JPH0383957A

JPH0383957A - 心臓および血管の肥大および肥厚の治療剤

Info

Publication number: JPH0383957A
Application number: JP2210564A
Authority: JP
Inventors: Wolfgang Linz; ヴオルフガング・リンツ; Bernward Scholkens; ベルンヴアルト・シエルケンス; Wolfgang Dr Scholz; ヴオルフガング・シヨルツ; Gabriele Wiemer; ガブリエーレ・ヴイーマー; Hansjoerg Urbach; ハンスイエルク・ウルバツハ; Rainer Henning; ライナー・ヘニング; Volker Teetz; フオルカー・テーツ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1989-08-11
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1991-04-09
Anticipated expiration: 2018-09-29
Also published as: PT94957A; AU6092090A; EP0417473A1; IL95327A; DD297063A5; IE64604B1; PT94957B; US5231083A; DE59002721D1; HU904966D0; NO903532D0; KR0185969B1; NO903532L; EP0417473B1; PL286442A1; PH30831A; NZ234836A; IL95327A0; FI903936A0; ZA906327B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、アンギオテンシン転換酵素を阻害する化合物
の経口または非経口的投与による心臓および血管の肥大
および／または肥厚の治療方法に関する。

上記した本発明に関連して殊に好適なものは次の式Ｉ（上式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、場合により置換された炭素原子数１〜８の脂
肪族基、場合により置換された炭素原子数３〜９の脂環
式基、場合により置換された炭素原子数６〜１２の芳香
族基、場合により置換された炭素原子数７〜１４のアリ
ール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）基、場合により
置換された炭素原子数７〜１４の脂環式−脂肪族基、ま
たは、ＯＲ”もしくはＳＲ”基であり、Ｒａは場合によ
り置換された炭素原子数１〜４の脂肪族基、場合により
置換された炭素原子数６〜１２の芳香族基、または場合
により置換された環原子数５〜１２のへテロ芳香族基で
あり、Ｒ１は水素、場合により置換された炭素原子数１〜６の
脂肪族基、場合により置換された炭素原子数３〜９の脂
環式基、場合により置換された炭素原子数４〜１３の脂
環式−脂肪族基、場合により置換された炭素原子数６〜
１２の芳香族基、場合により置換された炭素原子数７〜
１６のアリール脂肪族基、場合により置換された環原子
数５〜１２のへテロ芳香族基、または、必要な場合に保
護された天然に存在するα−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素、場合により
置換された炭素原子数１〜６の脂肪族基、場合により置
換された炭素原子３〜９の脂環式基、場合により置換さ
れた炭素原子数６〜１２の芳香族基、場合により置換さ
れた炭素原子数７〜１６のアリール脂肪族基であり、そ
してＲ４およびＲ５はこれらを支持する原子と共に、炭炭素
原子数４〜１５のへテロ環状単環式、二環式または三環
式環系を形成する）の化合物である。

このタイプの特に好適な環系は、次の群からのものであ
る。すなわちテトラヒトロインキノリン（Ａ）、デカヒ
ドロイソキノリン（Ｂ）、オクタヒドロインドール（Ｃ
）、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ）ピロール（Ｄ）、
２−アザスピロ（４，５）デカン（Ｅ）、２−アザスピ
ロ（４，４）ノナン（Ｆ）、スピロ〔（ビシクロ（２，
２，１）へブタン）　−２，３’−ピロリジン〕（Ｇ）
、スピロ〔（ビシクロ（２，２，２）オクタン）−２，
３’−ピロリジン〕（Ｈ）、２−アザトリシクロ（４，
３，０，１’・９〕デカン（１）、デカヒドロシクロへ
ブタ（ｂ）ピロール（Ｊ）、オクタヒドロインインドー
ル（Ｌ）、オクタヒドロシクロペンタ（ｃ）ピロール（
Ｍ）、２，３．３ａ、４，５．７ａ−へキサヒドロイン
ドール（Ｎ）、２−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサ
ン（Ｋ）で、これらの全ては場合により置換されうる。

しかしながら、非置換のものが好ましい。

いくつかのキラル原子を含む化合物の場合、ラセミ化合
物または、鏡像体のような全ての可能なジアステレオ異
性体、また様々なジアステレオ異性体の混合物が適して
いる。

