JPH03291277A - アミノピリミジン誘導体、その製造方法、該誘導体を含有する心臓血管疾病を治療するための医薬組成物および中間生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１３

【産業上の利用分野］ 本発明は、新規ジアジン誘導体、評言すれば心臓血管系
に対して有利な効果を有する新規環状アミノピリミジン
誘導体、有効成分としてかかる誘導体を含有する、心臓
血管疾病を治療するための医薬組成物および該誘導体の
製造方法および中間体に関する。 ［０００２］ 【従来の技術】 多数の化合物は心臓血管系に対して有用な医療効果を有
することが知られているが、これまで、ヒトのような温
血動物において洞房結節（ｓｉｎｏ−ａｔｒｉａｌ　　
ｎｏｄｅ）の作用を、有利な選択的かつ医学的に有用な
ように活性調節して、不適当に高められた心拍度数と結
合した心臓血管疾病の治療に有用であり、なお血圧また
は心臓血液拍出量のような他の血液動力学的パラメータ
ーに対して最小の効果を有する満足な薬剤は存在してい
なかった。本発明の１つの目的はかかる薬剤を提供する
ことである。 ［０００３］ ピリミジン誘導体は、新規薬理的に活性の薬剤の探索に
おいて研究されている。たとえば、一連のアミノピリミ
ジン誘導体は、強心作用を有するものとして記剤として
（米国特許分類番号第４３３９４５３号）およびトリパ
ノソーマ撲滅剤（英国特許第６５８２０５号）として使
用可能な種々の４−アミノピリミジン塩が記載されてい
る。ビス−ピリミジニウム化合物はトリパノソーマ撲減
作用を有することが報告され（英国特許第１０２０３０
６号および英国特許第８１５８３３号）およびピリミジ
ン部分を有するビス第四級塩は抗腫瘍剤として有用であ
ることが報告されている（Ａｔｗｅｌｌ等、Ｌ、Ｍｅｄ
、Ｃｈｅｍ、　　第２２巻（１９７９年）　第１３４頁
）。本発明は、下記に定義するような式１％式％］

【１３】 ］ で示される新規系列のアミノピリミジン誘導体の予期さ
れない、調節効果に基づくものである。 ［０００６］

【課題を解決するための手段】

本発明によれば、式１ ％式％］

【１４】 有利な側扉結節 ［０００８］ のフェニル部分は場合によりハロゲノ、（１〜４Ｃ） アルキル、 （３〜６Ｃ） ア ルケニル、 （１〜４Ｃ） アルコキシ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 ア ミノ、 ヒドロキシ、 （１〜４Ｃ） アルキルアミノ、炭素原子数６までのジアルキ

【化１５
】 （ｏｏｉｏ） ンジルであり、 後者２つのフェニル部分は場合により （１〜４Ｃ） アルキル、 フェニル部分は場合により （１〜４Ｃ） アルキル、 （１〜４Ｃ） アルコキシおよ ルから選択された１つまたは２つの置換基によって置換
されており、後者２つのフェニル部分は場合により（１
〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびハロ
ゲノから選択された１つまたは２つの置換基を有する飽
和９員または１０員の双環式アミノ基を表わし；かつＹ
は生理的に受容しうる陰イオンである。 ［００１１］ ＲまたはＲ６がアミノまたはアルキルアミノである場合
、本発明のアミノ誘導体は式Ｉに示されたものに対する
もう１つの互変異性体でまたは可能な互変異性体の１つ
以上の混合物で存在しうろことは明らかである。また、
置換基の種類により、本発明の化合物はキラル中心を有
することができ、かつ光学活性形またはラセミ形で存在
しかつ単離しうろことも明らかである。本発明は、上述
した有利な薬理的効果を有する式Ｉで示される化合物の
互変異性形、光学活性形またはラセミ形を包含する。 ［００１２］ 式１で示される化合物は四級塩であり、たとえばＲまた
はＲ６がアミノまたはアルキルアミノである若干の場合
には、たとえば水酸化第四アンモニウム（および殊に巨
大網状樹脂形のもの）で処理することにより式ＩＩＩａ
またはｌｌＩｂ［００１３］

