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JPH0320224A - 作用の急速な開始を有する静脈内溶液 - Google Patents

作用の急速な開始を有する静脈内溶液

Info

Publication number
JPH0320224A
JPH0320224A JP2141764A JP14176490A JPH0320224A JP H0320224 A JPH0320224 A JP H0320224A JP 2141764 A JP2141764 A JP 2141764A JP 14176490 A JP14176490 A JP 14176490A JP H0320224 A JPH0320224 A JP H0320224A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbamazepine
alkyl
cyclodextrin
solution
etherified
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2141764A
Other languages
English (en)
Inventor
Anne-Francoise Steulet
アンヌ―フランソワーズ ストゥル
Markus Schmutz
マルクス シュムツ
Laurent Maitre
ローラン メートル
Raymond Bernasconi
レイモンド バーナスコニ
Peter H Stahl
ペーター ハインリッヒ シュタール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPH0320224A publication Critical patent/JPH0320224A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルバマゼピンの静脈内投与のための医薬組
威物、カルバマゼピン及び可溶化剤を含む乾燥生威物、
静脈内投与のための医薬組或物及び乾燥生成物の調製方
法及び特に作用の急速な開始を有する抗神経痛薬及び抗
痙攣薬として治療方法におるする前記医薬組威物の使用
に関する.カルバマゼピン、すなわち5H−ジベンゾ(
b,f〕マゼピン−5−カルボキシサξド(Tegre
tol@ *Tegretal@ :Ciba−Gei
gy)は、痙輩及び痛烈な苦痛の状態の処置のために最
初に選択する薬剤として見なされる.市販の製剤は、経
口投与のために、たとえば活性物質200■を含む錠剤
又は活性物質2%含有率のシロップに向けられる.これ
らの製剤は特に、“正常”な状態で、活性物質の一定の
血液濃度を確保するために、長期間の処置において規則
的に反復された投与のために適切である。
比較的遅い作用の開始を有する経口投与は、生命の危機
がある痙彎状態、たとえば痙彎重積状態に関連する急性
てんかん疾患(ここで、痙彎を終わらせるためにできる
だけ早い作用の開始による即座の投与が絶対的に必要で
ある)のために不適切である.発作の間、静脈内溶液に
比べて、これらの製剤を投与することはまったく不可能
である。
同じ問題が、激しい苦痛の長期の状態により発生する. 本発明は、作用の急速な開始を有し、そして発作の出現
後、すぐにそのat状態のために使用され得る、有用な
活性剤カルバマゼピンのための新規製剤を供給する目的
を有する.作用の急速な開始は、この製剤を特に緊急医
薬のために適切にする. 作用の急速な開始は、特に静脈内投与のための溶解され
た活性物質を有する製剤、たとえば注射又は注入のため
の溶液を投与することによって達或され得る.カルバマ
ゼピンは、水におけるその低い溶解性によりこれらの製
剤のために不適切である.なぜならば、治療のために必
要とされるこの活性物質の最少投与量は、静脈内投与の
ために不適切である懸濁液の形でのみ水に存在するが、
しかし溶解された状態では存在しないからである.種々
の少々溶解性である活性物質のための可溶化剤、たとえ
ば親水性補助溶剤、たとえばエタノール、グリセロール
、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール
又は親油性可溶化剤、たとえはレシチン、脂肪酸ポリグ
