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JPH0377862A - Bicyclo(2,2,1)heptane derivative, purification and its production - Google Patents

Bicyclo(2,2,1)heptane derivative, purification and its production

Info

Publication number
JPH0377862A
JPH0377862A JP1212727A JP21272789A JPH0377862A JP H0377862 A JPH0377862 A JP H0377862A JP 1212727 A JP1212727 A JP 1212727A JP 21272789 A JP21272789 A JP 21272789A JP H0377862 A JPH0377862 A JP H0377862A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
reaction
acid
compound shown
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1212727A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Hirohisa Wakatsuka
若塚 弘久
Shinsuke Hashimoto
信介 橋本
Nobuyuki Hamanaka
浜中 信行
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP1212727A priority Critical patent/JPH0377862A/en
Publication of JPH0377862A publication Critical patent/JPH0377862A/en
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

NEW MATERIAL:A compound shown by formula I. EXAMPLE:(5Z)-6-[3-(4-Bromobenzenesulfonylaminomethyl)bicyclo[2,2,1]hep tan-2- yl]hex-5-enoic acid cyclohexylamine salt. USE:An intermediate for producing thromboxane A2 antagonist. A purification process is simplified and the compound shown by formula I can be industrially produced. PREPARATION:A compound shown by formula III according to the reaction formula is subjected to Wittig reaction in an inert organic solvent such as THF in the presence of a base to give a compound shown by formula II. Then this compound is reacted with 1-1.5 equivalent cyclohexylamine in an inert organic solvent such as methylene chloride to give a compound shown by formula II. Then the prepared compound shown by formula I is crystallized, isolated and then returned to an acid to give the purified compound shown by formula II. The compound shown by formula II is esterified with n-decanol to give a compound shown by the formula A, a thromboxane A2 antagonist.

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は医療品として有用な式 で示されるビシクロ[2,2,1]へブタン誘導体の新
規な製造方法および新規な中間体に関する。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to a novel method for producing a bicyclo[2,2,1]hebutane derivative represented by the formula and a novel intermediate useful as a medical product.

[従来の技術] 式(A>で示される化合物は、i・日ンボキサンA2拮
抗剤として特願昭63−197180号にその製造方法
とともに開示された化合物である。
[Prior Art] The compound represented by the formula (A>) is a compound disclosed as an i-daymboxane A2 antagonist in Japanese Patent Application No. 197180/1983 together with its production method.

特願昭63−197180号明細書には、式(A>で示
される化合物は、下記の反応工程式に従って合成できる
旨の開示がある。
Japanese Patent Application No. Sho 63-197180 discloses that the compound represented by formula (A>) can be synthesized according to the following reaction scheme.

反応工程式中の各配りは下記の意味を表わず。Each position in the reaction scheme does not represent the following meaning.

なお、必要な部分のみ抜粋ないしは、書き改めた。In addition, only necessary parts have been excerpted or rewritten.

反応工程式B’  (抜粋) 反応工程式A’  (抜粋) ×2  =ハロゲン原子、 R2° :ハロゲン原子他。Reaction scheme B’ (excerpt) Reaction scheme A’ (excerpt) ×2 = halogen atom, R2°: halogen atom, etc.

さらに本文中に、一般式(Ild’ )で示される化合
物をウィッティッヒ反応に付し、一般式E式中、すべて
の記号は前記と同じ意味を表わす。] で示されるカルボン酸を得て、ざらにエステル化反応に
付ずことにより、 [式中、R11′は炭素数1〜20のアルキル基他を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。] で示される化合物が得られる。
Furthermore, in the text, a compound represented by the general formula (Ild') is subjected to a Wittig reaction, and in the general formula E, all symbols have the same meanings as above. ] By obtaining a carboxylic acid represented by the formula and subjecting it to a rough esterification reaction, [wherein R11' represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and other symbols have the same meanings as above] . ] A compound represented by the following is obtained.

[従来の技術の問題点] 特願昭63−197180号明細書で開示された製造方
法で、式(A)で示される化合物を工業的に製造しよう
とする場合、いくつかの問題点が存在する。
[Problems with the Prior Art] There are several problems when attempting to industrially produce the compound represented by formula (A) using the production method disclosed in Japanese Patent Application No. 197180/1980. do.

■ 式(A)で示される化合物は、不斉中心を5個有し
ているため、光学分割が必要であるが開示された方法は
D−メン!ヘールを用いており、この化合物は安価に入
手マることができない。
■ Since the compound represented by formula (A) has five asymmetric centers, optical resolution is required, but the disclosed method uses D-men! This compound is not available at low cost.

■ また、このメン;・−ルを用いる方法は、低温(−
数十℃)にしなければならず、設備面で無理が生ずる。
■ In addition, the method using this men;
The temperature must be kept at several tens of degrees Celsius), which makes it difficult to use equipment.

■ 同様にアルコールからアルデヒドを誘導する際にs
wern酸化を用いると、■と同様な低温にしなければ
ならない。
■ Similarly, when deriving aldehyde from alcohol, s
When wern oxidation is used, the temperature must be kept at a low temperature similar to (2).

■ カラムクロマトグラフィーでの精製が3工程あるが
、大量合成にこのm製法は不向きである。
(2) Although there are three steps of purification using column chromatography, this production method is not suitable for large-scale synthesis.

■ 全体と()て収率が悪く、最終生成物に幾何異性体
(トランス体)が混入することが避けられない。
(2) Overall yield is poor, and contamination of the final product with geometric isomers (trans isomer) is unavoidable.

従って、当該明細書に開示された方法は、工業的に式(
I)で示される化合物を合成する方法としては、必ずし
も満足なものでない。
Therefore, the method disclosed in the specification is industrially applicable to the formula (
The method for synthesizing the compound represented by I) is not necessarily satisfactory.

[問題を解決する手段] 本発明考らは、式(1)で示される化合物の工業的に有
利な製造方法について検討した結果、次の反応工程式く
A〉で示される工程により目的が達成されることを見出
し、本発明を完成した。
[Means for Solving the Problem] As a result of studying industrially advantageous production methods for the compound represented by formula (1), the inventors of the present invention have found that the objective can be achieved by the process represented by the following reaction process formula (A). The present invention was completed based on this discovery.

[発明の構成] 本発明は、次頁中の反応工程式< A >で示される式
(1)で示される化合物の新規な製造り法および新規な
中間体に関する。
[Structure of the Invention] The present invention relates to a novel method for producing a compound represented by the formula (1) shown in the reaction scheme <A> on the next page, and a new intermediate.

反応工程式中、各記号は下記の意味を表わす。In the reaction scheme, each symbol represents the following meaning.

X :塩素原子、ヨウ素原子。X: Chlorine atom, iodine atom.

反応工程式 <A> (続 き) 前記の反応工程式<A>申の反応を説明する。reaction process formula <A> (continued tree) The reaction of the above reaction scheme <A> will be explained.

工程[alはエステル化反応であり、例えば有機溶媒[
ベンゼン系(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロ
ゲン化炭化水素系(塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素、1.1,2.2−テトラクロロエチレン、パー
クロロエチレン等)、炭化水素系(ペンタン、ヘキサン
、イソオクタン、シクロヘキサン等)等]中または無溶
媒で、抗酸化剤(ハイドロキノン等)の存在下、または
用いないでフマリルクロライドとラフ酸エチルを40℃
から環流温度で反応させ、次いで、この系に三級アミン
(トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン等)を加えて、同温度で反応させることにより、ジエ
ステルを得るか、または0〜20℃で三級アミン(上記
と同じ)の存在下、乳酸エステルの有機溶[(上記と同
じ)溶液にフマリルクロリドを滴下し、その後O℃〜室
温で反応させることにより行なわれる。
Step [al is an esterification reaction, for example, an organic solvent [
Benzene-based (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbon-based (methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1.1,2.2-tetrachloroethylene, perchloroethylene, etc.), hydrocarbon-based (pentane, hexane, etc.) (isooctane, cyclohexane, etc.) or in the absence of a solvent, in the presence or absence of an antioxidant (hydroquinone, etc.), fumaryl chloride and ethyl raphate at 40°C.
A diester can be obtained by reacting at reflux temperature, then adding a tertiary amine (triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, etc.) to this system and reacting at the same temperature, or a tertiary amine at 0 to 20°C. It is carried out by adding dropwise fumaryl chloride to an organic solution of lactic acid ester (same as above) in the presence of an amine (same as above), followed by reaction at 0° C. to room temperature.

好ましくは、トルエン中還流し、三級アミンとしてはト
リエチルアミンを用いて行なわれる。
Preferably, the reaction is carried out under reflux in toluene, using triethylamine as the tertiary amine.