適切な環状アミノ酸エステルは次の構造式をもつ。

好ましい実施態様は式Ｉの化合物を使用することを含む
。ここで式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数２
〜６のアルケニル、炭素原子数３〜９のシクロアルキル
、炭素原子６〜１２で、（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキル、（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、アミノメチル、（０８〜Ｇ４）−アル
キルアミノ、ジ（ｃ＋−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ
，〜Ｃ，）−アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、
カルボキシル、シアノおよび／またはスルファモイル、
によりモノ、ジまたはトリ置換されうるアリール、炭素
原子数１〜４のアルコキシ、アリールに関して上記のよ
うに置換されうる炭素原子数６〜１２のアリールオキシ
、環原子数５〜７または８〜ｌＯを有し、その１〜２の
環原子は硫黄または酸素原子でありモして／または１〜
４の環原子は窒素であって、アリールに関し上記したよ
うに置換され得る単環または二環式へテロアリールオキ
シ、アミノ−（ｃ＋−Ｃ４）−アルキル、（ｃ＋−Ｃ，）−
アルカノイルアミノ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
７〜Ｃ１，）−アロイルアミノ−（Ｃ，−Ｃ４）−アル
キル、（Ｃ８〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−
（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＳ−Ｃ１，）−アリー
ル−（０１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＳ−Ｃ１り一アリールー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル
アミノ−（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ１）−
アルキルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、ジー（Ｃ
，〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ，）−アルキ
ル、グアニジノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、イミダゾ
イル、インドリル、（ｃ＋’＝ｃｔ）−アルキルチオ、（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルチオ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アル
キル、アリール部分がアリールに関し上記しＩ；ように置換さ
れ得る（ＣＳ−Ｃ１，）−アリールチオ−（０１〜Ｇ４
）−アルキル、アリール部分がアリールに関し上記したように置換され
得る（Ｃ７〜Ｃｌ５）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−ア
ルキルチオ、カルボキシ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、カルボキシル
、カルバモイル、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ，）−アル
キル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル−（ＣＩ
−Ｃ，）−アルキル、アリール部分がアリールに関し上
記したように置換され得る（ｃｉ〜Ｃ１□）−アリール
オキシ−（ＣＩ−Ｃａ）−アルキル、またはアリール部
分がアリールに関し上記したように置換され得る（Ｃａ
〜Ｃ＋　ｚ）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルコキシ
であり、Ｒ１は水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数
２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、
炭素原子数３〜９のシクロアルキル、炭素原子数５〜９
のシクロアルケニル、（ＣＳ−Ｃ９）−シクロアルキル
−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ９）−シクロ
アルケニル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、炭素原子数６
〜１２を有しＲについて上記したように置換されうる、
場合により部分的に水素化されたアリール、（Ｃａ〜Ｃ
，□）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルまＩ；は
（ｃｙ〜Ｃ１，）−アロイル−（ＣＩまたはＣ２）−ア
ルキル（これらの両者は上記のアリールのように置換さ
れうる）、環原子５〜７または８〜１０を有し、そのｌ
〜２の環原子は、硫黄または酸素原子でありそして／ま
たは１〜４の環原子は窒素原子であって、上記のアリー
ルのように置換され得る単環または二環式の場合により
部分的に水素化されたヘテロアリール、または天然に存
在するσ−アミノ酸Ｒ’−ＣＨ（ＮＨｔ）−ＣＯＯＨの
、場合により保護された側鎖であり、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素、炭素原子
ｔ１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、
ジー（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルアミノ−（ＣＩ−Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルカノイルオキシ−（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルコキシ
カルボニルオキシ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ７
〜Ｃｌ５）−アロイルオキシ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキ
ル、（ｃｍ〜Ｃ，□）−アリールオキシカルボニルオキ
シ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、炭素原子数６〜１２の
アリール、（Ｃ２〜Ｃ＋　ｚ）−アリール−（ｃ　Ｉ−
Ｃ４）−アルキル、（Ｃユ〜Ｃ１）−シクロアルキルま
たは（Ｃ３〜Ｃ５）−シクロアルキル−ＣＣ，−Ｃ４）
−アルキルであり、そしてＲ６およびＲ５は、上述した意味を持つ。

特に好ましい実施態様は、式Ｉの化合物を使用すること
を含む。ここで式中、ｎは１または２であり、Ｒは（ｃ＋−ｃｉ）−アルキル、（ＣＺ〜Ｃ５）−アル
ケニル、（Ｃ３〜Ｃ９）−シクロアルキル、アミノ−（
Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキル、（ｃｇ〜Ｃ５）−アシルアミ
ノ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（ｃｙ〜Ｃ＋　３）−
アロイルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（、ｃ　
ｒ〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ
４）−アルキル、（Ｃ，〜ＣＩり一アリールー（Ｃ＋〜
Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１□）アリールであって（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒ
ドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ＋〜Ｃ，
）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルア
ミノおよび／または、メチレンジオキシでモノ、ジまた
はトリ置換されうるちの、または３−インドリル、殊に
メチル、エチル、シクロヘキシル、Ｌｅｒｋ−ブトキシ
カルボニルアミノ−（ＣＩ＝　０４　）−アルキル、ベ
ンゾイルオキシカルボニルアミノ−（ＣＩ−ｃ、）アル
キルまたはフェニルであって、このフェニルはフェニル
、（Ｃ，〜Ｃ１）−アルキル、（ＣＩまたはＣ１）−ア
ルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、アミノ
、（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ４
）−アルキルアミノ、ニトロおよび／またはメチレンジ
オキシによりモノまたはジ置換されうるものであるか、
またはメトキシの場合トリ置換されうるものであり、Ｒ１は水素または場合によってはアミノ、（Ｃ１〜ｃｉ
）−アシルアミノまたはベンゾイルアミノで置換されう
る（Ｃ，〜Ｃ５）−アルキル、または（ＣＺ〜ｃｉ）−
アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ５）−シクロアルキル、（Ｃ，
〜Ｃ９）−シクロアルケニル、（ＣＺ〜Ｃ７）−シクロ
アルキル−（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ＋　
ｚ）−アリールまたは部分的に水素化されたアリールで
、これらの各々は（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＩま
たはＣ３）−アルコキシまたはハロゲンで置換すること
ができ、または（Ｃ，〜Ｃ１，）−アリール−（Ｃ，〜
Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ７〜Ｃ＋　３）−アロイル
−（０１〜Ｃ１□）−アルキルで、これらの両者は上記
のアリール基で定義したように置換可能であり、または
環原子数５〜７または８〜ＩＯで、１〜２環原子は硫黄
または酸素原子でありモして／または１〜４環原子は窒
素原子である単環または二環式へテロ環式基、または天
然に存在する、場合により保護されたα−アミノ酸の側
鎖であるが殊に水素、（Ｃ，〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ
２またはＣ５）−アルケニル、場合によって保護された
リジン側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−エ
トキシベンジル、７エネチル、４−アミノブチルまたは
ベンゾイルメチルであり、Ｒ１およびＲ３は同一または異なる基であって水素、（
Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルケニル
まには（ｃｉ〜Ｃｌ２）−アリール−（ｃ＋〜Ｃ４）−
アルキルであるが、殊に水素、（０１〜ＣＩ）−アルキ
ルまたはベンジルであり、Ｒ４およびＲ５は上述の意味を有する。

