JPH10101558A - 虚血性疾患治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 虚血性疾患に有効な薬剤を提供する。 【解決手段】 下記式で表わされる含酸素複素環誘導体
を有効成分とする 【化１】 （式中、Ｒ¹ はＲ⁴ −ＣＯ−、Ｒ⁴ −Ｏ−ＣＯ−、Ｒ⁴
−ＳＯ₂ −のいずれかを表わし（Ｒ⁴ はアルキル基、ア
リール基、シクロアルキル基を表わす）、Ｒ²はＣ₁ 〜
Ｃ₆ のアルキル基を表わし、Ｒ³ は水素原子又はアシル
基を表わす）。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規な虚血性疾患治
療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】脳卒中と
して広く知られる脳血管障害は、出血性、虚血性のさま
ざまな病型が存在し、欧米においても日本においても三
大死因の一つに入れられており、その予防と治療は２１
世紀の老齢化社会をひかえ重要な医療問題である。近
年、致死的な脳出血は減少してきたが、虚血性脳疾患は
むしろ増えつつあるとされており、高齢化社会を迎えた
現在、さらに虚血性脳疾患の慢性期の患者は増加するも
のと考えられる。このような患者は脳血管性痴呆に陥る
可能性もあり、その適切な治療の重要性は今後一層増す
ものと思われ、これに有効な薬剤の開発が望まれてい
る。

【０００３】また、心筋梗塞等の冠血管障害についても
欧米では従来から問題になっていたが、日本においても
食事の欧米化が進むにしたがって動脈硬化が進行した人
が急激に増え、その結果虚血性疾患である心筋梗塞を発
症する人の数も増えつつある。心筋梗塞は致死的な病気
であるため、その発作に対して確実に有効な薬剤の開発
が望まれている。本発明はこのような要望に応えようと
するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明に係る虚血性疾患
治療薬は、下記一般式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（上記一般式中、Ｒ¹ はＲ⁴ −ＣＯ−、Ｒ
⁴ −Ｏ−ＣＯ−、またはＲ⁴ −ＳＯ ₂ −（Ｒ⁴ は置換基
を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₄のアリール基で置換され
ていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₂₀のアルキル基；Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシ
クロアルキル基；または置換基を有していてもよいＣ₆
〜Ｃ₁₄のアリール基を表わす）を表わし、Ｒ² はＣ₁〜
Ｃ₆ のアルキル基を表わし、Ｒ³ は水素原子またはＲ⁵
−ＣＯ−（Ｒ⁵ はＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基を表わす）を
表わし、ＡはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を有していてもよ
いＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキレン基を表わす）で表される含酸
素複素環誘導体、薬学的に許容されるその塩、またはそ
の溶媒もしくは水和物を有効成分とするものである。

【０００７】以下、本発明について詳細に説明する。上
記一般式（Ｉ）において、Ｒ⁴ で定義されるＣ₁ 〜Ｃ₂₀
のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘ
キシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、
ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリ
デシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデ
シル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル
基、イコシル等が挙げられ、好ましくはメチル基又はト
リデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサ
デシル基等のＣ₁₃〜Ｃ₁₆のアルキル基が挙げられる。こ
れらのアルキル基は、フェニル基、ナフチル基、アント
リル基等のＣ₆ 〜Ｃ₁₄のアリール基で置換されていても
よい。また、これらのアリール基には更に後記するよう
な置換基が存在していてもよい。Ｃ₃ 〜Ｃ ₈ のシクロア
ルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基、シクロオクチル基等が挙げられる。Ｃ₆ 〜Ｃ₁₄
のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アン
トリル基が挙げられる。これらのアリール基は、さらに
フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等のＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
基；トリフルオロメチル基；カルボキシル基；ニトロ
基；水酸基；メチレンジオキシ基；およびメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトシキ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、イソペンチルオキシ基等のＣ₁ 〜Ｃ₅ のア
ルコキシ基の中から選ばれる１以上の置換基を有してい
てもよい。

【０００８】Ｒ¹ がＲ⁴ ＣＯ−を表わす場合には、Ｒ⁴
は置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₄のアリール基で
置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₂₀のアルキル基、特にＣ
₁₄〜Ｃ₁₆の非置換のアルキル基、または置換基を有して
いてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₄のアリール基であるのが好まし
い。また、ＡはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキレン基であるのが好
ましい。特に好ましいのは、Ｒ⁴ がＣ₁₄〜Ｃ₁₆のアルキ
ル基であり、ＡがＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキレン基であるもの
である。

【０００９】Ｒ¹ がＲ⁴ ＯＣＯ−を表わす場合には、Ｒ
⁴ は置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₄のアリール基
で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₂₀のアルキル基、特に
Ｃ₁₃〜Ｃ₁₅の非置換のアルキル基、またはＣ₃ 〜Ｃ₈ の
シクロアルキル基であるのが好ましい。またＡはＣ₁ 〜
Ｃ₃ のアルキレン基であるのが好ましい。特に好ましい
のは、Ｒ⁴ がＣ₁₃〜Ｃ₁₅のアルキル基であり、ＡがＣ₁
〜Ｃ₃ のアルキレン基であるものである。

【００１０】Ｒ¹ がＲ⁴ ＳＯ₂ −を表わす場合には、Ｒ
⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₂₀のアルキル基または置換基を有していて
もよいＣ₆ 〜Ｃ₁₄のアリール基であるのが好ましい。ア
ルキル基のなかで特に好ましいのは、Ｃ₁₄〜Ｃ₁₆のアル
キル基である。Ｒ² で定義されるＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル
基、イソヘキシル基等が挙げられる。

【００１１】Ｒ⁵ で定義されるＣ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イ
ソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デ
シル基等が挙げられる。

【００１２】Ａで定義されるＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキレン基
としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基が挙
げられ、かかるアルキレン基は、メチル基、エチル基、
プロピル基等のＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を１〜２個有し
ていてもよい。一般にはＡは非置換のアルキレン基であ
るのが好ましい。

【００１３】特に好ましい化合物としては、（３Ｓ）−
３−（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルスルホニルア
ミノバレリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（（Ｓ）−４−
メチル−２−フェニルスルホニルアミノバレリルアミ
ノ）テトラヒドロフラン、（３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−４
−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルスル
ホニルアミノ）バレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフ
ラノール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−
｛（Ｓ）−４−メチル−２−（２，４，６−トリメチル
フェニルスルホニルアミノ）バレリルアミノ｝テトラヒ
ドロフラン、

【００１４】（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２
−ペンタデカノイルアミノバレリルアミノ）−２−テト
ラヒドロフラノール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ
−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタデカノイルア
ミノバレリルアミノ）テトラヒドロフラン、（３Ｓ）−
３−（（Ｓ）−２−ヘキサデカノイルアミノ−４−メチ
ルバレリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−
ヘキサデカノイルアミノ−４−メチルバレリルアミノ）
テトラヒドロフラン、（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ヘ
プタデカノイルアミノ−４−メチルバレリルアミノ）−
２−テトラヒドロフラノール、

【００１５】（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−
（（Ｓ）−２−ヘプタデカノイルアミノ−４−メチルバ
レリルアミノ）テトラヒドロフラン、（３Ｓ）−３−
（（Ｓ）−４−メチル−２−トリデシルオキシカルボニ
ルアミノバレリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノー
ル、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（（Ｓ）−
４−メチル−２−トリデシルオキシカルボニルアミノバ
レリルアミノ）テトラヒドロフラン、（３Ｓ）−３−
（（Ｓ）−４−メチル−２−テトラデシルオキシカルボ
ニルアミノバレリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノ
ール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（（Ｓ）
−４−メチル−２−テトラデシルオキシカルボニルアミ
ノバレリルアミノ）テトラヒドロフラン、