この反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガスを通ずこと
で攪拌を促進してもよい。
This reaction may be facilitated with stirring by passing an inert gas such as nitrogen or argon.

工程[b]はディールスアルダー反応であり、例えば不
活性有@溶媒[ベンゼン系(トルエン、キシレン、ベン
ゼン等)、ハロゲン化炭化水素系(塩化メチ1ノン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、1゜1.2.2−テトラクロ
ロエチレン、パークロロエチレン等)、エーテル系(テ
トラヒドロフラン、テトラヒドロビラン、ジオキサン、
ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ビフェニルエーテル、メチルエチルエーテル
等)、アルコール系(メタノール、エタノール、イソブ
日パノール等)、炭化水素系(ペンタン、ヘキサン、イ
ソオクタン、シクロヘキサン等)、ケトン系(アセトン
、メチルエチルケトン、フェニルメチルケトン等)等]
中または無溶媒で行なわれる。
Step [b] is a Diels-Alder reaction, for example, an inert solvent [benzene type (toluene, xylene, benzene, etc.), halogenated hydrocarbon type (methyoneone chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1°1. 2.2-tetrachlorethylene, perchloroethylene, etc.), ethers (tetrahydrofuran, tetrahydrobilane, dioxane,
(diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, biphenyl ether, methyl ethyl ether, etc.), alcohol-based (methanol, ethanol, isobutylene alcohol, etc.), hydrocarbon-based (pentane, hexane, isooctane, cyclohexane, etc.), ketone-based (acetone, methyl ethyl ketone, etc.) , phenylmethylketone, etc.) etc.]
It can be carried out in water or without solvent.

この反応は通常のルイス酸(塩化第二鉄、四塩化ヂタン
、塩化第二スズ、塩化アルミニウム等)を加えて行なっ
てもよい。
This reaction may be carried out by adding a conventional Lewis acid (ferric chloride, titane tetrachloride, stannic chloride, aluminum chloride, etc.).

好ま()くは、ベンゼン系溶媒中、−78℃〜室温、好
ましくは−20〜−10℃の間でジクロペンタジェンと
反応させることにより行なわれる。
Preferably, the reaction is carried out by reacting with diclopentadiene in a benzene solvent at a temperature of -78°C to room temperature, preferably -20 to -10°C.

工程[C]はケン化反応であり、例えば有機溶媒[アル
コール系(メタノール、エタノール、イソプロパツール
等)、エーテル系(テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ビラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ビフェニルエーテル、
メチルエチルエーテル等)、ケ1−ン系(アセ1−ン、
メチルエチルエーテル、フェニルメチルケトン等)、ス
ルフオキシド系(ジメチルスルフオキシド等)、ニトリ
ル系(アセ]ヘニトリル等)、アミド系(ヘキサメチレ
ンフォスフオルアミド、ジメチルフォルムアミド等)等
]中、アルカリ(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)の
水溶液を用いて、0℃〜溶媒の還流温度で行なわれる。
Step [C] is a saponification reaction, for example, an organic solvent [alcohol type (methanol, ethanol, isopropanol, etc.), ether type (tetrahydrofuran, tetrahydrobilane, dioxane, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, biphenyl ether,
methyl ethyl ether, etc.), kene series (acetone, etc.),
methyl ethyl ether, phenylmethyl ketone, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.), nitrile-types (ace]henitrile, etc.), amide-types (hexamethylene phosphoramide, dimethylformamide, etc.), alkalis ( potassium hydroxide, sodium hydroxide,
The reaction is carried out using an aqueous solution of lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, etc., at a temperature of 0° C. to the reflux temperature of the solvent.

好ましくは、アルカノール中、水酸化す1−リウム水溶
液を用いて還流温度で行なわれる。
Preferably, it is carried out using an aqueous solution of 1-lium hydroxide in an alkanol at reflux temperature.

工程[dlはヨードラクトン化反応であり、例えばヨウ
素−ヨウ化カリウム水溶液中で、0−・50℃の温度で
行なわれる。
Step [dl] is an iodolactonization reaction, which is carried out, for example, in an iodine-potassium iodide aqueous solution at a temperature of 0 to 50°C.

■稈[elはエステル化反応であり、例えば、(1)ジ
アゾメタンを用いる方法、 (2)アルキルハライドを用いる方法、(3)DMF−
ジアルキルアセタールを用いる方法、(4)メタノール
と反応させる方法 等が挙げられる。
■Culm [el is an esterification reaction, for example, (1) method using diazomethane, (2) method using alkyl halide, (3) DMF-
Examples include a method using a dialkyl acetal, and (4) a method of reacting with methanol.

これらの方法を具体的に説明すると、(1)ジアゾメタ
ンを用いる方法は、例えば、ジアゾメタンを用いて、不
活性有機溶媒[エーテル系(テトラヒドロフラン、テト
ラヒドロビラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ビフェニルエ
ーテル、メチルエチルエーテル等)、ハロゲン化炭化水
素系(塩化メチレン、クロロボルム、四塩化炭素、1,
1゜2.2−テトラクロロエチレン、パークロロエチレ
ン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケト・ン、
フェニルメチルケトン等)、アルコール系(メタノール
、エタノール、イソプロパツール等)、酢酸エチル等)
等]中、行なわれる。
To specifically explain these methods, (1) a method using diazomethane is, for example, a method using diazomethane. ether, methyl ethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (methylene chloride, chloroborum, carbon tetrachloride, 1,
1゜2.2-tetrachlorethylene, perchlorethylene, etc.), ketone type (acetone, methyl ethyl ketone,
phenylmethylketone, etc.), alcohol-based (methanol, ethanol, isopropanol, etc.), ethyl acetate, etc.)
etc.] is carried out during the period.

(2)アルキルハライドを用いる方法は、例えば、有機
溶ts[ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン、フ
ェニルメチルケトン等)、アミド系(ジメチルフォルム
アミド、N、N−ジメチルアセトアミド等)、スルフオ
キシド系(ジメチルスルフオキシド等)等]中、塩基(
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭化水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム等)の存在下、相
当するアルキルハライドを用いて行なわれる。
(2) Methods using alkyl halides include, for example, organic solvents [ketone-based (acetone, methyl ethyl ketone, phenylmethyl ketone, etc.), amide-based (dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, etc.)], sulfoxide-based (dimethyl sulfur fluoride, etc.), bases (
The reaction is carried out using the corresponding alkyl halide in the presence of potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrocarbon, sodium hydrogen carbonate, calcium hydroxide, etc.).

(3)DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法は、
例えば、不活性有機溶1[ベンゼン系(ベンゼン、トル
エン、キシレン等)等]中、相当するDMF−アセター
ルを用いて行なわれる。
(3) The method using DMF-dialkyl acetal is
For example, it is carried out using the corresponding DMF-acetal in an inert organic solvent 1 [benzene-based (benzene, toluene, xylene, etc.)].

(4)メタノールと反応させる方法は、不活性有機溶媒
[ハロゲン化炭化水素系(塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、1,1,2.2−テトラクロロエチレン
、パークロロエチレン等)等]中もしくは、溶媒を用い
ないで例えば、メタノール中、酸(塩酸、硫酸、p−h
ルエンスルボン酸、塩化水素ガス等)または、縮合剤(
DCC、ピバロイルクロライド、ベンゼンスルホニルク
ロライド、メタンスルホニルクロライト等)を用いて行
なわれる。
(4) The method of reacting with methanol is in an inert organic solvent [halogenated hydrocarbon type (methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1,2.2-tetrachloroethylene, perchloroethylene, etc.)] or, For example, in methanol without using a solvent, an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, p-h
luenesulfonic acid, hydrogen chloride gas, etc.) or a condensing agent (
DCC, pivaloyl chloride, benzenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, etc.).

これらの反応は、通常−10〜50℃の温度で行なわれ
る。
These reactions are usually carried out at a temperature of -10 to 50°C.

好ましくは、メタノール中、塩化水素ガスを用いて、−
10℃〜30℃で行なわれる。
Preferably, using hydrogen chloride gas in methanol, -
It is carried out at 10°C to 30°C.

工程[f]は脱ハロゲン反応であり、例えば、有機溶媒
[ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン、〕Iニル
メヂメチトン等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等
)、エーテル系(テトラヒドロフラン、テトラヒドロビ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ごフェニルエーテル、メ
チルエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、
エタノール、イソプロパツール等)等]中、または水を
用いて、酸(酢酸、塩酸等)と金属(亜鉛、クロム、ス
ズ、チタン、アルミニウム等)の存在下、0℃から還流
温度で行なわれる。
Step [f] is a dehalogenation reaction, for example, an organic solvent [ketone type (acetone, methyl ethyl ketone, [I-nylmedimethitone, etc.)], amide type (dimethylformamide, etc.), ether type (tetrahydrofuran, tetrahydrobilane, dioxane, diethyl ether, etc.). Dimethyl ether, diisopropyl ether, phenyl ether, methyl ethyl ether, etc.), alcohols (methanol,
ethanol, isopropanol, etc.) or using water in the presence of acids (acetic acid, hydrochloric acid, etc.) and metals (zinc, chromium, tin, titanium, aluminum, etc.) at temperatures ranging from 0°C to reflux temperature. .

