JPH03504014A - ２‐（２，６‐ジメチル‐３，５‐ジエトキシカルボニル―１，４‐ジヒドロピリジン‐４‐カルボキサミド）エタンスルホン酸のアルカリ塩の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−　（２，６−シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ ピリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸のアルカリ塩の調製方法発明 の分野 本発明は有機化学に関し、そしてより詳しくは、新規化学化合物、即ち２−　（ ２，６−シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン −４−カルボキサミド）エタンスルホン酸のアルカリ塩の調製方法に関する。

それらの化合物は、心血管の病気の治療および予防のための医学において抗凝集 剤として利用できる。

発明の背景 現在、抗凝集剤の臨床適用の必要性がなお一層明白であるので、血小板の凝集に 影響を及ぼす薬剤の探求は非常に緊急を要する実際上重要なものとなっている。

抗凝集療法は、急性の虚血性心臓病の処置およびその二次的予防おいて特に重要 である。虚血性心臓病を患っている患者への抗凝集剤を使った予防処置の結果と して、繰り返される心筋梗塞および急死の割合の減少に関するデータが入手可能 である。抗凝集剤の投与は、人工心臓弁、脳血液循環障害、末梢動脈の血栓症に も必要とされる。

血小板中に多量に含まれる天然代謝産物タウリン、即ち２〜アミノエタンスルホ ン酸が、血小板の凝集能力を低下させることが知られている。タウリンの効果は 、細胞内膜系による増強された固定化のため、血小板の細胞質中の遊離カルシウ ムの低濃度を維持し、かくしてカルシウムの細胞内輸送の抑制および凝集の第一 段階の開始機構の可能性の限定をもたらす性質に基づく。タウリンのこの効果は 、Ｃａ”−Ｍｇ”　ＡＴＰアーゼの活性化と結びつけて考えられている（Ｖ、Ｓ 、Ｇｕｒｅｖｉｃｈ＋Ｔａｕｒｉｎｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｉ Ｉ！ｘｉｔａｂｌｅ　Ｔｉ５ｓｕｅｓ、　ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＪｏｕｒ ｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　［ｌ５ＳＲ，１，Ｍ、５ｅｃｈｅｎｏｖ　ｗＩ、　Ｎａ 　７．１９８４、ｐｐ。

１０４６−１０５６　；　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ 　ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｍｅｄｉ−ｃｉｎｅ、　Ｎ（ＬＩｏ、　１９８５、 Ｖ、Ａ、Ａ１ｗ＋ａｚｏｖ＋Ｖ、Ｓ、Ｇｕｒｅｖｉｃｈ＋　１．Ａ、Ｍｉｋｈａ ｉ−１ｏｖａ、　Ｅ、Ｎ、５ｔｒｅｌ’ｔｓｏｖａ、Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｔａ ｕｒｉｎｅ　ｏｎ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆＣａ、Ｍｇ−ＡＴＰａｓｅ　ａｎｄ 　Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｕｍａｎ　Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅｓ＋ｐ Ｐ。

３９８−４００）。しかしながら、タウリンは生物体内で迅速に代謝され、従っ て合成医薬製剤としてのその用途が限定される。

発明の要約 本発明の目的は、実際の適用に十分な抗凝集活性を有する新規化合物の調製方法 を提供することである。

この目的は、２．６−シメチル−３．５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒ ドロイソニコチン酸のペンタフルオロフェニルエステルを、第三アミンの存在下 で有機溶媒中でタウリンと反応させ、生成した２−（２，６−シメチルー３゜５ −ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）エ タンスルボン酸を含む反応混合物を与え、次いでそれを単離しそして低級アルコ ール溶媒中の水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで処理することによる、次 の一般式の新規化合物２−（２，６−シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル −１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸のアルカ リ塩：■ （上式中、Ｍｅｔ　＝ＮａまたはＬｉ）の調製方法により、達成される。