【００１６】（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２
−ペンタデシルオキシカルボニルアミノバレリルアミ
ノ）−２−テトラヒドロフラノール、（２Ｓ，３Ｓ）−
２−アセトキシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペン
タデシルオキシカルボニルアミノバレリルアミノ）テト
ラヒドロフラン、（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル
−２−テトラデシルスルホニルアミノバレリルアミノ）
−２−テトラヒドロフラノール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−
アセトキシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−テトラデ
シルスルホニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフ
ラン、（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペン
タデシルスルホニルアミノバレリルアミノ）−２−テト
ラヒドロフラノール、

【００１７】（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−
（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタデシルスルホニルア
ミノバレリルアミノ）テトラヒドロフラン、（３Ｓ）−
３−（（Ｓ）−２−ヘキサデシルスルホニルアミノ−４
−メチルバレリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノー
ル、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（（Ｓ）−
２−ヘキサデシルスルホニルアミノ−４−メチルバレリ
ルアミノ）テトラヒドロフラン、（３Ｓ）−４−メチル
−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルスルホニル
アミノバレリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノー
ル、およびそれらの塩、それらの溶媒和物、それらの水
和物が挙げられる。尚、上記一般式（Ｉ）で表される化
合物に関連するものとして、下記一般式（Ａ）で表され
る化合物が知られている（特開平８−１０４６８５号公
報）。

【００１８】

【化３】

【００１９】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は、同一または異
なって、水素または置換されていてもよい炭化水素基
を、Ｒ³ はエステル化されていてもよいカルボキシル基
またはアシル基を、Ａはアルキレン基を、Ｂは水素、置
換されていてもよいアルキル基またはアシル基を、ｍお
よびｎはそれぞれ０または１を示す。但し、ｍおよびｎ
が共に０の場合は、Ｒ³ は炭素数７以上のエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基またはアシル基を示す） しかしながら、上記一般式（Ａ）の化合物の用途は、カ
テプシンＬ阻害剤、骨吸収抑制剤、骨訴訟症の予防およ
び治療薬であり、上記一般式（Ｉ）で表される化合物が
カルパイン阻害活性を有し、虚血性疾患治療薬として用
いることができることは知られていない。

【００２０】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の虚血
性疾患治療薬は、薬学的に許容される塩として用いるこ
とができる。かかる塩の具体例としては、リチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩等の金属塩、またはアンモニウム塩、メチルアンモ
ニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモ
ニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩塩等のアン
モニウム塩を形成することができる。また、上記一般式
（Ｉ）で表される本発明の虚血性疾患治療薬は、溶媒和
物又は水和物として用いることもできる。

【００２１】上記一般式（Ｉ）で表される本発明の虚血
性疾患治療薬に存在する不斉炭素の立体化学について
は、それぞれ独立して（Ｒ）体、（Ｓ）体、あるいは
（ＲＳ）体をとることができる。上記一般式（Ｉ）で表
される本発明の虚血性疾患治療薬の具体的な例として
は、Ｒ³ が水素原子の場合は下記表−１に示す化合物
が、Ｒ³ が水素原子ではない場合は下記表−２に示す化
合物が挙げられる。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】

【表３】

【００２５】

【表４】

【００２６】

【表５】

【００２７】

【表６】

【００２８】

【表７】

【００２９】

【表８】

【００３０】

【表９】

【００３１】

【表１０】

【００３２】

【表１１】

【００３３】

【表１２】

【００３４】

【表１３】

【００３５】

【表１４】

【００３６】

【表１５】

【００３７】

【表１６】

【００３８】

【表１７】

【００３９】

【表１８】

【００４０】

【表１９】

【００４１】

【表２０】

【００４２】

【表２１】

【００４３】

【表２２】

【００４４】

【表２３】

【００４５】

【表２４】

【００４６】

【表２５】

【００４７】

【表２６】

【００４８】

【表２７】

【００４９】

【表２８】

【００５０】

【表２９】

【００５１】

【表３０】

【００５２】

【表３１】

【００５３】

【表３２】

【００５４】

【表３３】

【００５５】

【表３４】

【００５６】

【表３５】

【００５７】

【表３６】

【００５８】

【表３７】

【００５９】

【表３８】

【００６０】

【表３９】

【００６１】

【表４０】

【００６２】

【表４１】

【００６３】

【表４２】

【００６４】

【表４３】

【００６５】

【表４４】

【００６６】

【表４５】

【００６７】

【表４６】

【００６８】

【表４７】

【００６９】

【表４８】

【００７０】

【表４９】

【００７１】

【表５０】

【００７２】

【表５１】

【００７３】

【表５２】

【００７４】

【表５３】

【００７５】

【表５４】

【００７６】

【表５５】

【００７７】上記一般式（Ｉ）で表される虚血性疾患治
療薬の有効成分は、例えば次のような方法で製造するこ
とができる。

【００７８】

【化４】

【００７９】（上記一般式において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、およ
びＡは既に定義した通りである） 上記一般式（II）で示されるアミノ酸誘導体を、必要に
応じてトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリ
ルアジド、カルボニルジイミダゾール、オキサリルクロ
リド、クロル蟻酸イソブチル、塩化チオニル等の縮合剤
と反応させてカルボン酸を活性化させ、次に上記一般式
（III)で示されるラクトン誘導体を反応させると、上記
一般式（IV）で示される化合物が得られる。この縮合反
応に用いる溶媒は、各縮合剤に適した溶媒を適宜選んで
使用すればよく、また反応条件等も各縮合剤に適した条
件で行なえばよい。次に得られた化合物（IV）を水素化
ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム／
塩化セリウム等の還元剤で処理すると上記一般式（Ｖ）
で表される化合物を得ることができる。

【００８０】

【化５】

【００８１】（上記一般式において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ⁵ 、およびＡは既に定義した通りである） 製造法１により製造した化合物（Ｖ）を、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、
Ｎーメチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、トルエン等の有機溶媒に溶解し、
ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジン等の塩基の存在下、上記一般式（Ｒ⁵ＣＯ）₂ Ｏで
表わされる酸無水物を反応させると、上記式（VI）で表
わされる化合物を得ることができる。この反応は、無溶
媒で行なうこともできる。

【００８２】上記の一連の操作において、官能基の保
護、脱保護が必要になる場合もあるが、その際の保護基
はその官能基に適したものを選択し、実験操作も文献公
知の方法を用いて行なえばよい。上記一般式（Ｉ）で表
わされる化合物のうち、Ｒ³ が水素原子の化合物（Ｖ）
は、システインプロテアーゼの一つであるカルパインに
対して強い阻害活性を示す。また、Ｒ³ がＲ⁵ −ＣＯ−
（Ｒ⁵ はＣ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル基を表わす）の化合物
（VI）は、カルパインに対して強い阻害活性を示すラク
トール誘導体（Ｖ）のプロドラッグとして用いることが
できる。すなわち、化合物（VI）を経口投与すると、腸
管等から吸収された後、生体内の酵素などの働きにより
すみやかに活性本体であるラクトール誘導体（Ｖ）が遊
離されてくる。