好ましくは、酢酸中、亜鉛粉末を用いて還流することに
J:り行なわれる。
Preferably, refluxing is carried out using zinc powder in acetic acid.

工程[0]は還元反応であり、例えば、水素雰囲気の常
圧下または加圧下、有機溶媒[アルコール系(メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール等)、酢酸エチル、
エーテル系(テ[−・ラヒドロフラン、テトラヒドロビ
ラン、ジオキチン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ビフェニルエーテル、メ
チルエチルエーテル等)、炭化水素系(ペンタン、ヘキ
サン、イソオクタン、シクロヘキサン等)、酢酸等]中
、触媒(パラジウム−炭素、酸化パラジウム、白金黒、
ラネーニッケル等)を用いて、0−100℃の温度で行
なわれる。
Step [0] is a reduction reaction, for example, under normal pressure or pressure in a hydrogen atmosphere, using an organic solvent [alcohol type (methanol, ethanol, isopropanol, etc.), ethyl acetate,
Ethers (te[--rahydrofuran, tetrahydrobilane, diochitin, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, biphenyl ether, methyl ethyl ether, etc.), hydrocarbons (pentane, hexane, isooctane, cyclohexane, etc.), acetic acid, etc.], Catalyst (palladium-carbon, palladium oxide, platinum black,
Raney nickel, etc.) at a temperature of 0-100°C.

好ましくは、水素雰囲気下、パラジウム−炭素を用いて
アルカノール中、室温にて行なわれる。
Preferably, it is carried out in an alkanol using palladium on carbon under a hydrogen atmosphere at room temperature.

工程[h]はアミド化反応であり、例えば、不活性有機
溶媒1.ハロゲン化炭化水素系(塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、1,1,2゜2−テトラクロロエ
チレン、バーク日ロエチー1ノン等)を用いないで、酸
ハライド(シュウ酸り日ライド、チオニルクロライト等
)を−20℃から還流温度で反応させ、得られた酸ハラ
イドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメ
チルアミノアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存
在下または用いないで、不活性有機溶媒(上記と同じ)
中、アンモニア水またはアンモニアガスを用いて、−2
0℃から室温で行なわれる。
Step [h] is an amidation reaction, for example, using an inert organic solvent 1. Do not use halogenated hydrocarbons (methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1,2゜2-tetrachloroethylene, Burke Nitroethy-1-non, etc.), and use acid halides (oxalic acid dillide, thionyl chlorite, etc.). ) at -20°C to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with an inert organic solvent (the above and the like) in the presence or absence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaminoaniline, dimethylaminopyridine, etc.). same)
-2 using ammonia water or ammonia gas
It is carried out at 0°C to room temperature.

好ましくは、ハロゲン化炭化水素系溶媒中、シュウ酸り
Oライドを用いて水冷下行ない、得られた酸りDライド
を氷冷したハロゲン化炭化水素系溶媒中、アンモニアガ
スを通ずことにより行なわれる。
Preferably, the reaction is carried out by using an oxalic acid D-ride in a halogenated hydrocarbon solvent and cooling with water, and passing ammonia gas through the ice-cooled halogenated hydrocarbon solvent. It will be done.

工程[11は還元反応であり、例えば、6機溶媒[エー
テル系(テトラヒドロフラン、71−ラヒドロビラン、
ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ごフェニルエーテル、メチルエ
チル1−チル等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン、
キシレン等)、炭化水素系(ペンタン、ヘキサン、イソ
オクタン、シクロヘキサン等)等]中、還元剤(リチウ
ムアルミニウムハイドライド、ビス−(2−メトキシエ
トキシ)アルミニウムハイドライドナトリウム、トリメ
トキシリチウムアルミニウムハイドライド、アルミニウ
ムハライド、トリエチルリヂウムボDハイドライド、ジ
イソブチルアルミニウムハイドライド、ジエチルアルミ
ニウムハイドライドナトリウム等)を用いて、0℃から
溶媒の還流温度で行なわれる。
Step [11] is a reduction reaction, for example, six solvents [ether type (tetrahydrofuran, 71-lahydrobilane,
Dioxane, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, phenyl ether, methyl ethyl 1-thyl, etc.), benzene-based (benzene, toluene,
xylene, etc.), hydrocarbons (pentane, hexane, isooctane, cyclohexane, etc.)], reducing agents (lithium aluminum hydride, sodium bis-(2-methoxyethoxy) aluminum hydride, trimethoxylithium aluminum hydride, aluminum halide, triethyl Lidium BoD hydride, diisobutyl aluminum hydride, sodium diethylaluminum hydride, etc.) is used at a temperature ranging from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.

好ましくは、エーテル系溶媒中、リチウムアルミニウム
ハイドライドを用いで、還流することにより行なわれる
Preferably, the reaction is carried out using lithium aluminum hydride in an ether solvent under reflux.

工程[jlは酸付加塩の合成であり、例えば、有機溶l
s[ベンゼン系(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、
ハロゲン化炭化水素系(塩化メチ1ノン、クロロホルム
、四塩化炭素、1,1,2゜2−テトラクロロエチレン
、パークロロエチレン等)、エーテル系(テトラヒドロ
フラン、テトラヒドロビラン、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ビフェニルエーテル、メチルエチルエーテル等)、酢酸
エチル、アルコール系(メタノール、エタノール、イソ
プロパツール等)、炭化水素系(ペンタン、ヘキサン、
イソオクタン、シクロヘキサン等)等]中、塩化水素ガ
スを用いて、−10℃から溶媒の還流温度で行なわれる
Step [jl is the synthesis of acid addition salt, for example, organic solution l
s [Benzene type (benzene, toluene, xylene, etc.),
Halogenated hydrocarbons (methinone chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1,2゜2-tetrachloroethylene, perchloroethylene, etc.), ethers (tetrahydrofuran, tetrahydrobilane, dioxane, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether) ,
biphenyl ether, methyl ethyl ether, etc.), ethyl acetate, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, etc.), hydrocarbons (pentane, hexane,
isooctane, cyclohexane, etc.) using hydrogen chloride gas at a temperature ranging from -10°C to the reflux temperature of the solvent.

好ましくは、ベンゼン系溶媒中、塩化水素ガスを0℃で
通ずことにより行なわれる。
Preferably, this is carried out by passing hydrogen chloride gas through a benzene solvent at 0°C.

工程[klはスルボニル化反応であり、例えば、不活性
有機溶媒[ベンゼン系(ベンゼン、トルエン、キシレン
等)、ハロゲン化炭化水素系(塩化メヂレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、1,1゜2.2−テトラクロロエチ
レン、パークロロエチレン等)等]中、促進剤として酸
受容体くトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノ
ピリジン等)の存在下、−40から50℃の温度で行な
われる。
The process [kl is a sulbonylation reaction, for example, an inert organic solvent [benzene type (benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbon type (methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1.1°2.2 -tetrachlorethylene, perchloroethylene, etc.) at a temperature of -40 to 50°C in the presence of an acid acceptor (triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, etc.) as a promoter.

好ましくは、ベンゼン系溶媒中、1−リエチルアミンを
用いて、水冷下行なわれる。
Preferably, the reaction is carried out using 1-ethylamine in a benzene solvent under water cooling.

■程[1]は酸化反応であり、例えば、不活性有機溶媒
[ハロゲン化炭化水素系(塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、1.1,2.2−テトラクロロエヂレン
、パークロロエチレン等)等]中、アルカリ金属のハロ
ゲン化物(塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等)
の存在下、触媒(2,2,6,6−テトラメチル−1−
ピペリジニルオキシ、4−メトキシ−2,2,6,6−
テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ等)の存在下、
酸化剤(次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、
亜臭酸ナトリウム、亜奥酸カリウム等)を用いて、−1
0−30℃の温度で行なわれる。
■Process [1] is an oxidation reaction, for example, an inert organic solvent [halogenated hydrocarbon type (methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1.1,2.2-tetrachloroethylene, perchloroethylene, etc.)] ), etc.], alkali metal halides (lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, potassium bromide, sodium bromide, potassium bromide, etc.)
In the presence of catalyst (2,2,6,6-tetramethyl-1-
Piperidinyloxy, 4-methoxy-2,2,6,6-
in the presence of tetramethyl-1-piperidinyloxy, etc.),
Oxidizing agents (sodium hypochlorite, potassium hypochlorite,
-1 using sodium bromite, potassium argentite, etc.
It is carried out at a temperature of 0-30°C.

