JPH0395166A - イソキサゾロン誘導体含有脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規インキサゾロン誘導体含
有脳機能改善剤に関する。

従来の技術 老齢者人口の急激な増加に伴い、疾病構造も大きく変化
しつつある。老年病の中でも老年期痴呆は社会的にも、
また医学的にも最も重要な検討課題の１つである。この
老午期痴呆に対する医学的対策の１つはその治療薬の開
発である。老年期痴呆治療薬とし−Ｃは、脳循環・代謝
改善剤や脳内神経伝達物質の機能を改善する薬剤が利用
されてきｔこ。

発明が解決しようとする課題 しかしながら、従来用いられている老年期痴呆治療薬に
８いては、かならずしも満場できる臨床効果が得られて
いないというのが現状である。

本発明は脳循環代謝および脳内神経伝達の機能を改善す
る薬剤を提供する。

課題を解決するための手段 上記課題を克服するための今一つの生理学的知見は脳内
興奮性アミノ酸、特にグルタメートが記憶の形或に重要
な役割を演じているという点である。脳内のグルタメー
トの受容体（リセプター）は主として３種類のサブタイ
プ、すなわちＮＭＤＡ（Ｎ−メチルーＤ−アスバルテー
ト）タイプ，キスカレ・一トタイプおよびカイネートタ
イプに分類されている。これらの受容体のうち、とくに
ＮＭＤＡタイプの受容体にグルタメートが作用すること
が記憶の形戊に重要であると推測されている。この推測
は脳内の海馬において長期増強現象（ｌｏｎｇｔｅｒｍ
　ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）が生ずる機構にグルタメ
ートのＮＭＤＡタイプの受容体の刺激が関与していると
いう重要な医学的新知見に基づいている。

［Ｔｅｙｌｅｒ，　Ｔ．　Ｊ．　ａｎｄ　Ｄｉｓｃｅｎ
ｎａ．アニュアル０レビュー●オブ●ニューロサイエン
ス（Ｐ．　；゛Ａｎｎ．　Ｒｅｖ．Ｎａｕｒｏｓｃｉ．
），　ｌ　Ｏ　：　ｌ　３　１　−　１　６　１　．　
１　９　８　７Ｃｏｔｍａｎ，Ｃ．Ｗ．ａｎｄ　Ｍｏｎ
ａｇｈａｍ．Ｄ．Ｔ．；　　Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ．．ｌ　ｌ：６　１−８　０．１　９　８　８
］Ｌかし、他のサブタイプリセプターの関与についても
否定はできないので、本発明者らは３種類のサブタイプ
を含む脳内グルタメート受容体への親和性、海馬神経細
胞の活性化および記憶障害モデルでの有効性を立証する
ための実験系を確立した。

次いで本発明者らは、下記式で示されるインキサゾロン
誘導体の化学的合或に或功した。そして、本発明者らは
、該インキサゾロン誘導体が上記グルタメート受容体に
対して強い親和力を有し、脳機能改善剤として有用であ
ることを見出した。

すなわち、本発明は、 （１）式 ［式中　Ｒｌは水素または低級アルキル基を、Ｒ２は保
護されていてもよいアミノ基を、ＣＯＲ３はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、ｎは０〜３の整数
をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を含
有してなる脳機能改善剤、および （２）式 ［式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を、Ｒ２は保
護されていてもよいアミノ基を、ＣＯＲ３はエステル化
されていてもよいカルポキシル基を、ｎはＯ〜３の整数
をそれぞれ示す。ただし、ｎが２で、Ｒ１が水素で、Ｒ
！がＮＨ２で、ＣＯＲ３がカルポキシル基である化合物
を除く。］で表される化合物またはその塩に関する。

上記式（Ｉ）に関し　Ｒｌで示される低級アルキル基と
しては、たとえば、メチル，エチル，プロビル，イソブ
ロビル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，　ｔａ
ｒｔ−ブチルなどの炭素数１〜４程度のアルキル基が挙
げられ、なかでもメチルが好ましい。

Ｒ２で示される保護されていてもよいアミノ基の保護基
としては、アミノ基の保護基として公知のものが用いら
れ、たとえば、低級（Ｃ＋−Ｓ）アルカノイル（例、ア
セチル，プロピオニル），ベンゾイル．７エニル低級（
Ｃ＋−）アルコキシカルボニル（例、ペンジルオキンカ
ルポニル）．低級（ＣＩ−４）アルコキシ力ルボニル（
例、ｔｅｒｔ−プトキシカルポニル）などのアシル基、
ベンジル，トリチルなどのアラルキル基が挙げられ、な
かでもｔｅｒｔ−ブトキシ力ルボニルが好ましい。

ＣＯＲ’で示されるエステル化されＩ；カルポキシル基
としてはたとえば、メトキシカルボニル，エトキシカル
ボニル，プロボキシカルボニル，イングロポキシカルボ
ニノレ，ｓｅｃ−プトキシ力ルポニノレ，ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルポニルなどの低級（Ｃ＋−ａ）アルコキシ力
ルポニル基、ペンジルオキシ力ルポニル，α−フエネチ
ルオキシ力ルポニル，β−フエネチルオキシ力ルポニル
，フエニルブ口ピルオキシカルポニル，フエニルブチル
オキシ力ルボニルなトノフエニル低級（Ｃ　Ｌ−，）ア
ルコキシ力ルポニル基が挙げられ、なかでもメトキシカ
ルボニルが好ましい。

本発明化合物を具体的に開示すると、たとえば次のよう
な化合物が挙げられる。

表　　１ 本発明化合物（Ｉ）は分子内に不斉炭素を有するが、Ｒ
配置，Ｓ配置のいずれも本発明に包含されるものである
。

化合物（Ｉ）の塩としては、たとえば、塩酸塩，臭化水
素酸塩．硫酸塩，硝酸塩．燐酸塩などの無機酸塩、たと
えば、酢酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，フマール酸塩，
マレイン酸塩，トルエンスルホン酸塩，メタンスルホン
酸塩などの有機酸塩、ｔ；とえば、ナトリウム塩，カリ
ウム塩，カルシウム塩，アルミニウム塩などの金属塩、
たとえば、トリエチルアミン塩，グアニジン塩．アンモ
ニウム塩，ヒドラジン塩，キニーネ塩，シンユニジン塩
などの塩基との塩などが挙げられるが、薬理学的に許容
されるものならどのようなものであってもよい。

本発明化合物（Ｄはたとえば弐〇〇 ｐ１ ［式中、Ｒ　’，Ｒ　２，Ｃ　Ｏ　Ｒ　”，ｎは前記と
同意義。

Ｃ○○Ｒ４はエステル化されたカルボキシル基を示す。

］で表わされる化合物にヒドロキシルアミン又はその塩
を反応させ閉環反応に付すことにより製造することがで
きる。ＣＯＯＲ’で示されるエステル化されたカルボキ
シル基としては、ＣＯＲ’について前記したカルポキシ
ル基と同様のものが挙げられる。該閉環反応のための好
ましい条件としては、たとえば、化合物（ＩＩ）を含水
溶媒たとえば、ジオキサン水，テトラヒドロフラン水、
またはメタノール，エタノールなどのアルコール系溶媒
に溶解し、ヒドロキシルアミンまたはその塩を約１ない
し３当量、好ましくは約１．２ないし２．０当量加える
。反応温度は約Ｏ０Ｃないし溶媒の還流温度で、反応時
間は約ｌＯ分ないし５時間が好ましい。本反応において
たとえば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナト
リウム，炭酸水素カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化
カリウムなどの塩基を反応系に共存させることもできる
。