【００８３】

【化６】

【００８４】脳血栓や脳塞栓のように脳内が虚血状態に
なると、シナプス前終末から興奮性アミノ酸であるグル
タミン酸などが大量に放出されてシナプス後終末の興奮
性アミノ酸受容体が活性化され、イオンチャンネルを通
じてＮａ⁺ やＣａ²⁺が細胞内に流入する。Ｎａ⁺ が細胞
内に流入すると脱分極が進行して神経細胞のＣａ²⁺チャ
ンネルが開くため、Ｃａ²⁺のさらなる流入を引き起こ
す。これにより細胞内のＣａ²⁺濃度が非常に高い濃度に
なり、カルパインが活性化される。カルパインの基質と
して微小管結合蛋白、フォドリンなどの細胞骨格蛋白な
どが知られており、活性化されたカルパインがこれらの
蛋白を分解するために細胞膜が破壊され、脳細胞に至る
（Ｄｅｍｅｎｔｉａ、７巻、１６１ページ、１９９３
年）。脳虚血時にカルパイン阻害剤が神経細胞内に存在
すればこの細胞膜の分解を防ぐことが可能だと考えられ
るので、カルパインの阻害剤は脳虚血疾患の治療薬にな
ると期待されている。

【００８５】心臓での虚血疾患である心筋梗塞の場合
も、脳虚血時の神経細胞と同様なことが心筋細胞でも引
き起こりカルパインが活性化されるが、特に心筋では再
灌流時に障害が起きやすいと考えられている。カルパイ
ンの基質としてミオシン重鎖、トロポニンＴ、トロポニ
ンＩ、トロポミオシン、α−アクチニンなどの筋原繊維
蛋白などが知られており（Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔ
ｒｏｐｈｙ、２６５ページ、東京大学出版会、１９８０
年）、活性化されたカルパインがこれらの蛋白を分解す
ることにより心筋細胞死に至る。したがって、カルパイ
ン阻害剤は心筋梗塞の治療薬になると考えられている。

【００８６】本発明の薬剤を臨床に応用するに際し、治
療上有効な成分の担体成分に対する割合は、通常、１重
量％から９０重量％である。本発明の薬剤は顆粒剤、細
粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ
剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして経口投与して
もよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮
下投与してもよい。また、坐剤として用いることもでき
る。また、注射用の粉末にして用事調製して使用しても
よい。経口、経腸、非経口に適した医薬用の有機又は無
機の、固体又は液体の担体もしくは希釈剤を本発明薬剤
を調製するために用いることができる。固体製剤を製造
する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗
糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カ
オリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のた
めの液体製剤、すなわち乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液
剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水
又は植物油等を含む。この製剤は、不活性な希釈剤以外
に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香
剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体製剤
にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中
に含ませてもよい。非経口投与の製剤、すなわち注射
剤、坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤として
は、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レ
シチン等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤として
は、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィ
テップゾール等が挙げられる。製剤の調製方法は常法に
よればよい。

【００８７】臨床投与量は、経口投与により用いられる
場合には、成人に対し有効成分の化合物として、一般に
は一日量０．０１〜１０００ｍｇであるが、年令、病
態、症状により適宜増減することがさらに好ましい。前
記一日量の本発明薬剤は、一日に一回、又は適当な間隔
をおいて一日に２もしくは３回に分けて投与してもよい
し、間欠投与してもよい。また、注射剤として用いる場
合には、成人に対し本発明の化合物として、一日量０．
００１〜１００ｍｇを連続投与又は間欠投与することが
望ましい。

【００８８】

【実施例】以下、参考例、実施例、および試験例により
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はその要旨を
越えない限り、これらに限定されるものではない。

【００８９】参考例１ （Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メ
チル−２−フェニルスルホニルアミノバレリルアミノ）
−２−テトラヒドロフラノンの製造 塩化チオニル６ｍｌを−５℃に冷却し、Ｎ−フェニルス
ルホニル−Ｌ−ロイシン９９８ｍｇを加えて−５℃で１
０分間攪拌した後、室温に戻しさらに３時間攪拌した。
つぎに反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にトルエン
１０ｍｌを加え濃縮し残渣として粗なＮ−フェニルスル
ホニル−Ｌ−ロイシル＝クロリドを得た。得られた粗な
Ｎ−フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシル＝クロリドを塩
化メチレン２０ｍｌに溶かし、氷冷下Ｌ−ホモセリンラ
クトン塩酸塩４４３ｍｇおよびトリエチルアミン０．９
４６ｍｌを加えた。反応液を氷冷下１５分間攪拌した後
さらに室温で１．５時間攪拌した。反応終了後反応液に
希塩酸を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥してからこれを濾過した。濾液を濃縮し、
得られた残渣に酢酸エチル１０ｍｌおよびヘキサン２０
ｍｌを加え攪拌し生成した結晶を濾取し目的物８６１ｍ
ｇを得た。

【００９０】収率：７６％ 融点：１８３−１８４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３３１，３２５６，１７７
２，１６４９． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．６７（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，３Ｈ），２．０１
（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，
１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄｄ，Ｊ
＝９．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６
０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，
１．５Ｈｚ．２Ｈ）．

【００９１】実施例１ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−
メチル−２−フェニルスルホニルアミノバレリルアミ
ノ）−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化合物番
号１３５）の製造 参考例１で得られた（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−フェニ
ルスルホニルアミノ−４−メチルバレリルアミノ）−２
−テトラヒドロフラノン４１３ｍｇを塩化メチレン６０
ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。つぎにこれに１．
０１ｍｏｌ／ｌの水素化ジイソブチルアルミニウムのト
ルエン溶液３．８１ｍｌを加えた。３時間後反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、室
温に戻したのちセライトで濾過し、セライトを酢酸エチ
ルでよく洗浄した。濾液を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグ
ネシウムで乾燥してからこれを濾過した。濾液を濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒３０％ヘキサン含有酢酸エチル）で精製
し、目的物１９１ｍｇを得た。

【００９２】収率：４６％ 融点：１６２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３３７，３２６０，１６４
９． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：０．７２
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．７Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，０．３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，２．７Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
０．３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
１．６３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，０．９Ｈ），
２．２５（ｍ，０．１Ｈ），３．６８−３．８１（ｍ，
２Ｈ），３．９９−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．９５
（ｓ，０．１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，
０．１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３．９
Ｈｚ，０．９Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，
０．９Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．１
Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．９Ｈ），
６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．１４
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．４６−７．５
８（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ）．

【００９３】実施例２ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキ
シ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルスルホニ
ルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフラン（表−２
の化合物番号４０５）の製造 参考例１で得られた（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル
−２−フェニルスルホニルアミノバレリルアミノ）−２
−テトラヒドロフラノン２４４ｍｇを塩化メチレン３５
ｍｌに溶解して−７８℃に冷却し、１．０１ｍｏｌ／ｌ
の水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液１．
９１ｍｌを加えた。−７８℃で３時間攪拌した後、反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加
え、室温に戻したのちセライトで濾過し、セライトを酢
酸エチルでよく洗浄した。濾液を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥してからこれを濾過した。濾液
を濃縮し、粗な（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル−
２−フェニルスルホニルアミノバレリルアミノ）−２−
テトラヒドロフラノール（実施例１の化合物）を得た。
これをピリジン１ｍｌに溶かし、氷冷下無水酢酸１．５
ｍｌを加えてから氷冷下で９時間攪拌した後、メタノー
ル１．５ｍｌを加え濃縮した。得られた残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、希塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してからこれを濾過
した。濾液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル２．５
ｍｌおよびヘキサン２．５ｍｌを加え攪拌し生成した結
晶を濾取し目的物１２０ｍｇを得た。

【００９４】収率：４４％ 融点：１７７−１７８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４０９，３１００，１７５
３，１６５９． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．５４（ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），
１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２
４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，９．０Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１
Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，９．０Ｈ
ｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．
８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１
Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ，
２Ｈ）．

