる。包装インサートおよび製造ラベルの記載内容により、医薬組成物に関 する情報が提供される。この情報およびラベルは、健康管理専門家および患者に よって利用される様々な形態の情報を提供し、組成、その用量および合衆国食品 医薬品局のような規制当局によって要求される様々な他のパラメーターが記載さ れている。 本発明の組成物のｐＨは約１〜約５、特に約２．５〜約４の範囲である。本発 明の組成物の本質的並びに可能な任意成分を次節で説明する。本質的成分 本発明の本質的成分の一つは、１９９２年７月２３日に公表された国際特許出 願ＷＯ９２／１２１３２号明細書に記載のＧＦ１２０９１８およびその生理学的 に許容可能な塩および溶媒和物であるＧＦ１２０９１８は、１種類以上の化学療 法薬に対する耐性を逆転しまたは減少させる、感受性を増加しまたは回復させ、 または効力を向上させまたは増加させることができるアクリジン誘導体である。 ヒトなどの哺乳類における多剤耐性を防止し、減少させまたは逆転する目的で 投与されるＧＦ１２０９１８の量は、治療される症状の性質、および患者の年齢 および状態によって変化し、究極的には治療に当たっている医師または獣医師の 最良に任される。しかしながら、一般には、成人の治療に用いられる用量は、典 型的には約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日の範囲であり、特に約１０ｍｇ〜約１ｇ／日 、更に詳細には約２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ／日の範囲である。所望な用量は、単 回投与量で好都合に提供することができ、または例えば、１日当たり２、３、４ 回またはそれ以上の、適当な間隔で投与される分割投与量として提供することが できる。 本発明による本質的成分のもう一つのものは、界面活性剤または混和性の界面 活性剤（時にはサーファクタント(surfactants)とも表される）の混合物である 。任意の混和性界面活性剤は、本発明で用いるのに十分であるが、ノニオン性界 面活性剤が特に好適である。 ノニオン性界面活性剤は本発明の組成物特に好適であり、アルキレンオキシド 基（親水性）と、脂肪族またはアルキル芳香族性であることができる有機疎水性 化合物との縮合によって製造される化合物として広く定義することができる。好 適なノニオン性界面活性剤の例としては、pluronics、アルキルフェノールのポ リエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドと、プロピレンオキシドおよびエ チレンジアミンの反応生成物との縮合から誘導される生成物、脂肪族アルコール のエチレンオキシド縮合物、長鎖第三アミンオキシド、長鎖第三ホスフィンオキ シド、長鎖ジアルキルスルホキシド、およびそのような材料の混合物が挙げられ るが、これらに限定されるものではない。 界面活性剤または混和性界面活性剤の混合物は、本発明の組成物に、総組成物 の約０．０５重量％〜約２０．０重量％，特に約０．１重量％〜約１０．０重量 ％、最も好ましくは約０．５重量％〜約５．０重量％で含まれることがある。 本発明の組成物に包含するのに最も好適な界面活性剤は、ポリエチレングリコ ール６６０ヒドロキシステアレート（SOLUTOL（商品名）HS-15）、ポリオキシエ チレンヒマシ油誘導体（CREMOPHOR（商品名）EL，RH40およびRH60）、ポロキサ マー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（CETOMACROGOL（商品名）1000）、 およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（POLYSORBATE（商品名）2 0，40，60および80、およびTWEEN（商品名）20，40，60および80）である。特に 、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコ ール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、およびポリオキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステルが、本発明の組成物で有用である。 本発明のもう一つの本質的成分は、緩衝剤または緩衝剤の混合物である。緩衝 剤は、溶液中に含まれると、少量の酸または塩基を添加したときに溶液のｐＨの 変化に抵抗する化合物または化合物の混合物である。緩衝剤についての詳細な情 報は、レミントンの製薬科学(Remington´s Pharmaceutical Science)，243-45 頁，第１７版（１９８５年）に見出だすことができる。本発明の組成物に用いる のに好適な緩衝剤の例としては、酢酸塩、リン酸塩およびグルタミン酸塩が挙げ られる。 本発明の最後の本質的成分は、不適当な副作用を導入することなく組成物を非 経口投与するのに適当なビヒクルを提供する好適な担体または希釈剤である。当 業者であれば、本発明の本質的および任意成分と混和する非経口投与を目的とす る任意の担体または希釈剤が好適であることを速やかに実現するであろう。好適 な担体および希釈剤の例としては、５％デキストロース／水および注射用滅菌水 が挙げられるが、これらに限定されない。任意成分 上記の本質的成分の他に、本発明の組成物は、当業者に知られている多種多様 な任意の非経口通常成分を含むことができる。本発明の組成物に含まれる任意成 分は、本発明の本質的成分と物理的および化学的に混和性でなければならない。 任意成分としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等級２００〜６００、プ ロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）、エタノールおよびグリセリ ンのような、これらに限定されない補助溶媒、防腐剤、および等張性および浸透 性を調節する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤および等張性 および浸透性を調節する薬剤に関する他の情報は、レミントンの製薬科学(Remin gton´s Pharmaceutical Science)，1278-1280，1455-1472頁，第17版（１９８ ５年）に見出だすことができる。 任意成分としては、本発明の組成物と物理的および化学的に混和性である他の 薬剤または薬剤の組み合わせも挙げられる。可能な追加の任意薬剤としては、抗 腫瘍化学療法薬、セロトニン５−ＨＴ3レセプター拮抗薬、例えば、オンダンセ トロンおよびグラニセトロンのような制吐薬、および各種の他の制吐薬、例えば プロクロルペラジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、チエチルペラジン、 トリフルプロマジン、ドロペリドール、メトクロプラミド、トリメトベンズアミ ド、ドロナビノール、フェレルガン、ナビロン、およびメチンプレジニソンが挙 げられる。他の追加の任意薬剤としては、抗生物質、抗鬱薬、抗潰瘍化合物、鎮 痛薬、抗コリン作動薬(anticholornergics)、抗ウイルス薬、および本発明の組 成物の投与を必要とする症状の治療に好適な多種多様な他の薬剤が挙げられる。 製造法 本発明の組成物は、製薬工業で非経口製剤の製造に普通に用いられる方法およ び手法を用いて製造することができる。レミントンの製薬科学(Remington´s Ph armaceutical Science)，1518-1541 頁，第１７版（１９８５年）。 組成物の用途 本発明の組成物は、その方法の様相では、ヒトを含む哺乳類に、上記の本発明 の組成物の安全かつ有効量を投与することを含む。これらの安全かつ有効量は、 治療を行なう哺乳類の種類および大きさ、および得ようとする結果に基づいて変 化する。 実施例 下記の実施例により、本発明の範囲内の特定の態様を説明し、例示する。これ らの実施例は、単に例示のためのものであり、本発明の精神および範囲から離反 することなく多くの変更が可能である。従って、本発明を制限すると解釈すべき ではない。実施例Ｉ 成分 量 ＧＦ１２０９１８Ａ ０．５３ｍｇ 氷酢酸 ２．８７μｌ TWEEN 80（商品名） １０μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．７５に調節 ５％デキストロース／水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。製造 ０．５ｍｇ ＧＦ１２０９１８Ａ／ｍｌ静脈内輸液、０．０５Ｍ酢酸塩、ｐＨ ３．７５、１％（ｖ／ｖ）TWEEN 80、５％デキストロース／水の適量、の１００ ｍｌ ビーカーに氷酢酸２８６．５μｌを秤量し、Ｄ５Ｗ約５０ｍｌを加える。ポリ ソルベート８０ １．０８ｇを秤量し、氷酢酸およびＤ５Ｗと共にビーカーに加 える。スパーテルを用いて、必要であればＤ５Ｗで濯ぎ、ポリソルベート８０を 拡販によって分散させる。ＧＦ１２０９１８Ａを５３．２ｍｇ秤量し、上記溶液 に溶解する。更にＤ５Ｗを加えて、総容積を約９８ｍｌとする。別のビーカーで 、水酸化ナトリウム５ｇを蒸留した脱イオン水３０ｍｌに溶解する。この水酸化 ナトリウム溶液を攪拌しながら、溶液に滴加し、ｐＨを３．７５とする。生成す る溶液を１００ｍｌの容積のフラスコに空けて、Ｄ５Ｗを適量加えて、総量を１ ００ｍｌとする。溶液を攪拌または振盪して、均質にする。最終溶液を０．２２ μフィルターを通して濾過して、無菌とする。実施例II ＧＦ１２０９１８Ａ ０．５３ｍｇ 氷酢酸 ２．８７μｌ GREMOPHOR EL（商品名） １０μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．７５に調節 ５％デキストロース／水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例III ＧＦ１２０９１８Ａ ０．５３ｍｇ 氷酢酸 ２．８７μｌ GREMOPHOR RH40（商品名） １０μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．