好ましくは、塩化メチレン中、臭化カリウムの存在下、
次亜塩素酸ナトリウムと2.2,6゜6−テトラメチル
−1−ピペリジニルオキシを用いて、0〜20℃の温度
で行なわれる。
Preferably in methylene chloride in the presence of potassium bromide,
It is carried out using sodium hypochlorite and 2,2,6°6-tetramethyl-1-piperidinyloxy at a temperature of 0 to 20°C.

この酸化反応には上記の方法の他1以下の方法も用いる
ことができる。
In addition to the above-mentioned method, one or more methods can also be used for this oxidation reaction.

(a)南江堂発行 亀谷哲治編若 [有償合成化学■合
成績IJ176〜206頁(昭和51年8月1日発行)
、または (b) John Wiley & 5ons、Inc
、社(米国)発行[C0Iipendflj鵡off 
OfgaflIC5ynthetic HetllOd
s。
(a) Published by Nankodo, edited by Tetsuji Kametani [Paid Synthetic Chemistry ■Results IJ, pages 176-206 (published August 1, 1976)
, or (b) John Wiley & 5ons, Inc.
, Inc. (USA) [C0Iipendflj parrot off
OfgaflIC5ynthetic HetllOd
s.

第1巻(1971年)、第2巻(1974年)、第3巻
(1977年)のセクション48または168(詳しく
記載されている。
Section 48 or 168 of Volume 1 (1971), Volume 2 (1974), Volume 3 (1977) (described in detail).

特に好ましい緩和な中性条件下での酸化は、例えばジメ
チルスルフィドーN−り00スクシンイミド錯体、チオ
アニソール−N−クロロスクシンイミド錯体、ジメチル
スルフィドー場素錯体、ヂオアニソールー堪素錯体[以
上、J、Aier、Ches、Soe、、 94,75
86(1972)参照]、ジシクロへキシル力ルポジイ
ミドージメヂルスルホキシド錯体[、j、Amer、C
he@、Soc、、 87.56B1(1965)参照
]、ビリジニラムク日ロクロマート(C5f」5 NH
C,03CfJ ) [TetfahedronLet
ters、 2647(1975) 参照]、無水@酸
−ヒlJシン錯体[J、A11er、CtThell、
SOC,、89,5505(1967)参照]、塩化ク
ロミル[J、 Aier、 Chew、Soc。、97
゜5929(1975)参照]、三酸化クロム−ピリジ
ン錯体(例えば、コリンズ試薬)、ジョーンズ試薬、ク
ロム酸溶液(二酸化クロム、@酸マンガン、硫酸および
水より製造)、シュウ酸クロライドとジメチルスルホキ
シド[スワン(Swerri )酸化]、テトラメチル
−1−ピペリジニルオキシと次亜塩素酸ナトリウムまた
は、亜臭素酸ナトリウム等を用いて行なわれる。
Particularly preferred oxidation under mild and neutral conditions is to oxidize, for example, dimethylsulfide N-chlorosuccinimide complex, thioanisole-N-chlorosuccinimide complex, dimethylsulfide complex, dioanisole complex [hereinafter referred to as J , Aier, Ches, Soe, 94,75
86 (1972)], dicyclohexyl lupodiimide dimyl sulfoxide complexes [, j, Amer, C
he@, Soc, 87.56B1 (1965)], Viridinylamuku Nitrochromat (C5f'5 NH
C,03CfJ) [TetfahedronLet
ters, 2647 (1975)];
SOC, 89, 5505 (1967)], chromyl chloride [J, Aier, Chew, Soc. , 97
5929 (1975)], chromium trioxide-pyridine complexes (e.g. Collins reagent), Jones reagent, chromic acid solution (prepared from chromium dioxide, manganese acid, sulfuric acid and water), oxalic acid chloride and dimethyl sulfoxide [Swan (Swerri) oxidation] using tetramethyl-1-piperidinyloxy and sodium hypochlorite or sodium bromite.

ジメチルスルフィド−N−クロロスクシンイミド鏡体、
チオアニソール−N−クロロスクシンイミド鏡体、ジメ
チルスルフィド−塩素錯体、チオアニソールー塩素錯体
を用いる酸化は、り0日ホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素の如きハロゲン化炭化水素またはトルエン中、−3
0から0℃の温度で反応させ、続いてトリエチルアミン
で処理することにより行なわれる。
dimethyl sulfide-N-chlorosuccinimide enantiomer,
Oxidation using thioanisole-N-chlorosuccinimide enantiomers, dimethyl sulfide-chlorine complexes, thioanisole-chlorine complexes, in halogenated hydrocarbons such as 1-day form, methylene chloride, carbon tetrachloride, or toluene, -3
It is carried out by reaction at a temperature of 0 to 0°C followed by treatment with triethylamine.

ジシクロヘキシルカルボジイミド−ジメチルスルホキシ
ド チルスルホキシド中、室温でリン酸、亜リン酸、シアノ
酢酸、ピリジン−リン酸塩、トリフルオロ酢酸の如き酸
触媒存在下で行なわれる。
The reaction is carried out in dicyclohexylcarbodiimide-dimethylsulfoxide at room temperature in the presence of an acid catalyst such as phosphoric acid, phosphorous acid, cyanoacetic acid, pyridine-phosphate, or trifluoroacetic acid.

ビリジニウムクロロクロマートを用いる酸化は、クロロ
ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭
化水素中、通常室温で酢酸す1−リウム存在下または不
存在下で行なわれる。
Oxidation using pyridinium chlorochromate is carried out in a halogenated hydrocarbon such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, usually at room temperature in the presence or absence of 1-lium acetate.

無水硫酸−ピリジン錯体を用いる酸化は、通常ジメチル
スルホキシド中、室温でトリエチルアミン存在下で行な
われる。
Oxidation using an anhydrous sulfuric acid-pyridine complex is usually carried out in dimethyl sulfoxide at room temperature in the presence of triethylamine.

塩化クロミルを用いる酸化は、通常り日Dホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭化水素中、t
eF’t−ブタノールとピリジン存在下、−30℃から
溶媒の還流温度で行なわれる。
Oxidation using chromyl chloride is usually carried out on a day-to-day basis in halogenated hydrocarbons such as D-form, methylene chloride, carbon tetrachloride.
The reaction is carried out in the presence of eF't-butanol and pyridine at a temperature ranging from -30°C to the reflux temperature of the solvent.

三酸化りロム−ビリジン錯体を用いる酸化は、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如ぎハロゲン化炭化
水素中、室温から0℃の温度、好ましくは0℃で行なわ
れる。
The oxidation using the diromium trioxide-pyridine complex is carried out in a halogenated hydrocarbon such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride at a temperature from room temperature to 0°C, preferably 0°C.

ジョーンズ試薬を用いる酸化は、通常室温以下の温度で
行なわれる。
Oxidation using Jones' reagent is usually carried out at temperatures below room temperature.

クロム酸溶液を用いる酸化は、通常ジエチルエーテル中
、−10℃から5℃の温度で行なわれる。
Oxidation using chromic acid solutions is usually carried out in diethyl ether at temperatures of -10°C to 5°C.

スワン酸化は、りDDホルム、場化メヂレンの如きハロ
ゲン化炭化水素中、−50℃〜−80℃で反応させ、次
いでトリエチルアミンで処理することにより行なわれる
Swann oxidation is carried out in a halogenated hydrocarbon such as DD form or dichloromethane at -50°C to -80°C, followed by treatment with triethylamine.

工程[mlはウィッティッヒ反応であり、例えば、不活
性有機溶媒[エーテル系(テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロビラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ビフェニルエー
テル、メチルエチルエーテル等)、ベンゼン系(ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等)、スルホキシド系(ジメチ
ルスルホキシド等)]中、塩基(カリウム、t−ブトキ
サイド、リヂウムジイソプロビルアミド、水素化ナトリ
ウム等)の存在下、−78℃から50℃の温度で行なわ
れる。
Step [ml] is Wittig reaction, for example, inert organic solvent [ether type (tetrahydrofuran, tetrahydrobilane, dioxane, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, biphenyl ether, methyl ethyl ether, etc.), benzene type (benzene, toluene, xylene, etc.), a sulfoxide system (dimethyl sulfoxide, etc.)] in the presence of a base (potassium, t-butoxide, lithium diisoprobylamide, sodium hydride, etc.) at a temperature of -78°C to 50°C.

好ましくは、エーテル系溶媒中、カリウム、t−ブトキ
サイドの存在下、=20〜30℃の濃度で行なわれる。
Preferably, the reaction is carried out in an ether solvent in the presence of potassium and t-butoxide at a concentration of 20 to 30°C.