【００９５】参考例１、実施例１、および実施例２と同
様の方法により、実施例３から実施例４２の化合物を製
造した。以下、その物性値を記す。 実施例３ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−
テトラデシルオキシカルボニルアミノバレリルアミノ）
−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化合物番号２
６）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１０，３３０１，１６９
６，１６４９，１５４３． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８３−０．９８（ｍ，
９Ｈ），１．２５（ｍ，２２Ｈ），１．４３−１．７０
（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．
２３−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，０．７
Ｈ），３．９５−４．２４（ｍ，５Ｈ），４．３４
（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，０．３Ｈ），５．２２−
５．４４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）．

【００９６】実施例４ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−
ベンジロキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルア
ミノ）−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化合物
番号３０）の製造 融点：４０−４３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０６，１７０５，１６５
７． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．１
Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３
Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），
１．７８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，０．５Ｈ），
２．４１（ｍ，０．５Ｈ），３．５１（ｓ，０．５
Ｈ），３．７４（ｓ，０．５Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，０．５
Ｈ），３．９７（ｍ，０．５Ｈ），４．１０（ｍ，２
Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），
５．１０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，０．５Ｈ），
５．２９（ｓ，０．５Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
０．５Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５
Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），
７．３３（ｍ，５Ｈ）．

【００９７】実施例５ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−
（２−クロロベンジロキシカルボニルアミノ）−４−メ
チルバレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール
（表−１の化合物番号３４）の製造 融点：４６−４９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０８，１７０７，１６５
７，１５４１． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．９４（ｍ，６Ｈ），
１．４８−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，０．
６Ｈ），２．４８（ｍ，０．４Ｈ），２．９０（ｓ，
０．４Ｈ），３．０９（ｓ，０．６Ｈ），３．８８（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，０．
６Ｈ），４．０１（ｍ，０．４Ｈ），４．１１（ｍ，２
Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），
５．２５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，０．４Ｈ），
６．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２６
（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ）．

【００９８】実施例６ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−４−
メチル−２−（４−メチルベンジロキシカルボニルアミ
ノ）バレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール
（表−１の化合物番号４２）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３１０，１７０３，１６５
７，１５３９． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．９３（ｍ，６Ｈ），
１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．８６（ｍ，３
Ｈ），２．２９（ｍ，０．５Ｈ），２．３５（ｓ，３
Ｈ），２．４３（ｍ，０．５Ｈ），２．９１（ｓ，０．
５Ｈ），３．０３（ｓ，０．５Ｈ），３．８７（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，０．５
Ｈ），３．９７（ｍ，０．５Ｈ），４．１０（ｍ，２
Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），
５．１４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），６．２
０（ｓ，０．５Ｈ），６．４４（ｓ，０．５Ｈ），７．
１６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ）．

【００９９】 実施例７ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−シクロヘキシ
ルオキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ）−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化合物番
号４７）の製造 融点：２８−３０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３１０，１６９６，１６５
７，１５３９． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．９５（ｍ，６Ｈ），
１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５
３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．８５
（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，０．５Ｈ），２．４８
（ｍ，０．５Ｈ），２．８５（ｓ，０．５Ｈ），３．０
６（ｓ，０．５Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０２
（ｍ，０．５Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．３６
（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，
１Ｈ），５．２６（ｍ，０．５Ｈ），５．３２（ｍ，
０．５Ｈ），６．２２（ｓ，０．５Ｈ），６．４７
（ｓ，０．５Ｈ）．

【０１００】実施例８ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−
メチル−２−ペンタデカノイルアミノバレリルアミノ）
−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化合物番号６
４）の製造 融点：９９〜１０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９８，１６３６，１５４
３． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８１−１．０５（ｍ，
９Ｈ），１．２５（ｍ，２２Ｈ），１．４２−１．７３
（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．
２３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４
（ｍ，０．３Ｈ），３．５７（ｍ，０．７Ｈ），３．８
９（ｍ，０．７Ｈ）、４．０２（ｍ，０．３Ｈ），４．
１２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．５３（ｍ，２Ｈ），
５．２７（ｓ，０．３Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．３
Ｈｚ，０．７Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），
６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ）．

【０１０１】実施例９ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−
ヘキサデカノイルアミノ−４−メチルバレリルアミノ）
−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化合物番号６
５）の製造 融点：９４−９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４１４，３２９７，１７１
５，１５４３． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８１−１．０１（ｍ，
９Ｈ），１．２５（ｍ，２４Ｈ），１．４０−１．８０
（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．
２３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，０．６Ｈ），２．４
１（ｍ，０．４Ｈ），３．８３（ｍ，０．６Ｈ），４．
０２（ｍ，０．４Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３
１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２７
（ｓ，０．４Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，
０．６Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６４
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ）．

【０１０２】実施例１０ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２
−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルバレ
リルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表−１の
化合物番号７５）の製造 融点：６２−６４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０６，１６４４，１５３
４． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８０−１．０７（ｍ，
６Ｈ），１．５９−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．４０
（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．
２０（ｍ，１．６Ｈ），４．２４−４．４５（ｍ，１．
４Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，０．６Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．２
Ｈｚ，４．１Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８７（ｍ，１
Ｈ），７．０２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５
（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，
１Ｈ）．

【０１０３】実施例１１ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２
−（４ークロロベンゾイルアミノ）−４−メチルバレリ
ルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化
合物番号８３）の製造 融点：９３−９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９５，１６３６． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．９５（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３
Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），
２．３１（ｍ，０．７Ｈ），２．４２（ｍ，０．３
Ｈ），３．４１（ｓ，０．３Ｈ），３．８６（ｓ，０．
７Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．４Ｈ
ｚ，８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，０．３Ｈ），
４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６
８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，０．３Ｈ），５．３５
（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，０．３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
０．７Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．３
Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈ
ｚ，２Ｈ）．

【０１０４】実施例１２ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−４
−メチル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）バレリ
ルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化
合物番号８９）の製造 融点：１０１−１０２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０４，１６３４，１５４
５，１５０４． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８０−１．０７（ｍ，
６Ｈ），１．６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３７
（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，
Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９０（ｍ，０．４
Ｈ），３．９７−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．３８
（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，
Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．６Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，６．７Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．
６Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．
６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．

【０１０５】実施例１３ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２
−ヘキサデシルスルホニルアミノ−４−メチルバレリル
アミノ）−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化合
物番号１３１）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３３７，１６４７，１５４
３． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８５−０．９８（ｍ，
９Ｈ），１．２３−１．４７（ｍ，２９Ｈ），１．５６
−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２
Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．８８−
４．２１（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．５３（ｍ，１
Ｈ），５．２４−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．４４
（ｍ，０．６Ｈ），６．７５（ｍ，０．４Ｈ）．

【０１０６】実施例１４ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２
−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−４−メチ
ルバレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表
−１の化合物番号１４１）の製造 融点：１１２−１１５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３３５，３２６４，１６４
９． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．７６（ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，０．６Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
２．４Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．６
Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．４Ｈ），
１．４８（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），２．１
１（ｍ，０．８Ｈ），２．４０（ｍ，０．２Ｈ），３．
６７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ，６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，０．８Ｈ），３．９４
（ｍ，０．２Ｈ），４．０５−４．２１（ｍ，２Ｈ），
５．１８（ｓ，０．２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．５
Ｈｚ，０．８Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，
０．２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８
Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．２Ｈ），
６．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．４８
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【０１０７】実施例１５ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−４
−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルスル
ホニルアミノ）バレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフ
ラノール（表−１の化合物番号１５１）の製造 融点：７５−７７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３２８，１６５７，１６０
５，１５４１． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．６７（ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，１．３５Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
１．６５Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．３
５Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．６５
Ｈ），１．３８−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．１１
（ｍ，０．６５Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３１
（ｍ，０．４５Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），３．６１
（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．４
５Ｈ），３．７４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９８−
４．２４（ｍ，２．５５Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ，０．４５Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ，３．９Ｈｚ，０．５５Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，０．４５Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，０．５５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
０．４５Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５
５Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ）．