リコールエステル又は脂肪酸グリセロールボリグリコー
ルエステルが、静脈内投与のための溶解性を改良するた
めニ既知である。カルバマゼピンのための特別な可溶化
剤は知られていない.良好でない耐容性及び安定性、た
とえば非経口懸濁液の貯蔵に対する混合解除効果のため
に可溶化剤の使用に関連する一般的な問題が存在する. 従って、シクロデキストリン、たとえばα一、β一又は
T−シクロデキストリンにより溶解性包含化合物を調製
することによって、少々溶解性である活性物質、たとえ
ばビルプロフエンの溶解性を高めることが提案された(
たとえばドイツ公開公報第3325615号を参照のこ
と).少々可溶性のいくつかの活性物質の溶解性の上騨
は、アメリカ特許第4,727、C64号明細書に記載
される方法により、エーテル化されたシクロデキストリ
ン誘導体により溶解性の包含化合物を調製することによ
って、さらに達威され得る.国際特許出願−0 85/
02767号は、中でも、エーテル化されたβ−シクロ
デキストリン誘導体における包含物として種々の少々可
溶性の活性物質の非経口投与のための製剤を開示する. 少々溶解性の活性物質カルバマゼピンの溶液(静脈内注
射又は注入により投与され得る)を調製するためには、
無水力ルバマゼビン(非品質又は結晶質)が水との接触
に基づいて三水和物を形成することが知られているので
、これが回避されることを確信すべきである(J.Ph
ar*.Soc.Jpn.No.2,184〜190ペ
ージ(1984)を参照のこと}.この二水和物は、1
00〜500 trra及びそれ以上の粒子サイズに大
きくなる針状結晶の形で存在する。この性質は、そのよ
うな結晶の形戒が静脈内溶液の投与を不可能にするので
、静脈内製剤のためには特に不適切である。結晶性懸濁
液を静脈内に投与することは許されない. エーテル化されたβ−シクロデキストリン誘導?、特に
ヒドロキシプロビルーβ−シクロデキストリンが使用さ
れる場合、カルバマゼピンの永和化された形の結晶の進
行が観察されず、そしてさらに、その活性物質は、非経
口投与のたーめに適切な治療量で水に溶解され、又は少
なくとも分散されることが驚くべきことには見出された
.本発明は、カルバマゼピンの静脈内投与のための医薬
組或物に関し、ここで前記組或物は、a)カルバマゼピ
ン、 b)溶解剤として、C t ”” C aアルキル及び
/又はヒドロキシ−C2〜C4アルキルによりエーテル
化されたβ−シクロデキストリン、ここでヒドロキシル
基の位置は、C■〜C4アルキルにおいて、1一位置よ
りも上位にあり、及びC)キャリヤー水溶液並びに場合
によっては、他の水溶性医薬助剤を含んで成る. この医薬組戒物は、特別な安定性により区別される.従
って、カルバマゼピン結晶及び/又は助剤粒子の沈殿は
、数カ月間、観察されない.さらに、その組成物は、少
々溶解性である活性物質カルバマゼピンの治療的に有効
な量を、液体ビークル中に比較的少量、たとえば2〜l
OIII1の量で含む静脈内製剤の調製のために適切で
ある.前記及びこの後に使用される一般定義及び用語は
、好ましくは、本発明の範囲内で次の意味を有する. 用語医薬m戒物は、投与され得、そして投与のために向
けられ、且つそれぞれの場合、治療のために最少量で存
在する活性物質、液体ビークル及び対応する製剤のため
に適切な助剤から成る混合物、たとえば投与の態様を考
慮して(この場合、静脈内投与)′、注射又は注入のた
めの溶液を含んで成る. 用語可溶化剤とは、水に少々溶解する活性物質又は活性
物質の混合物の分散性を、その活性物質又は活性物質の
混合物の治療的に有効な量が、溶解された又は少なくと
もコロイド形で投与され得る(本発明の場合、静脈内投
与)程度に高める助剤又は助剤の混合物を意味する.分
散性とは、活性物質及び助剤の水における分子溶液及び
コロイド溶液、たとえば透明又は乳白色であり、そして
場合によっては、特に、約5〜10μの孔直径を有する
無菌フィルターにより濾過した後、固体粒子を示さない
(たとえば、超遠心分離機でのみ分離され得るミセル溶
液又は球状コロイドである)会合コロイド又は分子コロ
イドの溶液の形或の尺度を意味する.その分散性は、た
とえば水Il当たりの活性物質の■又はmモルで示され
得る.CI−Caアルキル及び/又はヒドロキシ−C.