工程[n]は塩の合成と精製であり、不活性有機溶媒[
ハロゲン化炭化水素系(塩化メヂレン、クロロボルム、
四塩化炭素、1,1,2.2−テトラクロ目エヂレン、
パークロロエチレン等)、エーテル系(テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロビラン、ジオキ4j−ン、ジエチル
エーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
、ビフェニルエーテル、メチル1デルエーテル等〉、ベ
ンゼン系(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ケトン
系(アセトン、メチルエチルケ1−ン、フェニルメチル
ケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)]中、1
から1.5当量のアミンと反応させることにより行なわ
れる。
Step [n] is the synthesis and purification of the salt, using an inert organic solvent [
Halogenated hydrocarbons (methylene chloride, chloroborum,
Carbon tetrachloride, 1,1,2.2-tetrachloroethylene,
perchlorethylene, etc.), ether type (tetrahydrofuran, tetrahydrobilane, diquine, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, biphenyl ether, methyl 1-delether, etc.), benzene type (benzene, toluene, xylene, etc.), ketone type (acetone, methylethylketone, phenylmethylketone, etc.), nitrile type (acetonitrile, etc.)], 1
is carried out by reacting with 1.5 equivalents of amine.

カルボン酸とそのような塩を形成するアミンは、例えば
、理論上アンモニアの1個またはそれ以上の水素原子を
その他の基に置換えられて得られるアミンが含まれる。
Amines that form such salts with carboxylic acids include, for example, amines that could theoretically be obtained by replacing one or more hydrogen atoms of ammonia with other groups.

その基は、1個以上の水素原子が置換されている場合に
は、同じでも異なってもよいが、例えば炭素数4〜8の
アルキル基、炭素数4〜7のシクロアルキル基、炭素数
1〜6のヒドロキシアルキル基から選ばれる。
The groups may be the same or different when one or more hydrogen atoms are substituted, but for example, an alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 1 carbon number -6 hydroxyalkyl groups.

アミンの例としては、ブチルアミン、ペンチルアミン、
ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、ジブチルアミン、ジ
ベンチルアミン、ジブチルアミン、ジブチルアミン、シ
クロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロへ
ブチルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ジシクロへブチルアミン、ベンジルアミン
、フエネシルアミン等が挙げられ、好ましくはシクロヘ
キシルアミンである。
Examples of amines are butylamine, pentylamine,
Preferred examples include hexylamine, heptylamine, dibutylamine, dibentylamine, dibutylamine, dibutylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, cyclohebutylamine, dicyclopentylamine, dicyclohexylamine, dicyclohebutylamine, benzylamine, phenecylamine, etc. is cyclohexylamine.

合成されたアミン塩は溶液を凍結乾燥させるか、または
濾過によるか、または一部溶媒を留去したのち濾過する
ことにより中離される。
The synthesized amine salt is isolated by freeze-drying the solution or by filtration, or by partially distilling off the solvent and then filtering.

工程[0]は塩からカルボン酸への変換であり、例えば
、1)有機M(酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、p−ト
ルエンスルホン酸等)の水溶液または無機酸(塩酸、@
酸、リン酸等)の水溶液中、0〜50℃の温度で行なわ
れるか、2)有機酸(p−4−ルエンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸等)を用いて、有機溶媒[アルコール系(
メタノール、エタノール、イソブDパノール等)、エー
テル系(テトラヒドロフラン、テトラヒドロビラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ビフェニルエーテル、メチルエチ
ルエーテル等)等]中、0〜50℃の温度で行なわれる
Step [0] is a conversion from a salt to a carboxylic acid, for example, 1) an aqueous solution of organic M (acetic acid, propionic acid, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) or an inorganic acid (hydrochloric acid, @
2) using an organic acid (p-4-luenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.) in an aqueous solution of an organic solvent [alcohol-based (
methanol, ethanol, isobu-D-panol, etc.), ethers (tetrahydrofuran, tetrahydrobilane, dioxane, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, biphenyl ether, methyl ethyl ether, etc.) at a temperature of 0 to 50°C.

好ましくは、単酸中、室温で行なわれる。Preferably, it is carried out in simple acid at room temperature.

工程[p]はエステル化反応であり、例えば、(1)ジ
アゾアルカンを用いる方法、 (2)アルキルハライドを用いる方法、(3)DMF−
ジアルキルアセタールを用いる方法、(4)相当するア
ルカノールと反応させる方法、(5)酸ハライドを用い
る方法 等が挙げられる。
Step [p] is an esterification reaction, for example, (1) a method using a diazoalkane, (2) a method using an alkyl halide, (3) a DMF-
Examples include a method using a dialkyl acetal, (4) a method of reacting with a corresponding alkanol, and (5) a method using an acid halide.

これらの方法を具体的に説明すると、(1)ジアゾアル
カンを用いる方法は、例えば、相当するジアゾアルカン
を用いて、不活性有機溶媒[エーテル系(テトラヒドロ
フラン、テトラヒドロビラン、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ごフェニルエーテル、メチルエチルエーテル等)、ハロ
ゲン化炭化水素系(塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素、1.1,2.2−テトラクロロエチレン、パー
クロロエチレン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチ
ルケトン、フェニルメチルケトン等)、アルコール系(
メタノール、エタノール、イソプロパツール等)、酢酸
エチル等)]中、行なわれる。
To specifically explain these methods, (1) a method using a diazoalkane is, for example, a method using a corresponding diazoalkane, using an inert organic solvent [ether type (tetrahydrofuran, tetrahydrobilane, dioxane, diethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether,
phenyl ether, methyl ethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1.1,2.2-tetrachloroethylene, perchloroethylene, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, phenyl methyl ketones, etc.), alcohol-based (
(methanol, ethanol, isopropanol, etc.), ethyl acetate, etc.)].

(2)アルキルハライドを用いる方法は、飼えば、有機
溶[[ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン、フェ
ニルメチルケトン等)、アミド系(ジメチルフォルムア
ミド、N、N−ジメチルアセ1−アミド等)、スルフオ
キシド系(ジメチルスルフオキシド等)]中、堪基(炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウム、水酸化カルシウム等)の存在下、相当
するアルキルハライドを用いて行なわれる。
(2) Methods using alkyl halides are based on organic solvents [[ketones (acetone, methyl ethyl ketone, phenylmethyl ketone, etc.), amide systems (dimethylformamide, N,N-dimethylace-1-amide, etc.]), sulfoxide-based (dimethyl sulfoxide, etc.)] in the presence of a radical (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium hydroxide, etc.) using the corresponding alkyl halide.

(3)DMF−ジアルキルアセタールを用いる方法は、
例えば、不活性有機溶1[ベンゼン系(ベンゼン、トル
エン、キシレン等)]中、相当するDMF−アセタール
を用いて行なわれる。
(3) The method using DMF-dialkyl acetal is
For example, it is carried out using the corresponding DMF-acetal in an inert organic solution 1 [benzene-based (benzene, toluene, xylene, etc.)].

(4)相当するアルカノールと反応させる方法は、例え
ば、相当するアルカノール中、酸く塩酸、硫酸、p−ト
ルエンスルホン酸、塩化水素ガス等〉または、縮合剤(
DCC、ビバDイルクロライド、ベンゼンスルボニルク
ロライド、メタンスルボニルクロライド等)を用いて行
なわれる。
(4) The method of reacting with the corresponding alkanol includes, for example, acidic hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride gas, etc. in the corresponding alkanol, or a condensing agent (
DCC, Viva Dyl chloride, benzenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, etc.).

(5)酸ハライドを用いる方法は、例えば、不活性@掘
溶媒[ハロゲン化炭化水素系(塩化メチレン、りDOホ
ルム、四塩化炭素、1,1.2゜2−テトラクロロエチ
レン、パークロロエチレン等)等]中、または無溶媒で
、酸ハライド(オキサリルクロライド、チオニルクロラ
イド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸
ハライドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、
ジメヂルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在
下、相当するアルカノールと不活性有機溶媒[ハロゲン
化炭化水素系(塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、1,1,2.2−テトラクロロエチレン、パークロ
ロエチレン等)等]中、または無溶媒で、0−=40℃
で反応させることにより行なわれる。
(5) Methods using acid halides include, for example, inert solvents [halogenated hydrocarbons (methylene chloride, DO form, carbon tetrachloride, 1,1.2°2-tetrachloroethylene, perchloroethylene, etc.)] etc.] or without a solvent, with an acid halide (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) at -20°C to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with a tertiary amine (pyridine, triethylamine,
dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.), the corresponding alkanol and an inert organic solvent [halogenated hydrocarbon type (methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1,2.2-tetrachloroethylene, perchloroethylene, etc.) etc.] or without solvent, 0-=40℃
This is done by reacting with

これらの反応は、通常−10〜40℃の温度で行なわれ
る。
These reactions are usually carried out at a temperature of -10 to 40°C.