この新規化合物は、２．６−シメチルー３，５−ジェトキシカルボニル−１，４ −ジヒドロイソニコチン酸でアシル化されたタウリン誘導体である。

この化合物は、約１９０℃の温度で分解しながら融解する淡黄色結晶質から成る ０本発明の化合物は水に易溶性であり、有機溶媒（エタノール、クロロホルム） には難溶性である；それらは貯蔵中安定である。

第三アミンとしてトリエチルアミンを使うのが賢明である。

低級アルコールとしてエタノールを使うのが賢明である。

発明実施の最良の形態 本発明の化合物は、かなりの抗凝集活性を示し、即ちそれらは凝集物を形成する 血小板の能力を阻害する。

該化合物の利点は、タウリンに比べて大きな抗凝集力、および主として血小板の 凝集の第−次回逆相における意外な特異的作用にある。

ヒト血小板の凝集およびＣａ”−Ｍｇ”　−ＡＴＰアーゼの活性における２−（ ２，６−シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン −４−カルボキサミド）エタンスルホン酸のナトリウム塩およびリチウム塩（そ れぞれ化合物Ｉおよび■）の効果の研究を、天然代謝産物タウリン（２−アミノ エタンスルホン酸）および最も近い構造類似体２−　（２，６−シメチルー３． ５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド） グルタル酸のニナトリウム塩（化合物■）と比較して行った。

この実験において、全く医薬製剤を与えられていない２５〜４０才の健康な提供 者の血液を使用した。血液を１／ｌＯ容の３．８％クエン酸ナトリウム溶液と混 合し、そして１４０ｇで遠心し、血小板に冨む血漿を得る。これを１．１００ｇ で１５分間遠心し、減少された血小板含量を有する血漿を得、その中に試験化合 物を導入する。全ての操作はシリコン処理した器物中で行う。

位相差顕微鏡中で血小板の数を数える。比濁分析法により凝集を調べる。低含量 の血小板を有する血漿を対照として用いる。血漿の試験量は１．３　ｄである。

凝集の誘導は、２〜３．５μｎｏ　ｌ　／　ｊ２の濃度のＡＤＰ溶液５０〜１５ ０Ｉを血漿中に導入することにより行う。試験化合物の不在下での誘導物質の影 響下での血漿の光透過率の変化を１００％とする。

Ｃａ”−Ｍｇ”　−ＡＴＰアーゼの活性は、最適条件下でＡＴＰからＡＴＰアー ゼ活性の測定用のインキュベーション媒体は、次のものを含む（ｐｅａｌ／１） ：＾ＴＰ　　２．５　；　Ｍｇ（／！ｚ　　５．０　；ウアバイン−〇、１５　 ｉ　ＥＧＴＡ−１，０；　）リス−〇Ｃｊ！　−２３；　ｐＨ＝７．５゜インキ ュベーションは３７℃で２０分間行う。

この研究は、５００μｍｏｌ／ｌの濃度の化合物Ｉおよび■が、凝集物を形成す る血小板の能力を実質的に阻害し、真北合物が主として第一次可逆的凝集相に作 用して５０％以上阻害することを示した（下表参照）。これは、遊離反応の１． ５倍の減速をもたらす。本発明の化合物の存在下では、顕微鏡的研究のデータに より、凝集物中の血小板の数が減少することが証明された。これは凝集曲線にお ける振動の減少によっても示される。ＡＤＰの閾濃度を使った場合、本発明の化 合物は、最大凝集を５２％減少させる。本発明の化合物の有効濃度は、タウリン に比べて１／３０である。