７５に調節 ５％デキストロース／水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例IV ＧＦ１２０９１８Ａ ０．５３ｍｇ 氷酢酸 ２．８７μｌ GREMOPHOR RH60（商品名） １０μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．７５に調節 ５％デキストロース／水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例Ｖ ＧＦ１２０９１８Ａ ０．５３ｍｇ 氷酢酸 ２．８７μｌ SOLUTOL HS-15（商品名） １０μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．７５に調節 ５％デキストロース／水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例VI ＧＦ１２０９１８Ａ ０．５３ｍｇ 氷酢酸 ２．８７μｌ TWEEN 60（商品名） １０μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．７５に調節 ５％デキストロース／水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例VII ＧＦ１２０９１８Ａ ３．１９ｍｇ ＰＥＧ３００ ０．４ｍｌ TWEEN 80（商品名） １００μｌ 氷酢酸 １７．２μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．５に調節 注射用水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例VIII ＧＦ１２０９１８Ａ ３．１９ｍｇ ＰＥＧ３００ ０．４ｍｌ CREMOPHOR EL（商品名） １００μｌ 氷酢酸 １７．２μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．５に調節 注射用水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例IX ＧＦ１２０９１８Ａ ３．１９ｍｇ ＰＥＧ３００ ０．４ｍｌ TWEEN 60（商品名） １００μｌ 氷酢酸 １７．２μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．５に調節 注射用水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例Ｘ ＧＦ１２０９１８Ａ ３．１９ｍｇ ＰＥＧ３００ ０．４ｍｌ CREMOPHOR RH40（商品名） １００μｌ 氷酢酸 １７．２μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．５に調節 注射用水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例XI ＧＦ１２０９１８Ａ ３．１９ｍｇ ＰＥＧ３００ ０．４ｍｌ CREMOPHOR RH60（商品名） １００μｌ 氷酢酸 １７．２μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．５に調節 注射用水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例XII ＧＦ１２０９１８Ａ ３．１９ｍｇ ＰＥＧ３００ ０．４ｍｌ SOLUTOL HS-15（商品名） １００μｌ 氷酢酸 １７．２μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．５に調節 注射用水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例XIII ＧＦ１２０９１８Ａ ３．１９ｍｇ ＰＥＧ３００ ０．４ｍｌ TWEEN 20（商品名） １００μｌ 氷酢酸 １７．２μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．５に調節 注射用水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例XIV ＧＦ１２０９１８Ａ ３．１９ｍｇ ＰＥＧ３００ ０．４ｍｌ TWEEN 40（商品名） １００μｌ 氷酢酸 １７．２μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．５に調節 注射用水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例XV ＧＦ１２０９１８Ａ ０．５３ｍｇ 氷酢酸 ２．８７μｌ TWEEN 20（商品名） １０μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．７５に調節 ５％デキストロース／水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。実施例XVI ＧＦ１２０９１８Ａ ０．５３ｍｇ 氷酢酸 ２．８７μｌ TWEEN 40（商品名） １０μｌ 水酸化ナトリウム ｐＨを３．７５に調節 ５％デキストロース／水（ＵＳＰ） 適量、全量を１ｍｌとする。BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention The parenteral pharmaceutical compositions invention comprising GF120918A relates to novel pharmaceutical compositions useful for malignant cells to prevent acquisition of resistance to a wide variety of chemotherapeutic agents . BACKGROUND OF THE INVENTION Chemically N- {4- [2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isoquinolinyl) -ethyl] -phenyl} -9,10-dihydro-5-methoxy A multidrug resistance inhibitor, known as -9-oxo-4-acridinecarboxamide, and its physiologically acceptable salts and solvates, was filed under the name of Laboratries Glaxo SA and was filed July 23, 1992. It is described and claimed in the published international patent application WO 92/12132. Multidrug resistance is the process by which tumor cells acquire resistance to structurally diverse chemotherapeutic drugs after exposure for treatment with an antitumor drug. This acquired drug resistance can be a major obstacle to clinical treatment and treatment of malignancies. This type of resistance was reversed by GF120918, indicating that multidrug resistant tumor cells could be resensitized to various chemotherapeutic agents. It has also been found that certain tumors are inherently multidrug resistant and that the use of multidrug resistance inhibitors in the treatment of such tumors would be beneficial. N- {4- [2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isoquinolinyl) -ethyl] -phenyl} -9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4 GF120 918A, which is the hydrochloride salt of acridinecarboxamide and is safely and effectively administered parenterally to a patient by intravenous injection or infusion, must be reasonably miscible with the blood. Therefore, any combination of the drug with various excipients in liquid form must be well miscible with and mixed with the physiological composition of the blood. The mixing with the blood allows the compound to be distributed throughout the body in a trivial manner. However, GF120 918AF is problematic for parenteral administration due to poor solubility. Since GF1209 18A is a weak base, it exhibits high solubility at pH below about 4. Since the pH of blood is about 7.4, solutions of