【化１６】 ［００１４］ ［式中Ｒ７は水素または（１〜４Ｃ）アルキルである］
で示される相応する中性の遊離塩基またはＲまたはＲ６
の種類によりその互変異性形に変えることができる。式
ＩＩＩａまたはｌｌＩｂで示される化合物のような式Ｉ
で示される化合物の中性の遊離塩基は、本発明のもう１
つの特徴として包含されかつたとえば式Ｈ・Ｙで示され
る適当な酸で処理することにより直ちに式■で示される
四級塩の形に変えることができる。 ［００１５］ ここで使用した場合、飽和９−または１０員の双環式ア
ミノ基なる用語は、完全に飽和されかつ窒素を介してピ
リミジン部分に結合している双環式アミノ基を意味する
。 ［００１６］ アルキルである場合のＲ１の詳細なものは、たとえばメ
チル、エチル、プロピルまたはブチルのような（１〜６
Ｃ）アルキルであり、そのうちメチルおよびエチルが一
般に望ましい。 ［００１７］ シクロアルキルである場合のＲ１の詳細なものは、たと
えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チルである。 ［００１８］ アルキルである場合のＲ２Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５またはＲ６
の詳細なものは、たとえばメチルまたはエチルである。 Ｒ５の望ましいものは、たとえば水素である。 ［００１９］ アルキルである場合の飽和アザ炭素双環式基（上記に定
義したような）の置換基の詳細なものは、たとえばメチ
ルまたはエチルである。 ［００２０］ アルケニルである場合のＲ５の詳細なものは、たとえば
アリル、ブドー２−エニルまたは２−メチル−２−プロ
ペニルである。 ［００２１３ シクロアルキルアルキルである場合のＲ１の詳細なもの
は、たとえばシクロプロピル−メチル、シクロペンチル
−メチル、シクロヘキシル−メチルまたは２−（シクロ
ヘキシル）エチルである。 ［００２２］ フェニルエチルまたは２−フェニルエチルであり、その
いずれかは場合により上記に定義したように置換されて
いてもよい。 ［００２３］ アルキルアミノである場合のＲ２またはＲ６の詳細なも
のは、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノまたはブチルアミノである。 ［００２４］ アルキルである場合のＭの詳細なものは、たとえばメチ
ル、エチル、プロピルまたはブチルである。Ｍのすぐれ
たものは、たとえばメチルまたはフェニルである。 ［００２５］ 基−Ａ−Ｚ−Ｂ−の詳細なものは、たとえばテトラメチ
レン、エチレンオキシエチレン［−ＣＨＣＨ−０−ＣＨ
２ＣＨ２−］、エチレンオキシトリメチレン［−ＣＨＣ
Ｈ・０・ＣＨＣＨＣＨ−］　、エチレンチオエチレン［
−ＣＨ２ＣＨ２・５−ＣＨＣＨ−］、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン、エチレンカルボニルエチレン［−ＣＨ
ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−］、エチレン（エチレンジ
オキシメチレン）エチレンおよび式−ＣＨＣＨ−ＮＲ−
ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２−（式中Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ルまたはフェニルであり、後者は場合により上記にＭに
ついて定義したような置換基を有する）を包含する。−
Ａ−Ｚ−Ｂ−の上記の任意のものにおける置換基Ｒ３お
よびＲ４のとくに重要なものは、たとえばこれら双方が
水素またはメチルであるか、または一方が水素で、他方
がメチル、フェニルまたはベンジルである場合を包含す
る（後者のフェニル部分は場合により上記に定義したよ
うに置換されている）。−Ａ−Ｚ−Ｂ−の上記任意のも
のにおける置換基Ｒ３およびＲ４の望ましいものは、た
とえば双方がメチルである場合または一方が水素で、他
方がメチル、フェニルまたはベンジル（後者２つのフェ
ニル部分は場合により上記に定義したように置換されて
いる）である場合を包含する。 飽和９員または１０員の双環式アミノ基を表わす場合Ｑ
の詳細なものはたとえばベルヒドロインドリル、ベルヒ
ドロキノリルおよびベルヒドロイソキノリル（［００２
６］ 上記に定義したようにＲ１，Ｒ３，Ｒ４またはＭにおけ
るフェニル部分に存在しうる場合による置換基の詳細な
ものは例として：ハロゲノに対して、フルオロ、クロロ
およびブロモ：アルキルに対して、メチルおよびエチル
；アルケニルに対して、アリル； アルコキシに対して、メトキシおよびエトキシ；アルキ
ルアミノに対して、メチルアミノおよびエチルアミノ；
ジアルキルアミノに対して、ジメチルアミノおよびジエ
チルアミノ；アルキルチオに対して、メチルチオおよび
エチルチオ；アルキルスルフィニルに対して、メチルス
ルフィニルおよびエチルスルフィニルアルキルスルホニ
ルに対して、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル
；および アルキレンジオキシに対して、メチレンジオキシおよび
イソプロピリデンジオキシを包含する。 ［００２７］ 一般に、ＲＩ　Ｒ３Ｒ４またはＭがフェニル部分を有す
る場合、望ましくは非置換であるかまたはさもなくば１
つまたは２つの置換基を有していてもよい。 ［００２８］ 飽和９員または１０員の双環式アミノ基の置換基におけ
るフェニル部分に存在しうる場合による置換基の詳細な
ものは、例として：ハロゲノに対して、フルオロ、クロ
ロおよびブロモ；アルキルに対して、メチルおよびエチ
ル；アルコキシに対して、メトキシおよびエトキシを包
含する。 ［００２９］ 一般に、Ｑがフェニル部分を有する置換基を有する飽和
９員または１０員の双環式アミノ基である場合、フェニ
ル部分は望ましくは非置換であるかまたはさもなくば１
つまたは２つの置換基を有していてもよい。 ［００３０］ 一般に、Ｑが飽和９員または１０員の双環式アミノ基（
上記に定義したような）を表わす場合、双環式アミノ基
は非置換であるのが望ましい。 ［００３１３ 例として、ＲおよびＲ６が双方共塩基性基でない、つま
りＲ２がアミノまたはアルキルアミノであり、Ｒ６がア
ミノまたはアルキルアミノであるのが一般に望ましい。 ［００３２］ 本発明の１実施形において、Ｑは式ＩＩで示される基を
表わす。 ［００３３］ 本発明の別の実施形において、Ｑは飽和９員または１０
員の双環式アミノ基（上記に定義したように）を表わす
。 ［００３４］ 本発明の望ましい実施形においては式１［式中Ｑが式Ｉ
Ｉで示される基であり：Ｒ１が（１〜ｌ０Ｃ）アルキル
、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロア
ルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたはフェニ
ル（１〜４Ｃ）アルキルであり、後者２つのフェニル部
分は場合によりハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３
〜６Ｃ）アルケニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ
、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、
（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、炭素原子数６までのジア
ルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ
）アルキルスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホ
ニルおよび（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシから独立に
選択された１つ以上の置換基を有し；Ｒ２は水素、（１
〜４Ｃ）アルキル、アミノまたは（１〜４Ｃ）アルキル
アミノであり；Ｒ３およびＲ４が独立に水素、（１〜４
Ｃ）アルキルまたはフェニルであり、後者は場合により
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよび
ハロゲノから選択された１つまたは２つの置換基を有し
；Ｒ５は水素Ｊ　（１〜４Ｃ）アルキルまたは（２〜４
Ｃ）アルケニルであり；Ｒ６は（１〜４Ｃ）アルキル、
アミノまたは（１〜４Ｃ）アルキルアミノであり；Ａお
よびＢはエチレンまたはトリメチレンであり；ＺはＡと
Ｂの間の単結合またはオキシ、チオ、カルボニル、メチ
レ特開平３−２９１２°１７（１８） ン、エチレンジオキシメチレン、エチリデンまたはイソ
プロピリデン結合であるか、または２は式：＝Ｎ−Ｍ（
式中Ｍは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニルまたは
ベンジルであり、後者２つのフェニル部分は場合により
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよび
ハロゲノから選択された１つまたは２つの置換基を有す
る）で示される基であり；かつＹは生理的に受容しうる
陰イオンであるコで示されるアミノピリミジン誘導体が
提供される。 ［００３５］ ＲＩ　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ａ、Ｂ、ＺおよびＭの
とくに望ましい詳細なものは、上記に挙げた適当なもの
を包含する。 ［００３６］ 例として、基−Ａ−Ｚ−Ｂ−の詳細なものは、たとえば
テトラメチレン、エチレンオキシエチレン［−ＣＨＣＨ
−０−ＣＨ２ＣＨ２−］、エエチレンオキシトリク ２チレン［−ＣＨ２ＣＨ２・０−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
］、エチレンチオエチレン［−ＣＨ２ＣＨ２・Ｓ−ＣＨ
２ＣＨ２−］、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチ
レンカルボニルエチレン［ＣＨ２ＣＨ２・Ｃ０−ＣＨ２
ＣＨ２−］、エチレン（エチレンジオキシメチレン）エ
チレンおよび式−ＣＨＣＨ−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−およ
び−ＣＨＣＨ−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中Ｒは
メチル、エチル、プロビル、ブチルまたはフェニルであ
り、後者は場合により上記にＭにつき定義したような置
換基を有する）を包含する。−Ａ−Ｚ−Ｂ−の上記の任
意のものにおける置換基Ｒ３およびＲ４の詳細なものは
、たとえば双方が水素またはメチルである場合、または
一方が水素であり、他方がメチルまたはフェニル（後者
は場合により上記に定義したように置換されている）で
ある場合を包含する。 ［００３７］ Ｑがとくに重要な式ＩＩで示される基である場合の基Ｑ
の詳細なものは、たとえばＮ−フェニル−ピペラジノ、
Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）ピペラジノ、ピペリジノ、
３−メチルピペリジノ、４−フェニルピペリジノ、３，
３−ジメチルピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメチレン
イミノ、３−エチルピペリジノ、３，５−ジメチルピペ
リジノ、３−ｎ−プロピルピペリジノ、２−メチルピペ
リジノ、を包含する。 ［００３８］ Ｑが、とくに重要な飽和９員または１０員の双環式アミ
ノ基である場合の基Ｑの詳細な例は、たとえばペルヒド
ロ−１−インドリル、ペルヒドロ−１−キノリルおよび
ペルヒドロ−２−イソキノリルを包含する。 ［００３９］ 重要な本発明の化合物の１グループは、式１［式中Ｒ１
が（１〜４Ｃ）アルキル（殊にメチルまたはエチル）で
あり；Ｒ６が（１〜４Ｃ）アルキル（殊にメチルまたは
エチル）であり；Ｒ２が（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（
殊にメチルアミノ）であり；Ｑがピロリジノ、モルホリ
ノ、ピペリジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ、Ｎ　−（ハ
ロゲノフェニル）ピペラジノ、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アル
キルフェニルコピペラジノ、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルコ
キシフェニルコピペラジノおよびヘキサメチレンイミノ
（それらいずれかの基はそれ自体場合により、メチル、
エチル、フェニルおよびハロゲノフェニルから独立に選
択された１つまたは２つの置換基を有していてもよい）
であり；Ｙが生理的に受容しうる陰イオンである］で示
される化合物を有する。 ［００４０］ とくに重要である基Ｑの詳細なものは、たとえば３−メ
チルピロリジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ、Ｎ−（ｐ−
クロロフェニル）ピペラジノ、ピペリジノ、３−メチル
ピペリジノ、４−フェニルピペリジノ、３，３−ジメチ
ルピペリジノ、モルホリノおよびヘキサメチレンイミノ
を包含する。 ［００４１］ ＲまたはＲ６の望ましいものは、たとえばメチルである
。 ［００４２］ とくに重要である本発明の化合物の１グループは、式Ｉ
Ｖ特開平３−２９１２７７　（２Ｇ） ［００４３］