タウリンと同様に、新規化合物はＣａ”−Ｍｇ”　−ＡＴＰアーゼに関して活性 作用を有する。これは、血小板の活性化におけるそれらの化合物の作用の分子機 構の類似を指摘する。本発明の化合物による血小板のＣａ”　−Ｍｇ”　−ＡＴ Ｐアーゼの刺激は、タウリンのものよりも小さいオーダーの濃度でも起こる。比 較化合物の２−（２，６−シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１，４− ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）グルタル酸のニナトリウム塩（化合物 ■）は、０．５〜２μ■Ｏｌ／ｌの濃度において血小板の凝集およびＣａ”−Ｍ ｇ”　−ＡＴＰアーゼ活性に実質上影響を及ぼさない。

ヒト血小板のＣａ　！”　−Ｍｇ　”　”−＾ＴＰアーゼ活性および凝集におけ る化合物 １、ｎ、Ｉｎおよびタウリンの効果 本発明の化合物は外傷における血液凝固には影響しないことが実験的に示され、 従って凝集の第二段階への効果が無いことを指摘する。

新規化合物は非毒性である。マウスへの腹腔内投与の際のＬＤ、。は、６，８０ ０■／ｋｇ　（化合物Ｉ）および１，５００■／ｋｇ（化合物■）である。

従って、新規化合物の抗凝集作用の特徴は、主として凝集の第二次不可逆相の速 度を低下させる抗凝集性質を有する先行技術の化合物（アセチルサリチル酸、カ ルシウム拮抗物質）とは対照的に、血小板の凝集の第−次回逆相に対するそれら の選択的影響にある。このことは、血小板の過剰反応性に伴う病気および症候群 の予防のための実用医学における、本発明の化合物の有望な利用を示す。凝集の 第二段階への影響がすることが可能になる。

２−　（２，６−シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ ピリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸のアルカリ塩の調製方法は、 実施が簡単である。

新規化合物の合成は、２，６−シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１， ４−ジヒドロイソニコチン酸のペンタフルオロフェニルエステルを、室温におい て有機溶媒中で第三アミンの存在下でタウリンと反応させ、結果として、形成さ れた２−（２，６−シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒド ロピリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸を含有する反応混合物を与 え、それを単離し、そして低級アルコール溶媒中でアルカリ金属水酸化物（水酸 化ナトリウムまたはリチウム）と反応させることにより行われる。

中間体２−　（２，６−シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジ ヒドロピリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸も新規化合物も共に、 常法により反応混合物から単離される。

該化合物の合成は、次のスキームにより表わすことができる。

ここでＭｅｔはＮａまたはＬｉである。

新規化合物および中間体の酸の化学構造は、ＰＭＲスペクトルおよび元素分析の 結果により判断される。

本発明のより良い理解のために、幾つかの実施例を例示のつもりで下記に示す。

実施例１ ６０１Ｒ１のジメチルホルムアミド中の９．２　ｇ　（０，０２０モル）の２゜ ６−シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロイソニコチン 酸のペンタフルオロフェニルエステルの溶液に、６．３　ｄ　（０，０４５モル ）のトリエチルアミンと３．１ｇ（０，０２５モル）のタウリンを添加する。懸 濁液を室温で４８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で蒸 発せしめる。残渣を１００１ｄのクロロホルムに溶かし、そして７０ｄの３％炭 酸ナトリウム（ＮａｔＣＯ：＋）溶液で処理する。水層を分離し、５０Ｍ１のク ロロホルムで洗浄し、そして４００ｄの蒸留水で希釈する。次いで、この水溶液 を５％塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ１，０まで酸性にし、沈澱したオイルを１００ｍの クロロホルムで２回抽出し、クロロホルム層を分離し、そして５０Ｊｄの蒸留水 で洗浄する。クロロホルム性溶液左減圧下で蒸発せしめ、そして残渣を酢酸と水 の混合物から結晶化させる。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）上での真空乾燥後、 淡黄色の微細結晶生成物が得られる。

２−　（２，６−シメチルー３，５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ ピリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸の収量は５．５ｇ（６８％） である。鋼、ｐ、＞　１５０°Ｃ（分解）。

