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JPH0380792B2 - - Google Patents

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Publication number
JPH0380792B2
JPH0380792B2 JP61051595A JP5159586A JPH0380792B2 JP H0380792 B2 JPH0380792 B2 JP H0380792B2 JP 61051595 A JP61051595 A JP 61051595A JP 5159586 A JP5159586 A JP 5159586A JP H0380792 B2 JPH0380792 B2 JP H0380792B2
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JP
Japan
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formula
mice
days
substances
physiologically acceptable
Prior art date
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JP61051595A
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JPS61212590A (ja
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Shoineman Kaaruuhaintsu
Deyurukuhaimaa Uarutaa
Burumubatsuha Yurugen
Rimuberuto Mihiaeru
Shoruremaa Hansuururitsuhi
Deikunaite Geeruharuto
Zetoratsueku Hansuuhaararuto
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
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Publication of JPH0380792B2 publication Critical patent/JPH0380792B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
簡単に体液免疫および細胞免疫として表示され
る生体の防御機構は病原性変化を惹起しそして有
害でありうる異物、特に微生物または新生物細胞
を中和および除去するために共同作業することは
知られている。 免疫学的調査では、内部または外部因子により
誘発される免疫活性の低下と感染疾患または腫瘍
疾患の増加との間には関係があることが示されて
いる。それと並んで免疫系の機能の変化により他
の疾患が生ずる。これには例えば自己免疫疾患ま
たは免疫複合体により惹起される疾患が包含され
る。それゆえ免疫刺激剤、すなわち受容者の免疫
活性を変化、好ましくは高めることができ、そし
てそれらの高い効力および良好な受容性ゆえに身
体の防御力を支えるための巾広い使用を許容する
物質が長い間求められてきた。免疫の刺激に関し
証明されているものの例にはBCGおよびC.
Parvum、さらに結核菌の抽出物おびブルセラエ
の抽出物があげられる。 しかしながらこれらの物質は使用に供されるよ
うな濃度で、例えば種々の規模における局所的な
肉芽腫のような明らかな副作用を生ずる。これら
物質の正確な性質に対する知識の欠如ゆえに臨床
的な結果についての妥当な再現性を伴う系統的研
究が困難となつている。従つてこの関連では例え
ば目下集中的に研究されている低分子免疫刺激剤
でありそして一般に科学的な参照物質であるベス
タチン（Bestatin）のような、化学的に限定され
た物質でありそして毒性が少ない新規な免疫刺激
剤が所望されている。 今驚くべきことに、本発明による化合物が例え
ば羊赤血球へのDTH反応、単核性食細胞の活性
化および著明なCSF活性において示されるように
高い免疫刺激作用および免疫復活作用を有するこ
とが見出された。これらの免疫刺激効果は例えば
感染に対する拮抗力の増大においても観察されう
る。その上本発明による化合物は驚くべきことに
例えばマウスのB16−黒色腫に対する細胞増殖抑
制作用を有する。 従つて本発明は化学的に限定されており、低い
毒性しか有せずそしてそのまままたは他の活性化
合物と組み合せて価値ある医薬を構成する免疫薬
理学上および細胞増殖抑制上有効な物質の種類に
ついて記載するものである。本発明による化合物
はマウスの静脈注射において1000mg／Kgより大き
いLD50値を有する。脊椎動物好ましくは温血哺
乳動物にとつて有効な免疫モジユレーター量およ
び細胞増殖抑制量は非経口または経口投与で約
0.5〜約100mg／体重Kgの範囲にあり、その際有毒
な副作用は示されず従つて免疫系の疾患の治療に
非常に良好に適する。 すなわち本発明は一般式 〔式中、ｎは１〜５、好ましくは３である〕を
有する化合物およびその生理学的に受容しうる
塩、それらの製造方法およびそれらを含有する免
疫刺激、免疫復活および細胞増殖抑制処置のため