【０１０８】実施例１６ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２
−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）
−４−メチルバレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフラ
ノール（表−１の化合物番号１５４）の製造 融点：１４０−１４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３６２，３１６１，１６４
７，１５３５． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：０．７４（ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
３Ｈ），１．１５−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２９
（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，
１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．８２
（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１
Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５
３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１０９】実施例１７ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２
−（４−メトキシフェニルスルホニルアミノ）−４−メ
チルバレリルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール
（表−１の化合物番号１５７）の製造 融点：１５３−１５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３６２，３１５０，１６４
７，１５９７，１５３５，１５０１． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：０．６９（ｍ，０．６
Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．７Ｈ），
０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．１５
−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），２．
０１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６０−
３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．８
９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．９Ｈ），４．９９（ｍ，
０．１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．９
Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．１Ｈ），
７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−
７．８０（ｍ，３．１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，０．９Ｈ）．

【０１１０】実施例１８ （３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−４
−メチル−２−（２−ナフチルスルホニルアミノ）バレ
リルアミノ｝−２−テトラヒドロフラノール（表−１の
化合物番号１６６）の製造 融点：１０２−１０４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３５１，１６５５，１５４
１． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：０．６５（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６５−０．９０（ｍ，
４．５Ｈ），１．１４−１．６８（ｍ，５Ｈ），３．２
５（ｍ，０．５Ｈ），３．５７−３．９１（ｍ，３．５
Ｈ），４．７３（ｓ，０．５Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ
＝４．３Ｈｚ，４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９８
（ｓ，０．５Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，
０．５Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，３．５Ｈ），
７．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９８
−８．１７（ｍ，４Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）．

【０１１１】実施例１９ （３Ｓ）−４−メチル−３−
（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルスルホニルアミノ
バレリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール（表−
１の化合物番号１８０）の製造 融点：１１６−１２１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３５６，３２７２，１６５
５． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．７０（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，２．１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
０．９Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），
０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．１Ｈ），１．０４
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．９Ｈ），１．５０（ｍ，２
Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），
３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９
１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
０．３Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７
Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．７Ｈ），
５．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．３Ｈ），６．３４
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，
３Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ）．

【０１１２】実施例２０ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−テトラデシルオ
キシカルボニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフ
ラン（表−２の化合物番号２９６）の製造 融点：１１４〜１１５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０４，１７４８，１６９
６，１６５３，１５４１． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８２−１．０１（ｍ，
９Ｈ），１．２６（ｍ，２２Ｈ），１．４２−１．７５
（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，
３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．２０
（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，
１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．
３１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１１３】実施例２１ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−（（Ｓ）−２−ベンジロキシカルボニルアミ
ノ−４−メチルバレリルアミノ）テトラヒドロフラン
（表−２の化合物番号３００）の製造 融点：１６２−１６４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３１０，１６３７，１６５
５，１５３５． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．９４（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），
２．１１（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．９
３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１
Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），
６．０４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７
（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５
Ｈ）．

【０１１４】実施例２２ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタデカノイ
ルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフラン（表−２
の化合物番号３３４）の製造 融点：１２９−１３０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９７，１７４８，１６４
２，１５４５． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．７８−１．０５（ｍ，
９Ｈ），１．２５（ｍ，２２Ｈ），１．４２−１．７０
（ｍ，３Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．
０５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１８
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１
Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），
４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．０
４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ）．

【０１１５】実施例２３ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−（（Ｓ）−２−ヘキサデカノイルアミノ−４
−メチルバレリルアミノ）テトラヒドロフラン（表−２
の化合物番号３３５）の製造 融点：１３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２９７，１７４８，１６４
２，１５４３． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．７８−１．０１（ｍ，
９Ｈ），１．２５（ｍ，２４Ｈ），１．４２−１．７０
（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，
３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．
３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１３
（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，
１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．
１７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ
＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１１６】実施例２４ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−｛（Ｓ）−２−（２−フルオロベンゾイルア
ミノ）−４−メチルバレリルアミノ｝テトラヒドロフラ
ン（表−２の化合物番号３４５）の製造 融点：１６５−１６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３４３，３３０４，１７４
８，１６９４，１６４０，１５５１． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝５．７
Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３
Ｈ），１．５８−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１０
（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１
Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，９．０Ｈ
ｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．７５（ｍ，２
Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６
１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，０．５Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，６．８Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，
１Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６．８Ｈ
ｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１１７】実施例２５ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−｛（Ｓ）−２−（４ークロロベンゾイルアミ
ノ）−４−メチルバレリルアミノ｝テトラヒドロフラン
（表−２の化合物番号３５３）の製造 融点：２０４−２０５ ℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０４，１７４６，１６７
４，１６３５． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝６．１
Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３
Ｈ），１．５８−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．８５
（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，
１Ｈ）３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５
５−４．７０（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝４．６
Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４
１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，２Ｈ）．

【０１１８】実施例２６ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−（（Ｓ）−２−ヘキサデシルスルホニルアミ
ノ−４−メチルバレリルアミノ）テトラヒドロフラン
（表−２の化合物番号４０１）の製造 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８６−０．９７（ｍ，
９Ｈ），１．２１−１．４１（ｍ，３０Ｈ），１．４５
−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．
９８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９８
（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，
１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．
１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１１９】実施例２７ （２Ｓ，３Ｓ）−３−
（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルスルホニルアミノ
バレリルアミノ）−２−ピバロイルオキシテトラヒドロ
フラン（表−２の化合物番号４１０）の製造 融点：１６５−１６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９３，１６４０． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．６４（ｄ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３
Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），
１．７２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），３．６
４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，
９．１Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，
Ｊ＝９．１Ｈｚ，９．１Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），
４．４５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１
（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．

【０１２０】実施例２８ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−｛（Ｓ）−２−（４−クロロフェニルスルホ
ニルアミノ）−４−メチルバレリルアミノ｝テトラヒド
ロフラン（表−２の化合物番号４１６）の製造 融点：１３６−１３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３３５，３２５８，１７４
４，１６５１，１５３５． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．６１（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），１．３５−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．８０
（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，
１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ
＝９．１Ｈｚ，９．１Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
１４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，９．１Ｈｚ，２．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．

【０１２１】実施例２９ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−｛（Ｓ）−４−メチル−２−（２，４，６−
トリメチルフェニルスルホニルアミノ）バレリルアミ
ノ｝テトラヒドロフラン（表−２の化合物番号４２６）
の製造 融点：１５８−１５９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１６，３１９１，１７５
５，１６６１，１６０５，１５３５． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．５６（ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），
１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２
４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６２
（ｓ，６Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，
１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１
Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１
５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ）．

【０１２２】実施例３０ （２Ｓ，３Ｓ）−３−
｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホ
ニルアミノ）−４−メチルバレリルアミノ｝−２−ピバ
ロイルオキシテトラヒドロフラン（表−２の化合物番号
４３４）の製造 融点：１６６ー１６７℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３６０，１７２８，１６８
２，１６６５，１５４７． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．５５（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３
Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），
１．３８−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１
Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），
４．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，３．
０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），５．０５
（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．
７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．

【０１２３】実施例３１ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−｛（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニルスル
ホニルアミノ）−４−メチルバレリルアミノ｝テトラヒ
ドロフラン（表−２の化合物番号４３７）の製造 融点：１５７−１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３２９，３２７３，１７４
６，１６５９，１５９７，１５４４，１５０１． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．５４（ｄ，Ｊ＝６．１
Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），
１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２
２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，
１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，
１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．
９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．

【０１２４】実施例３２ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−｛（Ｓ）−４−メチル−２−（２−ナフチル
スルホニルアミノ）バレリルアミノ｝テトラヒドロフラ
ン（表−２の化合物番号４４６）の製造 融点：１５８−１５９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３３７，３２７５，１７２
３，１６７６，１５４３． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．４８（ｄ，Ｊ＝６．１
Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ），１．３３−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９７
（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，
１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１
Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５
３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．７１
（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−８．０３（ｍ，３Ｈ），
８．４４（ｓ，１Ｈ）．