特に好ましくは式Ｉの化合物において、ｎは２、Ｒはフ
ェニル　Ｒ１はメチル、Ｒ２およびＲ３は同一または異
なる（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキルまたは（ＣＦ〜Ｃ１゜）
−アラルキル例えばベンジルまたはニトロベンジル、Ｒ
４およびＲ５は一緒になって次式（上式中ｍはＯまたはｌでありｐは０，１または２であ
りＸは−ＣＨｚ−１−ＣＨｚ−ＣＨｚ−または一〇Ｈ−
ＣＨ−であるが、それはまたＸによりベンゼン環である
ように形成された６員環でありうる）の基である、式Ｉ
の化合物の使用である。

ここでおよび以下の記載においてアリールは好ましくは
場合により置換されたフェニル、ビフェニル、またはす
７チルを意味する。対応してこのことはアリールオキシ
およびアリールチオのようなアリールから誘導された基
に適用される。アロイルは特にベンゾイルを意味する。

脂肪族は、直鎖または側鎖であり得る。

環原子数が５〜７または８〜１０で、その１〜２環原子
が硫黄または酸素原子でありそして／またはそのｌ〜４
環原子が窒素原子である単環または二環式へテロ環式基
を意味する実例は、チエニル、ベンゾ（ｂ）チエニル、
７リル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、イミダゾリル、イソインドリル、インドリル、プ
リニル、キノリジニル、インキノリニル、フタラジニル
、ナフチリジニル、キノキザリニル、キナゾリル、シン
ノリニル、プテリジニル、オキサシリル、インオキサシ
リル、チアゾリルおよびインチアゾリルである。これら
の基もまた部分的にまたは完全に水素化されうる。

天然に存在するα−アミノ酸は、例えばＨｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（有機化学の方法）　Ｖｏｌ、
　Ｘ　Ｖ／　ｌおよびＸＶ／２に記述されている。

もし、Ｒ１が、例えば保護されたＳｅｒ、　　Ｔｈｒ。

Ａｓｐｓ　Ａｓｎ５　Ｇｌｕ、　Ｇｉｎ、　Ａｒｇ％Ｌ
ＹＳｓ　Ｈｙ　１％　Ｃ７５％０ｒｎＳＣ４ｔ、　Ｔｙ
ｒ、　Ｔｒｐ、　ＨｉｓまたはＩ（ｙｐのような保護さ
れた天然に存在するσ−アミノ酸の側鎖であるとすると
、好ましい保護基は、ペプチド化学（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ、　Ｖｏｌ、　Ｘ　Ｖ　／　ｌおよびＸＶ／２参
照）における慣用の基である。Ｒ１が保護されたリジン
側鎖である場合、既知のアミノ保護基、特にＺ、Ｂｏｃ
または（Ｃ＋　＝　Ｃａ　）−アルカノイルが好ましい
。チロシンの適切で好ましい〇−保護基は（ｃ＋””ｃ
ｓ）−アルキル、特にメチルまたはエチルである。

本発明による方法において次の化合物が特に有利に用い
うる。

Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−３−アラニル−Ｓ　−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベ
トキシ−３−シクロへキシル−プロピル）−５−アラニ
ル−５−１，２３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−リジル−５−１，２，３，４−テトラヒトロイ
ンキノリン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキ
シ−３−フェニル−プロピル）−〇−エチルー３−チロ
シルー３−１．２．３．４−テトラヒトロインキノリン
−３−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニルーグロピル
）−３−アラニル−３５−デカヒトロインキノリン−３
−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−３−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）　−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−３−カ
ルベトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−３−ア
ラニル−（２Ｓ、３ａＳ。

７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロビル
）−５−リジル−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−才クタヒ
ド口インドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベ
トキシ−３−シクロへキシル−プロピル）−３−リジル
−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール
ー２−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シ
クロへキシルーグロピル）−Ｓ−リジル−（２Ｓ、３ａ
Ｓ、７ａＳ）−オクタヒドロー２−カルボン醇Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−〇−メチルー５−チロシルー（２Ｓ。

３ａＳ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル）−プロビ
ル）−〇−エチルー５−チロシルー（２Ｓ、３ａＳ、７
ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−（３，４−ジメチル
フェニルーグロピル）−５−アラニル（２Ｓ　、　３ａ
Ｓ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−フルオロフェ
ニル）−プロピルツー５−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、
７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−プロピルツー３−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、
７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−プロピルツー５−アラニル−（２Ｓ　、
　３ａＳ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−（２Ｓ’、　３ａＳ　、　７ａ
Ｓ）−才クタヒド口インドール−２−カルボン酸Ｎ−（
１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）−５
−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）　−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベト
キシ−３−シクロへキシル−プロピル）−Ｓ−アラニル
−（２Ｓ、３ａＳ。

７ａＳ）−オクタヒドロインドール−カルボン酸Ｎ−（
１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）−５
−リジル−（２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ）オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−
３−シクロヘキシル−プロピル）−Ｓ−リジル−（２Ｓ
、３ａＲ。

７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−〇−エチルー５−チロシルー（２Ｓ　、　３ａＳ　
、　７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸Ｎ−（１−３−力・ルベトキシー３−フェニループロピ
ル）−Ｓ−アラニル−（２Ｓ　、　３ａＲ、７ａＲ）　
−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−
５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−リ
ジル−（２Ｓ　、　３ａＲ、７ａＲ）オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−
３−シクロへキシルーグロビル）−Ｓ−アラニル−（２
Ｓ、３ａＲ。

７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロへキシル−プ
ロピル）−〇−エチルー８−チロシルー（２Ｓ、３ａＲ
，７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−７エニルーグロビル
）−Ｓ−アラニル−（２Ｓ　、　３ａＳ　、　７ａＲ）
　−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１
−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）−０−
エチル−５−チロシル−（２Ｓ。