−C.アルキルによりエーテル化されたβ一シクロデキ
ストリン(ここで、ヒドロキシル基の位置はC1〜C,
アルキル基において1一位置よりも上位にある)は、た
とえば7個のアンヒドログルコース単位を有し、そして
そのアンヒドログルコース単位の第1ヒドロキシル基が
C1〜C4アルキル、特にメチルによりエーテル化され
、そして1〜2個の第2ヒドロキシル基がヒドロキシC
2〜C4アルキル、たとえば2−ヒドロキシエチル又は
2一又は3−ヒドロキシプロビルによりエーテル化され
ているβ−シクロデキストリン誘導体、たとえば2一又
は3−ヒドロキシプロピル−メチルーβ−シクロデキス
トリン又は2−ヒドロキシエチルーメチルーβ−シクロ
デキストリンである. ヒドロキシ一02〜C4アルキルにより独占的に置換さ
れたβ−シクロデキストリン誘導体、たとえば2一又は
3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストン又は2
−ヒドロキシエチルーβ−シクロデキストリンが好まし
い。
β−シクロデキストリン自体は、7個のアンヒドログル
コース単位を有する既知の環状化合物(シクロヘブタア
ミロース)である.それぞれのアンヒドログルコース単
位は、完全にエーテル化され得ないヒドロキシル基によ
り2−、3一及び6一位置で置換される,C.XC4ア
ルキル基による置換又はエーテル化の程度は、特徴的な
数ADS=置換の平均度により示される.この特徴的ナ
数は、アンヒドログルコース単位当たりのエーテル化さ
れたヒドロキシル基の平均値である。適切な誘導体のA
DS値は、約0、C5〜2、C、好ましくは約0. 2
〜1.5である、C.5〜1.2の範囲が特に好ましい
. ヒドロキシ−C2〜C4アルキル基による置換又はエー
テル化の程度は、特徴的な数MDS一置換のモル度によ
り示される.この特徴的な数は、エーテル化されたβ−
シクロデキストリン誘導体の調製のために使用された、
第2アルキル化剤、たとえば酸化ブロビレン又は酸化エ
チレンのモル数を示す。可能性ある追加の重合及びこれ
により引き起こされるアルキル化剤の多量の使用に基づ
いて側鎖における形威されたヒドロキシル基の置換傾向
により、MDS値はAOS値よりも高い.適切な誘導体
のMDS値は約0、C5〜10、好ましくは約0. 2
〜2である.約0.25〜1のMDS値が特に好ましい
.前記β−シクロデキストリン誘導体の調製は既知であ
り、又はそれ自体既知の方法により実施され得る.従っ
て、01〜C4アルキル及びヒドロキシ−C8〜C4ア
ルキルにより置換されるβ一シクロデキストリン誘導体
は、中性溶媒、たとえばジメチルホルムア逅ド、アセト
ニトリル又はジメトキシエタンの存在下でβ−シクロデ
キストリンと少なくとも1種のアルコホレート同等物、
たとえばナトリウムメタノレートとを反応せしめ、そし
て続いて、1〜2種の第2アルキル化剤同等物、たとえ
ば酸化エチレン又は酸化プロピレンとを反応せしめるこ
とによって調製され得る。ヒドロキシエチルー又はヒド
ロキシプロピルーβ−シクロデキストリンの調製は、た
とえばアメリカ特許第3.459,731号明細書に記
載される方法又はJ.Szejtliなど,.St″i
rke 32.165(1980)の方法の類似方法又
は^.P.Croft and R.^. Bar t
sch + Te trahedron 39.141
?(1983)の方法におけるように、酸化エチレン又
は酸化プロピレンのみと反応する1段階方法である. 約0.25〜1、CのMDS値及び約1300〜l60
0の平均分子質量を有する2一又は3−ヒドロキシプロ
ピルーβ−シクロデキストリン誘導体が特に好ましい. これらの誘導体は、Wacker or Cousor
tium f”6r1!lektro chmisch
e Industrieからの市販のD−8000Mu