this compound alone will precipitate upon injection or infusion into the bloodstream. It is an object of the present invention to provide a parenteral formulation that remains miscible when injected or infused into the bloodstream and allows the active agent to be distributed throughout the body in a trivial manner. Another object of the present invention is to provide a parenteral agent useful for improving or increasing the efficacy of a chemotherapeutic agent, or restoring the sensitivity of a tumor to a chemotherapeutic agent, or reducing tumor resistance to a chemotherapeutic agent. By providing a formulation and method, it is to reduce the multidrug resistance of tumor cells and reduce mortality. In vitro method for detecting precipitation of parenteral formulations after injection , Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 72, No. 9, September 1983; Pluronic surfactants affecting the solubility, miscibility and adsorption of diazepam from intravenous mixture solutions, Journal of Surface Sciences, Vol. 11, No. 4,1988, Taiwan, Republic of China, renin inhibitors precipitation of Ditekiren during intravenous infusion; their relationship to precipitation of in vivo in vitro studies and cynomolgus monkeys, Pharmaceutical Resea rch, Vol. 8, No .. 1, 1991; Intravenous premedication of diazepam, comparison between two vehicles, Anesthesia, 1984, Vol. 39, p. 879-882; Precipitation of solubilized drug by injection or dilution, Drug Intelligence and Clinical harmacy, Vol. July 11, 77; and May 27, 1980 and October 20, 1981, all of which were published by Ladage et al. Publications such as U.S. Pat. Nos. 4,205,089 and 4,296,131 issued to US Pat. No. 4,205,089 teach methods of increasing the solubility of compounds in formulations. These publications support the use of co-solvents, complexing agents, hydrotropes, liposomes, fat emulsifiers, polyaflons, dimethyl sulfoxide and surfactants. However, even though GF120918A is soluble in standardized formulations used for parenteral administration, it precipitates upon injection or infusion into the bloodstream. This precipitation during infusion occurs because the formulation, which is a weak base, mixes in the bloodstream at neutral pH. The novel compositions of the present invention maintain solubility in the bloodstream and prevent precipitation of the drug upon injection or infusion into the bloodstream. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or minimizing precipitation upon injection or infusion, comprising: a) N- {4- [2-1,2,3,4-tetrahydro-6, 7-Dimethoxy-2-isoquinolinyl) -ethyl] -phenyl} -9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxamide and its physiologically acceptable salts and solvates. An effective amount, b) a safe and effective amount of a surfactant, c) a buffer, and d) a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION As used herein, a "safe and therapeutically effective amount" refers to a tissue, system or animal that is being sought by a researcher or clinician without damaging the tissue of a mammal, including a human, to whom the agent is administered. Means a drug or agent in an amount sufficient to reduce or reverse the multidrug resistance response of the drug. The composition of the present invention comprises a compound N- {4- [2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isoquinolinyl) -ethyl] -phenyl} -9,10-dihydro-5. -Methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxamide (GF 120918) and its safe and therapeutically effective amounts of physiologically acceptable salts and solvates, safe and effective amounts of surfactants, buffers and medicaments A safe and effective amount of a suitable carrier or diluent is used. These compositions are suitable for administration to mammals, including humans, via various parenteral routes. These various parenteral routes include intravenous bolus injections and intravenous infusions. Humans treating cancer and other diseases that become resistant to chemotherapeutic anti-tumor compounds can be used to resensitize multidrug resistant cells to chemotherapeutic agents using the compositions of the present invention. Reduce drug resistance. Thus, the compositions of the present invention can be administered in combination with an anti-tumor agent. Examples of suitable anti-tumor agents for use in combination with the compositions of the present invention include Vinca alkaloids (eg, vincristine, vinblastine and vinorelbine), anthracyclines (eg, daunorubincin, doxorubicin and aclarvincin) , Taxol, and