の医薬に関する。 式の化合物は生理学的に受容しうる塩の形
態、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、
例えば好ましくはNa、Ｋ、CaまたはMg塩の形
態または例えばアンモニウム塩または置換アンモ
ニウム塩例えばNH4 +塩、エタノールアンモニウ
ム塩、ジエタノールアンモニウム塩、トリアルキ
ルアンモニウム塩例えばトリエチルアンモニウム
塩、テトラアルキルアンモニウム塩、または塩基
性アミノ酸例えばリジンまたはアルギニンとの塩
の形態でも存在しうる。 本発明はさらに本発明による式の化合物の製
法にも関する。その製法は式 を有する複素環式チオ化合物を式 HOOC−（CH2）o−Ｘ （） （式中、ｎは前述の定義を有しそしてＸはハロ
ゲン原子を表す）を有するアルキル化剤と反応さ
せることからなる。 本発明による式の化合物はまた式 の複素環式化合物を式 HOOC−（CH2）o−SH （） （式中、ｎおよびＸは前述の定義を有する）の
チオール化合物と反応させ、次いで所望によりそ
れ自体知られた方法でそのカルボキシル基をその
生理学的に受容しうる塩に変換することによつて
も調製されうる。 式およびにおけるＸは容易に置換されうる
基例えばハロゲン好ましくは塩素、臭素または沃
素、またはOSO2R3（ここでR3は１〜４個の炭素
原子を有するアルキル好ましくはメチル、ハロゲ
ン−C1〜C4−アルキル好ましくはトリフルオロ
メチルまたは場合により置換されていてもよいフ
エニル好ましくはフエニルまたはｐ−トリルを表
わす）を表わす。 反応は水溶液中でか、有機溶媒例えばアルコー
ル特に低級アルコール例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノールまたはイソプロパノール中で
か、エーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサン中でか、ジメチホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、メ
チルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル
またはここにあげた溶媒の混合物中にて実施され
うる。反応を水、および水と混和しないかまたは
部分的にしか混和しない溶媒、例えば酢エチル、
ジエチルエーテル、メチレンクロリド、クロロホ
ルムまたはトルエンからなる二相系中で実施する
ことが好都合でありうる。 好ましい溶媒としては例えば水、メタノール、
エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランおよ
びジオキサンであげられよう。 前記製法を促進させるには等モルないし約10倍
モル量までの塩基性物質例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウ
ムを添加することが必要でありうる。有機塩基、
例えばアミン好ましくはジエチルアミン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
ピリジン、ピペリジン、Ｎ，N′−ジメチルピペ
リジン、モルホリンまたはＮ−メチルモルホリン
も使用されうる。 反応を二相系中にて実施する場合は、相転移触
媒例えば四級アンモニウム塩好ましくはテトラブ
チルアンモニウムクロライド、テトラブチルアン
モニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム
ヨーダイド、硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム、ベンジルトリメチルアンモニウムブロマイ
ド、ベンジル−ジメチル−ｎ−ドデシルアンモニ
ウムブロマイドまたは第三ホスホニウム化合物例
えばエチルトリオクチルホスホニウムブロマイド
およびヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロ
マイドを添加することが好都合でありうる。 反応は約−20℃から使用された溶媒または溶媒
混合物の沸点までの温度、好ましくは約＋５℃か
ら沸までの温度で実施されうる。 この活性物質は単独で投与されるかまたは例え
ば細菌、糸状菌またはウイルスにより惹起される
感染および腫瘍疾患に好ましい影響を及ぼす１種
類またはそれ以上、好ましくは１種類の他の医薬
と組み合わされうる。本発明によれば活性物質は
非経口のみならず経口で投与されうる。非経口投
与には製剤上受容しうる担体好ましくは例えば落
花生油またはゴマ油のような植物油中の活性化合
物の溶液または懸濁液、ならびにアルコール例え
ばエタノール、プロパンジオールまたはグリセリ
ンまたはこれらの混合物中における活性化合物の
アルコール性溶液が適当である。水溶液の調製に
は活性化合物は好ましくは水溶性の、生理学的に
受容しうる塩の形態で使用される。製剤は慣用の
助剤および付形剤を含有しうる。これらには例え
ば充填剤、乳化剤、潤滑剤および緩衝物質および
風味矯正剤があげられる。 以下にマウスの免疫応答への化合物の作用およ
びそれらの種々の生体内標準法における免疫刺激
活性を例示して説明する。引用された種々の試験
法は周知のように免疫刺激剤およびそれらの活性
物質の評価に特に良好に適するものである。 実験 １ 羊赤血球に対する遅延型の細胞免疫反応に及ぼ