nichである. キャリヤー溶液は、治療的に有効な投与量での活性物質
カルバマゼピン、可溶化剤としてのβ−シクロデキスト
リン誘導体及び場合によっては、また他の水溶性助剤、
たとえば乾燥生成物、たとえば凍結乾燥物又は蒸発残渣
又は容易に調製される水溶液又は分散液の調製のために
適切な医薬的に使用される助剤を含む殺菌された、発熱
物質を含まない水溶液である. 乾燥生成物の調製のために適切な水溶性助剤の例は、非
イオン性等張添加剤、たとえばソルビトール、マンニト
ール又はグルコースである.容易に調製される水溶液の
ために適切な助剤の例は、イオン性添加剤、たとえば塩
化ナトリウム又はグリシンである.特に、前記添加剤は
、静脈内溶液の等張状態の調製のために必要である規定
量で含まれる. 静脈内溶液のための適切な助剤は、液体医薬製剤のため
に使用され得る既知の湿潤剤又は界面活性剤、特に脂肪
酸ポリヒドロキシアルコールエステルタイプの界面活性
剤、たとえばソルビタンモノラウレート、一オレエート
、一ステアレート又はーパルξテート、ソルビタントリ
ステアレート又はトリオレエート、脂肪酸ポリヒドロキ
シアルコールエステルのポリオキシェチレンアダクト、
たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
、一オレエート、一ステアレート、パルミテート、トリ
ステアレート又はトリオレエート、ポリエチレングリコ
ール脂肪酸エステル、たとえばポリオキシエチルステア
レート、ポリエチレングリコール400ステアレート、
ポリエチレングリコール2000ステアレート、特にP
oluronic@ (Wya−ndotte Che
se.Corp.)又はSynperonic@ (I
CI)タイプの酸化エチレン/酸化プロピレンプロック
ボリマー、及びポリエチレングリコールエチルアダクト
、たとえばテトラヒドロフリルアルコールポリエチレン
グリコールエーテルアダクトである.前記界面活性剤、
活性物質:界面活性剤の重量比が約1 :0.OO1 
−1 :0.1、好ましくは約1:0、C3〜1:01
であるように非経口溶液に存在することができる. 本発明は好ましくは、 a)カルバマゼピン、 b)溶解剤として、2一又は3−ヒドロキシプロピル又
は2−ヒドロキシエチルによりエーテル化されたβ−シ
クロデキストリン及び C)キャリヤー水溶液並びに、場合によっては、他の医
薬助剤を含んで成る、カルバマゼピンの静脈内投与のた
めの医薬組或物に関する.本発明は特に、 a)カルバマゼピン、 b)溶解剤として、2一又は3−ヒドロキシプロピルに
よりエーテル化されたβ−シクロデキストリ:/ (M
DS一約0.25 〜1;分子質量一約13oo〜16
00)及び C)水性液体ビークル並びに、場合によっては、医薬助
剤を含んで成る、水溶液の形でのカルバマゼピンの静脈
内投与のための医薬組威物に関する.さらに、本発明は
、CI−C4アルキル及び/又はヒドロキシ−c2〜c
4アルキルによりエ−テル化されたβ−シクロデキスト
リン誘導体(ここで、ヒドロキシル基の位置は、C.〜
c4アルキル基においてl一位置よりも上位にある)、
特に2一又は3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンにおけるカルバマゼピンの包含化合物に関する
. 本発明は、さらに、CI〜C4アルキル及び/又はヒド
ロキシ一〇1〜C4アルキルによりエーテル化されたβ
−シクロデキストリン誘導体(ここで、ヒドロキシル基
の位置は、Ct〜c4アルキル基においてl一位置より
も上位にある)におけるカルバマゼピンの包含化合物及
び乾燥生成物の調製のために適切な助剤から成る乾燥生
成物、たとえば蒸発からの残渣、特に凍結乾燥物に関し
、特に2一又は3−ヒドロキシブロビルーβ−シクロデ
キストリンにおけるカルバマゼピンの包含化合物から成