【化１７】 ［００４４］ ［式中Ｒは（１〜４Ｃ）アルキル（殊にメチルまたはエ
チル）であり；Ｒｂは（１〜４Ｃ）アルキル（殊にメチ
ルまたはエチル）であり；Ｒは（１〜４Ｃ）アル キル フェニルピペリジノ、Ｎ−（ハロゲノフェニル）ピペリ
ジノ、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキルフェニルコピペリジ
ノ、Ｎ−　［　（１〜４Ｃ）アルコキシフェニルコピペ
リジノ、ヘキサメチレンイミノ（これら基のいずれかは
それ自体場合により、メチル、エチル、フェニル、ベン
ジルおよびハロゲノフェニルから独立に選択された１つ
または２つの置換基を有していてもよい）であり；Ｙが
生理的に受容しうる陰イオンである］で示される化合物
を有する。 ［００４５］ Ｑが、とくに重要である式ＩＩで示される基である場合
のＱの詳細なものは、たとえばＮ−フェニルピペラジノ
、Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）ピペラジノ、ピペリジノ
、３−メチルピペリジノ、４−フェニルピペリジノ、３
．３−ジメチルピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメチレ
ンイミノ、３−エチルピペリジノ、３。 ５−ジメチルピペリジノ、３−ｎ−プロピルピペリジノ
、２−メチルピペリジノ（４，４−エチレンジオキシ）
ピペリジノおよびｐ−メチルフェニルピペリジノを包含
する。 ［００４６］ Ｑが、とくに重要である飽和９員または１０員の双環式
アミノ基である場合の基Ｑの詳細なものは、たとえばペ
ルヒドロ−１−インドリル、ペルヒドロ−１−キノリル
およびペルヒドロ−２−イソキノリルを包含する。 ［００４７］ Ｒ８，ＲｂまたはＲ８の望ましいものは、たとえばメチ
ルである。 ［００４８］ とくに生理的に受容しうる対陰イオンは、たとえばハラ
イド（たとえばクロリド、プロミドまたはヨーシト）、
スルフェート、ホスフェート、ニトレート、アセテート
、シトレート、フマレート、スクシネート、トリフルオ
ロアセテート、メトスルフェートおよびｐ−トルエンス
ルホネートを包含する。 ［００４９］ 上記に定義した本発明の遊離塩基の望ましい１グループ
は、Ｒ８，Ｒｂ、ＲｏおよびＱが上記に定義したいずれ
かのものを表わす式ＩＶａ［００５０］

【化１８】 ［００５１］ で示される化合物を有する。 ［００５２］ 本発明の化合物を、実施例により説明するが、そのうち
例１，２，５，６，７８、９．１０．１３．１５．１６
．１８．２１．２２．２３．２４および２６に記載され
た化合物はとくに重要であり、例１，２，５，８，９，
１０，１３゜１５．２２．２３および２６に記載された
化合物は殊に重要である。記載されたような後者の化合
物（または生理的に許容しうる対陰イオンとの塩の形の
もの）は、本発明のもう１つの特徴として規定されてい
る。 ［００５３］ 本発明の化合物は、構造類似化合物の製造に適用しうろ
ことが既知の有機化学によって得ることができる。式１
で示される新規化合物を製造するためのかかる方法は、
本発明のもう１つの特徴として規定されており、次の望
ましい方法により説明され、これらの方法において種々
の一般的な基は上記に定義したいずれかのものを表わす
。 ［００５４］ ａ）　弐Ｖ ［００５５］

【化１９】 ［００５６］ で示されるアミノピリミジンを式Ｒ８・Ｌ（式中りは適
当な脱離基であり、Ｒ８はフェニル、上記に定義したよ
うな置換フェニルまたはシクロアルキルを除き、Ｒ１と
同じものを表わす）で示されるアルキル化剤と反応させ
る。 ［００５７］ Ｌの望ましいものは、たとえばハライド（殊にヨーシト
、プロミドまたはクロリド）、ｐ−トルエンスルホネー
トまたは式−〇・ＳＯ２・ＯＲでボされる基である。 ［００５８］ 反応は、一般にアルキル化剤と弐Ｖで示される化合物と
をたとえば４０〜１２０℃の温度で加熱することにより
実施され、適当な溶媒または希釈剤中、たとえばジオキ
サン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエー
テルのようなエーテル中で有利に実施される。脱離基り
が式■で示される必要な化合物中の必要な対イオンでな
い場合には、下記に挙げる標準技術によって容易に交換
することができる。 ［００５９］ 式Ｖで示される出発化合物は、たとえば式ＶＩ［００６
０］

【化２０】 ［００６１］ ［式中Ｘはクロロまたはブロモであるコを、式ＩＮ ［００６２］

【化２１】 で示される相応するハロゲノピリミジン［００６３］ で示される適当な環状アミンまたは適当な９員または１
０員の双環式アミンとをたとえば４０〜１５０℃、の範
囲内の温度で反応させることによって製造することがで
きる。この特別な反応は、　（１〜４Ｃ）アルカノール
またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶
媒または希釈剤の存在でまたは試薬単独の溶融液として
実施することができる。式ＩＸで示されるアミンおよび
９員または１０員の双環式アミン、および式ＶＩで示さ
れる化合物は一般に公知であるかまたは有機化学および
複素環化学における周知の慣用技術によって製造するこ
とができる。 ［００６４］ 原則的にはアルキル化には環内窒素原子のいずれかにお
いて生起することが可能であり、実際にアルキル化は主
として式■中でＲ１を有する窒素において行なわれ、少
量の異性体は有機化合物の周知精製方法によって、たと
えばクロマトグラフイー手段によるかまたは分別結晶に
よって除去することができる。アルキル化の位置は、標
準技術により、たとえば関係する試料のプロトン磁気共
鳴に対する核オーバーハウザー効果の調査によって確か
めることができる。 ［００６５］ ｂ）　式ＶＩＩ ［００６６］

【化２２】 ［００６７］ ［式中Ｘは適当な脱離基である］で示されるピリミジニ
ウム塩と式ＩＸで示されるアミンまたは適当な９員また
は１０員の双環式アミンとを反応させる。 ［００６８］ Ｙは適当な対イオンである。 ［００６９］ 方法は、上記に弐Ｖで示される出発物質の製造につき記
載したと同様であることは明らかであり、一般に同様の
条件を使用することができる。こうして方法は一般に、
たとえば２０〜１５０℃の範囲内の高めた温度で、（１
〜４Ｃ）アルカノールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドのような適当な溶媒または希釈剤の存在で実施され
る。 ［００７０］ とくに適当な脱離基Ｘは、たとえばハロゲノ（殊にクロ
ロまたはブロモ）、ジクロロホスフィノイル［−０−Ｐ
Ｏ−Ｃ１２］、またはジブロモホスフィノイル［−〇−
ＰＯ−Ｂｒ２］である。後者２つの基は、通常その場で
、相応するピリミジノンとオキシ塩化リンまたはオキシ
臭化リンそれぞれとの反応によって導入することができ
る。 ［００７１］ また、式ＶＩＩ（Ｒ’がフェニル、置換フェニルまたは
シクロアルキルであるものを除く）で示されるピリミジ
ニウム塩は、たとえば上記の方法（ａ）と類似に、つま
り式ＶＩで示されるハロゲノピリミジンと式Ｒ８・Ｌで
示される適当なアルキル化剤、とくに式ＲＩまたはＲ８
・Ｂｒのヨーシトまたはプロミドとの反応によって得る
ことができる。 ［００７２］ １−置換ピリミジン−４−オン自体は、周知の複素環化
学の標準方法によって得ることができる。この方法は、
式ＶＩＩ（式中Ｒ１はフェニル、置換フェニルおよびシ
クロアルキルである）で示される塩の製造にとくに適当
である。 ［００７３］ Ｃ）　Ｒ６がアミノまたはアルキルアミノであるこれら
の化合物に対しては、式％式％ ］