す作用（遅延型過敏症、DTH） 体重18〜20ｇの雌のNMRl系マウス５匹ずつの
群に１匹当り羊の赤血球106個または109個を静脈
から投与した。羊の赤血球は免疫学において細胞
免疫反応おび体流免疫反応発現用の標準試物質
（抗原）と見見なされる。特にこの試験は免疫系
のＴ−細胞依存性成分（Ｔ−ヘルパー細胞）の機
能性についての情報を与えるものである。実施例
３で得られた試験物質（〔２−（３−カルボキシ−
１−プロピルチオ）−４−メチル−１，３−チア
ゾール−５−イル〕−酢酸）を−３、−２、−１お
よび０日目に生理食塩溶液中濃度10〜100mg／Kg
にてそれぞれ腹腔内および経口投与した。５日後
に各動物にそれぞれ２×108個の羊赤血球を足の
裏に注射しそして24時間後に足の腫脹について測
定した。足の腫脹は遅延型の皮膚反応（遅延型過
敏症、DTH）により誘起されそして、専門家に
知られているように、細胞免疫応答の尺度である
〔Collins氏他の「J.Immunol.」101，830〜845
（1968）〕。第１表にまとめられている結果は、本
発明により得られる物質の投与により例えば106
または109個の羊赤血球を用いる免疫後で細胞免
疫応答の上昇を来たすことを示している。最適の
刺激はこの実験においては試験物質20〜40mg／Kg
の投与で観察されうる。
【表】
【表】
【表】 実験 ２ 非特異的な免疫の刺激に及ぼす影響−単核食細
胞の活性化 ここでは実施例３で得られた試験物質が６〜８
週令のNMR1系マウスの腹膜マクロフアージの
刺激に及ぼす影響について調べた。雌のマウスに
非経口または経口径路で試験物質を25mg／Kg、50
mg／Kg、100mg／Kgおよび200mg／Kgの量で与え
た。対照群には緩衝された食塩溶液が投与され
た。注射３日後マウスを殺し、そして動物の腹膜
マクロフアージをその活性化状況について調査し
た。マクロフアージ活性化の尺度としてリソソー
ム酵素（β−ガラクトシダーゼ、β−グルクロニ
ダーゼおよびＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミ
ニダーゼ）の分泌が測定された。もう一つの面で
は比較しうるマクロフアージ培養液中にて飲細胞
運動をコロイド状の金（ 198Au）のとり込みに
より−専門家に知られているように−調査するこ
ともできた。マクロフアージにおける酸化的代謝
の高さはその活性化状況のもう一つの尺度として
用いられる。この活性はバイオルメート
（Biolumate）を用いて化学ルミネセンスを測定
することにより測定される。 この目的には直径30mmのペトリ皿中でマクロフ
アージ３×106個をTC199−培地１mlとまたは丸
底ポリエチレン管中マクロフアージ106個を培地
100μlと（化学ルミネセンス測定のため）、CO25
％および37℃で培養した。 １時間培養したのち、浮遊する細胞を除去する
ため培養物を洗浄した。次に化学ルミネセンス
（管培養物）を直接測定し、一方ペトリ皿をさら
に37℃で24時間培養しそして次に培養液中の酵素
活性および飲細胞運動活性を測定した。下記の結
果が得られた。
【表】 NMRl系マウスを実施例３で調製された試験物
質で非経口的ならびに経口的に処理するといずれ
もマクロフアージ活性が刺激されそしてそれゆえ
このものは免疫刺激作用を有する。従つて酵素ラ
ジカルの発生およびそれと結びついた測定しうる
光線を伴うマクロフアージでの酸化的代謝が明ら
かに増大する。25mg／Kg以上の薬用量では非経口
ならびに経口投与においてマクロフアージ活性の
薬量依存性上昇がみられる。 第３表から、対照マウスのマクロフアージは少
量のリソソーム酵素（β−グルケロニダーゼ、β
−ガラクトシダーゼ、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グ
ルコサミダーゼ）しか培養上澄み液中に放出しな
いことが引き出される。試験物質で非経口または
経口的に72時間処置したマウスの単核食細胞は前
記酸ヒドラーゼ（β−Glu、β−GalおよびＮ−
Ac−Glu）を明らかにより多く分泌しそしてそれ
ゆえすべての測定された酵素において対照より優
れていることが識別されうる薬量−効果曲線を示
す。試験物質がマクロフアージ活性に対して刺激
作用を有しておりそして酵素放出の高まりに寄与
することは明らかである。
【表】 単食細胞における飲細胞運動活性の定量的測定
はDavies氏他の方法に従い実施された（Davies，
P.氏他の「Biochem.Biophys.Res.Com.」、52，
627，1973）。これには粒子寸法20nmおよび比活
性４〜12mCi／Aumgを有する放射性の、コロイ
ド状の金（ 198Au）が利用された。第４表の結
果は飲食細胞運動効率に及ぼす実施例３で得られ
た試験物質の効果について示している。本発明に
る化合物で処置された動物のマウス腹膜マクロフ
アージによるコロイド状の金（ 198Au）の飲細
胞運動は未処置運動のマクロフアージと比較して
有意にかつ薬量に依存して高い。
【表】 実験 ３ カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）
感染に対するBalb／Ｃ−マウスの抵抗力の増
大 ａ） 治療処置 慢性的なカンジダ・アルビカンス感染の治療処
置においては雌のBalb／Ｃ−マウス（１群当り
16匹）に（第０日目）カンジダ・アルビカンス
（2.5×105CFV／マウス）を静脈内感染させた。