３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ポン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３，４−ジメチルフェニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ。

７ａＳ）−才クタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−フルオロフェ
ニル）−フロビル〕−５−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、
７ａＳ）−才クタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−プロピルツー５−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、
７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−プロピルツー８−アラニル−（２Ｓ　、
　３ａＳ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール＝２
−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロペンチルプロ
ピル）−５−アラニル−（２Ｓ　、　３ａＳ　、　７ａ
Ｓ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（
１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）−３
−アラニル−シス−エンド−２−アザビシクロ（３，３
，０）オクタン−３−５−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−５−リジル−シス−エンド−２−アザビシクロ（３
，３，０）オクタン−３−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロへキシル−プ
ロピル）−５−アラニル−シス−エンド−２−アザビシ
クロ（３，３，０）オクタン−３−５−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルボキシ−３−シクロへキシルーグロ
ビル）−５−アラニル−シス−エンド−２−アザビシク
ロ（３，３，０）オクタン−２−５−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−ブチル）−Ｓ−アラニル
−シス−エンド−２−アザビシクロ（３，３，０）オク
タン−３−５−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ
−３−（３，４−ジメトキシフェニルグロビル）−５−
アラニル−シス−エンド−２−アザビシクロ（３，３，
０）オクタン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチル−プ
ロピル）−５−アラニル−シス−エンド−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−〇−メチルー５−チロシルーシスーエンド−２−ア
ザビシクロ（３，３，０）−オクタン−３−ｓ−カルボ
ン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−〇−エチルー３−チロシルーシスーエンド−２−ア
ザビシクロ（３，３，Ｏ）オクタン−３−Ｓ−カルボン
酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−フルオロフェ
ニルーグロビル）−８−アラニル−シス−エンド−アザ
ビシクロ（３，３，０）オクタン−３−５−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル−プロピル）−３−アラニル−シス−エンド−２−
アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−Ｓ−カルボ
ン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−リジル−（２Ｓ　、　３ａＲ、６ａＳ）−オク
タヒドロペンタ（ｂ）ピロール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシルプロ
ピル）−リジル−（２Ｓ　、　３ａＲ、６ａＳ）オクタ
ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−ｊ−フェニル−プロピル
）−０−エチル−５−チロシル−（２Ｓ。

３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピ
ロール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−アラニル−２−（２Ｓ、３ａＲ，６ａＳ）オク
タヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−５−アラニル−２−アザスピロ−（４，５）デカン
−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３
−フェニル−プロピル）−〇−エチルー２−チロシルー
アザスピロ−（４，５）デカン−３−５−カルボン酸Ｎ
−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）
−５−リジル−２−アザスピロ−（４，５）デカン−３
−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シ
クロヘキシルプロピル）−８−アラニル−２−アザスピ
ロ−（４，５）デカン−３−３−カルボン酸Ｎ−（１−
Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ
−リジル−２−アザスピロ−（４，５）デカン−３−３
−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−３−アラニル−２−アザスピロ（４，
４）ノナン−３−３−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベ
トキシ−３−フェニル−プロピル）−〇−エチルー８−
チロシルー２−アザスピロ（４，４）ノナン−３−５−
カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−７ヱニループロピル
）−５−リジル−２−アザスピロ−（４，４）ノナン−
８−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ（４，４）ノ
ナン−３−５−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ
−３−シクロペンチル−プロピル）−５−アラニル−２
−アザスピロ（４，４）ノナン−３−５−カルボン酸Ｎ
−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチル−プロ
ピル）−５−リジル−２−アザスピロ（４，４）ノナン
−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３
−フェニル−プロピル）−５−アラニル−スピロ〔ビシ
クロ（２，２，１）へブタン−２，３′−ピロリジン〕
−５′−５−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−〇−エチルー５−チロシルースピロ〔ビシクロ（２
，２，１）へブタン−２，３′−ピロリジン）−５’−
３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−７’ロビ
ル）−５−リジル−スピロ〔ビシクロ（２，２，１）へ
ブタン−２，３′−ピロリジン〕−５′Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−５−アラニル−スピロ−〔ビシクロ（２，２
，１）へブタン−２，３′−ピロリジン）−５’−５−
カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−シクロへキシルーグ
ロビル）−５−リジル−スピロ−〔ビシクロ（２，２，
１）ヘプタン−２，３′−ピロリジン〕−５’−５−カ
ルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−７エニループロビル
）−８−アラニル−スピロ−〔ビシクロ（２，２，２３
オクタン−２，３′−ピロリジン〕−５′−３−カルボ
ン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニルーグロビル
）−〇−エチルーチロシルースピロー〔ビシクロ（２，
２，２）オクタン−２，３′−ピロリジン）−５’−５
−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニルーグロピル
）−５−リジル−スピロ−〔ビシクロ（２，２，２）オ
クタン−２，３′−ピロリジン〕−５′−５−カルボン
酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−シクロへキシルーグ
ロピル）−５−アラニル−スピロ−〔ビシクロ（２，２
，２）オクタン−２，３′−ピロリジン）−５’−Ｓ−
カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−７エニループロビル
）−３−アラニル−２−アザトリシクロ（４，３，Ｏ，
ｌ’−’）デカン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カル
ベトキシ−３−７エニルーグロビル）−〇−エチルー５
−チロシルー２−アザトリシクロ（４，３，０，１’・
”〕〕デカンー３−５−カルボン酸−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−７エニループロビル
）−５−リジル−２−アザトリシクロ（４，３，０，１
＠・９〕デカン−３−５−カルボン酸Ｎ−（１−３−カ
ルベトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−５−ア
ラニル−２−アザトリシクロ（４，３，０，１＠・９〕
デカン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロへキシルーグ
ロピル）−Ｓ−リジル−２−アザトリシフｔ：ｌ　（４
，３，Ｏ，ｌ＠＝’）デカ’７−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニルーグロビル
）−Ｓ−アラニル−デカヒドロシクロへブタ（ｂ）ピロ
ール−２−５−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ
−３−フェニル−プロピル）−〇−エチルー５−チロシ
ルーデカヒドロシクロへブタ（ｂ）ピロール−２−５−
カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−３−リジル−デカヒドロシクロへブタ（ｂ）ピロー
ル−２−３−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−
３−シクロヘキシル−プロピル）−３−アラニル−デカ
ヒドロシクロへブタ（ｂ）ピロール−２−３−カルボン
酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−５−リジル−デカヒドロシクロへブタ（ｂ）
ピロール−２−５−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−５−アラニル−トランス−オクタヒドロイソインド
ール−１−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−７エニループロビル
）−５−アラニル−シス−オクタヒドロイソインドール
−１−９−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３
−シクロへキシル−プロピル）−５−アラニル−トラン
ス−オクタヒドロインインドール−１’−３−カルボン
酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロへキシルーグ
ロビル）−５−アラニル−シス−オクタヒドロイソイン
ドール−１−３−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニルーグロビル
）−５−アラニル−シス−オクタヒドロシクロペンタＣ
Ｃ）ピロール−１−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロへキシルーグ
ロビル）−５−アラニル−シス−オクタヒドロシクロペ
ンタ〔Ｃ〕ピロール−１−Ｓ−カルボン酸−ベンシルエ
ステルＮ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロヘキシルーグ
ロビル）−８−リジル−シス−オクタヒドロシクロペン
タＣＣ）ピロール−１−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−アラニル−２，３，３ａ、４．５．７ａ　−ヘ
キサヒドロインドール−シス−エンド−２−５−カルボ
ン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−リジル−２，３，３ａ、４．５．７ａ−ヘキサ
ヒドロインドール−シス−エンド−２−８−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロへキシル−プ
ロピル）−Ｓ−リジル−２−アザビシクロ（３，１，Ｏ
）ヘキサン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルボ
キシ−３−７エニルーブロビル）−３−リジル−２−ア
ザビシクロ（３，１，Ｏ）ヘキサン−シス−エンド−３
−Ｓ−力ルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロペンチルクロ
ビル）−Ｓ−アラニル−２−アザビシクロ（３，１，０
）ヘキサン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキ
シ−３−フェニル−クロビル）−Ｓ−アラニル−シス−
エンド−２−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサン−３
−Ｓ−カルポン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル＞−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２−アザビシ
クロ（３，１，０）ヘキサン−３−５−カルボン酸これらの化合物は、例えばドイツ特許臼ＩＩＰ３．３３
３，４５５．２中に記述されている方法により調製され
うる。その中に記述されているｔｅｒＬ−ブチルまたは
ベンジル基は、酸性またはアルカリ性の加水分解により
、または貴金属を触媒とする加水素分解による既知の方
法でモノカルボン酸誘導体に転換される。リジン誘導体
のＮ“−ベンジルオキシカルボニル保護基は貴金属を触
媒とする加水素分解により除去される。上に列挙した化
合物は生理的に許容された酸または塩基（モノまたはジ
カルボン酸の場合）で対応する塩（例えば、塩酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩など）に転換され、本発明に従
って塩として使用される。