式（Ｉ）中ＣＯＲ３がカルポキシル基である化合物は、
たとえば式（ＩＩＩ） ［式中、ＣＯＲ”はエステル化されたカルポキシル基を
示し、Ｒ’，Ｒ”，ｎは前記と同意義。］で表わされる
化合物を脱保護反応に付すことによって製造することも
できる。ＣＯＲ”で示されるエステル化されたカルボキ
シル基としては、ＣＯＲ’について前記したカルポキシ
ル基と同様のものが挙げられる。該脱保護反応としては
、その保護基の種類に応じて、酸あるいは塩基による方
法を適宜選択して行なうことができる。こ〜で酸による
場合には、保護基の種類その他の条件によって異なるが
、酸としてたとえば、塩酸，臭化水素，フッ化水素，沃
化水素，メタンスルホン酸．ｐ−｝ルエンスルホン酸，
トリフロロメタンスルホンＬＭＬリン酸．ギ酸，酢酸，
トリフルオロ酢酸などの他、酸性イオン交換樹脂等が使
用される。塩基による方法の場合には、保護基の種類そ
の他の条件によって異なるが、塩基としてたとえば、ナ
トリウム，カリウム等のアルカリ金属もしくは、カルシ
ウム．マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩等の無機塩基、金属アルコキサイド類、有機アミ
ン類、第四アンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基性イ
オン交換樹脂等が使用される。上記酸または塩基による
方法の場合において溶媒を使用する場合には、たとえば
、水．メタノール．エタノール，酢酸エチル，クロロホ
ルム，テトラヒドロフラン，ジオキサン．ビリジン，酢
酸，アセトン，塩化メチレンなどを単一．もしくは混合
して用いることができる。反応温度は、通常冷却下ない
し加温程度で行なわれ、反応時間は約３０分ないし２４
時間である。

式（１）中Ｒ２がアミノ基である化合物は、たとえば式
（■） ［式中、Ｒ２′は保護されたアミノ基を示し、Ｒ１，Ｃ
ＯＲ”，ｎは前記と同意義。１で表わされる化合物を脱
保護反応に付すことによって製造することもできる。Ｒ
２′で示される保護されたアミノ基の保護基としては　
Ｒ２について前記した保護基と同様のものが挙げられる
。該脱保護反応としては、その保護基の種類に応じて、
酸あるいは塩基による方法を適宜選択して行なうことが
できる。こ＼で酸による場合には、保護基の種類その他
の条件によって異なるが、酸としてたとえば、塩酸．臭
化水素．フッ化水素．沃化水素，メタンスルホン酸，ｐ
一トルエンスルホン酸，トリフロロメタンスルホン酸，
硫酸，リン酸，ギ酸．酢酸，トリ７ルオロ酢酸などの他
、酸性イオン交換樹脂等が使用される。

塩基による方法の場合には、保護基の種類その他の条件
によって異なるが、塩基としてたとえば、ナトリウム，
カリウム等のアルカリ金属もしくは、カルシウム，マグ
ネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩等の
無機塩基、金属アルコキサイド類、有機アミン類、第四
アンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基性イオン交換樹
脂等が使用される。上記酸または塩基による方法の場合
において溶媒を使用する場合には、たとえば水．メタノ
ール．エタノール，酢酸エチル．クロロホルム，テトラ
ヒドロ７ラン，ジオキサン，ピリジン，酢酸，アセトン
，塩化メチレンなどを単一，もしくは混合して用いるこ
とができる。反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で
行なわれ、反応時間は約３０分ないし２４時間である。

すなわち、アミノ基およびカルポキシ基の保護基として
どのようなものがあるか、それらをどのようにして導入
して所望反応後にどのようにして離脱させるかは従来よ
く知られており、本発明においてもそれに従ってよい。

なお本発明化合物は４．５−ジヒドロー５−オキンー３
−インキサゾリル体（Ｖ）としても存在しうる。

上記式（１）および式（Ｖ）は互変異性体であって、物
質が存在する条件によって、いずれか一方又は、両者の
混合物の形態で存在する。

かくして得られる本発明の目的化合物（Ｉ）は反応混合
物から通常の分離精製手段、たとえば抽出、濃縮，中和
，炉過，再結晶，カラムクロマトグラ７イー．薄層クロ
マト・グラフィーなどの手段を用いることによって単離
することができる。

化合物（１）には少なくとも２個の立体異性体が存在し
得る。これら個々の異性体およびこれら混合物のいずれ
も当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によ
り、自体公知の手段に従ってこれらの異性体を個別に製
造することもできる。

たとえば原料化合物ＣＩ［）．（Ｉ［［）および（ＩＶ
）のそれぞれ単一の異性体を用いて上記の反応を行うこ
と１こより、化合物（Ｉ）の単一の光学異性体を得るこ
とができるし、また生戊物が二種類以上の異性体混合物
の場合にはこれを通常の分離方法、たとえば光学活性酸
（例、カン７アースルホン酸，酒石酸，ジベンゾイル酒
石酸など）、光学活性塩基（例、シンコニン，シンコニ
ジン．キニーネ，キニジン．α一メチルベンジルアミン
，デヒドロアビエチノレアミンなど）との塩を形戊させ
る方法や、各種のクロマトグラフィー．分別再結晶など
の分離手段によって、それぞれの異性体に分離すること
もできる。

本発明の原料化合物（Ｉ［）はたとえば次の反応によっ
て容易に製造することができる。

［上記反応式中、記号は前記と同意義である。］上記反
応式で示される化合物（Ｉ［）は公知の製清法又はそれ
に準じる方法メこよって容易に製造できるが、好ましい
製造法について、さらに詳しく説明すると、ε一カルポ
キシーσ−アミノ酸誘導体（Ｖｌ）をカルボニルジイミ
ダゾールと反応させた後、マロン酸モノエステル誘導体
マグネシウム塩（■）と反応させ化合物（■）′を得る
。本反応は化合物（ＶＩ）を有機溶媒たとえばテトラヒ
ド口フラン，ジエチルエーテル，ｎ−ヘキサン．アセト
ニトリルあるいはそれらの混合液に溶解し、温度約−ｌ
Ｏ℃ないし５０℃好ましくは室温付近で、カルポニルジ
イミダゾールを加え、約ｌＯ分ないし２４時間好ましく
は約１時間ないし１０時間保つ。ついでこの反応液中に
式（■）で示されるマグネシウム塩を加え、反応温度約
一ｌＯ℃ないし５０℃、好ましくは室温付近で、約Ｉ時
間ないし４８時間、好ましくは約１０時間ないし２４時
間反応させる。

かくして得られた化合物（■）′は、所望により上記し
たようなアミノ基の脱保護反応に付し（ＩＩ）に導くこ
とができる。

以上述べたように化合物（Ｉ）およびその塩は補乳動物
（例、ラット，サル，ヒト）の神経細胞を活性化し、記
憶の増進を促し、かつ低毒性であるため脳機能改善剤と
して有用である。すなわち、脳卒中，アルツハイマー病
が主たる対象疾患であるが、頭部外傷．水頭症などによ
って生ずる記憶障害（知的機能の低下）に対しても有用
である。

本発明の化合物またはその塩を脳機能改善剤として用い
る際、該治療剤は化合物またはその塩を薬理学的に許容
され得る担体と混合することにより得られる。有効戊分
は錠剤，ペレット剤２カプセル剤，坐剤，液剤，エマル
ジョン．懸濁液およびその他の医薬として適切な剤型で
用いることができる。

例えば、経口治療剤を製造する際には、適当量の結合剤
（例、ハイドロキシプロビルセルロース，ハイドロキシ
プロビルメチルセルロース，マクロゴール等），崩壊剤
（例、スターチ，カルポキシメチルセルａ−スカルシウ
ム等），賦形剤（例、乳糖，スターチ等）および滑沢剤
（例、ステアリン酸マグネシウム．タルク等）等が用い
られる。

非経口治療剤、例えば注射剤を製造する際には、等張化
剤＜例、グルコース，Ｄ−ソルビトール，Ｄ−マンニト
ール，塩化ナトリウム等），保存剤（例、ベンジルアル
コール，クロロブタノール，バラヒドロキシ安息香酸メ
チル，パラヒドロキシ安息香酸プロビル等）および緩衝
剤（例、リン酸緩衝液．酢酸ナトリウム緩衝液等）等が
用いられる。

次に本発明化合物まｌ：はその塩の投与法について述べ
る。

たとえば本発明化合物またはその塩を注射剤として非経
口的に上記補乳動物の皮下，静脈内または筋肉内に約０
．ＯＬないし２　０　ｍｇ／　ｋｇ／　ａ　，好ましく
は約０．１ないし５　ｍｇ／　ｋｇ日投与する。まｔ；
経口的には本発明化合物またはその塩をカプセル剤とし
、本発明化合物として０．０２ないし１　０　０　ｍｇ
／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ないし２０ｍｇ／ｋｇ
／日投与する。