る乾燥生底物に関する. 同様に、本発明は、カルバマゼピンの静脈内投与のため
の医薬組成物の調製方法に関し、該方法は、 α)C1〜C4アルキル及び/又はヒドロキシCx〜C
4アルキルによりエーテル化されたβ一シクロデキスト
リン(ここでヒドロキシル基の位置はC2〜C4アルキ
ル基において1一位置よりも上位にある)が溶解剤とし
てキャリヤー水溶液に溶解され、カルバマゼピン及び場
合によっては、他の水溶性医薬助剤が前記キャリヤー溶
液に添加され、そして場合によっては、前記溶液が均質
化され;又は β)活性物質カルバマゼピン及びC1〜C4アルキル及
び/又はヒドロキシ−08〜C4アルキルによりエーテ
ル化されたβ−シクロデキストリン(ここでヒドロキシ
ル基の位置はC8〜C4アルキル基において1一位置よ
りも上位にある)を含む乾燥生成物が調製され、そして
場合によっては、乾燥生成物の調製のために適切な水溶
性助剤が添加され、そしてその乾燥生成物がキャリヤー
水溶液に溶解されることを特徴とする.雲里見 この変法において、場合によっては、濾過により殺菌さ
れた発熱物質を含まない水が初めに導入され、そして溶
解剤、特に2一又は3−ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン及び他の助剤が、場合によ,ては加熱し
ながら、たとえば約20’C〜約ioo℃、好ましくは
40〜60゜Cの温度範囲で添加される.活性物質、特
に粉砕された無水カルバマゼピンが、続いて、この基材
に添加される.溶解工程は、最終的な均質化により、た
とえば超音波又は高速度撹拌、たとえばVortexか
らの高速度撹拌機による処理により早められ又は完結さ
れ得る.まったく凝集物を含まず、そして均質である透
明な溶液が得られた.従って、チンダル効果の性質の光
の分散は、観察されない. 前記溶液は、活性旬質の含有量に依存して、約lad!
〜約50M1の体積で、オートクレープ中で加熱殺菌さ
れた(120℃/20分)アンプル又はパイアル中に計
量分配され、又はその溶液は濾過により殺菌され、そし
て無菌条件下で計量分配される。
工星L 本発明の乾燥生成物は、溶解剤及び場合によっては、医
薬的に許容できる添加剤(助剤)を含む懸濁媒体、たと
えば発熱物質を含まない水中に、超微小化形でのカルバ
マゼピンの静脈内投与に向けられる量を懸濁し、そして
その溶媒を除くことによって調製される. 乾燥生底物は、たとえば等張条件を構戒するために必要
である水溶性添加剤又は助剤、たとえば塩化ナトリウム
、マンニトール又はグルコースを含むことができる.添
加剤が注射のために適切な純粋水に溶解された後、カル
バマゼピンが添加され、そして溶解される.濾過による
殺菌の後、蒸発又は既知の凍結乾燥法により、たとえば
調製された懸濁液の一定量を通常、適切な容器、たとえ
ばアンプル、たとえばガラス製アンプル(バイアル)中
に計量分配し、そして内容物と共にそのアンプルを約−
40℃〜−50℃で凍結し、そして続いて、約0. 2
〜0.6ξリバールの圧力下で、約250〜35℃の最
終温度に約24〜48時間にわたってゆっくり暖めるこ
とによって凍結乾燥せしめることによって、乾燥生成物
の調製が行なわれる.驚くべきことには、乾燥生底物、
特に凍結乾燥物、及び安定しており、そして注射のため
に適切である再構戒できる、前記生底物からの溶液を調
製することが、前記方法により可能である.同様に、本
発明は、2種の変法のうちの1つの方法における前記C
1〜C4アルキル及び/又はヒドロキシ−C2〜C4ア
ルキルーβ−シクロデキストリンエーテル誘導体の使用
にも関する。
同様に、本発明は、注入及び注射のための溶液の調製の
ための前記方法により得ることができる乾燥生成物の使
用にも関する。前記注入及び注射のための溶液は,静脈
内投与され得る.本発明に従って得られる乾燥生威物は
、好ましくは、投与のすぐ前で、注入又は注射のために