【２３】 ］ ［式中Ｘは適当な離脱基である］で示されるピリミジラ
ム塩を、アンモニアおよび（１〜４Ｃ）アルキルアミン
から選択された適当なアミンと反応させるか、またはそ
の塩を（１〜４Ｃ）アルカン酸（たとえば酢酸）と反応
させる。 ［００７６］ Ｙは適当な対イオンである。 ［００７７］ 方法は、上記に記載した方法（ｂ）と類似であることは
明らかであり、一般にまたはそのアルカン酸塩が使用さ
れる。式ＶＩ　Ｉ　Ｉで示される出発化合物は、−般に
式ＶＩＩの化合物に対すると類似の方法で得ることがで
きる。 ［００７８］ 対陰イオンＹは、たとえば式Ｉで示される化合物と銀塩
のような適当な塩との反応によるかまたは所望の対陰イ
オンとの塩の形の塩基性巨大網状樹脂のカラムでのイオ
ン交換クロマトグラフィーまたは別の慣用方法によって
容易に変えることができる。 ［００７９］ 式ＩＩＩａ、ｌｌＩｂまたはＩＶａで示される中性化合
物が必要な場合には、たとえばＲまたはＲ６がアミノま
たはアルキルアミノである式１で示される適当な化合物
と水酸化第四アンモニウム基を含有する巨大網状樹脂の
ような強塩基との反応によって得ることができる。方法
は、含水（１〜４Ｃ）アルカノール（たとえばメタノー
ル、エタノールまたは２−プロパツール）のような水性
溶媒中の式■で示される化合物の溶液を、外界温度また
はそれに近い温度で樹脂にさらすことにより、たとえば
溶液を樹脂の層上べまたは樹脂のカラムを通して点滴す
ることによって実施される。 ［００８０１ また、本発明の化合物の中の種々の場合による置換基の
特定のものは、標準芳香族置換反応によって導入するか
または上記の方法（ａ）、（ｂ）または（Ｃ）に先立つ
かまたは直接に引き続いて通常の官能基変性によって形
成することができる。このような反応および変性は、た
とえばニトロ基またはハロゲンの導入、ニトロ基の還元
、ニトロ基の還元性アルキル化、アルキルチオ基のアル
キルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基への酸化
およびアルキニルまたはアルケニル基の還元を包含する
。かかる方法に対する薬剤および反応条件は化学操作に
おいて周知である。 ［００８１３ 中間生成物の多くは新規であり、本発明のもう１つの特
徴として規定される。 とくに、本発明は弐Ｖ（式中Ｑ、　Ｒ２，Ｒ５およびＲ
６は上記のいずれかを表わしてもよい）で示される化合
物を提供する。 ［００８２］ 上記に指示したように、本発明の化合物は有用な薬理的
性質を有し、混血動物における側扉結節の作用を有利な
選択的および医学的に有用な方法で調節して、薬剤が不
適当に高められた心拍度数および血圧または心臓血液拍
出量のような他の血液動力学的パラメーターに対する最
小の効果と結合した心臓血管疾病の治療に有用である。 心臓血管系の有利かつ選択的効果は、次の標準実験室的
技術を用いて証明することができる。 ［００８３］ ａ）　徐拍効果（摘出したモルモット右心房が自発的に
打つ拍動数の減少）この技術は、モルモットの心臓から
の右心房の解剖、側扉結節領域損害に対する徴候の注目
を包含する。心房は酸化（０９５％；ＣＯ２５％）され
たタイ０−ド液［脱イオン水１１あたりＮａＣ１８，Ｏ
ｇ、ＫＣＩ　　Ｏ，１９ｇ、ＭｇＣ１０，０２５ｇ５Ｎ
ａＨＰＯ０，０５ｇ、ＮａＨＣＯ１，０ｇ、Ｃａ　Ｃｌ
　２　０　、　２　ｇおよびグルコース２．７ｇを含有
］中で、増幅器を介して通常の拍動数計に接続されてい
る２つの白金スパイクの間に固定し、心房を通る活動電
位によって刺戟を与えた。標本を３７℃の酸化されたタ
イロード液中に浸漬し、ジメチルスルホキシドとクレモ
フォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬの混合物中の試験
化合物の溶液を加える前に３０分間平衡させ、必要に応
じタイロード液で希釈する。次いで、または定常状態の
拍動数が達成されたときに、さらに試験化合物の溶液を
１５分間隔で累加的に加える。これは、Ｉ　Ｃ２０（つ
まり拍動数を２０％減少するのに要したミクロモル濃度
）を計算するのを可能にする。 代表的には、式Ｉで示される化合物は１０ミクロモルま
たはそれ以下のＩ　Ｃ２０を有する。 ［００８４］ ｂ）　電気的刺戟を与えた、摘出したモルモット左心房
の収縮力に対する効果この技術は、モルモット心臓から
左心房の酸化されたタイロード液中への解剖を包含する
。次いで、心房を、２つのステンレス鋼製刺戟電極を含
有するポリアクリレートプラスチックホルダーに締付け
る。心房の自由端（普通は心房付属器）を、絹糸で等長
の力変換器に取付ける。次いで、心房に１ｇの静止張力
をかけ酸化されたタイロード液中で２０分間平衡させ、
その後しきい電圧の１．５倍（普通は３〜７ｖの範囲内
）で２．５Ｈｚ、３ｍＳパルスを適用することによって
刺戟し拍動させる。次いで、試験化合物の溶液［上記（
ａ）におけるように製造、１０’Ｍまたはそれ以下で］
を加え、収縮力に対する効果を測定する。このようにし
て、この効果と試験化合物なしの対照液の効果との比較
を得ることができる。代表的には、式１で示される化合
物は１〜３０ミクロモルの範囲内の濃度で、収縮力のく
１５％の減少を示す。 Ｃ）　麻酔をかけたネズミにおける徐拍効果この技術は
、アルファキサロン（ａ　１ｐｈａｘａ　１ｏｎｅ）／
アルファダロン（ａｌｐｈａｄａｌｏｎｅ）（１，５ｍ
ｌ／ｋｇ）の静脈内注射によってあらかじめ麻酔をかけ
たウィスターラット（Ａｌｄｅｌｅｙ　　Ｐａｒｋ系統
）の使用を包含する。ポリエチレンカニユーレを頚静脈
中へ挿入し、アルファキサロン／アルファグロンを０．
０２５〜０．１２ｍ１／ｋｇ／ｍｉｎの割合で注入する
ことによって麻酔を維持する。ポリエチレンカニユーレ
も頚動脈中へ挿入し、生理的食塩水を満たした圧力変換
器に接続する。動脈血圧信号を、内部校正された心拍度
数計を作動するために使用し、変換器を水銀マノメータ
で校正する。心拍度数計の出力と圧力変換器の出力を、
同時に標準のチャート記録計器に記録する。カニユーレ
挿入後、ネズミ標本を１０分間安定させる。次いで、試
験化合物の溶液［上記（ａ）におけるように製造、１　
ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇの量で］を、静脈カニユーレにより
、４累加用量で５分間隔に分離して投与する。各試験化
合物につきネズミ５匹の１グループを使用する。次いで
、心拍度数および血圧に対する効果を、対照注射のもの
と比較して測定することができる。 ［００８５］ 代表的には、この方法を用いると活性の式Ｉで示される
化合物は、心拍度数の３０％減少を形成するのに、５　
ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇまたはそれ以下の静脈内用量（つま
りＥＤ３ｏ用量）を必要とする。 ［００８６］ 心臓収縮力、血圧および／または心臓血液拍出量に対す
る不利な効果なしに、特開平３−２９１２７７　（２ｇ
） イヌおよび運動により頻脈を誘発させたイヌにおいて測
定することができる。−般に、本発明の化合物は、少な
くとも２つの上述した試験技術における活性により証明
されたように、重要かつすぐれて選択的徐脈効果を示す
。一般に、式１で示される化合物では、上記生体内試験
技術において、重要な徐脈効果が認められる量の数倍の
用量で明白な毒性は観察されない。 ［００８７］ 説明の例として、下記の例１に記載した化合物は、方法
（ａ）において約１０’Ｍの工Ｃ２ｏを有し、方法（Ｃ
）において心拍動数の減少のために約２　ｍ　ｇ／ｋｇ
ｉ、ｖ、のＥＤ３ｏを有していた。下記に例示したよう
な式１で示される他の化合物は、代表的に同じ一般的レ
ベルの活性を示す。 ［００８８］ 上述したように、本発明の化合物は心臓血管系の疾病の
治療に使用可能である。こうして、治療における使用の
ために本発明の化合物が提供され、心臓血管を治療する
医薬の製造のために本発明の化合物の使用が提供される
。また、本発明は、かかる処置を必要とするヒトのよう
な混血動物における側扉結節の作用を調節する方法を提
供し、該方法は本発明の化合物（上記に定義したような
）の有効量の投与を有する。 ［００８９］ 混血動物を冒す心筋虚血のような心臓血管系の疾病の治
療に使用する場合、式１の化合物は経口的、静脈内的に
または若干の他の医学的に許容しうる経路により（たと
えば吸入、通気法、舌下または経皮的手段により）投与
されることが観察され、従ってたとえば０．０１ｍｇ〜
１０ｍｇ／体重ｋｇの一般的範囲内の用量が摂取される
。しかし、正確な投与量は、疾病の種類および強度およ
び治療される患者の年令および性別によって必然的に変
わる。 ［００９０］ 一般に、式１で示される化合物は通常、医薬組成物（つ
まり製薬的に許容しうる希釈剤または保形剤と一緒に）
の形で投与され、かかる組成物は本発明のもう１つの特
徴として規定されかつ種々の剤形であってもよい。たと
えば、経口投与に対し錠剤、カプセル剤、溶液または懸
濁液の形で；直腸的投与に対し座薬の形で；静脈内また
は筋肉内注射による投与に対し、滅菌溶液または懸濁液
の形で；吸入による投与に対しエーロゾルまたは噴霧器
用溶液または懸濁液の形で；通気法による投与に対し、
ラクトースのような製薬的に許容しうる不活性の固体希
釈剤と一緒に、粉末の形で；または経皮的投与に対し皮
膚パッチの形であってもよい。組成物は有利に式■で示
される化合物たとえば５〜２００ｍｇを含有する１同量
形であってもよい。 ［００９１］ 組成物は、製薬的に許容しうる周知の希釈剤および保形
剤を使用し慣用法によって得ることができる。経口投与
のための錠剤およびカプセル剤は有利に、式Ｉで示され
る活性成分と胃酸との接触を最小にするため、腸溶皮（
たとえばセルロースアセテートフタレートを主剤とする
もの）を用いて形成することができる。 本発明の組成物は、治療することの意図されている心臓
血管の疾病または症候に価値のあることが知られている
１種以上の薬剤を含有していてもよい。それで、これら
組成物は、式１で示される化合物に加えて、たとえば公
知の血小板凝集抑制剤、プラスタノイド収縮アンタゴニ
ストまたはシンターゼ阻害剤（トロンボキサンＡ２アン
タゴニストまたはシンターゼ阻害剤）、シクロオキシゲ
ナーゼ阻害剤、低脂血症剤、抗高血圧症剤、変力剤、β
−アドレナリン作動神経遮断剤、血栓分解剤または血管
拡張剤を含有しうる。 ［００９２］ 治療薬におけるその使用に加え、式１で示される化合物
は、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ネズミおよびハツカネ
ズミのような実験室動物における新規心臓血管剤の評価
のための試験系の開発および標定における薬理学的道具
として有用である。 ［００９３］