式１の化合物はアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の
阻害剤またはこのタイプの阻害剤の調製のための中間体
であり、また様々な病因の高血圧の抑制にも使用できる
。式１の化合物は、例えば、米国特許路４．１２９．５
７１号、米国特許路４．３７４，８２９号、ヨーロッパ
公開特許路７９．５２２号、ヨーロッパ公開特許路７９
．０２２号、ヨーロッパ公開特許路４９，６５８号、ヨ
ーロッパ公開特許路５１．３０１号、米国特許路４，４
５４．２９２号、米国特許路４．３７４．８４７号、ヨ
ーロッパ公開特許路７２，３５２号、米国特許路４．３
５０，７０４号、ヨーロッパ公開特許路５０，８００号
、ヨーロッパ公開特許路４６．９５３号、米国特許路４
，３４４．９４９号、ヨーロッパ公開特許路８４．１６
４号、米国特許路４，４７０．９７２号、ヨーロッパ公
開特許路６５．３０１号およびヨーロッパ公開特許路５
２，９９１号に開示されている。

また例えば、ラミプリル、エナラプリル、カプトグリル
、リジンプリル、ペリンドプリル、シラザプリル、ＲＨ
Ｃ３６５９、ＣＧＳ　１３９４５、ＣＧＳ　１３９２８
ｃ１ＣＧＳ　１４８２４Ａ、　Ｃｌ−９０６、ＳＣＨ３
１８４６、ジフェノグリル、ホセノブリル、アラセプリ
ルおよびその他のような、経口的に効果的なＡＣＥ阻害
剤もまた有利である。軽口の効果的な阻害剤は、例えば
ＢｒｕｎｎｅｒらがＪ、　　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　７（Ｓｕｐｐｌ、　Ｉ　）　（
１９８５）　５２−５ｌｌに開示されている。

好ましいＡＣＥ阻害剤はヨーロッパ公開特許路７９．０
２２号に開示されている式■ （上式中、Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジルである）のも
の、特にＲがエチル（ラミプリル）である式■の化合物
が好ましい。

追加的に好ましいのは、ヨー口ツバ公開特許第８４．１６４号に開示された式■ （上式中、Ｒ４は水素、（ＣＩ”Ｃ４）−アルキルまたはベンジル
である）のＡＣＥ阻害剤、特にＲ４がエチルである式■
の化合物である。