実施例 実施例ｌ アルゴン気流中室温で（Ｓ　）　−　Ｎ　−　ｔａｒｔ
−ブトキシ力ルボニルアスパラギン酸　α−メチルエス
テル（１．１７ｇ．４．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒド口
フラン（２５ｄ）溶液にＮ，Ｎ’一カルポニルジイミダ
ゾール（９　１　４ｍｇ．５．６　４ｍｍｏｌ）を加え
、６時間攪拌した。反応溶液にマロン酸モノメチルエス
テルのマグネシウム塩（１　．２　１ｇ，４　．７　０
ｍｍｏｆ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液
を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ２）に溶解させ、水を
加え、不溶物をろ過して除いた。ろ液を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を、ＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（２．５ｃｍＸ　４　０ｃｍ；酢酸
エチルーヘキサンーｌ：３→１：２−ｔ；ｌ）に付すと
（Ｓ　）−　２　−　ｔｅｒｔ−プトキシ力ルポニルア
ミノ−４−オキソー１．６−ヘキサンニ酸ジメチルエス
テル（１．３　２ｇ．９　２％）が無色プリズム晶とし
て得られた。

ｍｐ４８−４９℃ 元素分析値　Ｃ　１３Ｈ　ｚｔＮ　Ｏ　ｙ計算値　Ｃ　
５１．４８；　　Ｈ　６．９８；　　Ｎ　４．６２実測
値　Ｃ　５１．３４；　　Ｈ　７．１２；　　Ｎ　４．
５８Ｉ　Ｒ　ｙ　ＫＢ’　ＣＫＱ−’：　３３９０．　
２９９０．　１７５０，　１７２０，　１６８０，ｍａ
ｘ １５１０，　１４４０．　１３７０． ’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δｐｐｍ：　１．４５（
９８，ｓ）．　３．１０（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ−４．４．１
８．４Ｈｚ）．　３．２８（ＩＨ，ｄｄ．Ｊ−４．４．
１．８５Ｈｚ）．　３．４９（２Ｈ．ｓ）．　３．７４
（３Ｈ．ｓ）．　３．７５（３Ｈ，ｓ）．４．４５（Ｉ
Ｈ，ｍ），　５．４７（ＩＨ，ｍ）．施光度Ｅａ　］ｒ
　−　１５−８°（ｃ−０．５７，メタノール）アルゴ
ン気流中（Ｓ）　−　２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルポ・
ニルアミノー４−オキソー１．６−ヘキサンニ酸　ジメ
チルエステル（１　．２　１ｇ，４．０　０ｍｍｏｌ）
のエタノール（３０ｍＱ）溶液にヒドロキシルアミン（
２　７　８ｍｇ．４　．０　０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリ
ウム（２１２ｍｇ，　２　．　Ｏ　Ｏ　ｍｍｏｌ）を加
え、１時間加熱還流した。

不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲル力
ラムクロマトグラフィ−（２　．５ｃｍＸ　４　０ｃｍ
；酢酸エチルーヘキサン−２：１４１エチルー酢ｅエチ
ルーメタノール＝９：ｌ）に付すと化合物１（５　２　
９ｍｇ，４　６％）が淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒ　ｖ　ｎ０８ｔｃｍ−’：　３３６０，　２９９
Ｌｊ．　１８００．　１７４０，　１７１０．ｍａＸ １５１０，　１４４０，　１３７０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ）δｐｐｍ：　１．４４（９Ｈ
，ｓ）．　２．８３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７．８Ｈ
ｚ），　３−０１（ｌＨ．ｄｄ，Ｊ−５．１５Ｈｚ）．
３．４０（ｌ｝Ｉ，ｄ，Ｊ−２３．４Ｈｚ），　３．６
９（ＬＨ．ｄ，Ｊ−２３．４Ｈｚ）．３．８１（３Ｈ，
ｓ），　４．６１（ＩＨ，ｍ），　５．４３（ＩＨ，ｄ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ）． 化合物上（５　２　９ｍｇ，　１．８　５ｍｍｏｌ）に
０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１　１．０ｍ４）を加え、
室温で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで洗浄後
、水層を分取し、ｌＮＩｎ酸を加え、酸性（ｐＨ２．７
）とし、食塩で飽和した後、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナ｝　ＩＪウ
ム）した。溶媒を留去すると化合物２（４６５ｍｇ，９
２％）が淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　”ｔｃｍ−’：　３３５０，　２９９０，
　１８００，　１７００，　１５２０，ｍａｘ １３７０． ’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）δｐｐｍ：　１．４４
（９Ｈ．ｓ），　３．００（２Ｈ，ｍ），　３．４４（
ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ），　３．６７（ｉｔ｛，
ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ）．　４−６４（ＬＨ．ｍ），　
５．４６（ＬＨ，ｄ，Ｊ−６．８Ｈｚ）．化合物２（４
　６　５ｍｇ．　１　．７　１ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水
素−ジオキサン（６顧）溶液を加え、室温で１時間攪拌
した。溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加え、
デカンテーションした（３回）。沈澱物を乾燥させると
化合物３（３　１　８ｍｇ，８　５％）が無色粉末とし
て得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　ＫＢｒｃｍ−’：　３４１０，　２９８０
，　１８１０，　１７３０．　１６００，ｍａｘ １５０５．　　１４４０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：　３．０５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．　３．８７（０．５Ｈ
，’ｓ）．　４．３０（ｌＨ．ｍ），　５．１８（０．
５Ｈ，ｓ）． ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ：　３．１８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ−１６．６．６．７Ｈｚ）．　３．２９（ＬＨ
，ｄｄ，Ｊ−１６．６．５．４Ｈｚ），　４．４２（Ｉ
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．４Ｈｚ），　４．０８（Ｉ
Ｈ，ｓ）−Ｓ　Ｉ　ＭＳ（ｍ／ｚ）ｌ　７　３（Ｍ＋Ｈ
）”実施例２ アルゴン気流中室温で（Ｒ）−Ｎ−｛ｅｒｔ−ブトキシ
カルポニルアスパラギン酸　α−メチルエステル（１．
６　０　１ｇ，６．０　８ｍｍｏ！）のテトラヒド口フ
ラン（３４ｄ）溶液にＮ，Ｎ’一カルポニルジイミダゾ
ール（１．２　６　１ｇ．７．７　８ｍｍｏｌ）を加え
、６時間攪拌した。反応溶液にマロン酸モノメチルエス
テルのマグ不シウム塩（１　．６　７　４ｇ．６．４　
８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶
液をろ過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を、ＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水
、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し
た。溶媒を留去し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィ
ー（２−５ｃｍＸ　４　０ｃｍ；酢酸エチルーヘキサン
ーｌ：３→ｌ：２→１：１）に付すと（Ｒ　）−　２　
−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルポニルアミノ−４−オキソ
ー１．６−ヘキサンニ酸　ジメチルエステル（１．４　
５　４ｇ．７　９％）が無色プリズム晶として得られた
。

ｍｐ４８−４９°Ｃ 元素分析値　Ｃ　Ｉ３Ｈ　２　１　Ｎ　Ｏ　ｙ計算値　
Ｃ　５１．４８；　　Ｈ　６．９８；　　Ｎ　４．６２
実測値　Ｃ　５１．３８；　　Ｈ　６．９６；　　Ｎ　
４．６５Ｉ　Ｒ　ｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　３３９０．　
２９６０．　１７４０，　１７２０，　１５２０，ｍａ
ｘ １４４０，　１４１０．　１３９０． ’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ（，Ｑ３）δｐｐｍ：　１．４５
（９Ｈ，ｓ），　３．１０（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−４．４．
１８．４Ｈｚ），　３．２８（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−４．４
，１８．４Ｈｚ）．　３．４９（２Ｈ，ｓ），　３．７
４（３Ｈ，ｓ），　３．７５（３Ｈ，ｓ），４．５４（
ＬＨ，ｍ），　５．４８（ＬＨ，ｍ）．施光度［σ］萱
十１４．２°（ｃ＝０．５０，メタノール）アルゴン気
流中（Ｒ　）−２　−　ｔａｒｔ−ブトキシカルポニル
アミノー４−オキソー１，６−ヘキサンニ酸　ジメチル
エステル（９　１　０ｍｇ．３．Ｏ　Ｏｍｍｏｌ）のエ
タノール（２３ｄ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（
２　０　９ｍｇ，３．０　０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウ
ム（１　５　９ｍｇ．　１　．５　０ｍｍｏｌ）を加え
、ｌ時間加熱還流した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し
た。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（２
．５ｃｍＸ４０ｃｍ；酢酸エチルーヘキサン−２＝１→
酢酸エチル→酢酸エチルーメタノール−９＝１）に付す
と化合物４（４　０　２ｍｇ．４　７％）が淡黄色泡状
物質として得られた。