【実施例】

ところで、本発明を次の非限定例によって説明するが、
例中別記しない限りｉ）　蒸発は真空中でのロータリー
蒸発によって実施し；ｉｉ）　操作は室温で、つまり１
８〜２６℃の範囲で実施し；ｉ　ｉ　ｉ）　　フラッシ
ュカラムクロマトグラフィーまたは中圧液体クロマトグ
ラフイー　（ＭＰＬＣ）はシリカゲル［Ｆｌｕｋａ　　
ＡＧ（ブックス、スイス国）から得られるＦｌｕｋａ　
　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０　（カタログｎｏ、６０
７３８またはＥ、Ｍｅｒｃｋ（ダルムシュタット、ドイ
ツ国）から得られるＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　　
Ａｒｔ、９３８５］で実施し；ｉｖ）　　収率は説明の
ためだけに記載されており、必ずしも入念な方法の発展
により達成しうる最大値ではなく； ■）　プロトンＮＭＲスペクトルは、内標準としてテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、通常溶媒としてジュ
ーテロ化ジメチルスルホキシド中、２００ＭＨｚで測定
し、主要ピークを命名するための慣用の略語（Ｓ、−重
線；ｍ、多重線；ｔ、三重線；ｂｒ、幅広；ｄ、二重線
）を用い、ＴＭＳに関する化学シフト（δ値）としてｐ
ｐｍで表わし； ｖｉ）　　再結晶溶媒に対して慣用の略語、たとえば酢
酸エチルに対しＥｔＯＡｃ、エタノールに対しＥｔＯＨ
、ジエチルエーテルに対しＥｔ２０．２−プロパツール
に対しＩＰＡ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに対し
ＤＭＦを使用し；および ｖｉｉ）　　最終生成物は、十分な微量分析、ＮＭＲ及
び又は質量分光値を有していた。 ［００９４］ 例−１ ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−メチル−６−メチルア
ミノ−４−（４−フェニルピペリジノ）−ピリミジン（
５６４ｍｇ　：　２ｍＭ）及びヨウ化メチル（１ｍ１　
：　１６ｍＭ）を、還流下に１５時間加熱した。混合物
を冷却し、溶媒を真空で除去しかつ残分をメタノールお
よびエーテルの混合物がら晶出させた。こうして、１，
２−ジメチル−６−メチルアミノ−４−（４−フェニル
ピペリジノ）ピリミジニウムヨーシト（５０６ｍｇ、収
率６０％）が得られた、融点１９３〜１９６℃；微量分
析　実測値：Ｃ，５０，６：Ｈ，５，８；Ｎ、１２．９
％；Ｃｌ８Ｈ２、Ｎ４■　計算値：Ｃ，５０，９；Ｈ，
５，９：Ｎ、１３．２％；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ６
　ＤＭＳＯ）：　１．４５〜１．７５　（２Ｈ，８重線
、ピペリジン３−Ｈアキシアルおよび５−Ｈアキシアル
）、１．８５〜２．００　（２Ｈ，ｄ。 ピペリジン３−Ｈエフアトリアルおよび５−Ｈエフアト
リアル）２．５５〜２００〜３．２０　（３Ｈ，ｂｒ、
ピペリジ：／２−Ｈ７キシアルおよび６−Ｈ７キシアル
）、３．４５〜３．５５　（３Ｈ，ｓ、Ｎ　　ＣＨ３）
　、４．４〜４．８　（２Ｈ，ｂｒ、ピペリジン２Ｈエ
クアトリアルおよび６−Ｈエフアトリアル）、５゜８〜
５．８５　（ＬＨ，ｓ、ピリミジ：１５−Ｈ）　、７．
１５〜７．４０　（５Ｈ，：７ンプレックス、芳香族）
、７．７〜７．８５　（ＬＨ，ｑ、ＮＨ）。 ［００９５］ ［注：４級化の位置は慣用の核オーバーハウザー検査に
よって確認した。］ピリミジン出発物質は、次のように
して製造したニー４−クロロ−２−メチル−６−メチル
アミノピリミジン（５２５ｍｇ、３．３ｍＭ：Ｊ、　　
Ｐｈａｒｍ、　　Ｓｏｃ、、（日本）１９６６年、第８
６巻、第９５２頁に記載）および４−フェニルピペリジ
ン（１，０８ｇ、６．６ｍＭ）の混合物を融成物として
１３５〜１４０℃で１時間加熱した。冷却後に得られた
残分をエーテルと共に磨りつぶし、混合物を濾過によっ
て分離した。固形物を５０％Ｗ／Ｖの水酸化カリウム溶
液（５０ｍｌ）およびイソプロパツール（５０ｍｌ）の
混合物に懸濁させた。混合物を還流下に２時間加熱し、
冷却した。有機相を分離しかつ溶剤を真空中で除去した
。残分を塩化メチレン（５０ｍｌ）中に溶かし、水（２
Ｘ２５ｍｌ）で洗浄、し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、カリ
溶剤を蒸発させた。残分を、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　
　Ａｒｔ、９３８５．１００ｇ）で（７）７ラツシユク
ロマトグラフイー（溶離剤としてメタノールと塩化メチ
レンの混合物（１：９Ｖ　／　Ｖ　）使用）によって精
製し、２−メチル−６−メチルアミノ−４−（４−フェ
ニルピペリジノ）−ピリミジン（７００ｍｇ、収率７５
％）が得られた、融点１８６〜１８８℃；微量分析、実
測値：Ｃ，７１，６；Ｈ，７，５：Ｎ、１９゜９．５％
。 ［００９６］ よびヨウ化メチルを用いて繰り返した。こうして、式Ｉ
　；　　（Ｒ１＝Ｒ２＝メチル、Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＝メチ
ルアミノ）で示される次の化合物が得られたニー［００
９７］