感染が起こたのち動物を連続する13日間（第３〜
15日）実施例３で得られた試験物質で腹腔内処置
した。濃度は0.5、2.0、5.0、10.0、30.0、および
60.0mg／Kgであつた。対照動物には生理食塩溶液
が与えられた。第19および24日目に動物の尿をと
りそして細菌数を測定した。26日目に動物を殺し
そして腎臓の細菌数および壊死形成を判定した。 第５表では試験物質がすべての濃度において尿
および腎臓中の細菌数および腎臓壊死形成を低下
させたことが示される。最適の活性は0.5〜5.0
mg／Kgで観察された。従つて化合物の治療的投与
により慢性的な感染経路の明らかな改良が達成さ
れうる。
【表】 ｂ） 抗昔菌剤との組み合せ治療 この実験においては実施例３で得られた試験物
質を抗真菌剤ケトコナゾール（Ketoconazol）
〔Nizoral 、Janssen社製〕と一緒に使用した。
雌のBalb／Ｃ−マウス（１群当り15匹）にカン
ジダ・アルビカンス（106CFV／マウス）を静脈
感染させた（第０日目）。３種類の群が形成され
た。第１群は生理食塩溶液で処置し、第２群には
連続する７日間（第−１〜６日目）ケトコナゾー
ル70mg／Kgを経口投与した。第３群にはケトコナ
ゾールに加え試験物質２mg／Kgを第３〜30日目に
10回（３日に１回）腹腔内注射した。死亡した動
物の数を毎日記録し、そして１群中の50％の動物
が死亡する時点（T50）を測定した。第６表で
は、ケトコナゾールおよび試験物質の組み合せを
与えられた動物がケトコナゾール単独しか与えら
れなかつた動物よりも明らかにより高い生存時間
（T50）を有することが示される。 第 ６ 表 抗真菌剤と試験物質との組み合せ T50値日数 群 50 １ 対 照 ８ ２ ケトコナゾール 70mg／Kg（第−１〜６日目、経口） 18 ３ ケトコナゾール 70mg／Kg（第−１〜６日目、経口）＋試
験物質 ２mg／Kg（腹腔内10回、第３〜30日目、
３日に１回） 30 実験 ４ B16−黒色腫の転移に及ぼす影響 B16−黒色腫の転移を治療するために雌の
C57B1／６−マウス（１群当り10匹）に２×105
個の生きているB16−黒色腫細胞を用いて原発性
腫瘍を誘発させた。これらの腫瘍の切除後にB16
−黒色腫は肺に転移しそして動物が死亡した。動
物を腫瘍誘発後切除、第３、５、７、９、11およ
び13日前または後に実施例３で得られた試験物質
50mg／Kgで腹腔内処置した。肺における肉眼で視
認しうる転移の数を原発生腫瘍の切除後第14、
17、21、25および28日目に測定した。 第７表から判るように、B16−黒色腫の肺転移
数は処置された動物群においては対応する対照動
物におけるよりも明らかにより少なかつた。
【表】 実験 ５ 骨髄コロニー形成への影響 ここでは６〜８週令B2D2F1系マウスにおける
骨髄コロニーの周激に及ぼす実施例３で得られた
試験物質の影響が調査された。雌のマウスに試験
物質を2.5および５mg／Kgの薬用量で腹腔内投与
した。１日後動物を殺し、骨髄細胞を単離しそし
て一般に知られた方法（Metcalf氏の
「Immunology」21，427，1971およびStanley氏
他の「J.Exp.Med.」143，631，1979）により培
養した。骨髄コロニーを発達させるには、「CSF」
（コロニー刺激因子）源として慣用の如くＬ−細
胞上澄み液（15％）が使用された。培養開始８日
後にコロニーを数えた。第８表から判るように、
試験物質2.5または５mg／Kgの１回投与により生
体外でCSF（コロニー刺激因子）添加の下および
添加なしで骨髄細胞コロニー形成の明白な増大を
生ずる。
【表】 以下に、実施例３に記載の〔２−（３−カルボ
キシ−１−プロピルチオ）−４−メチル−１，３
−チアゾール−５−イル〕−酢酸の急性毒性デー
タを示す。 LD50（mg／Kg） マウス..（経口投与） ＞1000 i.v.（静脈内投与） 707 ラツトP.O. ＞1000 i.v. ＞1000 以下の実施例により本発明を説明するが、本発
明はそれらに限定されるものではない。 実施例 １ （２−カルボキシメチルチオ−４−メチル−
１，３−チアゾール−５−イル）酢酸 ２−メルカプト−４−メチル−１，３−チアゾ
ール−５−イル酢酸7.6ｇを2N−水酸化ナトリウ
ム溶液50ml中に溶解させそしてブロム酢酸6.9ｇ
を加える。この混合物を蒸気浴上３時間加熱しそ
の間PHは2N HaOHを添加することにより８に保
つ。冷却後この溶液を過しそして酸性となす。
生成物6.5ｇが得られる。融180℃。 元素分析値：C8H9NO4S2（297.3）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：38.8 3.7 5.7 25.9 実測値：38.6 3.6 5.6 25.5 1H−NMR（d6−DMSO）：δ（ppm）： 2.25（ｓ，CH3−チアゾール，3H） 3.70（ｓ，５−CH2−チアゾール，2H） 3.93（ｓ，２−CH2−Ｓ−チアゾール，2H） 実施例 ２ 〔２−（２−カルボキシ−エチルチオ）−４−メ
チル−１，３−チアゾール−５−イル〕酢酸 ２−メルカプト−４−メチル−１，３−チアゾ
ール−５−イル酢酸3.14ｇを11N−水酸化ナトリ
ウム溶液40ml中に溶解させそして３−クロロプロ
ピオン酸2.16ｇを加える。さらに1N−NaOH溶
液10mlを添加したのちこの混合物を蒸気浴上５時