Ｉ　　Ｒ　　ｙ　”ｔｃｍ−’：　　３３６０．　　２
９９０，　　１８００，　　１７４０．　　１７１０．
ｍａｘ １５１０，　１４４０，　１３７０． ’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑｓ）δｐｐｍ
：　１．４４（９Ｈ，ｓ）．　２．８７（ＬＨ，ｄｄ，
Ｊ＝］．５．２，７．８ｔ｛ｚ）．　３．０１（１８，
ｄｄ，Ｊ−５．１５．２Ｈｚ），　３．４５（ＩＨ，ｄ
，Ｊ＝２３．４Ｈｚ）．　３．６７（ＩＨ，ｄ，Ｊ　一
２３．４／Ｈｚ），　３．８１（３ｔ｛，ｓ）　　４．
５９（ＬＨ，ｍ）．　５．４１（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）． 化合物４（４　０　２ｍｇ．１．４　０ｍｍｏｌ）に０
．５ＮＮａＯＨ（８．４ＷＬｌ２）を加え、室温で２時
間攪拌した。

反応溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩
酸で酸性（ｐＨ２．７）とし、食塩で飽和した後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥
（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去すると化合物５（
３　６　３ｍｇ．９　５％）が淡黄色泡状物質として得
られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　”ｔｃｍ”−’：　３３５０．　２９８０
．　１８００．　１７００，　１５１０，ｍａｘ １３７０． ’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δｐｐｍ：　１．４４（９
Ｈ，ｓ），　３．００（２Ｈ，ｍ）．　３．４５（ＬＨ
，ｄ，Ｊ−２３．４Ｈｚ）．　３．６７（ＩＨ，ｄ，Ｊ
＝２３．４Ｈｚ），　４．６４（ＩＨ，ｍ），　５．４
８（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．化合物５（３　６　
３ｍｇ，　１．３　３ｍｒｎｏｌ）に４Ｎ塩化水素−ジ
オキサン（６ｔｌ２）溶液を加え、室温でＬ時間攪拌し
た。溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加え、デ
カンテーションした（３回）。沈澱物を乾燥させると化
合物６（２　３　３ｍｇ，８　０％）が無色粉末として
得られた。

Ｉ　Ｒ　Ｉ７ＫＢ’　ｃｍ−’：　３３２０，　２９７
０．’ｌ８２０，　１８００．　１７４０，ｍａｘ １６２０．　　１５００，　　１３８０．’Ｈ　　ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ　　ｄａ）δｐｐｍ：　３．０５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．　３．８７（０．５Ｈ，ｓ）．
　４−３０（ｌＨ．ｍ）．　５．１７（０．５Ｈ，ｓ）
． ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ：　３．１４（ＬＨ，
ｄｄ，Ｊ−１６．５，６．６Ｈｚ）．　３．２５（ＩＨ
．ｄｄ，Ｊ−１６．５，５．４Ｈｚ）．　４．３１（Ｌ
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６．５．４Ｈｚ），　４．７９（Ｉ
Ｈ．ｓ）．Ｓ　ＩＭＳ（ｍ／ｚ）ｌ　７　３（Ｍ＋Ｈ）
”実施例３ アルゴン気流中室温で（Ｓ　）−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ−
プトキシ力ルボニルグルタミン酸　ａ−メチルエステル
（１　−５　３ｇ．５．８　７ｍｍｏ＋）のテトラヒド
ａ７ラン（３Ｍ）溶液にＮ，Ｎ’一カルポニルジイミダ
ゾール（１　−０　５ｇ，６．４　８ｍｍｏｌ）を加え
、６時間攪拌した。反応溶液にマロン酸モノメチルエス
テルのマグネシウム塩（１　．６　７ｇ．６．４　５ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した，反応溶液を
ろ過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を、ｌＮ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽
和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。

溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ７イー（
２．５ｃｍｘ４０ｃｍ；酢酸エチルーヘキサンーｌ：３
→ｔ；２−１：ｌ）に付すと（Ｓ）−２−　ｔｅｒｔ−
ブトキシ力ルポニルアミノ−５−オキソ１，７−ヘプタ
ンニ酸　ジメチルエステル（１．１２５ｇ．６０％）が
無色油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒ　，ｎｅａｔＣｍ−１，　３３９０，　２９９０
．　１７５０．　１？２０．　１５２０，ｍａｘ １４４０．　１３７０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３）δｐｐｍ：　１．４３（
９Ｈ，ｓ）．　２．０５（２Ｈ，ｍ）．　２．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），　３．４４（２Ｈ，ｓ）．
　３．７３（６Ｈ，ｓ）．　４．２２（ＩＨ，ｍ）．　
５．１５（ｌ｝Ｉ．ｍ）．アンゴル気流中（Ｓ　）　−
　２　−　ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルポニルアミノ−５−
オキソー１．７−ヘプタンニ酸ジメチルエステル（７　
５　６ｍｇ．２．３　８ｍｍｏｌ）のエタノール（２Ｍ
）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１　６　７ｍｇ，
２−４　０ｍｍｏ＋）、炭酸ナトリウム（１　２　７ｍ
ｇ．　１．２　０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流し
た。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフイー（２．５ｃｍｘ４０ｃ＋ｎ
；酢酸エチルーヘキサン＝ｍ１：２→２：１→酢酸エチ
ル→酢酸エチルーメタノール−ｗＩ９；１）に付すと化
合物７（ｌ　Ｏ　２ｍｇ．　１　４％）が淡黄色泡状物
質として得られた。