【表１】 ＊ｉｆｆ：　　ａ）メタノール；ｂ）メタノール／酢酸
エテル；またはＣ）メタノール／エタノールからの再結
晶による。 ［００９８］ 式Ｖ　（Ｒ＝メチル、Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝メチルアミノ）で
示される出発ピリミジンは、例１の出発物質につき記載
したと同様にして製造しかつ次の特性を有していたニー ［００９９］

【表２】 簀 精製は下記によるニー 再結晶せずにカラムクロマトグラフィ エタノールからの再結晶； 酢酸エチルからの再結晶；または へキサンからの再結晶。 ［０１００］ −ライト（Ａｍｂｅｒ　１　ｉ　ｔｅ）＊ＩＲＡ　（水
酸化物形）（高さ５０ｍｍＸ直径１０ｍｍ）から製造し
た。樹脂層を、２０％Ｖ／ｖエタノール／水（１２０ｍ
ｌ）（溶離液ｐ　Ｈ＝　７　）を用いて洗浄した。次い
で、１，２−ジメチル−６−メチルアミノ−４−（３−
メチルピペリジノ）ピリミジニウムヨーシト（２５０ｍ
ｇ）および２０％Ｖ　／　Ｖエタノール／水（５ｍｌ）
の混合物をカラムに性別し力り溶離を２０％ｖ　／　ｖ
エタノール／水（１００ｍｌ）を用いて実施した。生成
物を有する画分を蒸発させかつ残分を脱イオン水（１５
ｍｌ）（溶液ｐＨ＝１２）に溶かした。溶液のｐＨを、
０．１Ｍ塩酸の添加により注意深く６．７に調節しがつ
混合物を蒸発乾個した。残分をメタノールと酢酸エチル
の混合物から晶出させこうして１，２−ジメチル−６−
メチルアミノ−４−（３−メチルピペリジノ）ピリミジ
ニウムクロリド（１２１ｍｇ、収率６５％）が得られた
、融点２１３〜２１５℃；微量分析、実測値：Ｃ，５７
，０：Ｈ，８，６：Ｎ、　２０．３　：Ｃ１，１３，５
％；Ｃ１３Ｈ２３ＣＩＮ４０．２Ｈ２０計算値：Ｃ，５
６，９：Ｈ，８５；Ｎ、２０．４；Ｃ１，１３，０％：
ＮＭＲ：　０．９０　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ３）、１．１
０〜１．９０　（５Ｈ，コンプレックス、ピペリジンＣ
ＨＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２）、２．５５　（３Ｈ，ｓ、Ｃ
Ｈ３）　、２．７５　（ＬＨ，ｔ、ピペリジン２−Ｈ７
キシアルまたは６−Ｈ７キシアル）　、２　、８５　（
３Ｈ，ｓ　、　ＮＨＣＨ３）、３．０５　（ＬＨ，ｔ、
ピペリジン２−Ｈアキシアルまたは６−Ｈアキシアル）
、３　、　５０　（３Ｈ，ｓ　、　Ｎ　　ＣＨ３）　、
４　、　２０〜４　、　５０　（２Ｈ，幅広、ピペリジ
ン２−Ｈエフアトリアルおよび６−Ｈエフアトリアル）
、５．７５　（ＩＨ，ｓピリミジン５Ｈ）　、８．０５
　（ＩＨ，幅広、１重線、ＮＨ）。［＊Ａｍｂｅｒ１ｉ
ｔｅは、登録商標である、Ｒｏｈｎ　　ａｎｄ　　Ｈａ
ａｓ　　Ｃｏ、（１）所有］例上主 エタノール（３０ｍｌ）中の２−アミノ−４−クロロ−
１，６−ジメｆ−）Ｉｉピリミジニウムヨーシト（０，
５７１ｇ：２ｍＭ；Ｉｎｄｉａｎ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
１９７６年、第２１巻、第９６頁に記載）および４−フ
ェニルピペリジン（０６４４ｇ　：　４ｍＭ）の混合物
を、還流下で１５時間加熱した。溶剤を真空で除去しか
つ残分をエーテルと共に磨りつぶした。固形物を濾過に
よって除去しかつメタノールとエタノールの混合物から
再結晶して、２−アミノ−１，６−ジメチルー４−（４
−フェニルピペリジノ）ピリミジニウムヨーシトを固形
物（０，４１ｇ、収率５０％）として得た、融点２４８
〜２５０℃（分解）；微量分析、実測値：Ｃ，５０，Ｏ
；Ｈ，５，６；Ｎ、　　１３．７％；Ｃ１゜Ｈ２３Ｎ４
■　計算値：Ｃ，４９，８：Ｈ，５，６：Ｎ、　１３．
７％：　ＮＭＲ（２２０ＭＨｚ　：　ｄ５）　：１．４
〜１．７５　（２Ｈ，ｂ、ピペリジン３−Ｈアキシアル
および５−Ｈアキシアル）、１．８５〜２．０　（２Ｈ
，ｄ、ピペリジン３−Ｈエフアトリアルおよび５−Ｈエ
フアトリアル）　、２．４　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）、２
．８〜３．３　（３Ｈｂ、ピペリジン４−Ｈおよびピペ
リジン２−Ｈアキシアルおよび６−Ｈアキシアル）、３
．４５　（３Ｈ，ｓ、Ｎ　　ＣＨ３）　、４．２〜４．
４　（ＬＨ，幅広ｄ。 ピペリジン２−Ｈエフアトリアルまたは６−Ｈエフアト
リアル）、４．８５〜５０５　（ＬＨ，幅広ｄ、ピペリ
ジン６−Ｈエクアトリアルまたは２−Ｈエフアトリアル
）、６．７　（ＩＨ，ｓ、ピリミジン５Ｈ）、７．１〜
７．４（５Ｈ，コンプレックス、芳香族Ｈ）、７．８５
〜８．０　（２Ｈ，幅広、ＮＨ２）。 ［０１０１］ 伍上↓二至主 例１に記載した方法を、式Ｖで示される適当な４−置換
ピリミジンおよびヨウ化メチルを用いて繰り返した。こ
うして、式Ｉ（Ｒ＝メチル、Ｒ５＝Ｈ）で示される次の
化合物が得られたニー ［０１０２］

【表３】 例　　　　　　　　Ｑ ４−ｐ−メチルフェニルピペリジンＭｅ６−ニチルピペ
リジノ　　　　　　Ｍｅｓ−（十）−３−メチルビ（リ
ジン　　ＭｅＲ−（−）−３−メチルビくリジン　　Ｍ
ｅシス−３，５−ジメチルピペリジノ　Ｍｅｓ−ｎ−プ
ロピルピペリジノ　　　Ｍｅｓ−ベンジルピペリジノ　
　　　　　Ｍｅｓ−メチルピペリジノ　　　　　　　Ｍ
ｅＲ６ −Ｎハ蟲 −”Ｈｈｋｌｅ −Ｍ玉色 →Ｂん −Ｍう必 −Ｍ込伯 →丑九色 Ｎ８Ｅｔ →甚九恒 ３−メチルピペリジノ ３−メチルピペリジノ Ｅｔ Ｅｔ　　−旧を 融点 ２６０−′２６１．５ １７６．５− １７７．５ 収率 η １　精製は下記による： ａ）メタノール／酢酸エチルからの再結晶；ｂ）酢酸エ
チルからの再結晶； Ｃ）エタノール／酢酸エチルからの再結晶。 ［０１０３］ 式Ｖ　（Ｒ＝メチル、Ｒ５＝Ｈ）で示される出発ピリミ
ジンは、につき記載したと同様に製造しかつ次の特性を
有していたニー例１の出発物質 ［０１０４］