好ましくは、ハロゲン化炭化水素系溶媒中、シュウ酸ク
ロライドと反応させ、得られた酸ハライドをハロゲン化
炭化水素系溶媒中、トリエチルアミンの存在下、n−デ
カノールと反応させることにより行なわれる。
Preferably, the reaction is carried out by reacting with oxalic acid chloride in a halogenated hydrocarbon solvent, and reacting the obtained acid halide with n-decanol in the presence of triethylamine in a halogenated hydrocarbon solvent.

[発明の効果] 本発明は、 1)安値で入手しやずい試薬を用いて、2)工業的に制
御がし易い温度のもとで、3)カラムクロマトグラフィ
によるm製は、最終の1工程のみであるにもかかわらず
、純度の^いものが、 4)高収率で 得られる式(I>で示される化合物の新規な製造方法と
、その工程により得られる新規な中間体を提供したもの
である。
[Effects of the Invention] The present invention provides the following features: 1) using reagents that are easy to obtain at low prices, 2) at temperatures that are easy to control industrially, and 3) manufacturing by column chromatography in the final step. 4) A novel method for producing a compound represented by formula (I>) that can be obtained in high yield, and a novel intermediate obtained by the process. It is something.

[参考例および実施例] 以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
[Reference Examples and Examples] Hereinafter, the present invention will be explained in detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.

特別な記しがない場合、IRは液膜法により測定してい
る。
Unless otherwise specified, IR is measured by the liquid film method.

鼠Δ医ユ ヒス((S)−エチルラクテート)フマレートの合成 H e トルエン(300d)とハイドロキノン(20り)を3
00−の反応容器に入れ、アルゴン気流中攪拌した。反
応液にフマリルクロライド(10,8d)を滴下し、次
いで、(S)−乳酸エチル(34sff>を滴下した。
Synthesis of mouse delta doctor Juhis ((S)-ethyl lactate) fumarate H e Toluene (300 d) and hydroquinone (20 d) were added to 3
00- and stirred in an argon stream. Fumaryl chloride (10,8d) was added dropwise to the reaction solution, and then (S)-ethyl lactate (34sff>) was added dropwise.

反応液中にアルゴンガスを通しながら、100℃まで加
熱し、7時間還流した。反応液をO’Cまで冷却し、ト
リエチルアミン(27,9d>を20分間かけて滴下し
た。同温度で40分間攪拌したのち、2N塩酸(1O0
d)とn−ヘキサン(100Id>を加えた。有機層を
2Nm酸、2N水酸化すI・リウム水溶液、飽和食堪水
で洗浄1)、乾燥し、減圧濃縮し、下記の物性値を有す
る標題化合物(3291>を得た。
While passing argon gas through the reaction solution, it was heated to 100° C. and refluxed for 7 hours. The reaction solution was cooled to O'C, and triethylamine (27,9d) was added dropwise over 20 minutes. After stirring at the same temperature for 40 minutes, 2N hydrochloric acid (1O0
d) and n-hexane (100Id>) were added. The organic layer was washed with 2Nm acid, 2N aqueous I.lium hydroxide solution, and saturated water (1), dried, and concentrated under reduced pressure. It had the following physical properties. The title compound (3291) was obtained.

TLC:Rf  O,66(n−ヘキ+、iン:[1i
J4ルー3:1): MS:rn/Z  3164M  )、271,226
,199,101  :IRニジ 1750.1740
.1725.1640.1445.1285゜1200
.1090 ata−’ 髪煮青2 ビシクロ[2,2゜1]ヘプト−5−エン−2,3−ジ
カルボン酸ジラク酸エチルエステル合成 アルゴン気流中、参考例1で合成した化合物(32g>
をトルエン(100〆)に溶解し、−10℃まで冷却し
た。反応液を攪拌しながら、シクロペンタジェン(9.
91)を15分間かげて滴下し、−5=−10℃で2時
間攪拌した。反応液を濃縮し、下記の物性値を有する標
題化合物(38.39りを得た。
TLC: Rf O,66(n-hex+,in:[1i
J4 Roux 3:1): MS:rn/Z 3164M), 271,226
, 199, 101: IR Niji 1750.1740
.. 1725.1640.1445.1285°1200
.. 1090 ata-' Hair boiled blue 2 Bicyclo[2,2゜1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid dilacic acid ethyl ester synthesis In an argon stream, the compound synthesized in Reference Example 1 (32g>
was dissolved in toluene (100%) and cooled to -10°C. While stirring the reaction solution, add cyclopentadiene (9.
91) was added dropwise over a period of 15 minutes, and the mixture was stirred at -5=-10°C for 2 hours. The reaction solution was concentrated to obtain the title compound (38.39 ml) having the following physical properties.

TLC:Rf  0.67(n−ヘキサン:酢酸エチル
−3:1); MS:rn/Z  382(M  )、337,317
,271,199,119。
TLC: Rf 0.67 (n-hexane:ethyl acetate-3:1); MS: rn/Z 382 (M), 337,317
, 271, 199, 119.

101、91,61 : IRニジ 1740, t450, I375, 13
00, 1270, 1205。
101, 91, 61: IR Niji 1740, t450, I375, 13
00, 1270, 1205.

1165、1095 rats−’ 艶立叢旦 ビシクロ[2。2、1]へ11〜−5−エン−2、3−
ジカルボン酸カリウム塩の合成参考例2で合成した化合
物(38.3g>のメタノール(100Mり溶液に水酸
化カリウム( 44. 99)の水( 44. eas
g >溶液をゆっくり加えながら攪拌した。反応液を1
時間還流したのち、放冷し、濃縮した。反応液に水(1
00d)を加えて撹拌し、ドライアイス(100g>を
少しずつ加えて一夜放置し、標題化合物の溶液を得た。
1165, 1095 rats-' 11~-5-ene-2,3- to tsutari-sotan bicyclo[2.2,1]
Synthesis of potassium dicarboxylic acid salt The compound synthesized in Reference Example 2 (38.3 g) was added to a 100M solution of potassium hydroxide (44.99) in water (44.eas).
g>The solution was slowly added and stirred. 1 of the reaction solution
After refluxing for an hour, the mixture was allowed to cool and concentrated. Water (1
00d) was added and stirred, and dry ice (>100 g) was added little by little and left overnight to obtain a solution of the title compound.

髪豊珂A 5−ヒドロキシ−6−イオドビシクロ[2。2。Hair Toyoka A 5-Hydroxy-6-iodobicyclo[2.2.

1]ヘプタン−2,3−ジカルボン酸−5,3−ラクト
ンの合成 ヨウ化カリウム(99.69)の水(100#4り溶液
にヨウ素(25.49 ’)を加えた。
1] Synthesis of heptane-2,3-dicarboxylic acid-5,3-lactone Iodine (25.49') was added to a solution of potassium iodide (99.69) in water (100 #4).

参考@3で合成した化合物の水溶液(O.IM>に室温
で上記の溶液(90d)をゆっくり滴下し、同温度で3
0分子階拌()た。反応液を冷却したのち、m塩酸で酸
性に調整し、3℃で一夜放置した。
Reference @3 The above solution (90d) was slowly added dropwise at room temperature to the aqueous solution (O.IM>) of the compound synthesized in 3, and 3
0 molecules were stirred (). After the reaction solution was cooled, it was acidified with hydrochloric acid and left at 3° C. overnight.

生成した結晶を濾過により集め、水洗し、乾燥した.得
られた結晶を酢酸エチル(100mりに加熱溶解し、n
−ヘキサン(200d)を加えて室温で一夜放置し、下
記物性値を有する標題化合物(11.28 9 )を(
跨だ。ざらに母液を濃縮したのち、酢酸エチル(50a
t!>を加えて残留物を加熱溶解ざぜ、n−ヘキサン(
100d)を加えて室温で一夜放置し、標題化合物(6
.16g)を得た。
The formed crystals were collected by filtration, washed with water, and dried. The obtained crystals were heated and dissolved in ethyl acetate (100ml, n
-Hexane (200d) was added and left overnight at room temperature to produce the title compound (11.28 9 ) having the following physical properties (
It's straddling. After concentrating the mother liquor in a colander, ethyl acetate (50a
T! The residue was heated and dissolved, and n-hexane (
100d) and left overnight at room temperature to give the title compound (6
.. 16g) was obtained.

[α]25:+53。1° (C−3.03、エタノー
ル):rTlp:185〜186℃: TLC:Rf  O,33(塩化メチレン:メタノール
=9:1)。
[α]25: +53.1° (C-3.03, ethanol): rTlp: 185-186°C: TLC: Rf O, 33 (methylene chloride: methanol = 9:1).