実測値％：　Ｃ４７，３；　Ｈ６，３、Ｎ　７．２゜Ｃｒ　ｈ　Ｈｚ　ａ　Ｎ　 ｔ　Ｏｓ　Ｓ　。

計算値％：　Ｃ４７，５；Ｈ６，Ｏｉ　Ｎ　６．９゜ジメチルスルホキシド−ｄ 、中でのＰＭＲスペクトル　δ：１．１８（６Ｈ，三重線、　　Ｊ＝７．０）１ ｚ、３　、５−エステル置換基のＣＨ＋）　；２．１８　（６Ｈ，−重線、　　 ２　、６　　ＣＨ３）　；２．４２　（２Ｈ，ジメチルスルホキシドのシグナル と部分的に重複してゆがんだ三重線、　　Ｊ−６，８Ｈｚ、　　ＣＨｇ５Ｏｚ　 　）；３．２１　（２Ｈ，）ｌ！０のシグナルと部分的に重複してゆがんだ四重 線、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ、ンＮＣＨｚ−）Ｃ４，０５（４Ｈ，四重線、　　Ｊ　 ＝７．ＯＨｚ、　３　、５−エステル置換基のＣＴｏ）；　４．２９　（Ｌ　Ｈ ，−重線、　　４−Ｈ）；７．２Ｂ　（Ｉ　Ｈ，三重線。

Ｊ　＝５．８１（ｚ、−ＣＯＮＨ−→；８．７２　（Ｉ　Ｈ，−重線、　　１− 　Ｎ　Ｈ）；１１．２５−１２．１３ｐｐｍ　（Ｉ　Ｈ，幅広いバンド、−ＳＯ ，Ｈ）。

３０＃ｌのエタノール中の４．０　ｇ　（０，０１０モル）の２−（２、６−シ メチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カル ボキサミド）エタンスルホン酸の溶液に、撹拌下でｐＨ１までＩＮ　ＮａＯＨ溶 液を添加する。反応混合物を減圧下で蒸発せしめ、残渣をエタノールとクロロホ ルムの混合物（１：３）から再結晶する。

２−　（２，６−シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ ピリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸のナトリウム塩の収量は３． ６ｇ（８５％）である。

翔、ｐ、　１８９°Ｃ（分解）。

実測値％：　Ｃ４４，３；　Ｈ５，２ｉ　Ｎ　６．３゜Ｃ＋１ＨｚｓＮｚＮａＯ ｓＳ。

計算値％：　Ｃ４５，１、Ｈ５，４；　Ｎ　６．６゜ジメチルスルホキシド−ｄ 、中でのＰＭＲスペクトル　δ：１．２０（６Ｈ，三重線、　　Ｊ　＝７．０Ｈ ｚ＋　３　、５−エステル置換基のＣ１ｈ）　；２．１９　（６Ｈ，−重線、　 　２　、６−ＣＢ５）　；２．４６　（２Ｈ，ジメチルスルホキシドのシグナル と部分的に重複してゆがんだ三重線、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　　ＣＨｚＳＯｔ　 　）；３．１６（２Ｈ，Ｈｇ０のシグナルと部分的に重複してゆがんだ四重線Ｉ 　　Ｊ＝６．８）１ｚ＋　〉ＮＣＨｇ　　”）：４．０４（４Ｈ，四重線、　　 Ｊ　＝７．０Ｈｚ＋　３　、５−エステル置換基のＧＨｚ）；　４．２９　（ｌ 　Ｈ，−重線、　　４−Ｈ）；７．２Ｂ　（Ｉ　Ｈ，三重線。

Ｊ　＝５．５Ｈｚ、　−ＣＯＮＨ−）；　８．２２　ｐｐｓ＋（Ｉ　Ｈ、−重線 、１−ＮＨ）。

実施例２ 前記実施例１に記載の手順に従って、２−　（２，６−シメチルー３．５−ジェ トキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）エタンス ルホン酸を調製する。