本発明による方法を応用して、上記のアンギオテンシン
転換阻害剤をサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒトなどのよ
うな哺乳類に投与することが可能である。本発明による
使用に対して適切な化合物は、便宜上薬剤製品への通例
の方法で混合される。それらは、カプセル、錠剤、外被
錠剤、溶液、軟膏、乳剤のような通例の投与形およびデ
ポ剤形に変換されうる。この活性化合物はまた、適切で
ある場合には、マイクロカプセルの形で存在させうる。

この生成物は許容される有機または無機添加剤、例えば
、造粒助剤、粘着剤および接合剤、潤滑剤、懸濁剤、溶
剤、抗菌剤、湿潤剤および防腐剤を含有することができ
る。経口および非経口投与の形が好ましい。

式１の化合物は、０．００１ｍｇ／に９〜２０ｍｙ／ｋ
ｇ、特に０．００５ｍ５／ｋｇ〜ｌ　１１１９／に９の
投与量で１日に１〜３回投与可能である。

細胞の増殖および膨化を引き起こす成長因子は、高血圧
およびアテローム性動脈硬化斑点の発展中に観察される
ように高血圧の結果として心臓肥大の進展に、そして血
管の平滑筋の肥大および肥厚に重大な寄与をする。

文献からアンギオテンシン■はこのタイプの成長因子で
あることが知られている。アンギオテンシン■による筋
肉細胞の処理はホスホリパーゼＣの刺激（Ｊ、Ｂｉｏｌ
、Ｃｈｅｍ、２６０．８９０１（１９８６））、細胞間
のカルシウムの移動（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｔｏｎ、　７
゜４４７（１９８８））、Ｎａ”／Ｈ＋交換の活性化（
Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、２６２．５０５７（１９８７））およびタン
パク質合成および。−ホスプロトンフーゲン（ｃ−ｆｏ
ｓｐｒｏｔ−ｏｏｎｃｏｇｅｎａ）に対するメツセンジ
ャーＲＮＡの誘導の活性化（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、
２６４（１９８９））を引き起こす。さらに、アンギオ
テンシン■はＰＤＧＦおよびＥＧＦのような別の成長因
子の増殖作用を可能にする（Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ（１９８７）、Ｆ　２９９）。これらのアンギオテ
ンシン■の記述された作用は主に局部的に合成されたペ
プチドにより引き出される。それゆえアンギオテンシン
■の形成の部分的予防能力がある化合物は、血管の平滑
筋および心筋の肥大および肥厚に対する作用を持つべき
である。本発明者らは今や驚くべきことにアンギオテン
シン転換酵素阻害剤は、まだ抗高血圧作用を示さない投
与量でも、アンギオテンシン■の記述された栄養効果を
なくすことを見い出した。

各々の場合のＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−３−アラニル−シス−エンド−２−ア
ザビシクロＣ３，３，０）オクタン−３−Ｓ−カルボン
酸（式■）による結果は、以下の実施例として提出する
。

実験の記述心臓肥大を、腹部大動脈の収縮により故意にラットに生
じさせた。−旦これが完全に確立された動物の集団に式
■の化合物を１ｍｇ／に９／ｄ（抗高血圧投与量）また
は１０μｇ／　ｋｇ／　ｄ　（非抗高血圧投与量）で、
３週間経口投薬した。その物質は投与されずに模擬操作
を経験させた動物の対照集団を試験に含めた。３週間後
動物を殺して、心臓の重量、左心室壁の厚さ、および心
筋のタンパク質含有量を測定した。２種の九理された集
団において得られた値は明らかに減少しており、模擬操
作を経験した対照と見分けがつかなかった。

本発明による方法により心臓および血管の肥大および肥
厚の治療用に投与される形態を次の実施例に示す。式１
の化合物は実施例に類似した投与のための適切な形に変
換可能である。

実施例　１本発明により心臓および血管の肥大および肥厚の治療に
経口投与するために使用される試薬の調製１０ｍｇのｌ−Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−１ｓ、３Ｓ。

５Ｓ−２−アザビシクロ−（３，３，Ｏ）オクタン−３
−カルボン酸を各々、含む１０００個の錠剤を次の助剤
と共に調製した。

コーンスターチゼラチン微結晶セルロースステアリン酸マグネシウム４０ｇ６５ｇ２．５ｇ２．５ｇＮ−（１−３−カルベトキシ−３−７エニループロビル
）−Ｓ−アラニル−ＩＳ、３５．５Ｓ−２−アザビシク
ロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸とコーンス
ターチをゼラチン水溶液と混合した。この混合物を乾燥
し、粉砕して粒状物とした。微結晶セルロースおよびス
テアリン酸マグネシウムをこの粒状物と混合した。得ら
れた粒状物を打錠して各々ＩＯ＋９のＡＣＥ阻害剤を含
有する１０００個の錠剤にした。これらの錠剤は心臓お
よび血管の肥大および肥厚の治療に使用可能であった。

実施例　２各々１＋ＩＩｇのＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フ
ェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−Ｉｓ、３Ｓ。

５Ｓ−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−
カルボン酸を含有する１０００個の錠剤を実施例１に記
述した混合物中にこの化合物の１ｇを使用して実施例１
と同様にして調製した。

実施例　３各々ｌＯＴｎｇのＮ−（１−５−カルベトキシ−３−フ
ェニル−プロピル）−５−アラニル−（２Ｓ。

３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸塩酸塩を含有する１０００個の錠剤を実施例１と
同様にして調製した。

実施例　４各々ｌｒＲｇのＮ−（１−３−カルベトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−５−アラニル−（２Ｓ。

３ａＲ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸塩酸塩を含有する１０００個の錠剤を実施例２と
同様にして調製した。

実施例　５ゼラチンカプセルを各々１０ｍｇのＮ−（１−５−カル
ベトキシ−３−フェニル−プロピルＳ−アラニル−ＩＳ
，３Ｓ，５Ｓ−　２−アザビシクロ（３．３．０）オク
タン−３−カルボン酸を含有する次の混合物で満たした
。