derivatives thereof (eg, Taxotere), podophyllothinxins (eg, etoposide and VP16), mitoxantrone, actinomycin, corxin, gramidine D, cisplatin, cyclophosphamide, ansacrine, or any Compositions of the present invention that are administered in combination with an anti-neoplastic agent can also be co-administered with, or administered simultaneously with, other chemotherapeutic anti-neoplastic compounds. Of the composition of the present invention Such administration can be effected as long as the components and any anti-tumor compound are physically and chemically miscible, where "simultaneously" refers to the administration of the composition of the present invention and the anti-tumor agent. It is meant to be administered sequentially with little or no delay or together from ordinary single containers that are physically mixed.The medical community, especially oncologists treating humans affected by tumor diseases, and other Medical experts have recognized that patients receive a variety of undesirable side effects from the administration of chemotherapeutic antineoplastic drugs.One of the most severe side effects caused by chemotherapeutic antineoplastic drugs is nausea and nausea. Nausea and vomiting can have serious consequences and increase morbidity and mortality.The compositions of the present invention can be administered in a variety of drug formulations to produce antitumor chemotherapy. These other drug formulations can be administered simultaneously or in combination with the formulations of the present invention, mixed in the same syringe or in the same intravenous bag or bottle for infusion. The various formulations must be physically and chemically miscible with the composition of the present invention when administered simultaneously, however, when the formulation is administered in combination with the composition of the present invention, or Physical and chemical reactivity should not be problematic when administered from different containers at the same time, or by another route, or intravenously before or after the compositions of the present invention. The parenteral compositions of the invention must be in sterile form and will be known to those skilled in the art used to produce sterile parenteral formulations that do not degrade the components of the invention. Any of the various methods described are suitable for using sterile preparations in the compositions. The parenteral compositions of the present invention can be packaged, manufactured, or contained in a packaging material, such as a single use ampule, vial or intravenous bottle or bag, or in a multi-dose or multi-use vial or container. The compositions of the present invention comprise a safe and therapeutically effective amount of GF120918 and its physiologically acceptable salts and solvates, a safe and effective amount of a surfactant, a buffer, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. It can also be packaged as a product containing the agent packaged as described above. The packaging material can also have a label on which information about the pharmaceutical composition can be printed. Also, the product may have a booklet, report, notice, brochure, or leaflet containing product information. This form of pharmaceutical product information is sometimes referred to in the pharmaceutical industry as a "packing insert." The packaging insert can be attached to or included with the pharmaceutical product. The contents of the packaging insert and the manufacturing label provide information about the pharmaceutical composition. This information and label provides various forms of information used by healthcare professionals and patients, describing the composition, its dose and various other parameters required by regulatory agencies such as the United States Food and Drug Administration. Have been. The pH of the compositions of the present invention ranges from about 1 to about 5, especially about 2.5 to about 4. The essential as well as possible optional components of the composition of the invention are described in the next section. Essential Components One of the essential components of the present invention is GF120918 and its physiologically acceptable salts and solvates as described in International Patent Application WO 92/12132 published July 23, 1992. GF120918 is an acridine derivative that can reverse or reduce, increase or restore sensitivity, or enhance or increase potency, resistance to one or more chemotherapeutic agents. The amount of GF120918 