間加熱する。この溶液を酸性となしそして冷却し
て結晶化を完結させる。これを過しそして酢酸
エチルから２回再結晶すると生成物2.5ｇが得ら
れる。融点124℃。 元素分析値：C9H11NO4S2（261.3）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：41.4 4.2 5.4 実測値：41.3 4.2 5.4 水から再結晶することにより水化物が得られ
る。1.0ｇから0.9ｇが得られ、融点93℃である。 元素分析値：C9H11NO4S2（261.3）xH2O（279.3）
として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：38.7 4.7 5.0 22.9 実測値：39.2 4.8 4.9 23.1 1H−NMR（d6−DMSO）：δ（ppm）： 2.17（ｓ，４−CH3−チアゾール，3H） 2.61および3.21（2xt，Ｊ＝７Hz，−CH2CH2−，
4H） 3.72（ｓ，４−CH2−チアゾール，2H） 実施例 ３ 〔２−（３−カルボキシプロプ−１−イル−チ
オ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
イル〕−酢酸 工程 １ 〔２−（３−メトキシカルボニル−プロプ−１
−イル−チオ）−４−メチル−１，３−チアゾ
ール−５−イル〕−酢酸 ２−メルカプト−４−メチル−１，３−チアゾ
ール−５−イル酢酸−４−メトキシベンジルエス
テル9.27ｇを乾燥DMF100ml中に溶解させそして
無水の、粉砕された炭酸カリウム7.0ｇを加える。
この懸濁液に４−クロロ酪酸メチルエステル4.5
ｇを滴下する。この混合物を室温で６時間攪拌
し、過しそして溶媒を除去する。粗生成物をシ
リカゲルでのクロマトグラフイーにより酢酸エチ
ル／シクロヘキサン（１：１）を用いて精製す
る。生成物フラクシヨンから溶媒を除去したのち
約20mlのメチレンクロリド中に溶解させそしてト
リフルオロ酢酸10mlを加える。この混合物を室温
で30分間攪拌し、溶媒を真空下に除去し、残留物
を2N−炭酸水素ナトリウム溶液100ml中にとり、
これを酢酸エチルで抽出する。水相を酸性となし
そして新たに合計300mlの酢酸エチルを用いて抽
出する。有機相をMgSO4で乾燥しそして溶媒を
除去する。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル
から再結晶すると工程１の生成物3.5ｇが得られ
る。融点80℃。 1H−NMR（CDCl3中）： δ＝3.66（ｓ，3H） δ＝2.0〜2.5（ｍ，4H， ） δ＝2.31（ｓ，3H） δ＝3.45（巾広ｓ，1H） δ＝3.71（ｓ，2H） δ＝3.16（ｔ，Ｊ＝７Hz 2H） 工程 ２ 〔２−（３−カルボキシプロプ−１−イル−チ
オ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
イル〕酢酸 工程１で得られた化合物3.5ｇをメタノール20
ml中に溶解させそしてNaOH0.8ｇおよび水10ml
と室温で６時間攪拌する。この混合物を蒸発乾固
させ、新たに水にとりそして2N−HCl溶液を用
いて酸性化する。沈殿した生成物を過しそして
酢酸エチルから再結晶する。生成物1.8ｇが得ら
れる。融点121℃。 元素分析値：C10H13NO4S2（275.3）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：43.6 4.7 5.1 23.3 実測値：43.8 4.9 5.0 23.0 1H−NMR（d6−DMSO）：δ＝2.20（ｓ，４−
CH3−チアゾール，3H） 1.70〜2.60（ｍ，２−CH2CH2S−チアゾール，
4H） 3.15（ｓ，HOOCCH2−，2H） 3.73（ｓ，５−CH2COOH，2H） 実施例４〜５は実施例３におけると同様にして
合成された。 実施例 ４ 〔２−（４−カルボキシ−ブチルチオ）−４−メ
チル−１，３−チアゾール−５−イル酢酸 融点110〜１℃。 元素分析値：C11H15NO4S2（289.3）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：45.7 5.2 4.8 実測値：45 5.4 4.7 1−NMR（d6−DMSO）： δ＝1.6および2.2および3.1（それぞれｍ，−
（CH2）4−8H） 2.23（ｓ，４−チアゾール−CH3，3H） 3.72（ｓ，５−CH2−チアゾール，2H） 実施例 ５ 〔２−（５−カルボキシ−ペンチル−チオ）−４
−メチル−１，３−チアゾール−５−イル酢酸 融点128〜９℃。 元素分析値：C12H17NO4S2（303.2）として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：47.5 5.6 4.6 実測値：47.6 5.7 4.5 1−NMR（d6−DMSO）： δ＝1.5および2.2および3.2（それぞれｍ，−
（CH2）5−10H） 2.20（ｓ，４−CH3−チアゾール，3H） 3.76（ｓ，５−CH2−チアゾール，2H）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、ｎは１〜５であることができる）で表
    されるスルフイド、およびその生理学的に受容し