向けられた、注射のための液体、特に微生物を含まず及
び発熱物質を含まない水の一定量中に透明な溶液として
再構戒される.活性物質の均質溶液は、振盪することに
よって再び形威される。カルバマゼピン及び他のすべて
の添加剤、たとえば塩化ナトリウム又はマンニトールを
含む乾燥生底物の代わりに、カルバマゼピン及び溶解剤
b)(添加剤C)を含まない)のみを含む乾燥生底物を
溶解することも可能である.この変法は、注入のための
溶液の調製に適切である. 本発明の医薬組成物は、良好な貯蔵安定性により区別さ
れる.その溶液からの沈殿物又は結晶の沈積は観察され
ない. 特に好ましいn様においては、通常の投与量でカルバマ
ゼピン10〜250■を含む、注射及び注入のための溶
液は、10〜50d、特ニ2. 0 〜10、Cm(7
)合計体積で調製される.これらの溶液は、すぐ使用で
きる生或物として使用され得る. 静脈内投与され得る本発明の製剤は、価値のある薬理学
的性質を有し、そして重い痙彎状態及び痙彎、特に種々
の病因による痙彎の処直、たとえばてんかんの処置のた
めに、及び通常の経口投与が、たとえば事故により又は
手術の間、行なわれ得ない情況下で、突然生じる痙彎か
ら素因を有する人々の予防的な保護のために、抗神経痛
薬及び抗痙撃薬として使用され得る.同様に、本発明は
、てんかんのような疾病の処置のためへの本発明の製剤
の使用にも関する. 本発明はまた、特に次の例に記載される製剤及び調製方
法にも関する. 次の例は単に本発明を例示するためのものであって、本
発明を限定するものではない.廻上二則:注射のための
溶液 虹: 注射のためのカルバマゼピン含有溶液を調製するために
、2一又は3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン(MDS − 0. 6 ) 100、C g及
びグルコース18、C gを、発熱物質を含まない二重
蒸留された水80gに溶解する.その溶液のpHを、0
.1規定の水酸化ナトリウム溶液又は0. 1規定の塩
酸の必要な量を添加することによって6.5に調節する
.微粉砕されたカルバマゼピン3、Cgを、50℃に加
熱し、そして撹拌することによって、この溶液に溶解す
る.室温に冷却した後、発熱物質を含まない二重蒸留さ
れた水を用いて、950Jdの合計体積にする.pHを
調べ、そして0. 1規定の水酸化ナトリウム溶液又は
0.1規定の塩酸により修正した後、その溶液を、10
00dの最終体積にする.この溶液を濾過し、それぞれ
10jdを含むようにアンプル中に計量分配し、そして
120℃で20分間、オートクレープ中で殺菌する.そ
の溶液は、次の性質を有する: 含有量: 10.Od中にカルバマゼピン30■外 観
:透明で無色〜薄黄色 p■  二6.5〜7、C 重量オスモル濃度: 300+sOsm班1: 例1に類似する態様で、10001dの溶液を、2一又
は3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ:/
(MDS−0. 6)100、Cg, ? :i= }
−ルl8.og及びカルバマゼピン3、Cgを発熱物質
を含まない二重蒸留された水に溶解することによって調
製する.その溶液は、次の性質を有する: 含有量: 10.Od中にカルバマゼピン30■外 観
:透明で無色〜薄黄色 pH   :6.5〜7、C 重量オスモル濃度: 300s+Oswfli: 例1に類似する態様で、1000dの溶液を、2一又は
3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(M
DS − 0. 6 )100、C g、塩化ナトリウ
大3.5g及びカルバマゼピン3、Cgを発熱物質を含
まない二重蒸留された水に溶解することによって調製す
る.その溶液は、次の性質を有する:含有量: 10.