administered to prevent, reduce or reverse multidrug resistance in mammals, such as humans, will vary depending on the nature of the condition being treated, and the age and condition of the patient, and ultimately upon treatment. You are left to the best of your doctor or veterinarian. In general, however, doses employed for adult human treatment will typically range from about 1 mg to about 10 mg / day, particularly from about 10 mg to about 1 g / day, and more particularly from about 25 mg to about 750 mg / day. Range. The desired dose may conveniently be presented in a single dose or may be presented as divided doses administered at appropriate intervals, for example, 2, 3, 4 or more times per day . Another of the essential components according to the invention is a mixture of surfactants or miscible surfactants (sometimes also referred to as surfactants). Although any miscible surfactant is sufficient for use in the present invention, nonionic surfactants are particularly preferred. Nonionic surfactants are particularly suitable for the compositions of the present invention, as compounds prepared by the condensation of an alkylene oxide group (hydrophilic) with an organic hydrophobic compound which can be aliphatic or alkylaromatic. Can be broadly defined. Examples of suitable nonionic surfactants include pluronics, polyethylene oxide condensates of alkyl phenols, products derived from the condensation of ethylene oxide with the reaction products of propylene oxide and ethylene diamine, ethylene oxide condensates of aliphatic alcohols, Long chain tertiary amine oxides, long chain tertiary phosphine oxides, long chain dialkyl sulfoxides, and mixtures of such materials include, but are not limited to. Surfactants or mixtures of miscible surfactants may be present in the compositions of the present invention in an amount from about 0.05% to about 20.0%, particularly from about 0.1% to about 10.0% by weight of the total composition. %, Most preferably from about 0.5% to about 5.0% by weight. The most preferred surfactants for inclusion in the compositions of the present invention are polyethylene glycol 660 hydroxystearate (SOLUTOL (trade name) HS-15), polyoxyethylene castor oil derivatives (CREMOPHOR (trade name) EL, RH40) And RH60), poloxamer, polyoxyethylene alkyl ether (CETOMACROGOL (trade name) 1000), and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (POLYSORBATE (trade name) 20, 40, 60 and 80, and TWEEN (trade name) 20, 40, 60 and 80). In particular, polyethylene glycol 660 hydroxystearate, polyethylene glycol, polyoxyethylene castor oil derivatives, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters are useful in the compositions of the present invention. Another essential component of the present invention is a buffer or a mixture of buffers. A buffer is a compound or mixture of compounds that, when included in a solution, resists changes in the pH of the solution when a small amount of acid or base is added. More information on buffers can be found in Remington's Pharmaceutical Science, pages 243-45, 17th edition (1985). Examples of suitable buffers for use in the compositions of the present invention include acetate, phosphate and glutamate. A final essential component of the present invention is a suitable carrier or diluent that provides a suitable vehicle for parenteral administration of the composition without introducing undue side effects. One skilled in the art will readily realize that any carrier or diluent intended for parenteral administration that is compatible with the essential and optional ingredients of the present invention is suitable. Examples of suitable carriers and diluents include, but are not limited to, 5% dextrose / water and sterile water for injection. Optional In addition to the essential ingredients described above, the compositions of the present invention can include a wide variety of optional parenteral conventional ingredients known to those skilled in the art. Optional ingredients included in the compositions of the present invention must be physically and chemically miscible with the essential ingredients of the present invention. Optional ingredients include, but are not limited to, polyethylene glycol (PEG) grades 200-600, propylene glycol (1,2-propanediol), co-solvents such as ethanol and glycerin, preservatives, and isotonic and osmotic Including, but not limited to, agents that modulate Other information on preservatives and agents that modulate isotonicity and permeability