（３．３．０）オクタン−３−カルボン酸ステアリン酸
マグネシウムｅラクトース１４ｍｇこれらのカプセルは、粥腫心臓（　ａｔｈｅｒｏｃａｒ
ｄｉａｃ）および血管の肥大および肥厚の治療に使用可
能であった。

実施例　６各々１ｍｇのＮ−　（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−ｉｓ，３Ｓ。

５Ｓ−２−アザビシクロ（３．３．０）オクタン−３−
カルボン酸を含有するゼラチンカプセルを１０１１１９
の活性化合物を使用して同様に調製した。

実施例　７心臓および血管の肥大および肥厚の治療用の注射液の調
製を以下に述べる。

ン酸メチルパラベンプロピルバラベン塩化ナトリウム注射用水Ｎ−（１−５−カルボキシ−３−フェニルーグロビル）
−５−アラニル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸、防腐剤およ
び塩化ナトリウムを３ｇの注射用水に溶解し、注射用水
で５Ｑに希釈した。この溶液を無菌濾過し、殺菌済みの
びん中に無菌的に小分けし、殺菌したゴム栓で密封した
。各々のびんは５ｉｆｆの溶液を含んでいた。

実施例　８心臓および血管の肥大および肥厚の治療用に使用できる
錠剤をＮ−（１−５−カルベトキシ−３−７エニルーグ
ロビル）−５−アラニル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザ
ビシクロ［：３．３．Ｏ）オクタン−３５−カルボン酸
の代わりに、Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）
−Ｓ−アラニル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸またはＮ−（１−５−カルボキシ−３−７エニループロビル）
−Ｓ−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ−オクタヒトａ
インドール−２−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カル
ベトキシ−３−フェニルプロピル）−５−アラニル−シ
ス−２，３，３ａ、４，５゜７ａ−へキサヒドロ〔１Ｈ
〕　インドール−２−Ｓ−エンド−カルボン酸またはＮ−（１−５−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）
−Ｓ−アラニル−シス−２，３，４，４ａ。

５．７ａ−ヘキサヒドロ〔ｌＨ〕インドール−２３−エ
ンド−カルボン酸またはＮ−（１−５−カルボキシ−３−フェニループｌ：Ｔピ
ル）−３−！Ｊジルー　１５．３Ｓ、５Ｓ−２−７ザビ
シクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸またはＮ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−５−アラ＝　ルー　１ｓ、３Ｓ、５Ｓ−２−
アザビシクロ［３，３，０）オクタン−３−カルボン酸
またはＮ−（１−３−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロ
ピル）−Ｓ−リジル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシ
クロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸を使用し
たことを除いて実施例１に記述したようにして調製した
。

実施例　９注射用溶液を、Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−７ｚ
ニル−プロピル）−５−アラニル−１Ｓ、３Ｓ、５Ｓ−
２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボ
ン酸の代わりに、Ｎ−（１−３−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）
−Ｓ−アラニル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸またはＮ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−５−アラニル−２５，３ａＲ，７ａＳ−才クタヒド
ロインドール−２−カルボン酸塩酸塩またはＮ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニルーグロビル）
−Ｓ−アラニル−２Ｓ　、　３ａＲ、７ａＳ−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−
カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−５−
アラニル−シス−２゜３　、３ａ　、　４　、５　、７
ａ−ヘキサヒドロ（ＩＨ）インドール−２−５−エンド
−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）
−Ｓ−アラニル−シス−２，３，３ａ、４゜５．７ａ−
ヘキサヒドロ（ＩＨ）インドール−２−Ｓ−エンド−カ
ルボン酸またはＮ−（１−カルボキシ−３−７エニループロビル）−Ｓ
−リジル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロ（３，
３，０）オクタン−３−カルボン酸まｔ；はＮ−（１−５−カルベトキシ−３−シクロヘキシル）−
８−アラニル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロＣ
３，３，０）オクタン−３−カルボン酸まＩこはＮ−（１−５−カルボキシ−３−シクロヘキシルーグロ
ビル）−Ｓ−リジル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシ
クロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸を使用し
たことを除いて実施例７に記述した手順と同様にして調
製した。