【表４１ ４−ｐ−メチルフェニルピペリジノ　Ｍｅ３−エチルピ
ペリジノ 、Ｓ−（＋）−３−メチルピペリジノ　ＭｅＲ−（−）
−３−メチルビ〈リジン　　Ｍｅシス〜３．５−ブチル
ピペリジノ　　Ｍｅｅ ３−ｎ−プロピルピペリジノ ３−ベンジルビ（リジン ６−メチルピペリジノ ３−メチルムリジノ −ｗＩＪｉｅ１９０−１９２ ｍｍＭｅ　１０４−１あ ＋２８Ｍｅ９９−１０１ −Ｎｍ　　汐−１０１ −ＮＥＩ、毎１６１；５− １６２．５ →佃九伯 −Ｎ秦必 −Ｎへ九 −Ｎハ狛 １０６−１１）　ｂ １１９−１２０　　　ｂ ７７−７８　　　　ｂ ８３．５−８４．５　ｄ （〔１〕は塩酸塩として特性決定された畳精製は下記に
よるニー ａ）エタノールからの再結晶： ｂ）　　ｎ−ヘキサンからの再結晶； Ｃ）酢酸エチルからの再結晶； ｄ）エタノールからの再結晶。 ）。 ［０１０５］ 注：化合物２１を製造するのに使用した６−クロロ−２
−メチル−４−二チルアミノピリミジンはガーション（
Ｇｅｒｓｏｎ）等により、　”Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ特開
平３−２９１２７７（羽） び２３の相応する中間体は同じ方法により油状物として
実質的に純粋に得られかつ特性決定せずに直接使用した
。３−メチルピペリジンは、ベットｍ＝（Ｇ。 Ｂｅｔｔｏｎｉ）等により、　“Ｇｒａｚｅｔｔａ、　
　　Ｃｈｉｍ、　　　Ｉｔａｌ。 ”１９７２年、第１０２巻、第１９６頁に記載されたよ
うにしてその鏡像異性体に分割した。 ［０１０６］ 例３」二二鼾り 例１に記載した方法で示される適当な４−置換ピリミジ
ンおよびヨウ化メチル１　２　　　　　、５ を用いて繰り返した。こうして、式Ｉ　　（Ｒ＝Ｒ＝メ
チル、Ｒ＝Ｈ：Ｒ６＝メチルアミノ）で示される次の化
合物が得られた：特開平３−２９１２７７（４Ｇ） ［０１０７］ 【表５】 ”精製は下記による ａ）エタノール／酢酸エチルからの再結晶；ｂ）エタノ
ールからの再結晶。 ［０１０８］ 注：例２４に記載の化合物は、 シス及びトランス異性体の混合物である。 ［０１０９］ ンは、 例１の出発物質について記載したと同様にして製造され
、次の特性を有していた： ［０１１０１ 【表６］ 化合物 融点 収率 釜 精製は次のものによる： ａ）酢酸エチル／Ｕ−ヘキサンから再結晶させる。 ｂ）酢酸エチルから再結晶させる。 Ｃ）エタノールから再結晶させる。 ［０１１１３ 注：化合物２４の出発化合物は、アルドリッチケミカル
カンパニー（ＡｌｄｒｉＣｈ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　
Ｃｏｍｐａｎｙ　　Ｌｔｄ、）によって供給されるよう
なシス−及びトランス−ペルヒドロインドールの混合物
であった。 ［０１１２］ 例又旦 次に、たとえば上記実施例のいずれかに記載したような
、式１で示される化合物（以下「化合物Ｘ」と称する）
を含有する、ヒトにおける治療または予防に使用するた
めの代表的薬剤形を説明する。 ［０１１３］ 化合物Ｘ、、、、　　　　　　　、　　、、　　、、、
、、、　　　５０ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、、　　　、
　　、、、、、　　、、２２３．７５クロスカルメルロ
ースナトリウム、、　　、、、、、、、　　　　６．０
コーンスターチ、　　、、、、、　　　　　　　　　、
、　　、　　　１５．０ポリビニルピロリドン（５％ｗ
／ｖペースト）、、、　　　　　２．２５ステアリン酸
マグネシウム、　　、　　、、、、　　、、　　　　　
　３．０化合物Ｘ、　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　、、、　　　１０ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、　　
、　　、　　　　　　　　　　　４８８．５ステアリン
酸マグネシウム、　　、、、、、　　、、　　＋＋　　
　　１．５前記調剤は、製薬技術において周知の慣用方
法によって得ることができる。必要に応じて、錠剤は、
慣例の方法で、たとえば酢酸フタル酸セルロースの剤皮
を設けるために慣用法により腸溶皮コーティング（ｅｎ
ｔｅｒｉｃ　　ｃｏａｔ）されていてよい。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 I 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＾１は（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）
   シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜
   ４Ｃ）アルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）
   アルキルであり、後者２つのフェニル部分は場合により
   ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）アルケ
   ニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリフルオロ
   メチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）ア
   ルキルアミノ、炭素原子数６までのジアルキルアミノ、
   （１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスル
   フィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルおよび（１
   〜４Ｃ）アルキレンジオキシから独立に選択された１つ
   以上の置換基を有し；Ｒ＾２は水素、（１〜４Ｃ）アル
   キル、アミノまたは（１〜４Ｃ）アルキルアミノであり
   ；Ｒ＾６は（１〜４Ｃ）アルキル、アミノまたは（１〜
   ４Ｃ）アルキルアミノであり；Ｑは式II 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ＾３およびＲ＾４は独立に水素、（１〜４Ｃ
   ）アルキル、フェニルまたはベンジルであり、後者２つ
   のフェニル部分は場合により（１〜４Ｃ）アルキル、（
   １〜４Ｃ）アルコキシおよびハロゲノから選択された１
   つまたは２つの置換基を有し；Ｒ＾５は水素、（１〜４
   Ｃ）アルキルまたは（２〜４Ｃ）アルケニルであり；Ａ
   およびＢは独立にエチレンまたはトリメチレンであり；
   ＺはＡとＢの間の単結合、またはオキシ、チオ、カルボ
   ニル、メチレン、エチレン、ジオキシメチレン、エチリ
   デンまたはイソプロピリデン結合であるか、またはＺは
   式＝Ｎ・Ｍ（Ｍは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニ
   ルまたはベンジルであり、後者２つのフェニル部分は場
   合により（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキ
   シおよびハロゲノから選択された１つまたは２つの置換
   基を有する）で示される基であるか、またはＱは非置換
   かまたは（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジ
   ルから選択された１つまたは２つの置換基によって置換
   された、飽和９員または１０員の双環式アミノ基を表わ
   し；Ｙは生理的に受容しうる陰イオンである］で示され
   るアミノピリミジン誘導体。
2. 【請求項２】Ｑが式II 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中Ｒ＾１は（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）
   シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜
   ４Ｃ）アルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）
   アルキルであり、後者２つのフェニル部分は場合により
   ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）アルケ
   ニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、トリフルオロ
   メチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）ア
   ルキルアミノ、炭素原子数６までのジアルキルアミノ、
   （１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスル
   フィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルおよび（１
   〜４Ｃ）アルキレンジオキシから独立に選択された１つ
   以上の置換基を有し；Ｒ＾２は水素、（１〜４Ｃ）アル
   キル、アミノまたは（１〜４Ｃ）アルキルアミノであり
   ；Ｒ＾３およびＲ＾４は独立に水素、（１〜４Ｃ）アル
   キルまたはフェニルであり、後者は場合により（１〜４
   Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびハロゲノ
   から選択された１つまたは２つの置換基を有し；Ｒ＾５
   は水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（２〜４Ｃ）アル
   ケニルであり；Ｒ＾６は（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ
   または（１〜４Ｃ）アルキルアミノであり；ＡおよびＢ
   は独立にエチレンまたはトリメチレンであり；ＺはＡと
   Ｂの間の単結合またはオキシ、チオ、カルボニル、メチ
   レン、エチレンジオキシメチレン、エチリデンまたはイ
   ソプロピリデン結合であるか、またはＺは式：＝Ｎ・Ｍ
   （Ｍは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニルまたはベ
   ンジルであり、後者２つのフェニル部分は場合により（
   １〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびハ
   ロゲノから選択された１つまたは２つの置換基を有する
   ）で示される基であり；かつＹは生理的に受容しうる陰
   イオンである］で示される基である、請求項１記載の化
   合物。
3. 【請求項３】Ｒ＾１がメチル、エチル、プロピル、ブチ
   ル、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル
   、シクロヘキシル−メチル、２−（シクロヘキシル）エ
   チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
   ル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは２
   −フェニルエチルであり、後者４つの基のフェニル部分
   は場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エ
   チル、アリル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
   アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルアミ
   ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
   メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチル
   スルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、
   メチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから
   選択された１つまたは２つの置換基を有し；Ｒ＾２は水
   素、メチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、エチルア
   ミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノであり；Ｒ＾
   ６はメチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、エチルア
   ミノまたはブチルアミノであり；Ｒ＾３およびＲ＾４は
   独立に水素、メチル、エチル、フェニルから選択され、
   後者は場合によりクロロ、ブロモ、メチル、エチル、メ
   トキシおよびエトキシから選択された１つまたは２つの
   置換基を有し；Ｒ＾５は水素、メチル、エチル、アリル
   、ブト−２−エニルまたは２−メチル−２−プロペニル
   であり；−Ａ・Ｚ・Ｂ−はテトラメチレン、エチレンオ
   キシエチレン［−ＣＨ＿２ＣＨ＿２・Ｏ・ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２−］、エチレンオキシトリメチレン［−ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２・Ｏ・ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−］、エチレン
   チオエチレン［−ＣＨ＿２ＣＨ＿２・Ｓ・ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２−］、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチレン
   カルボニルエチレン［−ＣＨ＿２ＣＨ＿２・ＣＯ・ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２−］、エチレン（エチレンジオキシメチレ
   ン）エチレンおよび式−ＣＨ＿２ＣＨ＿２・ＮＲ・ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２−および−ＣＨ＿２ＣＨ＿２・ＮＲ・ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−（式中Ｒはメチル、エチル、プ
   ロピル、ブチルまたはフェニルであり、後者は場合によ
   りフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキ
   シおよびエトキシから選択された置換基を有する）で示
   される基である、請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】ＱがＮ−フェニルピペラジノ、Ｎ−（ｐ−
   クロロフェニル）ピペラジノ、ピペリジノ、３−メチル
   ピペリジノ、４−フェニルピペリジノ、３、３−ジメチ
   ルピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメチレンイミノ、３
   −エチルピペリジノ、４−フェニルピペリジノ、３，３
   −ジメチルピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメチレンイ
   ミノ、３−エチルピペリジノ、３，５−ジメチルピペリ
   ジノ、３−ｎ−プロピルピペリジノ、２−メチルピペリ
   ジノ、（４，４−エチレンジオキシ）ピペリジノおよび
   ｐ−メチルフェニルピペリジノから選択される、請求項
   １から３までのいずれか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】式IV 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中Ｒ＿ａは（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ＿ｂは
   （１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ＿ｃは（１〜４Ｃ）ア
   ルキルであり；Ｑはピロリジノ、モルホリノ、ピペラジ
   ノ、Ｎ−フェニルピペリジノ、Ｎ−（ハロゲンフェニル
   ）ピペリジノ、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキルフェニル］
   ピペリジノ、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルコキシフェニル］
   ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ（これら基のいずれ
   かはそれ自体場合により、メチル、エチル、フェニル、
   ベンジルおよびハロゲノフェニルから独立に選択された
   １つまたは２つの置換基を有していてもよい）であり；
   Ｙが生理的に受容しうる陰イオンである］で示される化
   合物。
6. 【請求項６】Ｑが、Ｎ−フェニルピペラジノ、Ｎ−（ｐ
   −クロロフェニル）ピペラジノ、ピペリジノ、３−メチ
   ルピペリジノ、４−フェニルピペリジノ、３，３−ジメ
   チルピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメチレンイミノ、
   ３−エチルピペリジノ、３，５−ジメチルピペリジノ、
   ３−ｎ−プロピルピペリジノ、２−メチルピペリジノ、
   （４，４−エチレンジオキシ）ピペリジノおよびｐ−メ
   チルフェニルピペリジノから選択された式IIで示される
   基であるか；またはＱはペルヒドロ−１−インドリル、
   ペルヒドロ−１−キノリルおよびペルヒドロ−２−イソ
   キノリルから選択された飽和９員または１０員の双環式
   アミノ基である、請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】ピリミジニウム陽イオンが、１，２−ジメ
   チル−６−メチルアミノ−４−（４−フェニルピペリジ
   ノ）ピリミジニウム；１，２−ジメチル−６−メチルア
   ミノ−４−（Ｎ−フエニルピペラジノ）ピリミジニウム
   ；１，２−ジメチル−６−メチルアミノ−４−（ピペリ
   ジノ）ピリミジニウム；１，２−ジメチル−６−メチル
   アミノ−４−（３，３−ジメチルピペリジノ）ピリミジ
   ニウム；１，２−ジメチル−６−メチルアミノ−４−（
   ３−メチルピペリジノ）ピリミジニウム；１，２−ジメ
   チル−６−メチルアミノ−４−（２−メチルピペリジノ
   ）ピリミジニウム；２−アミノ−１，６−ジメチル−４
   −（４−フェニルピペリジノ）ピリミジニウム；１，２
   −ジメチル−６−メチルアミノ−４−（３−エチルピペ
   リジノ）ピリミジニウムから選択されかつＹが生理的に
   受容しうる対イオンである、請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】生理的に受容しうる対陰イオンＹが、ハラ
   イド、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、アセ
   テート、シトレート、フマレート、スクシネート、トリ
   フルオロアセテート、メトスルフェートおよびｐ−トル
   エンスルホネートから選択される、請求項１から７まで
   のいずれか１項記載の化合物。
9. 【請求項９】式IIIａまたはIIIｂ 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（IIIｂ） ［式注Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾５，Ｒ＾６およびＱは請求
   項１から４までのいずれかに記載されたものを表わし、
   Ｒ＾７が（１〜４Ｃ）アルキルまたは水素を表わす］に
   より表わされるような式 I で示される化合物の非イオ
   ン形（またはその互変異性形）。
10. 【請求項１０】式IVａ 【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） ［式中Ｒ＿ａ，Ｒ＿ｂ，Ｒ＿ｃおよびＱは請求項５また
    は６に記載されたものを表わす］によって表わされるよ
    うな、式IV 【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される化合物の非イオン形。
11. 【請求項１１】式 I で示される化合物の製造方法にお
    いて、式Ｖ【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中Ｒ＾２，Ｒ＾５およびＲ＾６ならびにＱは請求項
    １に記載されたものを表わす］で示されるアミノピリミ
    ジンを式Ｒ＾８・Ｌ（式中Ｌは適当な脱離基であり、Ｒ
    ＾８は、フェニル、置換フェニルおよびシクロアルキル
    を除き、Ｒ＾１と同じものを表わす］で示されるアルキ
    ル化剤と反応させ、その後異なる対陰イオンＹが要求さ
    れる場合には式 I で示される化合物を所望の対陰イオ
    ンを有する適当な金属塩と反応させるかまたは所望の対
    陰イオンとの塩の形の塩基性樹脂とイオン交換させるこ
    とを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
12. 【請求項１２】式 I で示される化合物の製造方法にお
    いて、式VII【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中Ｘは適当な脱離基である］で示されるピリミジニ
    ウム塩を式IX【化１０】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） で示されるアミンまたは適当な９員または１０員の双環
    式アミンと反応させ、その後異なる対陰イオンＹが要求
    される場合には、所望の対陰イオンを有する適当な金属
    塩と反応させるかまたは所望の対陰イオンとの塩の形の
    塩基性樹脂とイオン交換させることを特徴とする請求項
    １記載の化合物の製造方法。
13. 【請求項１３】式 I （式中Ｒ＾６はアミノまたはアル
    キルアミノである）で示される化合物の製造方法におい
    て、式VIII 【化１１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中Ｘは適当な脱離基である］で示される化合物を、
    アンモニアおよび（１〜４Ｃ）アルキルアミンまたはそ
    れと（１〜４Ｃ）アルカン酸との塩と反応させ、その後
    異なる対陰イオンＹが要求される場合には、所望の対陰
    イオンを有する適当な金属塩と反応させるか、または所
    望の対陰イオンとの塩の形の塩基性樹脂とイオン交換さ
    せることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法
    。
14. 【請求項１４】構造IIIａまたはIIIｂを有する式 I で
    示される化合物の非イオン形（またはその互変異性形）
    の製造方法において、式 I で示される化合物を強塩基
    で処理することを特徴とする請求項９記載の化合物の製
    造方法。
15. 【請求項１５】請求項１から９までのいずれか１項に記
    載された化合物から選択された活性成分を薬学的に受容
    しうる希釈剤または補形剤と一緒にまたはこれらとの混
    合物で含有することを特徴とする心臓血管疾病を治療す
    るための医薬組成物。
16. 【請求項１６】式Ｖ 【化１２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中Ｒ＾２，Ｒ＾５，Ｒ＾６およびＱは請求項１から
    ４までのいずれかに記載されたものを表わす］で示され
    る化合物。