    うる塩。 ２ ｎが３である特許請求の範囲第１項記載のス
    ルフイド。 ３ 式 の化合物を式 HOOC−（CH2）o−Ｘ （） （式中、ｎは１〜５であることができそしてＸ
    はハロゲン原子を表す）を有するアルキル化剤と
    反応させ、次いで所望によりそれ自体知られた方
    法でそのカルボキシル基を生理学的に受容しうる
    塩に変換することからなる下記式 （式中、ｎは前述の定義を有する）で表される
    スルフイドの製造方法。 ４ 式 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す）の化合物を
    式 HOOC−（CH2）o−SH （） （式中、ｎは１〜５であることができる）の化
    合物と反応させ、次いで所望によりそれ自体知ら
    れた方法でそのカルボキシル基を生理学的に受容
    し得る塩に変換することからなる下記式 （式中、ｎは前述の定義を有する）で表される
    スルフイドの製造方法。 ５ 一般式 （式中、ｎは１〜５であることができる）で表
    される化合物を含有する免疫刺激および免疫復活
    のための薬剤。 ６ 感染または腫瘍疾患に対し有効な物質の１種
    類またはそれ以上をさらに付加的に含有すること
    からなる特許請求の範囲第５項記載の薬剤。 ７ 一般式 （式中、ｎは１〜５であることができる）で表
    される化合物を含有する細胞増殖抑制処置のため
    の薬剤。 ８ 感染または腫瘍疾患に対し有効な物質の１種
    類またはそれ以上をさらに付加的に含有すること
    からなる特許請求の範囲第７項記載の薬剤。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047540A (en) * 1987-12-17 1991-09-10 Shionogi & Co., Ltd. Lipid derivatives
DE3816603A1 (de) * 1988-05-16 1989-11-30 Behringwerke Ag Verwendung des thiazol-derivates tiprotimod zur herstellung eines mittels zur therapie von virusinfektionen
DE3915094A1 (de) 1989-05-09 1991-01-10 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl-essigsaeure und deren ester
TW252112B (ja) * 1993-08-19 1995-07-21 Pfizer
JP2001517666A (ja) * 1997-09-23 2001-10-09 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール誘導体
ES2314100T3 (es) * 2001-05-03 2009-03-16 Monsanto Technology Llc Derivados de piruvato.
TWI359810B (en) * 2004-11-04 2012-03-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivative containing thiazole rin
MX2011004505A (es) 2008-10-29 2011-05-31 Merck Sharp & Dohme Derivados novedosos de bencimidazol ciclico, utiles como agentes antidiabeticos.
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA3190644A1 (en) * 2020-08-26 2022-03-03 Paul E. Adams 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazole ("dmtd") metal salt derivatives

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR837278A (fr) * 1937-10-02 1939-02-07 Materiel Telephonique Dispositifs de sondage utilisant des ondes électro-magnétiques
US2776976A (en) * 1952-10-21 1957-01-08 Monsanto Chemicals Halogen substituted unsaturated thiazolylthioethers
US2886487A (en) * 1955-08-22 1959-05-12 Ortho Pharma Corp Quaternary ammonium salt and n-thiotrichloromethyl hydantoin vaginal composition
BE591151A (fr) * 1959-05-28 1960-11-23 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de mono- et dihydrazino-triazines.