【０１２５】実施例３３ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２
−ヘプタデカノイルアミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ）−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化合物番
号６６）の製造 融点：７９−８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３００，１６３７，１５４
３． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．９０−１．０３（ｍ，
９Ｈ），１．２５（ｍ，２６Ｈ），１．４５−１．７０
（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．
１０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．５０
（ｍ，１Ｈ），３．７８−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．
２０−４．６０（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．１８
（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６
Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），
６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８２
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４Ｈ）．

【０１２６】実施例３４ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−（（Ｓ）−２−ヘプタデカノイルアミノ−４
−メチルバレリルアミノ）テトラヒドロフラン（表−２
の化合物番号３３６）の製造 融点：１２７−１２８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９７，１７５０，１６４
２，１５４５． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８２−０．９８（ｍ，
９Ｈ），１．２５（ｍ，２６Ｈ），１．４３−１．７０
（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，
３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．
３２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１４
（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，
１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．
１７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１２７】実施例３５ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４
−メチル−２−トリデシルオキシカルボニルアミノバレ
リルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール（表−１の
化合物番号２５）の製造 融点：７５−７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０２，１６９６，１６４
９，１５４５． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８９−１．０２（ｍ，
９Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，１９Ｈ），１．４５
−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．
０５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），３．８６
（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．２５（ｍ，４．６Ｈ），
４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，０．４Ｈ），
５．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），５．３３
（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３．８Ｈｚ，０．４Ｈ），
５．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１２８】実施例３６ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−トリデシルオキ
シカルボニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフラ
ン（表−２の化合物番号２９５）の製造 融点：１１２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０４，１７４８，１６９
６，１６５５，１５４１． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．
１５−１．４０（ｍ，２１Ｈ），１．４３−１．７７
（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，
３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１
Ｈ），４．０１−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．５８
（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３
６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１２９】実施例３７ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４
−メチル−２−ペンタデシルオキシカルボニルアミノバ
レリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール（表−１
の化合物番号２７）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０２，１６９５，１６４
９，１５４３． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８５−０．９６（ｍ，
９Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，２４Ｈ），１．５０
−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｍ，０．７Ｈ），
２．４２（ｍ，０．３Ｈ），３．８１−４．２５（ｍ，
５Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．２４
（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，０．３Ｈ），５．３２
（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５０（ｓ，
０．３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．７
Ｈ）．

【０１３０】実施例３８ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタデシルオ
キシカルボニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフ
ラン（表−２の化合物番号２９７）の製造 融点：１１４−１１５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３０４，１６９３，１６５
５，１５４５． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｍ，３Ｈ），
０．９１−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．３９
（ｍ，２４Ｈ），１．５１−１．６９（ｍ，５Ｈ），
１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３
６（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．１７（ｍ，５Ｈ），
４．５８（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），６．１
６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１３１】実施例３９ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４
−メチル−２−テトラデシルスルホニルアミノバレリル
アミノ）−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化合
物番号１２９）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３４６，１６４３，１５３
３． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８５−０．９０（ｍ，
３Ｈ），０．９４−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．２５−
１．３９（ｍ，２２Ｈ），１．５６−１．８３（ｍ，５
Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６９−
２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，２
Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．４６−
４．５８（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．０７（ｍ，１
Ｈ），６．８５−６．８７（ｍ，１Ｈ）．

【０１３２】実施例４０ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−テトラデシルス
ルホニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフラン
（表−２の化合物番号３９９）の製造 融点：８４−８５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３１５，１６５１，１５４
５． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｍ，３Ｈ），
０．９４−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．９４
（ｍ，２８Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３６
（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，
１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１
Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），
６．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１３３】実施例４１ （３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４
−メチル−２−ペンタデシルスルホニルアミノバレリル
アミノ）−２−テトラヒドロフラノール（表−１の化合
物番号１３０）の製造 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３４８，１６４３，１５４
１． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８５−０．９０（ｍ，
３Ｈ），０．９４−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．２５−
１．４２（ｍ，２４Ｈ），１．５８−１．６３（ｍ，２
Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．３０−
２．３９（ｍ，０．８Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，
０．２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．８
０−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，０．２
Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，０．８Ｈ），４．３２
−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０５（ｍ，１
Ｈ），５．２７（ｍ，０．２Ｈ），５．３４（ｍ，０．
８Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．２Ｈ），
６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈ）．

【０１３４】実施例４２ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタデシルス
ルホニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフラン
（表−２の化合物番号４００）の製造 融点：８０−８１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３１５，１６５１，１５４
８． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｍ，３Ｈ），
０．９２−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．４８
（ｍ，２６Ｈ），１．５０−１．９８（ｍ，５Ｈ），
２．１２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．
９６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６１
（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）．

【０１３５】試験例１ カルパインの阻害活性の測定 ｍ−カルパインは、ラットの脳より文献（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，２５９巻，３２１０ページ，１９８４年）記載の方
法により精製し、その阻害活性は、文献（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，２５９巻，１２４８９ページ，１９８４年）記載の
方法に準じて測定した。その結果を表−３に示す。表−
３より、本発明の化合物は、カルパインに対して強い阻
害活性を示すことがわかる。

【０１３６】

【表５６】

【０１３７】試験例２ 血液中での活性代謝物の生成 実施例２で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−
３−（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルスルホニルア
ミノバレリルアミノ）テトラヒドロフランをアセトニト
リルに溶かし、最終濃度が１００μＭになるようにラッ
トの血清に添加した。３７℃で５分間インキュベーショ
ンした後、アセトニトリルを加え、遠心分離して得られ
た溶液部分をＨＰＬＣで測定した。その結果、加えた
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（（Ｓ）−４−
メチル−２−フェニルスルホニルアミノバレリルアミ
ノ）テトラヒドロフランの９７％が加水分解され、活性
代謝物である（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２
−フェニルスルホニルアミノバレリルアミノ）−２−テ
トラヒドロフラノール（実施例１の化合物）に変換され
ていることが判明した。ヒトおよびイヌの血清でも同様
の操作を行ない、活性代謝物が生成することを確認し
た。ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。

【０１３８】 カラム Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００ ₅Ｃ₁₈ ４．６×２５０ｍｍ （ナーゲル社製） カラム温度 ５０℃ 移動相 ＣＨ₃ ＣＮ：Ｈ₂ Ｏ：ＰＩＣ Ａ Ｌｏｗ ＵＶ（Ｗａｔｅ ｒｓ社製） ２２：７８：１ 流速 １ ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長 ＵＶ ２２２ｎｍ この結果より、上記一般式（Ｉ）の化合物においてＲ³
が水素原子ではない化合物は、生体内ですみやかに活性
代謝物であるＲ³ が水素原子であるラクトール誘導体に
変換されることがわかる。

【０１３９】試験例３ 短時間前脳虚血後の受動回避反
応障害改善作用の検討 ウィスター系雄性ラットをペントバルビタール麻酔下で
両側椎骨動脈を電気焼灼し、さらに両側総頚動脈に糸を
かけ、片麻痺等の神経症状を呈しない動物を実験に用い
た。また、偽手術群として椎骨動脈の焼灼のみを行った
動物を用いた。虚血中ならびに再開通後、正向反射を回
復するまでは、保温マット上で動物の体温を維持した。