can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1278-1280, pp. 1455-1472, 17th Edition (1985). Can be found. Optional ingredients also include other agents or combinations of agents that are physically and chemically miscible with the compositions of the present invention. Additional optional agents capable, antineoplastic chemotherapeutic agents, serotonin 5-HT 3 receptor antagonists, such as ondansetron and antiemetics such as granisetron, and various other antiemetic, for example prochlorperazine Chlorpromazine, perphenazine, thiethylperazine, triflupromazine, droperidol, metoclopramide, trimethobenzamide, dronabinol, ferrelgan, nabilone, and methinepredinison. Other additional optional agents include antibiotics, antidepressants, anti-ulcer compounds, analgesics, anticholornergics, antivirals, and the treatment of conditions requiring administration of the compositions of the present invention. A wide variety of other agents are suitable. Manufacturing Methods The compositions of the present invention can be manufactured using methods and techniques commonly used in the manufacture of parenteral formulations in the pharmaceutical industry. Remington's Pharmaceutical Sciences, pp. 1518-1541, 17th edition (1985). Uses of the Compositions The compositions of the present invention, in a method aspect thereof, comprise administering to a mammal, including a human, a safe and effective amount of a composition of the present invention as described above. These safe and effective amounts will vary based on the type and size of mammal being treated and the result sought. EXAMPLES The following examples illustrate and illustrate certain embodiments within the scope of the present invention. These embodiments are merely illustrative, and many modifications are possible without departing from the spirit and scope of the invention. Therefore, the invention should not be construed as limiting. Example I Component Amount GF120918A 0.53 mg Glacial acetic acid 2.87 μl TWEEN 80 (trade name) 10 μl Sodium hydroxide Adjust pH to 3.75 5% dextrose / water (USP) Appropriate amount, make the total amount 1 ml. Preparation 286.5 μl of glacial acetic acid in a 100 ml beaker of 0.5 mg GF120918A / ml intravenous infusion, 0.05 M acetate, pH 3.75, 1% (v / v) TWEEN 80, qs in 5% dextrose / water. And weigh about 50 ml of D5W. Weigh 1.08 g of polysorbate 80 and add to the beaker with glacial acetic acid and D5W. Using a spatula, rinse with D5W if necessary and disperse Polysorbate 80 by marketing. 53.2 mg of GF120918A is weighed and dissolved in the above solution. Add D5W to bring the total volume to about 98 ml. In a separate beaker, dissolve 5 g of sodium hydroxide in 30 ml of distilled deionized water. The sodium hydroxide solution is added dropwise with stirring to a pH of 3.75. The resulting solution is emptied into a 100 ml volumetric flask, and an appropriate amount of D5W is added to make the total amount 100 ml. The solution is stirred or shaken to homogeneity. Filter the final solution through a 0.22 μ filter to make it sterile. Example II GF120918A 0.53 mg Glacial acetic acid 2.87 μl GREMOPHOREL (trade name) 10 μl Sodium hydroxide Adjust the pH to 3.75 5% dextrose / water (USP) qs, qs to 1 ml. Example III GF120918A 0.53 mg Glacial acetic acid 2.87 μl GREMOPHOR RH40 (trade name) 10 μl Sodium hydroxide Adjust pH to 3.75 5% dextrose / water (USP) An appropriate amount, and the total amount is 1 ml. Example IV GF120918A 0.53 mg Glacial acetic acid 2.87 μl GREMOPHOR RH60 (trade name) 10 μl Sodium hydroxide Adjust pH to 3.75 5% dextrose / water (USP) An appropriate amount, and the total amount is 1 ml. Example V GF120918A 0.53 mg Glacial acetic acid 2.87 μl SOLUTOL HS-15 (trade name) 10 μl Sodium hydroxide Adjust the pH to 3.75 5% dextrose / water (USP) qs, make the total volume 1 ml. Example VI GF120918A 0.53 mg Glacial acetic acid 2.87 μl TWEEN 60 (trade name) 10 μl Sodium hydroxide Adjust the pH to 3.75 5% dextrose / water (USP) qs, make up to 1 ml. Example VII GF120918A 3.19 mg PEG300 0.4 ml TWEEN 80 (trade name) 100 μl Glacial acetic acid 17.2 μl Sodium hydroxide Adjust pH to 3.5 Injectable water (USP) Appropriate amount, make up to 1 ml. Example VIII GF120918A 3.19 mg PEG300 0.4 ml CREMOPHOREL (trade name) 100 μl Glacial acetic acid 17.2 μl Sodium hydroxide Adjust pH to 3.5 Water for injection (USP) Appropriate amount, make up to 1 ml. Example IX GF120918A 3.19 mg PEG300 0.4 ml TWEEN 60 (trade name) 100 μl Glacial acetic acid 17.2 μl Sodium hydroxide Adjust pH to 3.5 Injection water (USP) Appropriate amount, make up to 1 ml. Example X GF120918A 3.19 mg PEG300 0.4 ml CREMOPHOR RH40 (trade name) 100 μl Glacial acetic acid 17.2 μl Sodium hydroxide Adjust the pH to 3.5 Water for injection (USP) Appropriate amount, make up to 1 ml. Example XI GF120918A 3.19 mg PEG300 0.4 ml CREMOPHOR RH60 (trade name) 100 μl Glacial acetic acid 17.2 μl Sodium hydroxide Adjust the pH to 3.5 Appropriate amount of water for injection (USP) to make 1 ml. Example XII GF120918A 3.19 mg PEG300 0.4 ml SOLUTOL HS-15 (trade name) 100 μl Glacial acetic acid 17.2 μl Sodium hydroxide Adjust pH to 3.5 Injectable water (USP) Appropriate amount, make up to 1 ml. Example XIII GF120918A 3.19 mg PEG300 0.4 ml TWEEN 20 (trade name) 100 μl Glacial acetic acid 17.2 μl Sodium hydroxide Adjust pH to 3.5 Injectable water (USP) Appropriate amount, make up to 1 ml. Example XIV GF120918A 3.19 mg PEG300 0.4 ml TWEEN 40 (trade name) 100 μl Glacial acetic acid 17.2 μl Sodium hydroxide Adjust pH to 3.5 Injectable water (USP) Appropriate amount, make up to 1 ml. Example XV GF120918A 0.53 mg Glacial acetic acid 2.87 μl TWEEN 20 (trade name) 10 μl Sodium hydroxide Adjust the pH to 3.75 5% dextrose / water (USP) qs, make up to 1 ml. Example XVI GF120918A 0.53 mg Glacial acetic acid 2.87 μl TWEEN 40 (trade name) 10 μl Sodium hydroxide Adjust the pH to 3.75 5% dextrose / water (USP) An appropriate amount, and the total amount is 1 ml.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウェルス，ミッキー リー アメリカ合衆国ミネソタ州、ミネアポリ ス、アスペン、レイン、7325 シーマ、ラ ボラトリーズ、インコーポレーテッド内────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG), AL, AM, AT, AU, BB, BG, BR, BY, C A, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI , GB, GE, HU, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LT, LU, LV, MD, M G, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT , RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TT, UA, UG, US, UZ, VN (72) Wealth, Mickey Lee             Minneapolis, Minnesota, United States             Su, aspen, rain, 7325 Cima, la             Volatilitys, Inc.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 非経口投与時に医薬組成物の活性成分の沈澱を防止しまたは最小限にす る医薬組成物であって、 a) Ｎ−｛４−［２−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ− ２−イソキノリニル）−エチル］−フェニル｝−９，１０−ジヒドロ−５−メト キシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミドおよびその生理学的に許容可 能な塩および溶媒和物の安全かつ治療上有効量、 b) 界面活性剤の安全かつ有効量、 c) 緩衝剤、および d) 薬学上許容可能な担体または希釈剤 を含んでなる医薬組成物。 ２． ｐＨが約１〜約５である、請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。 ３． Ｎ−｛４−［２−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ −２−イソキノリニル）−エチル］−フェニル｝−９，１０−ジヒドロ−５−メ トキシ−９-オキソ−４−アクリジンカルボキサミドおよびその生理学的に許容 可能な塩および溶媒和物の量が約１ｍｇ〜約１０ｇである、請求の範囲第２項に 記載の医薬組成物。 ４． 界面活性剤が、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート 、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアル キルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレング リコール、プロピレングリコール、エタノールおよびグリセリンからなる群から 選択される、請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ５． 界面活性剤の量が約０．５％〜約５％である、請求の範囲第４項に記載 の医薬組成物。 ６． 緩衝剤が、酢酸塩、リン酸塩およびグルタミン酸塩からなる群から選択 される、請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。 ７． 緩衝剤の量が約０．００５％〜約０．５％である、請求の範囲第６項に 記載の医薬組成物。 ８． 薬学上許容可能な担体または希釈剤が、デキストロース５％／水または 注射用滅菌水からなる群から選択される非経口投与に適する滅菌溶液である、請 求の範囲第７項に記載の医薬組成物。 ９． 追加の緩衝剤を含む、請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。 １０． 追加の緩衝剤が、酢酸塩、リン酸塩およびグルタミン酸塩からなる群 から選択される、請求の範囲第９項に記載の医薬組成物。 １１． 補助溶媒の安全かつ有効量をも含む請求の範囲第１項に記載の医薬組 成物。 １２． 補助溶媒が、ポリエチレングリコールプロピレングリコール（１，２ −プロパンジオール）、エタノールおよびグリセリンからなる群から選択される 、請求の範囲第１１項に記載の医薬組成物。 １３． 追加薬剤物質の安全かつ有効量をも含む、請求の範囲第１項に記載の 医薬組成物。 １４． 追加薬剤物質の安全かつ有効量が、制吐薬、抗生物質、抗鬱薬、抗潰 瘍化合物、鎮痛薬、抗コリン作動薬、および抗ウイルス薬からなる群から選択さ れる、請求の範囲第１３項に記載の医薬組成物。 １５． 追加の薬剤物質の安全かつ有効量が、セロトニン５−ＨＴ3レセプタ ー拮抗薬、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、チエチル ペラジン、トリフルプロマジン、ドロペリドール、メトクロプラミド、トリメト ベンズアミド、ドロナビノール、フェレルガン、ナビロン、およびメチンプレジ ニソンからなる群から選択される制吐薬である、請求の範囲第１４項に記載の医 薬組成物。 １６． 追加の薬剤物質の安全かつ有効量がセロトニン５−ＨＴ3レセプター 拮抗薬である、請求の範囲第１５項に記載の医薬組成物。 １７． 請求の範囲第１項に記載の組成物の安全かつ有効量を投与することに よって、腫瘍に対する多剤耐性を逆転し、減少しまたは抑制し、または腫瘍に対 する感受性を増加しまたは回復する、方法。 １８． 組成物を非経口注射または非経口輸液として投与する、請求の範囲第 １８項に記載の方法。 １９． a) 包装材料、および b) 包装材料に含まれる医薬組成物 を含んでなる製品であり、 i) Ｎ−｛４−［２−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ− ２−イソキノリニル）一エチル］−フェニル｝−９，１０−ジヒドロ−５−メト キシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミドおよびその生理学的に許容可 能な塩および溶媒和物の安全かつ治療上有効量、 ii) 界面活性剤の安全かつ有効量、 iii) 緩衝剤、および iv) 薬学上許容可能な担体または希釈剤 を含んでなる医薬組成物が、注射または輸液時に組成物の活性成分の沈澱を防止 しまたは最小限にする、製品。 ２０． 製品情報を含むパンフレットをも含む、請求の範囲第１９項に記載の 製品。