AT238200B (de) * 1962-03-27 1965-01-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
FR1509975A (fr) * 1965-10-21 1968-01-19 Geigy Ag J R Dérivés de l'imidazole et leur préparation
LU53029A1 (ja) * 1967-02-21 1968-08-27
US4139635A (en) * 1967-02-21 1979-02-13 L'oreal Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea
US4035492A (en) * 1967-02-21 1977-07-12 L'oreal Oral treatment of seborrhea with cysteamine derivatives
US3950542A (en) * 1967-02-21 1976-04-13 L'oreal Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea
FR7303M (ja) * 1967-03-07 1969-09-29
US3671643A (en) * 1969-09-15 1972-06-20 Oreal Treatment of excessive sebaceous glands secretion with substituted cysteamine compounds
DE2129012A1 (de) * 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
DE2165554A1 (de) * 1971-12-30 1973-07-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,2,4triazin-5-on-derivaten
US3907822A (en) * 1973-06-11 1975-09-23 Squibb & Sons Inc Anti-inflammatory (2-benzimidazoylthio)alkylamidoximes
DE2359922A1 (de) * 1973-12-01 1975-06-05 Hoechst Ag (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB1462521A (en) * 1974-02-11 1977-01-26 Wyeth John & Brother Ltd Triazole derivatives
US4107438A (en) * 1974-09-30 1978-08-15 Victor Lafon Cyclic phenylsulphinyl-amidine derivatives
FR2285867A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Lafon Labor Derives du diphenylsulfoxyde
US4022607A (en) * 1975-06-09 1977-05-10 Sandoz, Inc. Substituted oxazoles and thiazoles as herbicides
DE2533605A1 (de) * 1975-07-26 1977-02-03 Bayer Ag Antiparasitenmittel
DK345676A (da) * 1975-07-31 1977-02-01 Wellcome Found Fremgangsmade til fremstilling af et oralt administrerbart farmaceutisk preparat
US4002624A (en) * 1976-01-26 1977-01-11 The Dow Chemical Company Substituted-3-thio-1,2,4-triazines
US4202901A (en) * 1976-03-04 1980-05-13 Ciba-Geigy Corporation 2-Pyridinecarbonitrile compounds
US4018923A (en) * 1976-03-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents
FR2368278A1 (fr) * 1976-10-25 1978-05-19 Fabre Sa Pierre Nouveaux medicaments antalgiques contenant des triazines 1-2-4
US4182769A (en) * 1977-02-09 1980-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
CH634306A5 (de) * 1977-04-12 1983-01-31 Ciba Geigy Ag Benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und anthelmintische mittel enthaltend diese verbindungen als wirkstoffe.