【０１４０】受動回避反応障害の実験には、１００Ｗ電
球を取り付けた明室（５０×５０×５０ｃｍ）と暗室
（２０×１４×２０ｃｍ）から構成される装置を用い
た。４８時間前に両側椎骨動脈を焼灼したラットを明室
内に置き、暗室への移行時間を測定して獲得試行時の反
応潜時とした。ただし、移行時間が９０秒以上の動物は
本実験から除外した。ラットが暗室に入った時点でギロ
チンドアを閉め、直ちに床グリッドから電気ショック
（２．９ｍＡ、５秒間）を与え、獲得試行を終了した。
続いてエーテル麻酔下で５分間の虚血負荷（両側総頚動
脈閉塞）を行い、再開通４８時間後に再生試行を行っ
た。ここでは獲得試行の場合と同様にラットを明室に置
き、暗室への移行時間を（反応潜時）を最高３００秒ま
で観察した。３００秒以上暗室に移行しない動物は、反
応潜時を３００秒とした。獲得試行と再生試行の反応潜
時を比較し、受動回避反応障害改善作用があるかどうか
を判断した。薬剤は、虚血負荷３０分前に経口投与し
た。また、対照薬としてカルシウム拮抗薬であるフルナ
リジンを用いた。

【０１４１】その結果、フルナリジンは３０ｍｇ／ｋｇ
・ｐｏで改善作用がみられたのに対して、本発明の実施
例２（表ー２の化合物番号４０５）の化合物及び実施例
２４（表ー２の化合物番号３４５）の化合物はいずれも
１ｍｇ／ｋｇ・ｐｏで改善作用がみられた。したがっ
て、本発明の化合物は脳卒中の治療薬になると考えられ
る。

【０１４２】試験例４ ラット急性心筋梗塞モデルにお
ける心筋壊死抑制作用の検討 ＳＤ系雌性ラット（１４週齢）を用いて実験を行った。
急性心筋梗塞は、軽度エーテル麻酔下において開胸下で
左心室の冠動脈起枝部を永久結紮することにより作成
し、結紮から２４時間後に心臓を摘出して梗塞サイズを
評価した。動物は無作為に２群に分け、一方の群には実
施例２９（表−２の化合物番号４２６）の化合物１０ｍ
ｇ／ｋｇをｔｗｅｅｎ８０にて水に懸濁したものを、１
ｍｌ／ｋｇの容量で冠動脈結紮の１時間前に経口投与し
（薬物群）、また残り１群については等容量の水道水を
与えた（対照群）。開胸術が成功し、冠動脈結紮から２
４時間後まで生き残ったラットを最終的な評価対象と
し、両群８例になるまで試験を行った。

【０１４３】心筋梗塞サイズの評価は以下の通りに行っ
た。摘出した心臓は心尖部から心基部に向かって２ｍｍ
間隔でスライスし、その切片は３７℃のＴＴＣ溶液（１
％）中で２０分間インキュベートして染色し壊死部分と
非壊死部分を確定した。その後、切片断面像を写真撮影
し、コンピュータ上で画像解析を行った。梗塞サイズ
は、全スライス切片の総壊死部面積を、総左室面積
（含；中隔部、除；左室腔）で除した値の％で表した。

【０１４４】この結果、対照群においては２匹が開胸術
中に死亡し、９匹が術後２４時間以内に死亡した。一
方、薬剤群においては同様に３匹が開胸術中に死亡し、
１０匹が術後２４時間以内に死亡した。両群間で最終評
価数が８例に達するまでの間の死亡数には差は認められ
なかった。また、両群におけるスライス切片の総左室面
積は、それぞれ、対照群では１０５．６±６．３ｍ
ｍ² 、薬剤群では１１４．６±３．８ｍｍ² となり両群
間で有意な差はなかった。一方、梗塞サイズは、対照群
では３７．３±３．５％であったのに対し、薬剤群では
２５．０±１．７％となり、本発明の化合物を冠動脈結
紮前に経口投与することにより、心筋梗塞サイズの有意
な縮小（ｐ＜０．０５）が認められた。梗塞サイズ縮小
率は対照群に対して３３．０％であった。以上の結果よ
り、本発明の化合物はラット急性心筋梗塞モデルにおい
て心筋壊死の進展を抑制することが明らかになった。

【０１４５】試験例５ 急性毒性試験 ＳＤ雌雄ラットに本発明の薬剤の有効成分を０．５％Ｃ
ＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁させたものを強制経口投与し、
７日間症状観察を行った。実施例２および実施例２９の
化合物のＬＤ50値は、いずれも＞２０００mg／kgであっ
た。

【０１４６】試験例６ 製剤例 （１）錠剤 下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打
錠した。 実施例２の化合物 ３０ｍｇ 結晶セルロース ６０ｍｇ コーンスターチ １００ｍｇ 乳糖 ２００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ

【０１４７】（２）軟カプセル剤 下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填し
た。 実施例２の化合物 ３０ｍｇ オリーブ油 ３００ｍｇ レシチン ２０ｍｇ