Ｉ　Ｒ　ｖ　ｎｅａＬｃｍ−’：　３３９０，２９９０
．１８０５．１７４（Ｌ　１７１０，ｍａＸ １５２０，　１４５０，　１３７０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２，）δｐｐｍ：　１．４３（
９Ｈ，ｓ）．　１．９０−２．７０（４８，ｍ）．　３
．３９（ｌＨ．ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ）．　３−５２（
ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ），　３．７３（３Ｈ，ｓ
），　４．３１（ＩＨ，ｍ）．　５．３０（ＩＨ，ｄ，
Ｊ−８Ｈｚ）− 化合物ヱ（６　５　５ｍｇ，２．１　８ｍｍｏｌ）に０
．５Ｎ水酸化ナトリウム（１２．８ｍ）を加え、室温で
２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層
を分取し、１Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ２．７）とし、食塩で
飽和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去
すると化合物８（５　７　５ｍｇ，９　２％）が淡黄色
泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　ｎｅａｔｃｍ””：　３３５０，　２９９
０，　１８００，　１７００，　１５２０，ｍａＸ １３７０． ’Ｈ　−　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　ＣＱｓ）δｐｐｍ：　１．
４３（９Ｈ，ｓ），　　１．９０−２．８０（４Ｈ，ｍ
）．　３．４３（２Ｈ，ｓ）．　４．３５（ＩＨ，ｍ）
．　５．３５（ＬＨ，ｍ）． 化合物８（９　２ｍｇ．０．３　２　１ｍｍｏｌ）に４
Ｎ塩化水素一ジオキサン（６−）溶液を加え、室温で１
時間攪拌しｔ；。溶媒を留去し、残留物にエチルエーテ
ルを加え、デ゜カンテーションした（３回）。残留物を
乾燥させると化合物２　３（５　３ｍｇ．７　１％）が
無色粉末として得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙＫＢｒｃｍ−’：　３４１０．　２９８０．
　１８１０．　１？３０．　１６００，ｍａＸ １５０５．　１４４０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，）δｐｐｍ：　２．１２
（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ．ｍ）．　３．８５（０
．５Ｈ，ｓ）．　３．９７（ＩＨ，ｍ）．　５．０８（
０．５Ｈ．ｓ）． ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ．Ｏ）δｐｐｍ＝　２．２９（２ｔ｛
，ｍ）．　２．７５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ−６．４，３．０
Ｈｚ）．　４．１３（１１｛，ｔ，Ｊ−６．４Ｈｚ）．
　４．８１（ＩＨ，ｓ）． Ｓ　ＩＭＳ（ｍ／ｚ）１　７　８（Ｍ＋Ｈ）”実施例４ アルゴン気流中室温で（Ｒ　）−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ−
ブトキシ力ルボニルグルタミン酸　σ−メチルエステル
（１　−５　６ｇ．５．９　８ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロ７ラン（３０ｄ）溶液にＮ，Ｎ’一カルポニルジイミ
ダゾールＣｌ．１　６ｇ．７．１　５ｍｍｏｌ）を加え
、６時間攪拌した。反応溶液にマロン酸モノメチルエス
テルのマグネシウム塩（１．７　０ｇ；６．５　８ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を濃
縮し、酢酸エチル（５０７２）に溶解させ、水を加え不
溶物をろ過して除く。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー（２．５ｃｍＸ４　Ｑｃｍ；酢酸エチルーヘキ
サン＝１：３→１：２→１：１）に付すと（Ｒ　）　−
　２　−　ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルポニルアミノ−５−
オキソー１．７−へプタンニ酸　ジメチルエステル（１
　．３　０ｇ．６　８％）が無色油状物質として得られ
た。

Ｉ　Ｒ　ｖ　ｎ８ａｔｃｍ−ｌ：　３３７０，　２９８
０．　１７５０，　１７２０．　１５２０．ｍａＸ １４４０．　　１３７０． ’Ｈ　−　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　Ｃ（１１）δｐｐｍ：　１
．４５（９Ｈ．ｓ）．　　１．８０−２．８０（４Ｈ，
ｍ）．　３．４８（２１｛，ｓ）．　３．７５（６Ｈ，
ｓ）．　４．２２（ＩＨ，ｍ），　５−１４（ｌＨ．ｍ
）−アンゴル気流中（Ｒ）−　２　−　ｔｅｒｔ−ブト
キシ力ルポニルアミノ−５−オキソー１．７−へブタン
ニ酸　ジメチルエステル（１．３　０ｇ．４．０　８ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（３５ｌ！ｌ２）溶液にヒドロキ
シルアミン塩酸塩（２　８　４ｍｇ．４．０　９ｍｍｏ
ｌ）、炭酸ナトリウム（２　１　６ｍｇ．２　．０　４
ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。不溶物をろ別
し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィー（２．５ｃｍＸ４０ｃｍ；酢酸エチ
ルーヘキサン＝１：２→２：ｌ→酢酸エチル→酢酸エチ
ルーメタノール−〇二１）に付すと化合物９（４　８　
９ｍｇ．４　０％）が淡黄色泡状物質として得られた。

ｌ　Ｒ　ｖｎｅ”ｃｍ−’Ｉ　３３７０．　２９８０，
　１８００，　１７５０．　１７１０，ｍａｘ １５２０．　　１４４０．　　１３７０．’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＯｆｆ．）δｐｐｍ：　１．４５（９Ｈ，ｓ）．
　１．９０２．８０（４Ｈ，ｍ），３．３８（ＩＨ，ｄ
，Ｊ−２６．３Ｈｚ），　３．５２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２
６．３Ｈｚ）．　３．７３（３Ｈ，ｓ）．　４．４１（
ＬＨ，ｍ）．　５．３０（ＬＨ，ｄ，Ｊ−７．２Ｈｚ）
． 化合物９（４　５　１ｍｇ，１．５　０ｍｍｏｌ）に０
．５Ｎ水酸化ナトリウム（９．０ｄ）を加え、室温で２
時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を
分取し、ｌＮ塩酸で酸性（ｐＨ２．７）とし、食塩で飽
和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。

溶媒を留去すると化合物上０（３　７　８ｍｇ．８　８
％）が淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　”ｔｃｍ−’＝　３３５０．　２９９０．
　１８００，　１７００，　１５２０．ｍａｘ １３７０． ’Ｈ　−　ＮＭ　Ｒ（Ｃ　Ｄ　Ｃｉ２３）δｐｐｍ：　
１．４５（９Ｈ，ｓ）．　１．９０−２．７０（４Ｈ，
＋ｎ），　３．４７（２Ｈ．ｓ），　４．４１（ｌＨ．
ｍ）．　５．２３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）． 化合物上０（３５０ｍｇ．１．２２ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩
化水素−ジオキサン（６−）溶液を加え、室温で１時間
攪拌した。溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加
え、デカンテーションした（３回）。残留物を乾燥させ
ると化合物２　４（２　９　１ｍｇ．８　１％）が無色
粉末とした得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙＫＢ’　ｃｍ−’：　３４００，　２９００
．　１８００，　１７２０．　１６００，ｍａｘ １４９０．　　１４４０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ〇−ａＳ）δｐｐｍ：　２．１２
（２Ｈ．ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），　３．８５（０
．５１｛，ｓ），　３．９４（ｌＨ，ｍ），　５．０８
（０．５Ｈ，ｓ）． ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ，Ｏ）δｐｐｍ：　２．２８（２Ｈ，
ｍ）．　２．７５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４．３Ｈｚ）
．４．ｌＯ（ＩＨ，ｔ，Ｊ−６．４Ｈｚ），　４．８１
（ＬＨ，ｓ）． Ｓ　Ｉ　ＭＳ（ｍ／ｚ）ｌ　３　７（Ｍ＋Ｈ）”実施例
５ アルゴン気流中室温で（Ｓ）　　Ｎ−ｔｅｒｔ−プトキ
シ力ルポニルアスパラギン酸ａ−メチルエステル（２．
７　０ｇ，　Ｉ　Ｏ．９　１ｍｍｏｌ）のテトラヒド口
フラン（６０ｄ）溶液にＮ，Ｎ’一カルポニルジイミダ
ゾール（２　．　１　２ｇ．　１　３　．０　９ｍｍｏ
ｌ）を加え、６時間攪拌した。反応溶液に２−メチルマ
ロン酸モノメチルエステルのマグネシウム塩（３．１　
３ｇ，ｌ　Ｏ．９ｌ　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時
間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（５Ｍ）に
溶解させ、水を加えたのち、不溶物をろ過し、ろ液を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を、ＩＮ塩酸、水、飽和炭酸
水素ナトＩＪウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾
燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去し、シリカゲル
を用いるカラムクロマトグラ７イー（２．５ｃｍＸ４０
ｃｍ；酢酸エチルーヘキサンーｌ：２−１　：　ｌ−２
　：　ｌ）に付すと（Ｓ　）　−　２　−　ｔｅｒｔ　
−ブトキシ力ルポニルアミノ−５−メチル−４−オキソ
ー１，６−ヘキサンニ酸　ジメチルエステル（２．２　
８ｇ．６　６％）が無色油状物質として得られＩこ。