Claims

【特許請求の範囲】１）有効量のアンギオテンシン転換酵素阻害剤またはそ
の生理学的に許容される塩の投与による哺乳動物の心臓
および血管の肥大および肥厚の治療方法。２）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、場合により置換された炭素原子数１〜８の脂
肪族基、場合により置換された炭素原子数３〜９の脂環式基、場合により置換された炭素原子数６〜１２の芳香族基、場合により
置換された炭素原子数７〜１４のアリール脂肪族基、場
合により置換された炭素原子数７〜１４の脂環式脂肪族基、または、ＯＲ＾
ａもしくはＳＲ＾ａ基であり、Ｒ＾ａは場合により置換された炭素原子数１〜４の脂肪
族基、場合により置換された炭素原子数６〜１２の芳香族基、または場合により置換された
環原子数５〜１２のヘテロ芳香族基であり、Ｒ＾１は水素、場合により置換された炭素原子数１〜６
の脂肪族基、場合により置換された炭素原子数３〜９の脂環式基、場合により置換された炭素原子数４〜１３の脂環式−脂肪族基、場
合により置換された炭素原子数６〜１２の芳香族基、場合により置換された炭素原子数
７〜１６のアリール脂肪族基、場合により置換された環
原子数５〜１２のヘテロ芳香族基、または、必要な場合
に保護された天然に存在するα−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なり、水素、場合に
より置換された炭素原子数１〜６の脂肪族基、場合により置換された炭素原子数３〜９の脂環式基、場合により置換された炭素原子数６〜１２の芳香族基、場合により置換された炭
素原子数７〜１６のアリール脂肪族基であり、そしてＲ＾４およびＲ＾５はこれらを支持する原子と共に、炭
素原子数４〜１５のヘテロ環状単環式、二環式または三
環式環系を形成する）のアンギオテンシン転換酵素阻害剤の投与による哺乳動
物の心臓および血管の肥大および肥厚の治療方法。３）Ｒ＾４およびＲ＾５が、これらを支持する原子と共
に場合により置換された、テトラヒドロイソキノリン、
デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロインドール、オ
クタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール、２−アザスピ
ロ〔４，５〕デカン、２−アザスピロ〔４，４〕ノナン
、スピロ〔（ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン）−２，
３′−ピロリジン〕、スピロ〔（ビシクロ〔２．２．２
〕オクタン）−２，３′−ピロリジン〕、２−アザトリ
シクロ〔４，３，０，１＾６＾，＾９〕デカン、デカヒ
ドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール、オクタヒドロイソイ
ンドール、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール、
２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール
および２−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンからな
る群の１員である式 I の化合物を投与する請求項１ま
たは２記載の方法。４）式 I （式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数２
〜６のアルケニル、炭素原子数３〜９のシクロアルキル、炭素原子６〜１２を有し、（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ、メチレン
ジオキシ、カルボキシル、シアノおよび／またはスルファモイル、炭素原子数１〜４のアルコキシによりモノ、ジまたはトリ置換されうるアリール、炭素原子６〜１２を有し、アリールに関して上記のように置換されう
るアリールオキシ、環原子５〜７または８〜１０を有し、その１〜２の環原子は硫黄ま
たは酸素原子でありそして／または１〜４の環原子は窒素であって、アリールに関し上記したように置換されうる単環または二環式ヘテロアリールオキシ、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ
＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
コキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
ル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ
＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−
（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ
−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
、グアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、イミダ
ゾール、インドリル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチ
オ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）−アルキル、アリール部分がアリールに関し上記したように置換され得る（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
チオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、アリール部分がアリールに関し上記したように置換され得る（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、カルボキシ−（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、カルボキシル、カルバモ
イル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
ルキル、アリール部分がアリールに関し上記したように置換され得る（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
オキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、またはアリー
ル部分がアリールに関し上記したように置換され得る（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシであり、Ｒ＾１は水
素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６の
アルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭素原子数３〜９のシクロアルキル、炭素原子数５〜９のシクロアルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル−
（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−
シクロアルケニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、炭
素原子６〜１２を有しアリールに関し上記したように置
換されうる、場合により部分的に水素化されたアリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ
＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アル
キル（両者は上記のアリールのように置換されうるものとする）、環原子５〜７または８〜１０を有し、そ
の１〜２の環原子は、硫黄または酸素原子でありそして／または１〜４の環原子は窒素原子であって、上記のアリールのように置換されうる単環または二環式の場合により部分的に水素化されたヘテロアリール、または天然に存在するα−アミノ酸Ｒ＾１−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの、場合によ
り保護された側鎖であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一または異なり、水素、炭素
原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
＿５）−アルカノイロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルオキ
シ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１
＿３）−アロイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
ル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシカルボニ
ルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、炭素原子６
〜１２のアリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）
−シクロアルキルまたは（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロア
ルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであり、そしてＲ＾４およびＲ＾５は、上述した意味を持つ）の化合物
を投与する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。５）〔Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ〕−Ｎ−（１−カルベトキシ
−３−フェニル−プロピル）−アラニル−オクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸を投与する請求項１〜４の
いずれかに記載の方法。６）Ｎ−〔１−（Ｓ）−カルベトキシ−３−フェニル−
プロピル−（Ｓ）−アラニル〕−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ
−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を投与する
請求項１〜４のいずれかに記載の方法。７）〔Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ〕−Ｎ−〔（１−カルベトキ
シ−３−フェニル−プロピル）−アラニル〕−デカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸を投与する請求項１〜
４のいずれかに記載の方法。８）〔Ｓ，Ｓ，Ｓ〕−Ｎ−〔（１−カルベトキシ−３−
フェニル−プロピル）−アラニル〕−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸を投与する請求項１〜４のい
ずれかに記載の方法。９）〔Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ〕−Ｎ−（１−カルベトキシ
−３−フェニル−プロピル）−アラニル−２−アザビシ
クロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸を投与す
る請求項１〜４のいずれかに記載の方法。１０）Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン−３−５−カルボン酸を投
与する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。１１）Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２，３，３ａ
，４，５，７ａ−ヘキサヒドロインド−ル−２−５−カ
ルボン酸を投与する請求項１〜４のいずれかに記載の方
法。１２）エチルエステルの代わりに、対応するジカルボン
酸を投与する請求項５〜１１のいずれかに記載の方法。１３）アンギオテンシン転換酵素阻害剤を経口的にまた
は非経口的に投与する請求項１または２記載の方法。１４）アンギオテンシン転換酵素阻害剤が投与に適切な
形態とするために薬学的に適したビヒクルおよび助剤と
配合される請求項１または２記載の方法。１５）心臓および血管の肥大および肥厚の治療用薬剤と
しての投薬用の請求項１〜１２のいずれかに記載の式
I の化合物、およびその生理学的に許容される塩。１６）心臓および血管の肥大および肥厚の治療のための
投薬用の請求項１〜１２のいずれかに記載の式 I の化
合物、またはその生理学的に許容される塩からなる薬剤
。１７）心臓および血管の肥大および肥厚の治療のための
請求項１〜１３のいずれかに記載の式 I の化合物また
は請求項１６記載の薬剤の使用。１８）心臓の肥大および肥厚の治療のための請求項１〜
１４のいずれかに記載の方法。１９）血管の肥大および肥厚の治療のための請求項１〜
１４のいずれかに記載の方法。