[Claims] 1. A pharmaceutical composition for preventing or minimizing the precipitation of the active ingredient of a pharmaceutical composition when administered parenterally, comprising: -Dimethoxy-2-isoquinolinyl) -ethyl] -phenyl} -9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxamide and its physiologically acceptable salts and solvates. A pharmaceutical composition comprising an effective amount, b) a safe and effective amount of a surfactant, c) a buffer, and d) a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pH is from about 1 to about 5. 3. N- {4- [2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isoquinolinyl) -ethyl] -phenyl} -9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4 3. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the amount of acridinecarboxamide and its physiologically acceptable salts and solvates is from about 1 mg to about 10 g. 4. The surfactant is selected from the group consisting of polyethylene glycol 660 hydroxystearate, polyoxyethylene castor oil derivative, poloxamer, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol and glycerin The pharmaceutical composition according to claim 3, 5. 5. The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein the amount of surfactant is from about 0.5% to about 5%. 6. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the buffer is selected from the group consisting of acetate, phosphate and glutamate. 7. 7. The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the amount of the buffer is from about 0.005% to about 0.5%. 8. The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the pharmaceutically acceptable carrier or diluent is a sterile solution suitable for parenteral administration selected from the group consisting of dextrose 5% / water or sterile water for injection. . 9. The pharmaceutical composition according to claim 1, comprising an additional buffer. 10. 10. The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the additional buffer is selected from the group consisting of acetate, phosphate and glutamate. 11. 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, further comprising a safe and effective amount of a co-solvent. 12. The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the co-solvent is selected from the group consisting of polyethylene glycol propylene glycol (1,2-propanediol), ethanol and glycerin. 13. 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, further comprising a safe and effective amount of the additional drug substance. 14． 14. The method of claim 13, wherein the safe and effective amount of the additional drug substance is selected from the group consisting of an antiemetic, an antibiotic, an antidepressant, an anti-ulcer compound, an analgesic, an anticholinergic, and an antiviral. The pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims. 15. Safe and effective amount of the additional drug substance, serotonin 5-HT 3 receptor antagonists, prochlorperazine, chlorpromazine, perphenazine, thiethylperazine, triflupromazine, droperidol, metoclopramide, trimethobenzamide benzamide, dronabinol, Ferrell cancer, nabilone The pharmaceutical composition according to claim 14, which is an antiemetic selected from the group consisting of methine predinison and methine predinison. 16. Additional safe and effective amount of the drug substance is a serotonin 5-HT 3 receptor antagonists, pharmaceutical composition according to claim 15. 17． A method of reversing, reducing or inhibiting multidrug resistance to a tumor, or increasing or restoring susceptibility to a tumor by administering a safe and effective amount of the composition of claim 1. 18. 19. The method according to claim 18, wherein the composition is administered as a parenteral injection or parenteral infusion. 19. a) a packaging material, and b) a product comprising a pharmaceutical composition contained in the packaging material, i) N- {4- [2-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 2-isoquinolinyl) -ethyl] -phenyl} -9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridinecarboxamide and a safe and therapeutically effective amount of its physiologically acceptable salts and solvates, A pharmaceutical composition comprising ii) a safe and effective amount of a surfactant, iii) a buffer, and iv) a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, which prevents precipitation of the active ingredients of the composition upon injection or infusion. Or minimize the product. 20. 20. The product of claim 19, including a pamphlet containing product information.
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