Ｉ　Ｒ　ｙ”Ｌｃｍ−’：　３３８０，　２９９０．　
１７４０，　１７２０．　１５００．ｍａｘ １４４０．　　１３９０，　　１３６０．’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＱ３）δｐｐｍ：ｌ−３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ−７
Ｆｌｚ）．　　１．４５（９Ｈ，ｓ）．　３．０７（０
．３４Ｈ，ｄｄ，Ｊ−１８．２，４．４Ｈｚ）．３．１
４（０．６６Ｈ，ｄｄ，Ｊ−１２．８，４．４Ｈｚ）．
　３．２４（０．６６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ｌＯ．８．４．４
Ｈｚ），　３．２９（０．３４Ｈ，ｄｄ，Ｊ−１８．４
．４Ｈｚ）．　３．５５（ＩＨ．ｑ．Ｊ−７Ｈｚ）．　
３．７４（３Ｈ，ｓ）．　３．７５（３Ｈ，ｓ）．　４
．５３（ｌＨ．ｎ）．　５．４８（ＩＨ，ｂｒ　ｄ，Ｊ
−８Ｈｚ）．アルゴン気流中（Ｓ　）−　２　−　ｔｅ
ｒｔ−プトキシ力ルポニルアミノ−５−メチル−４−オ
キソー１．６−ヘキサンニ酸　ジメチルエステル（２．
２８ｇ．７．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｄ）溶
液にヒドロキシルアミン塩酸塩（４　９　９ｍｇ．７．
ｌ　８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３　８　１ｍｇ，
３．５　９ｍｍｏｌ）を加え、ｌ時間加熱還流した。不
溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィ−（２．５ｃｍＸ　４　０ｃｍ；酢
酸エチルーヘキサン−２：ｌ→酢酸エチル→酢酸エチル
ーメタノール＝９：１）に付すと化合物１　１（９　０
　１ｍｇ．４　２％）が淡黄色泡状物質として得られｔ
こ。

Ｉ　Ｒ　ｙ”ｔｃｍ−’：　３３７０．　２９８０．　
１７９０．　１７４０，　１７１０．ｍａｘ １５００，　１４４０．　１３７０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯｆｆ，）δｐｐｍ：　１．３６（
１．５Ｈ，ｄ，Ｊ−７．２Ｈｚ），　１．４５（９Ｈ，
ｓ）．　１．７６（１−５Ｈ．ｓ），　３．５９（０．
５Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．２１｛ｚ）．３．８１（３Ｈ，ｓ）
．　４．５９（ＩＨ，ｍ），　５．４３（ＩＨ，ｂｒ）
． 化合物上土（９　０　１ｍｇ，３．０　０ｍｍｏｌ）に
０，５ＮＮａＯＨ（１８ｍｉ２）を加え、室温で２時間
攪拌した。

反応溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩
酸で酸性（ｐＨ２．７）とし、食塩で飽和した後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥
（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去すると化合物上２
（７　３　９ｍｇ，８　６％）が淡黄色泡状物質として
得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　ｎｅａｔｃｍ−’：　３４００，　２９８
０，　１７１０．　１６２０．　１５１０，ｍａｘ １３９０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：　１．３６
（９Ｈ．ｓ），１．６５（３Ｈ．ｓ），２．８５（２Ｈ
，ｄ，Ｊ　＝　６．５Ｈｚ）．４．１９（ＩＨ，ｍ），
７．２１（ｌＨ．ｄ，Ｊ−８．６Ｈｚ）．化合物１　２
（７　３　９ｍｇ．２．５　８ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水
素−ジオキサン（９−）溶液を加え、室温で１時間攪拌
した。溶媒を留去し、残留物にエチル二一テルを加え、
デカンテーションしたく３回）．沈澱物を乾燥させると
化合物１　３（５　８　２ｍｇ，６　９％）が無色粉末
として得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　ＫＢｒａｍ−’：　３３２０，　２９７０
，　１７２０，　１６２０，　１５００，ｍａｘ ＋４４０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）δｐｐｍ＝　１．７９（３Ｌｓ
）．　３．２２（ＩＨ，ｄｄ．Ｊ−１５．４．６．６Ｈ
ｚ）．　３．３１（ＩＨ，ｄｄ．Ｊ−１５．６．６．６
｝１ｚ）．　４−２８（ＩＨ．ｔ．Ｊ−６．６Ｈｚ）．
Ｓ　ＩＭＳ（ｍ／ｚ）１　８７（Ｍ＋Ｈ）”実施例６ アルゴン気流中室温で（Ｒ　）　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ
−ブトキシ力ルボニルアスパラギン酸　ａ−メチルエス
テル（２−４　７　２ｇ．　ｌ　Ｏ．Ｏｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（６０ｍ）溶液にＮ，Ｎ’一カルポニ
ルジイミダゾール（１．９　４　６ｇ．１　２．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、６時間攪拌した。反応溶液に２−メチル
マロン酸モノメチルエステルのマグネシウム塩（２．８
　７ｇ，Ｉ　Ｏ．Ｏｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間
攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍ）に
溶解させ、水を加えたのち、不溶物をろ過し、ろ液を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を、ＩＮ塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾
燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（２．５ｃｍｘ４０ｃｍ；酢
酸エチルーヘキサンーｌ：２→１：ｌ→２：１）に付す
と（Ｒ　）　−　２　−　ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルポニ
ルアミノ−５−メチル−４−オキソー１．６−ヘキサン
ニ酸　ジメチルエステル（２．８１ｇ，８９％）が無色
油状物質として得られｔ；。

Ｉ　Ｒ　ｙ　ｎｅａｔａｍ−’：　３３８０．　２９８
０．　１７５０，　１７２０．　１５００，ｍａｘ １４５０，　１３９０．　１３６０． ’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ２３）δｐ
ｐｍ：　１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ−７．２Ｈｚ），　１
．４４（９Ｈ，ｓ）．　３．０７（０．３４Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１８．２．４．４Ｈｚ）．　３．１５（０．６６Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１３．４．４Ｈｚ）．　３．２４（０．６
６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ｌＯ．６．４．４Ｈｚ）．　３．２９
（０．３４Ｈ．ｄｄ，Ｊ−１８．４．４Ｈｚ）．　３−
５５（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．　３．７４（６Ｈ
，ｓ）．　４．５４（ｌ｝ｌ．ｍ），　５．４９（ＩＨ
，ｂｒ　ｄ，Ｊ−８Ｈｚ）．アルゴン気流中（Ｒ）　−
　２−ｔａｒｔ−プトキシカルボニルアミノー５−メチ
ル−４−オキソー１．６ーヘキサンニ酸　ジメチルエス
テル（２．３　３ｇ．７　．３　５　ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（５０ｔｌ２）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩
（５　１　１ｍｇ．７　．３　５ｍｍｏｌ）、炭酸ナト
リウム（３　９　０ｍｇ．３．６　８ｍｍｏｌ）を加え
、１時間加熱還流した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し
、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフイー（２　
．５ｃｍＸ　４　０ｃｍ；酢酸エチルーヘキサン−２＝
ｌ→酢酸エチル神酢酸エチルーメタノール−９＝１）に
付すと化合物−１　４（１．１　２ｇ．５　１％）が淡
黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒ　ｖ　ｎｅａｔａｍ””：　３３７０．　２９８
０．　１７５０．　１７２０．　１５００．ｍａＸ １４５０．　１４３０． ’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δｐｐｍ：　１．３８（１
．５Ｈ，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ）．　１．４５（９Ｈ，ｓ）．
　１．７８（１．５Ｈ，ｓ）．　３．５９（０．５Ｈ．
ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ）．　３．８１（３Ｈ，ｓ）．　４．６
１（ＩＨ，ｍ）．　５．４２（ＩＨ，ｂｒ）． 化合物上４（８　１　９ｍｇ．２．７　３ｍｍｏｌ）に
０．５ＮＮａＯＨ（１６ｍｆｆ）を加え、室温で２時間
攪拌した。

反応溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮｍ
ｍで酸性（ｐＨ２．７）とＬ，、食塩で飽和シタ後、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾
燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去すると化合物１
　５（４　９　０ｍｇ．６　３％）が淡黄色泡状物質と
して得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　”ｔｃｍ−’：　３３７０，　３２５０．
　２９８０．　１７１０，　１６２０．ｍａｘ １５１０，　　１３９０． ’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄｓ）
δｐｐｍ：　１．３６（９Ｈ．ｓ），１．６５（３Ｈ．
ｓ），２．８５（２Ｈ，ｄ．Ｊ　＝　６．５Ｈｚ），４
．１９（ＩＨ，ｍ）．７．２２（ＩＨ，ｄ，Ｊ−８．６
Ｈｚ）．化合物上５（３　０　０ｍｇ．　１．０　５ｍ
ｎ＋ｏｌ）に４Ｎ塩化水素一ジオキサン（４−）溶液を
加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物に
エチルエーテルを加え、デカンテーションした（３回）
。沈澱物を乾燥させると目的とする化合物１６（２５０
ｍｇ，７２％）が無色粉末として得られた。