髪λ叢互 2−メトキシカルボニル−5−ヒドロキシ−6−イオド
ビシクロ[2。2.1]へブタン−3=カルボン酸−5
,3−ラクトンの合成 参考例4で合成した化合物(569,8g>およびメタ
ノール(200d)をIONの反応溶液に入れ、氷冷し
、塩化水素ガスを60分間通しながら攪拌した。さらに
4時間攪拌したのち、−夜装置した。反応液を濃縮し、
乾燥し、下記物性値を有する標題化合物(595,7g
)を得た。
Hair lambda alternation 2-methoxycarbonyl-5-hydroxy-6-iodobicyclo[2.2.1]hebutane-3=carboxylic acid-5
, 3-Lactone Synthesis The compound synthesized in Reference Example 4 (569.8 g) and methanol (200 d) were placed in an ION reaction solution, cooled on ice, and stirred while passing hydrogen chloride gas for 60 minutes. Stirred for an additional 4 hours. After that, the apparatus was heated overnight.The reaction solution was concentrated.
The title compound (595.7 g) was dried and had the following physical properties.
) was obtained.

TLC:Rf  0154(n−ヘキサン:酢酸エチル
−2:1)。
TLC: Rf 0154 (n-hexane:ethyl acetate-2:1).

髪豊皿屋 2−メトキシカルボニルビシクロ[2,2,1]ヘプト
−5−エン−3−カルボン酸の合成に亜鉛粉末(241
,99>を少量ずつ加えた。反応混合物を油浴にて加熱
還流(65〜110℃、2時間)した。放冷1ノ、セラ
イトにて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エ
チル(25005dりおよび水c 1500a4! >
を加え、振とうした。有機層を1N塩酸(300ad!
X2>、水(300adX2)、飽和食塩水(300d
>で洗浄し、乾燥し、減圧乾固し、下記物性値を有する
標題化合物(366,49>を得た。
Zinc powder (241
,99> was added little by little. The reaction mixture was heated to reflux (65-110°C, 2 hours) in an oil bath. The mixture was left to cool for a while and then filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate (25,005 ml and 1,500 ml of water!)
was added and shaken. The organic layer was soaked in 1N hydrochloric acid (300ad!
X2>, water (300adX2), saturated saline (300d
This was washed with >, dried, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (366,49) having the following physical properties.

TLC:Rf  0.60(塩化メチレン:メタノール
=9 : 1 )。
TLC: Rf 0.60 (methylene chloride:methanol=9:1).

襄煮叢ユ 2−メトキシカルボニルビシクロ へブタン−3−カルボン酸の合成 参考例5で製造した化合物(595.7 9 )および
酢酸( 1300d )を101の反応容器に入れ、こ
れパラジウム−炭素(含量10%:25g>のエタノー
ル(100d)懸濁液を5gの反応容器に入れ、これに
参考例6で合成した化合物(361.4g)のエタノー
ル(1500iae)溶液を加え、水素雰囲気下室温に
て6時間激しく攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮
した。残留物に1−ルエンを加え、共沸蒸留により溶媒
を除去し、減圧乾固し、標題化合物(346.6 9 
>を得た。
Synthesis of 2-methoxycarbonylbicyclohebutane-3-carboxylic acid The compound (595.79) prepared in Reference Example 5 and acetic acid (1300d) were placed in a reaction vessel No. 101, and palladium-carbon (content: A suspension of 10%:25g> in ethanol (100d) was placed in a 5g reaction vessel, a solution of the compound synthesized in Reference Example 6 (361.4g) in ethanol (1500iae) was added thereto, and the mixture was heated at room temperature under a hydrogen atmosphere. It was stirred vigorously for 6 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. 1-Toluene was added to the residue, the solvent was removed by azeotropic distillation, and the title compound (346.6 9
> obtained.

犬血■ユ 2−メトキシカルボニルビシクD[2.2.11へブタ
ン−3−カルボキサミドの合成 参考例7で合成した化合物(34G、Gg)の塩化メチ
レン(1500d)溶液を氷冷し、これにシュウ酸クロ
ライド(305d)を25分間かけて滴下した。反応液
を室温で1時間30分間、30℃で1時間撹拌し、−夜
装置し減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン( 300
0am! )に溶かし、氷冷し、攪拌しながら、アンモ
ニアガスを45分間通した。
Dog blood 2-methoxycarbonylbisic D[2.2.11 Synthesis of butane-3-carboxamide A solution of the compound (34G, Gg) synthesized in Reference Example 7 in methylene chloride (1500d) was cooled on ice. Oxalyl chloride (305d) was added dropwise over 25 minutes. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes and at 30° C. for 1 hour, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride (300
0am! ), cooled on ice, and passed ammonia gas through it for 45 minutes while stirring.

反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を乾燥し、減圧
濃縮し標題化合物を得た。
The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was dried and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

X1皿2 3−アミツメデルビシクロ[2.2.1]へブタン−2
−メタノールの合成 10Iの反応容器にリチウムアルミニウムハイドライド
(104.4 9 >を入れ、THF (4100rI
JI!>を5分間かけて加えた。反応混合液を還流し、
これに実施@1で合成した化合物(295.3 g>の
THF(1200d>溶液を2時間かけて滴下した。
X1 plate 2 3-amythomederbicyclo[2.2.1]hebutane-2
- Synthesis of methanol Put lithium aluminum hydride (104.4 9 >
JI! > was added over 5 minutes. Reflux the reaction mixture;
A solution of the compound synthesized in Example 1 (295.3 g) in THF (1200 d) was added dropwise to this over 2 hours.

反応混合物を2時間攪拌(ノながら還流した。反応後、
氷冷し、飽和@酸ナトリウム水溶液く300d)を加え
、攪拌し、−夜装置した。反応混合物を濾過し、濾液を
乾燥1ノ、減圧乾固し、下記物性値を有する標題化合物
(181.7 9 )を得た。
The reaction mixture was stirred (refluxed) for 2 hours. After the reaction,
After cooling on ice, a saturated aqueous solution of sodium chloride (300 d) was added, stirred, and kept in the apparatus overnight. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was dried once and dried under reduced pressure to obtain the title compound (181.7 9 ) having the following physical properties.

TLC:Rf  0.08(@化メヂレン:メタノール
ー2 : 1 )。
TLC: Rf 0.08 (@midilene:methanol-2:1).

X塵■ユ 3−7ミノメチルビシクロ[2。2.1]ヘブタン−2
−メタノール塩酸塩の合成 実施例2で合成した化合物(95,79>をトルエン(
330d)に加熱溶解した。この溶液を氷水で冷却し、
攪拌しながら塩化水素ガスを通した。
X Dust ■ Yu 3-7 Minomethylbicyclo[2.2.1] Hebutane-2
- Synthesis of methanol hydrochloride The compound (95,79> synthesized in Example 2) was mixed with toluene (
330d). Cool this solution with ice water,
Hydrogen chloride gas was passed through the mixture while stirring.

反応後、溶媒を減圧下、除去し、残留物に酢酸エチル(
150d)を加え、還流により洗浄した。
After the reaction, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate (
150d) was added and washed by refluxing.

放冷後、結晶を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、
ポンプで乾燥し、下記物性値を有する標題化合物(53
G。Og>を得た。
After cooling, the crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate.
Dry with a pump to obtain the title compound (53
G. Og> was obtained.

[α] ’、7 : +19.7° (C−1,18、
エタノール):mp: 130〜133℃: MS−m/Z  155(M  )、137,125,
120,108゜大亙叢且 3−(4−ブロモベンゼンスルホニルアミノメチル)ビ
シクロ[2゜2.1]ヘプタン−2−メタノールの合成 実施例3で合成した化合物(5゜94g)のトルエン(
60d)溶液を0℃に冷却し、これにトリエチルアミン
(21,6d)を6分間かけて滴下した。
[α]', 7: +19.7° (C-1,18,
ethanol): mp: 130-133°C: MS-m/Z 155 (M), 137,125,
Synthesis of 3-(4-bromobenzenesulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptane-2-methanol The compound synthesized in Example 3 (5.94 g) was mixed with toluene (
60d) The solution was cooled to 0°C, and triethylamine (21,6d) was added dropwise to it over 6 minutes.