２０ｙｄのエタノール中の２．０　ｇ　（０，００５モル）の２−　（２，６− シメチルー３．５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ ルボキサミド）エタンスルホン酸の溶液に、撹拌下で７のｐｌ（まで３％ＬｉＯ Ｈ溶液を添加する０反応部合物を濾過し、そして減圧下で蒸発せしめる。残渣を エタノールとアセトンの混合物（１：５）から再結晶する。

２−（２，６−シメチルー３，５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ リジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸のリチウム塩の収量は１．８ｇ （９１％）である。

園、ｐ、　１８７−１８９°Ｃ０ 実測値％：　Ｃ４６，８ｉ　Ｈ５，５ｉ　Ｎ　６．６．　Ｃ＋１Ｈｚ３ＬｉＮｚ ＯｓＳ。

計算値％：　Ｃ４６，８、Ｈ５，６、Ｎ　６．８゜ジメチルスルホキシド−ｄ、 中でのＰＭＲスペクトル　δ：１．１９　（６Ｈ，三重線、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ 、３　、５　−１−ステル置換基のＣＢり　ｉ　２．１８　（６Ｈ，−重線、　 　２　、６−ＣＢ５）　Ｃ２，４２（２Ｈ，ジメチルスルホキシドのシグナルと 部分的に重複してゆがんだ三重線、　　Ｊ＝５．４Ｈｚ、　　ＣＨｚＳＯｚ　　 ）；３．１４　（２Ｈ，ＨｔＯのシグナルと部分的に重複してゆがんだ四重線、 　　Ｊ＝５．４Ｈｚ、〉ＮｃＩ（ｚ　　）；４．０４（４Ｈ，四重線、　　Ｊ＝ ７Ｈｚ、　　３　、５−エステル置換基のＣＨｚ）；　４．２８　（Ｌ　Ｈ，− 重線、　　４−Ｈ）；７．２６　（Ｉ　Ｈ，三重線。

Ｊ　＝５．２Ｈｚ、　−ＣＯＮＨ−）；　８．６９　ｐｐｎ＋（Ｉ　Ｈ，−重線 、１−ＮＨ）。

実施例３および４ 実施例１および２に記載の手順に従って合成を行う。ただし、使用する有機溶媒 がそれぞれエタノールおよびジメチルアセトアミドである。

２−（２，６−シメチルー３，５−ジェトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ リジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸の調製の結果およびその特性は 、実施例１と２に示したものと同じである。

産業上の利用可能性 提案される化合物は、特に心筋梗塞の二次予防のため、手術前および後の大動脈 および冠状動脈シャントのため、並びに深部静脈手術の術後期間中の、医薬にお いて使用することができる。

国際調査報告 一一一一−〜−−−−−、ｐｐ７７＋＋１１１１１Ｑ　／ｎｎｎ１゜

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、ＭｅｔはＮａまたはＬｉである）の２−（２，６−ジメチル−３，５ −ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）エ タンスルホン酸のアルカリ塩。
2. ２．請求項１に記載の２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカルボニル −１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）エタンスルホン酸のアルカ リ塩の調製方法であって、２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカルボニル− １，４−ジヒドロイソニコチン酸のペンタフルオロフェニルエステルを、第三ア ミンの存在下で有機溶媒中でタウリンと反応させ、２−（２，６−ジメチル−３ ，５−ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒドロビリジン−４−カルボキサミド ）エタンスルホン酸を含む反応混合物を形成せしめ；これを単離し；そしてこれ を低級アルコール溶媒中で水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムと反応させる ことを含んで成ることを特徴とする方法。
3. ３．前記有機溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはエ タノールを使用することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
4. ４．前記第三アミンとしてトリエチルアミンを使用することを特徴とする、請求 項２に記載の方法。
5. ５．前記低級アルコールとしてエタノールを使用することを特徴とする、請求項 ２に記載の方法。