Ｉ　　Ｒ　　ｙ　ＫＢ’　　ｃｍ−’　二　３４５０．
　　２９８０．　　１７２０，　　１６４０．　　１５
００．ｍａｘ １３８０． ’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｄ　２　０　）δｐｐｍ
：　１．７９（３Ｈ，ｓ），　３．２３（ＩＨ，ｄｄ，
Ｊ＝　１５．４．６．６Ｈｚ），　３．３２（ＩＨ，ｄ
ｄ，Ｊ＝　１５．４．６．６Ｈｚ），　４．３５（ＬＨ
，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．Ｓ　ＩＭＳ（ｍ／ｚ）１　８
　７（Ｍ＋Ｈ）”実施例７ アルゴン気流中室温で（Ｓ　）　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルグルタミン酸　ａ−メチルエステ
ル（２．２　６ｇ．８．６　５ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ２）溶液にＮ，Ｎ’一カルボニルジ
イミダゾール（１−６８ｇ．１０．３６ｍｍｏｌ）を加
え、６時間攪拌した。反応溶液に２−メチルマロン酸モ
ノメチルエステルのマグネシウム塩（２．７　２ｇ，８
．６　５＋＋ｏｙｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌し
た。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ２）に溶
解させ、水を加え不溶物をろ過して除く。ろ液を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を、ＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（ｉ
酸ナトリウム）した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフイ−（２．５ｃｍｘ３Ｑｃｍ；
酢酸エチルーヘキサンー゛ｌ：２→１：ｌ）に付すと（
Ｓ　）−’２　−　ｔａｒｔ−ブトキシ力ルポニルアミ
ノ−６−メチル−５−オキソー１．７一へブタンニ酸　
ｌ−メチル　７−エチルエステル（１．０３ｇ，３４％
）が無色油状物質として得られｌこ。

Ｉ　Ｒ　ｖ　”ｔｃｍ−’：　３３８０．　２９９０，
　１７５０．　１７１０．　１５１０．ｍａｘ １４４５．　１３６０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δｐｐｍ：１．２７（３Ｈ
，ｔ，．１；−７Ｈｚ），　１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ−
７．２Ｈｚ）．　１．４４（９Ｈ，ｓ）．　１．８０−
２．９０（４Ｈ，ｍ）．　３．５２（ｌＨ．ｑ．Ｊ−７
．２Ｈｚ）．　３．７５（３Ｈ，ｓ），４．２７（ＬＨ
．ｍ）．　５．１１（ＬＨ．ｍ）．アルゴン気流中（Ｓ
　）　−　２　−　ｔａｒｔ−ブトキシ力ルポニルアミ
ノ−６−メチル−５−オキソー１．７一へプタンニ酸　
１−メチル　７−エチルエステル（１．９　５ｇ，５．
６　３ｍｍｏｌ）のエタノール（３９ｔｆ２）溶液にヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（３９１ｍｇ．５．６３ｍｍｏ
ｌ）、炭酸ナトリウム（２　９　８ｍｇ．２−８　１ｍ
ｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流しｔ；。不溶物をろ別
し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィ−（２．５ｃｍＸ４０ｃｍ；酢酸エチ
ルーヘキサンーｌ：２→２　：　ｌ−酢［エチル→酢酸
エチルーメタノール−９；ｌ）に付すと化合物１　７（
４　２　３ｍｇ．２　４％）が淡黄色泡状物質として得
られた。

Ｉ　Ｒ　ｕ　ｎｅａＬｃｍ−’：　３３８０，　２９９
０．　１７４０．　１７１０．　１６８５，ｍａｘ １５１０．　１４４０．　１３８０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１．）δｐｐｍ：　１．４５（９
Ｈ，ｓ），　１．８１（３Ｈ．ｓ）．　１．８０−２．
８０（４Ｈ．ｍ）．　３．７８’（３Ｈ，ｓ），　４．
２１（ｌＨ．Ｔ！）．　５．３０（ＬＨ，ｄ，Ｊ−７．
４Ｈｚ）．化合物１　７（３　２　０ｍｇ，　１　．０
　２ｍｍｏｌ）に０．５Ｎ水酸化ナトリウム（５．７ｄ
）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチ
ルで洗浄後、水層を分取し、ｌＮ塩酸で酸性（ｐＨ２．
７）とし、食塩で飽和した後、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナｈ　ＩＪウ
ム）した。溶媒を留去すると化合物１　８（３　０　０
ｍｇ．９　８％）が淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　ｎｅａｔｃ＋ｎ−’：　３４００，　２９
８０．　１７２５，　１６９０，　１５２０，ｍａｘ １３７０． ’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δｐｐｍ：　　１．４６（
９Ｈ，ｓ），　　１．７９（３Ｈ，ｓ），　　１．９０
−２．７０（４Ｈ，ｍ），　４．２５（ＩＨ，ｍ）．　
５．５４（ＩＨ，ｄ．Ｊ−７．２Ｈｚ）． 化合物１　８（３　０　０ｍｇ，　１　．０ｍｍｏｌ）
に４Ｎ塩化水素一ジオキサン（６−）溶液を加え、室温
で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物にエチルエー
テルを加え、デカンテーションした（３回）。沈澱物を
乾燥させると化合物上９（２　７　８ｍｇ．８　１％）
が無色粉末とした得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　ＫＢｒａｍ−’：　３３５０．　２９００
，　１７４５．　１６３０．　１５６０．ｍａｘ １５００，　１２１０． ’Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ：　１．７７（３Ｈ
，ｓ）．　２．２６（２Ｂ，ｍ）．　２．８１（２Ｈ，
ｍ），　４．０８（ＩＨ，ｍ）．Ｓ　ＩＭＳ（ｍ／ｚ）
２０　１（Ｍ＋Ｈ）”実施例８ アルゴン気流中室温で（Ｒ　）−Ｎ　−　ｔｅｒｔ−ブ
トキシ力ルボニルグルタミン酸　σ−メチルエステル（
２．２　６ｇ，８．６　５ｍｍｏｌ）のテトラヒド口フ
ラン（５０ｍｌ２）溶液にＮ，Ｎ’一カルボニルジイミ
ダゾール（１．６　８ｇ．　１　０　．３　６ｍｍｏｌ
）を加え、６時間攪拌した。反応溶液に２−メチルマロ
ン酸モノメチルエステルのマグネシウム塩（２．９　９
ｇ．９．５　０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌
した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ２）に
溶解させ、水を加え不溶物を濾過して除く。ろ液を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を、ＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（
硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィー（２．５ｃｍＸ　４　０
　ｃｍ　；酢酸エチルーヘキサン−１：２→１：ｌ−）
に付すと（Ｒ）−　２−ｔｅｒｔ−ブ１・キシ力ルポニ
ルアミノ−６−メチル−５−オキソー１．７一へプタン
ニ酸　ｌ−メチル　７−エチルエステル（１．８８ｇ，
６３％）が無色油状物質として得られた。