【０１４８】（３）注射用製剤 下記の成分を常法に従って混合し、１mlのアンプルを調
整した。 実施例１の化合物 ３ｍｇ 塩化ナトリウム ４ｍｇ 注射用蒸留水 １ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 309/14 Ｃ０７Ｄ 309/14 407/12 ３０７ 407/12 ３０７ (72)発明者 穴吹 淳 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 安藤 亮一 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式中、Ｒ¹ はＲ⁴ −ＣＯ−、Ｒ⁴ −Ｏ−ＣＯ
   −、またはＲ⁴ −ＳＯ ₂ −（Ｒ⁴ は置換基を有していて
   もよいＣ₆ 〜Ｃ₁₄のアリール基で置換されていてもよい
   Ｃ₁ 〜Ｃ₂₀のアルキル基；Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル
   基；または置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₄のアリ
   ール基を表わす）を表わし、Ｒ² はＣ₁〜Ｃ₆ のアルキ
   ル基を表わし、Ｒ³ は水素原子またはＲ⁵ −ＣＯ−（Ｒ
   ⁵ はＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基を表わす）を表わし、Ａは
   Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を有していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₃
   のアルキレン基を表わす）で表される含酸素複素環誘導
   体、薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒もしく
   は水和物を有効成分とする虚血性疾患治療薬。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が Ｒ⁴ −ＣＯ−（Ｒ⁴ は置換基を
   有していてもよいＣ ₆ 〜Ｃ₁₄のアリール基で置換されて
   いてもよいＣ₁ 〜Ｃ₂₀のアルキル基または置換基を有し
   ていてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₄のアリール基を表わす）を表わ
   し、ＡがＣ₁〜Ｃ₃ のアルキレン基を表わすことを特徴
   とする請求項１記載の虚血性疾患治療薬。
3. 【請求項３】 Ｒ⁴ がＣ₁₄〜Ｃ₁₆のアルキル基を表わす
   こと特徴とする請求項２記載の虚血性疾患治療薬。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ がＲ⁴ −Ｏ−ＣＯ−（Ｒ⁴ は置換基
   を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₄のアリール基で置換され
   ていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₂₀のアルキル基またはＣ₃ 〜Ｃ₈
   のシクロアルキル基を表わす）を表わし、ＡがＣ₁ 〜Ｃ
   ₃ のアルキレン基を表わすことを特徴とする請求項１記
   載の虚血性疾患治療薬。
5. 【請求項５】 Ｒ⁴ がＣ₁₃〜Ｃ₁₅のアルキル基を表わす
   こと特徴とする請求項４記載の虚血性疾患治療薬。
6. 【請求項６】 Ｒ¹ がＲ⁴ −ＳＯ₂ −（Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ
   ₂₀のアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₆ 〜
   Ｃ₁₄のアリール基を表わす）を表わすことを特徴とする
   請求項１記載の虚血性疾患治療薬。
7. 【請求項７】 Ｒ⁴ がＣ₁₄〜Ｃ₁₆のアルキル基を表わす
   こと特徴とする請求項６記載の虚血性疾患治療薬。
8. 【請求項８】 Ｒ⁴ が置換基を有していてもよいＣ₆ 〜
   Ｃ₁₄のアリール基を表わすこと特徴とする請求項６記載
   の虚血性疾患治療薬。
9. 【請求項９】 有効成分が（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−４
   −メチル−２−フェニルスルホニルアミノバレリルアミ
   ノ）−２−テトラヒドロフラノール、薬学的に許容され
   るその塩、またはその溶媒もしくは水和物であることを
   特徴とする虚血性疾患治療薬。
10. 【請求項１０】 有効成分が（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
    トキシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルスル
    ホニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフラン、ま
    たは薬学的に許容されるその溶媒もしくは水和物である
    ことを特徴とする虚血性疾患治療薬。
11. 【請求項１１】 有効成分が（３Ｓ）−３−｛（Ｓ）−
    ４−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルス
    ルホニルアミノ）バレリルアミノ｝−２−テトラヒドロ
    フラノール、薬学的に許容されるその塩、またはその溶
    媒もしくは水和物であることを特徴とする虚血性疾患治
    療薬。
12. 【請求項１２】 有効成分が（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
    トキシ−３−｛（Ｓ）−４−メチル−２−（２，４，６
    −トリメチルフェニルスルホニルアミノ）バレリルアミ
    ノ｝テトラヒドロフラン、または薬学的に許容されるそ
    の溶媒もしくは水和物であることを特徴とする虚血性疾
    患治療薬。
13. 【請求項１３】 有効成分が（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
    ４−メチル−２−ペンタデカノイルアミノバレリルアミ
    ノ）−２−テトラヒドロフラノール、薬学的に許容され
    るその塩、またはその溶媒もしくは水和物であることを
    特徴とする虚血性疾患治療薬。
14. 【請求項１４】 有効成分が（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
    トキシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタデカノ
    イルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフラン、また
    は薬学的に許容されるその溶媒もしくは水和物であるこ
    とを特徴とする虚血性疾患治療薬。
15. 【請求項１５】 有効成分が（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
    ２−ヘキサデカノイルアミノ−４−メチルバレリルアミ
    ノ）−２−テトラヒドロフラノール、薬学的に許容され
    るその塩、またはその溶媒もしくは水和物であることを
    特徴とする虚血性疾患治療薬。
16. 【請求項１６】 有効成分が（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
    トキシ−３−（（Ｓ）−２−ヘキサデカノイルアミノ−
    ４−メチルバレリルアミノ）テトラヒドロフラン、また
    は薬学的に許容されるその溶媒もしくは水和物であるこ
    とを特徴とする虚血性疾患治療薬。
17. 【請求項１７】 有効成分が（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
    ２−ヘプタデカノイルアミノ−４−メチルバレリルアミ
    ノ）−２−テトラヒドロフラノール、薬学的に許容され
    るその塩、またはその溶媒もしくは水和物であることを
    特徴とする虚血性疾患治療薬。
18. 【請求項１８】 有効成分が（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
    トキシ−３−（（Ｓ）−２−ヘプタデカノイルアミノ−
    ４−メチルバレリルアミノ）テトラヒドロフラン、また
    は薬学的に許容されるその溶媒もしくは水和物であるこ
    とを特徴とする虚血性疾患治療薬。
19. 【請求項１９】 有効成分が（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
    ４−メチル−２−トリデシルオキシカルボニルアミノバ
    レリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール、薬学的
    に許容されるその塩、またはその溶媒もしくは水和物で
    あることを特徴とする虚血性疾患治療薬。
20. 【請求項２０】 有効成分が（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
    トキシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−トリデシルオ
    キシカルボニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフ
    ラン、または薬学的に許容されるその溶媒もしくは水和
    物であることを特徴とする虚血性疾患治療薬。
21. 【請求項２１】 有効成分が（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
    ４−メチル−２−テトラデシルオキシカルボニルアミノ
    バレリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール、薬学
    的に許容されるその塩、またはその溶媒もしくは水和物
    であることを特徴とする虚血性疾患治療薬。
22. 【請求項２２】 有効成分が（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
    トキシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−テトラデシル
    オキシカルボニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロ
    フラン、または薬学的に許容されるその溶媒もしくは水
    和物であることを特徴とする虚血性疾患治療薬。
23. 【請求項２３】 有効成分が（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
    ４−メチル−２−ペンタデシルオキシカルボニルアミノ
    バレリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール、薬学
    的に許容されるその塩、またはその溶媒もしくは水和物
    であることを特徴とする虚血性疾患治療薬。
24. 【請求項２４】 有効成分が（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
    トキシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタデシル
    オキシカルボニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロ
    フラン、または薬学的に許容されるその溶媒もしくは水
    和物であることを特徴とする虚血性疾患治療薬。
25. 【請求項２５】 有効成分が（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
    ４−メチル−２−テトラデシルスルホニルアミノバレリ
    ルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール、薬学的に許
    容されるその塩、またはその溶媒もしくは水和物である
    ことを特徴とする虚血性疾患治療薬。
26. 【請求項２６】 有効成分が（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
    トキシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−テトラデシル
    スルホニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフラ
    ン、または薬学的に許容されるその溶媒もしくは水和物
    であることを特徴とする虚血性疾患治療薬。
27. 【請求項２７】 有効成分が（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
    ４−メチル−２−ペンタデシルスルホニルアミノバレリ
    ルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール、薬学的に許
    容されるその塩、またはその溶媒もしくは水和物である
    ことを特徴とする虚血性疾患治療薬。
28. 【請求項２８】 有効成分が（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
    トキシ−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタデシル
    スルホニルアミノバレリルアミノ）テトラヒドロフラ
    ン、または薬学的に許容されるその溶媒もしくは水和物
    であることを特徴とする虚血性疾患治療薬。
29. 【請求項２９】 有効成分が（３Ｓ）−３−（（Ｓ）−
    ２−ヘキサデシルスルホニルアミノ−４−メチルバレリ
    ルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール、薬学的に許
    容されるその塩、またはその溶媒もしくは水和物である
    ことを特徴とする虚血性疾患治療薬。
30. 【請求項３０】 有効成分が（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
    トキシ−３−（（Ｓ）−２−ヘキサデシルスルホニルア
    ミノ−４−メチルバレリルアミノ）テトラヒドロフラ
    ン、または薬学的に許容されるその溶媒もしくは水和物
    であることを特徴とする虚血性疾患治療薬。
31. 【請求項３１】 有効成分が（３Ｓ）−４−メチル−３
    −（（Ｓ）−４−メチル−２−フェニルスルホニルアミ
    ノバレリルアミノ）−２−テトラヒドロフラノール、薬
    学的に許容されるその塩、またはその溶媒もしくは水和
    物であることを特徴とする虚血性疾患治療薬。
32. 【請求項３２】 虚血性疾患が脳卒中であることを特徴
    とする請求項１ないし３１のいずれかに記載の虚血性疾
    患治療薬。
33. 【請求項３３】 虚血性疾患が虚血性脳疾患であること
    を特徴とする請求項１ないし３１のいずれかに記載の虚
    血性疾患治療薬。
34. 【請求項３４】 虚血性疾患が脳血栓であることを特徴
    とする請求項１ないし３１のいずれかに記載の虚血性疾
    患治療薬。
35. 【請求項３５】 虚血性疾患が脳塞栓であることを特徴
    とする請求項１ないし３１のいずれかに記載の虚血性疾
    患治療薬。
36. 【請求項３６】 虚血性疾患が心筋梗塞であることを特
    徴とする請求項１ないし３１のいずれかに記載の虚血性
    疾患治療薬。