反応混合物を同温度で14分間攪拌した後、4−プロモ
ベンゼンスルホニルクOライド(7,92g)のトルエ
ン(30adり溶液を同温度で26分間かけて滴下した
。同温度で1時間、25℃で4時間攪拌したのち、2N
塩酸−氷水(150stりに注いだ。酢酸エチルを加え
、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標
題化合物(11,9g>を得た。
After stirring the reaction mixture at the same temperature for 14 minutes, a solution of 4-promobenzenesulfonyl chloride (7.92 g) in toluene (30 ad) was added dropwise at the same temperature over 26 minutes. After stirring for 4 hours with
Hydrochloric acid-ice water (poured into 150 liters). Ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with water, an aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (11.9 g) having the following physical properties. > obtained.

TLC:Rf  0.68(n−へキサン:酢酸エチル
−1:1)。
TLC: Rf 0.68 (n-hexane:ethyl acetate-1:1).

叉蓑■立 3−(4−ブロモベンゼンスルホニルアミンメチル)ビ
シクロ[2゜2.1]へブタン−2−カルバルデヒドの
合成 実施例4で合成した化合物(4,239>の塩化メチレ
ン(21d)溶液を5℃に冷却し、攪拌しながら、2,
2,6.6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ(
884) 、次いでO,5M臭化カリウム水溶液(2,
26d)を加えた。激しく攪拌した反応溶液に、次亜塩
素酸ナトリウム水溶液(0,37M、56d)を10分
かけて滴下した。反応液に塩化メチレン(150d)を
加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
し、下記物性値を有する標題化合物(4,27g>を得
た。
Synthesis of 3-(4-bromobenzenesulfonylaminemethyl)bicyclo[2°2.1]hebutane-2-carbaldehyde Methylene chloride (21d) of the compound synthesized in Example 4 (4,239>) Cool the solution to 5°C and, with stirring, add 2.
2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy (
884), then O,5M aqueous potassium bromide solution (2,
26d) was added. An aqueous sodium hypochlorite solution (0.37M, 56d) was added dropwise to the vigorously stirred reaction solution over 10 minutes. Methylene chloride (150 d) was added to the reaction solution, and the organic layer was washed with saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (4.27 g) having the following physical properties.

TLC:Rf  O,47(n−ヘキサン:酢酸エチル
−2: 1 )。
TLC: Rf O, 47 (n-hexane:ethyl acetate-2:1).

大塵■5 (5Z)−6−[3−(4−ブロモベンゼンスルボニル
アミノメチル)ビシクロ[2,2,1]へブタン−2−
イル]ヘキサー5−エン酸の合成乾燥した4−j3ルポ
キシブヂルトリフェニルホスボニウム71マイト(1G
。Og)のTHF (43d)懸濁液にアルゴル気流下
、5℃にてカリウムt−ブトキサイド(7,999)を
少しずつ加えた。
Large dust ■5 (5Z)-6-[3-(4-bromobenzenesulfonylaminomethyl)bicyclo[2,2,1]hebutane-2-
Synthesis of dried 4-j3-lupoxybutyltriphenylphosbonium 71 mite (1G
. Potassium t-butoxide (7,999) was added little by little to a THF (43d) suspension of Og) at 5°C under an Algol flow.

反応混合物を20℃で1時間攪拌した。反応混合物を5
℃に冷却1ハ実施例5で合成した化合物(4゜219)
のTHF(1(5d)溶液を10分間かけて滴下した。
The reaction mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The reaction mixture is
Cool to 1 C Compound synthesized in Example 5 (4°219)
A solution of THF (1(5d)) was added dropwise over 10 minutes.

10℃にて30分間攪拌したのち、反応混合物を氷水に
注いだ。エーテル(5C)dX2)を加え、分液し、水
層を濃塩酸で酸性に調整した。エーテルを加えて抽出し
、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した
。残留物にエーテルを加えて溶解し、濾過した。濾液を
再び減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(4,
6g)を得た。
After stirring at 10°C for 30 minutes, the reaction mixture was poured into ice water. Ether (5C)dX2) was added, the layers were separated, and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid. Ether was added for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ether and filtered. The filtrate was again concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (4,
6g) was obtained.

TLC:、Rf  0.60(酢酸エチル:ヘキサン2
:1)。
TLC:, Rf 0.60 (ethyl acetate:hexane 2
:1).

東厖、[ (5Z)−6−[3−(4−ブロモベンゼンスルボニル
アミノメチル)ビシクロ[2,2,1]へブタン−2−
イル]へキサ−5−エン酸シクロヘキシルアミン塩の合
成 実施例6で合成された化合物を塩化メチレン(89at
e)に溶解し、攪拌しながらシクロヘキシルアミン(1
,3d>を加え、−夜装置した。生成した結晶を塩化メ
チレン(10tりで洗浄し、ポンプで乾燥し、下記物性
値を有する標題化合物(4,619>を得た。
Tokuo, [(5Z)-6-[3-(4-bromobenzenesulfonylaminomethyl)bicyclo[2,2,1]hebutane-2-
Synthesis of cyclohexylamine salt of hex-5-enoic acid The compound synthesized in Example 6 was diluted with methylene chloride (89at
e) and add cyclohexylamine (1
, 3d> was added and the apparatus was heated overnight. The formed crystals were washed with methylene chloride (10 tons) and dried with a pump to obtain the title compound (4,619>) having the following physical properties.

[α]2o5:+24.0’  (C−1,01、エタ
ノール):mp: 140〜145℃: MS:m/Z  455(M”)、437,395,3
42,248,236゜200 大凰叢旦 (52)−6−[3−(4−ブロモベンゼンスルボニル
アミノメチル)ビシクロ[2o2゜1]ヘプタン−2−
イル]ヘキサー5−エン酸の合成実施例7で合成した化
合物(4,379>を4N塩酸(88ad>に加えて攪
拌した。反応終了後、エーテルC88dX2>で抽出し
、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、標題化合物(
3,76g)を得た。
[α]2o5:+24.0' (C-1,01, ethanol): mp: 140-145°C: MS: m/Z 455 (M"), 437,395,3
42,248,236゜200 Daio Sodan (52)-6-[3-(4-bromobenzenesulfonylaminomethyl)bicyclo[2o2゜1]heptane-2-
Synthesis of Example 7 The compound (4,379) synthesized in Example 7 was added to 4N hydrochloric acid (88ad) and stirred. After the reaction was completed, it was extracted with ether C88dX2>, and the organic layer was dissolved in saturated brine. Wash with water, dry, and prepare the title compound (
3.76 g) was obtained.

実施例9 (5Z)=6− [3−(4−ブロモベンゼンスルボニ
ルアミノメチル)ビシクロ[2,2,11へブタン−2
−イル]ヘキサー5−エン酸デシルエステルの合成 実施例8で合成した化合物(3゜76g)を塩化メチレ
ン(16d)k:溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃でシ
ュウ酸クロライド(1,377)を加え、室温で1時間
30分間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した
のち、トルエンを加えて、共沸により、過剰の試薬を除
去した。残留物を塩化メチレン(16adりに溶解し、
アルゴン雰囲気下、0℃にてn−デカノール(1,8d
> 、次いでピリジン(0,95d)を滴下し、1時間
攪拌した。反応終了後塩化メチレン(100ate)を
加え、1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エヂルー10:1
)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(4,37
9)を得た。
Example 9 (5Z)=6-[3-(4-bromobenzenesulfonylaminomethyl)bicyclo[2,2,11butane-2
-yl]hexate-5-enoic acid decyl ester The compound synthesized in Example 8 (3°76 g) was dissolved in methylene chloride (16d), and oxalic acid chloride (1,377) was dissolved at 0°C under an argon atmosphere. was added and stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene was added, and excess reagent was removed by azeotropy. The residue was dissolved in methylene chloride (16 ad
n-decanol (1,8d
> Then, pyridine (0.95d) was added dropwise and stirred for 1 hour. After the reaction was completed, methylene chloride (100ate) was added, washed with 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, dried, concentrated under reduced pressure, and subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate 10:1).
) to obtain the title compound (4,37
9) was obtained.

TLC:Rf  0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル
=3:1): MS : m/ z  595,456,437,40
4,388,376.360 。
TLC: Rf 0.40 (n-hexane: ethyl acetate = 3:1): MS: m/z 595,456,437,40
4,388,376.360.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体。 2)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物とアミンを反応させ、結晶化させ、さ
らにこれを酸にもどすこと特徴とする式(II)で示され
る化合物の精製方法。 3)触媒として、2,2,6,6−テトラメチル−1−
ピペリジニルオキシまたはその誘導体を用いて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を酸化することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造方法。
[Claims] 1) A bicyclo[2.2.1]heptane derivative represented by the formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼. 2) A method for purifying the compound represented by the formula (II), which is characterized by reacting the compound represented by the formula ▲numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ with an amine, crystallizing it, and then converting it back to an acid. 3) 2,2,6,6-tetramethyl-1- as a catalyst
Manufacture of a compound represented by the formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ which is characterized by oxidizing the compound represented by the formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. Method.
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