ｒ　Ｒ　ｙ０ｅａｔｃｍ−’：　３３７０．　２９８０
．　１７４０，　１７１０．　１５１０，ｍａＸ １４４５．　　１３６０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）δｐｐｍ：１．２７（３Ｈ
，ｔ．Ｊ−７Ｈｚ）．　１．３４（３８，ｄ，Ｊ−７．
２Ｈｚ），　１．４４（９Ｈ．ｓ）．　１．８０−２．
８０（４Ｈ，ｍ）．　３．５２（ｌＨ．ｑ．Ｊ−７．２
Ｈｚ）．　３．７４（３Ｂ，ｓ）．４．２５（ＩＨ．ｍ
）．　５．１０（ＩＨ．Ｉ＋＋）．アルゴン気流中（Ｒ
　）−２　−　ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−メチル−５一才キソー１．７一へプタンニ酸　ｌ−
メチル　７−エチルエステル（１．７　４ｇ，５．０　
４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｇ）溶液にヒドロキ
シルアミン塩酸塩（３５０ｍｇ．５．０　４　ｍｍｏ！
）、炭酸ナトリウム（２　６　７ｍｇ．２．５　２ｍｍ
ｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。不溶物をろ別し、
ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロ
マトグラ７｛−（２．５ｃｍＸ４０ｃｍ；酢酸エチルー
ヘキサンーＪ：２峠２：ｌ→酢酸エチル→酢酸エチルー
メタノール−９：ｌ）に付すと化合物１旦（４　７　４
ｍｇ，３　０％）が淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　０ｅａｔｃＮ’：　３３８０，２９９０＋
　１７４０，１７１０，１６８５，ｍａｘ １５１０．　１４４０．　１３６０． ’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑｓ）δｐｐ
ｍ：　１．４６（９Ｈ．ｓ）．　　１．８１（３Ｈ，ｓ
）．　１．８０−２．８０（４Ｈ，ｍ）．　３．７８（
３Ｈ，ｓ）．　４．１６（ＬＨ，ｍ）．　５．４２（Ｉ
Ｈ，ｄ，Ｊ−７．８Ｈｚ）．化合物主旦（４　７　０ｍ
ｇ，　１．５　０ｍｍｏｌ）に０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム（９．０ｔｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応
溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩酸で
酸性（ｐＨ２．７）とし、食塩で飽和した後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫
酸ナトリウム）した。溶媒を留去すると化合物ｉ±（３
　６　３ｍｇ．８　１％）が淡黄色泡状物質として得ら
れた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　”ｔｃｎ＋−’：　３３００，　２９７０
，　１７２０．　１６８０．　１６００．ｍａｘ １５１０．　１４４０．　１３７０． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７２ｓ）δｐｐｍ：　１．４６（
９Ｈ，ｓ）．　１．７９（３Ｈ，ｓ）．　１．８０−２
．８７０（４Ｈ，ｍ）．　４．２５（ＩＨ，ｍ）．　５
．５２（ＬＨ，ｄ，Ｊ−７．６｝１ｚ）． 化合物主±（３　６　３ｍｇ．　１　．２　１ｍｍｏｌ
）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン（６ａｌｌ）溶液を加え
、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物にエチ
ル二一テルを加え、デカンテーションした（３回）。沈
澱物を乾燥させると化合物２　２（３　５　５ｍｇ．８
　８％）が無色粉末として得られた。

Ｉ　Ｒ　ｙ　ＫＢｒｃｍ−’：　３４２０．　２９４０
，１７２０．１６４０．　１５６０，ｍａｘ １５００，　　１２５０． ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ：　１．７７（３Ｈ，
ｓ），　２．２６（２Ｈ，Ｉｌ１）．　２．８１（２Ｈ
，ｍ）．　４．０８（１Ｂ，ｍ）．Ｓ　［ＭＳ（ｍ／ｚ
）２　０　１（Ｍ＋Ｈ）”試験例 化合物（１）の脳内グルタメート受容体への親和性を下
記方法により調べＩ；。

［方法］脳内興奮性アミノａ（とくにグルタメート）の
受容体は、前述したようにＮＭＤＡタイプ，キス力レー
ト（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ）タイプおよびカイネート
（ｋａｉｎａｔｅ）タイプの３種に分類されている。

ＮＭＤＡタイプの受容体のリガンド（受容体に高い親和
性を有する放射性物質）としては３Ｈ−ＣＰＰ　［３　
−　（２　＝　ｃａｒｂｏｘｙｐｉｐｅｒａｚｉｎ　−
　４　−　ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ−　１　−ｐｈｏｓｐｈ
ｏｎｉｃ　ａｃｉｄ］を、キスカレートタイプの受容体
のりガンドとしては’Ｈ−ＡＭＰＡ（ＤＬ−ａ　−　ａ
ｙｎｉｎｏ　−　３　−　ｈｙｄｒｏｘｙ　−　５　−
　ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ−　４　−ｐｒｏｐ
ｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）を、また力イネートタイブの受
容体のリガンドとしては３Ｈ一カイニン酸を使用した。

ラット前脳より調整した粗シナブス膜標本は５０ｍＭト
リス塩酸緩衝液（ｐＨ　７　．　１　）で４回洗浄し、
使用する時まで−２０℃で凍結保存し　ｔ二。

受容体結合実験の日に、凍結した粗シナブス膜標本を融
解し５０ｍＭ｝！Ｊス塩酸緩衝液（ｐＨ　７　．１）に
浮遊させ、３７℃の恒温下で３０分間インキユベートし
た。インキュベーション終了後、遠心分離（４　８　．
０　０　０　Ｘｇ）Ｌてシナプス膜を回収し、５０ｍＭ
トリス塩酸緩衝液で３回洗浄して、受容体結合実験に使
用した。

ＮＭＤＡリセプターの結合実験では、シナプス膜標本は
被験化合物の存在下と非存在下に、１０ｎＭのｓＨ−Ｃ
ＰＰと共に５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．１，Ｏ
０Ｃ）中で１５分間インキユベートした。その後、遠心
分離（１　８，ＯＯＯＸｇ．ＩＯ分間）して得られたシ
ナプス膜を含む沈渣（ベレット）は５０ｍＭトリス塩酸
緩衝液（ｐＨ７．１）で洗浄し、０．５−のプロトゾー
ル（Ｐｒｏｔｏｓｏｌ■，Ｎｅｗ　ＥｎｇｌａｎｄＮｕ
ｃ　ｆｅａｒ社製）に溶解した。キス力レート及びカイ
ネートリセプターへの結合を調べる場合には、シナブス
膜標本は被験化合物の存在下あるいは非存在下に、５ｎ
Ｍ　３Ｈ−ＡＭＰＡ（キス力レートリセプター）あるい
は３Ｈ　−　Ｋａｉｎｉｃ　ａｃｉｄ（カイネートリセ
プター）と共に５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．１
，Ｏ’Ｃ）中で９０分間インキユベートした。

その後、インキュベーション溶液はワットマン（Ｗｈａ
ｔｍａｎ■，ワットマン社製）ＧＦ／Ｂフィルターを用
いて吸引ろ過し、そのフィルターは５０＋ｎＭトリス塩
酸緩衝液（ｐＨ７．１）で３回洗浄して、フィルター上
の放射活性を常法により測定した。受容体以外への結合
、すなわち非特異的結合は過剰の非放射性Ｌ−グルタミ
ン酸ナトリウム（ｌｍＭ）の存在下における結合量とし
、全結合量から非特異的結合量を差し引き、特異的結合
量を求めｔ；。

被験化合物の５０％抑制濃度（Ｉ　Ｃ．。）は３Ｈ−Ｃ
ＰＰ，’Ｈ−ＡＭＰＡ，あるいは”　Ｈ　−　Ｋａｉｎ
ｉｃ　ａｃｉｄの特異的受容体結合を５０％抑制する濃
度として求めた。

代表的な興奮性アミノ酸であるＬ−グルタミン酸ナトリ
ウム（以下、Ｇｌｕ−Ｎａと省略することもある）およ
び前記化合物の、上記３種のサブタイプ受容体に対する
親和性を第２表に示す。第２表から明らかなようにＧｌ
ｕ−Ｎａは３種のサブタイプ受容体に高い親和性を示し
、そのＩＣ，。値は０．１１−０．９８μＭであった。

また化合物１，上旦および２３はキス力レートタイプの
受容体に親和（以下余白）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素または低級アルキル基を、Ｒ＾２
   は保護されていてもよいアミノ基を、ＣＯＲ＾３はエス
   テル化されていてもよいカルボキシル基を、ｎは０〜３
   の整数をそれぞれ示す。］で表される化合物またはその
   塩を含有してなる脳機能改善剤。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素または低級アルキル基を、Ｒ＾２
   は保護されていてもよいアミノ基を、ＣＯＲ＾３はエス
   テル化されていてもよいカルボキシル基を、ｎは０〜３
   の整数をそれぞれ示す。ただし、ｎが２で、Ｒ＾１が水
   素で、Ｒ＾２がＮＨ＿２で、ＣＯＲ＾３がカルボキシル
   基である化合物を除く。］で表される化合物またはその
   塩。