AT367296B (de) * 1977-04-12 1982-06-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur kurativen und prophylaktischen bekaempfung von parasitaeren helminthen
US4251527A (en) * 1977-05-17 1981-02-17 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
IL54728A (en) * 1977-05-17 1983-06-15 Diamond Shamrock Corp Substituted 1,2,4-triazines and pharmaceutical compositions containing them
US4157392A (en) * 1977-05-17 1979-06-05 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
US4396625A (en) * 1980-05-13 1983-08-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Treatment of glaucoma or ocular hypertension and ophthalmic composition
US4379159A (en) * 1980-10-16 1983-04-05 E. I. Du Pont De Nemours & Company Antiinflammatory 2-substituted-thio-4,5-dihydro-4,5-diaryl-1H-imidazoles
US4451471A (en) * 1981-03-18 1984-05-29 Ciba-Geigy Corporation Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same
DE3118126A1 (de) * 1981-05-07 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Sulfenamide zur verwendung in arzneimitteln
DE3216416A1 (de) * 1982-05-03 1983-11-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heteroarylthiovinyl-verbindungen, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3336846A1 (de) * 1983-10-11 1985-04-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 2-mercaptothiazolderivate, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung von 2-mercaptothiazolderivaten in arzneimitteln
ZA854550B (en) * 1984-06-18 1986-04-30 Smithkline Beckman Corp Leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US4762848A (en) 1988-08-09
PH24659A (en) 1990-09-07
ES552841A0 (es) 1988-01-16
JPS6452719A (en) 1989-02-28
DE3508665A1 (de) 1986-09-18
AR247738A1 (es) 1995-03-31
AU584993B2 (en) 1989-06-08
PT82167B (pt) 1988-07-29
HU199441B (en) 1990-02-28
DE3683172D1 (de) 1992-02-13
HUT44524A (en) 1988-03-28
GR860648B (en) 1986-07-11
ATE70973T1 (de) 1992-01-15
JPS61212590A (ja) 1986-09-20
DK108686A (da) 1986-09-13
AU5460686A (en) 1986-10-16
NO167386B (no) 1991-07-22
IE860631L (en) 1986-09-12
CA1268769A (en) 1990-05-08
FI860981A (fi) 1986-09-13
ZA861779B (en) 1986-10-29
NO860907L (no) 1986-09-15
IL78090A (en) 1991-08-16
FI87203B (fi) 1992-08-31
FI860981A0 (fi) 1986-03-10
PT82167A (de) 1986-04-01
NZ215425A (en) 1990-01-29
KR940002255B1 (ko) 1994-03-19
ES8801505A1 (es) 1988-01-16
DK165110C (da) 1993-03-01
DK165110B (da) 1992-10-12
EP0194572A1 (de) 1986-09-17
KR860007235A (ko) 1986-10-10
FI87203C (fi) 1992-12-10
NO167386C (no) 1991-10-30
IE58875B1 (en) 1993-12-01
IL78090A0 (en) 1986-07-31
DK108686D0 (da) 1986-03-10
EP0194572B1 (de) 1992-01-02

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