Oaf中にカルバマゼピン30■外 観:透明で無色〜
薄黄色 pH   :6.5〜7、C 重量オスモル濃度=300一〇ss 紅: 例1に類似する態様で、1000mの溶液を、2一又は
3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン01
0S− 0. 6 ) 150、C g ,グルコース
5.2g及びカルバマゼピン5、Cgを発熱物質を含ま
ない二重蒸留された水に溶解することによって調製する
.その溶液は、次の性質を有する: 含有量: 10.Od中にカルバマゼピン5011g外
 観:透明で無色〜薄黄色 pH   :6.4〜7、C 重量オスモル濃度: 290wosm+員工: 例lに類似するJ1l#tAで、1000dの溶液を、
2一又は3−ヒドロキシプロピルーβ−シクロデキスト
リン(MDS = 0. 6 )150、C g ,塩
化ナトリウム0. 9g及びカルバマゼピン5、Cgを
発熱物質を含まない二重蒸留された水に溶解することに
よって調製する.その溶液は、次の性質を有する:含有
t : io.oHl中にカルバマゼピン50■外 観
:透明で無色〜薄黄色 pH   :6.4〜7、C 重量オスモル濃度:290一〇sm 1!L: 例lに類似する態様で、1000adの溶液を、2一又
は3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(
MDS − 0. 6 )200、C g ,及びカル
バマゼピン10、C gを発熱物質を含まない二重蒸留
された水に溶解することによって調製する.その溶液は
、次の性質を有する: 含有1 : 10、C+d中にカルバマゼピン100■
外 観:透明で無色〜薄黄色 pH   :6.4〜7. 0 重量オスモル濃度: 34hOsl+ 氾: 例1に類似するm様で、1000dの溶液を、2一又は
3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(M
DS − 0. 9 )100、C g、グルコース2
1、Cg及びカルバマゼピン3、Cgを発熱物質を含ま
ない二重蒸留された水に溶解することによって調製する
その溶液は、次の性質を有する: 含有1 : 10、C一中にカルバマゼピン30■外 
観:透明で無色〜薄黄色 pH   :6.5〜7、C 重量オスモル濃度: 290sOsm JLL: 例lに類似するm様で、1000ae(7)溶液を、2
−又は3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン(MDS − 0. 9 ) 100、C g、塩化
ナトリウム4.4g及びカルバマゼピン3、Cgを発熱
物質を含まない二重蒸留された水に溶解することによっ
て調製する.その溶液は、次の性質を有する:含有量:
 10.Mi中にカルバマゼピン30■外 観:透明で
無色〜薄黄色 pH:6.5〜7、C 重量オスモル濃度: 290sOsm 員主: 例1に類似する態様で、1000+dの溶液を、2一又
は3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(
MDS = 0. 9 ) 150、C g ,マンニ
トール14.8g及びカルバマゼピン5、Cgを発熱物
質を含まない二重蒸留された水に溶解することによって
調製する.その溶液は、次の性質を有する: 含有量: 10.Od中にカルバマゼピン50■外 観
:透明で無色〜薄黄色 pH   :6.5〜7、C 重量オスモル濃度=290一〇ss 班■: 例lに類似するmt様で、1000sdの溶液を、2一
又は3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
(MDS − 0. 9 )150、C g ,及びカ
ルバマゼピン10、C gを発熱物質を含まない二重蒸
留された水に溶解することによって調製する.その溶液
は、次の性質を有する: 含有1 : 10.Oaf中にカルバマゼピン100■
外 観:透明で無色〜薄黄色 pH   :6.5〜7. 0 重量オスモル濃度: 280a+Osm11二U:静脈
内使用のために適切な凍結乾燥物Mu: 静脈内溶液の調製のために使用され得るカルバマゼピン
含有凍結乾燥物を調製するために、2一又は3−ヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリン(MDS − 
0. 6 ) 150、C及びマンニトール5.2gを
、発熱物質を含まない二重蒸留された水80gに溶解す
る.その溶液のpiを、0. 1規定の水酸化ナトリウ
ム溶液又は0. 1規定の塩酸の必要な量を添加するこ
とによって約6.5に調節する。微粉砕されたカルバマ
ゼピン5、Cgを、50℃に加熱し、そして撹拌するこ
とによって、この溶液に溶解する.室温に冷却した後、
発熱物質を含まない二重蒸留された水を用いて、450
mの合計体積にする.pHを調べ、そして0. 1規定
の水酸化ナトリウム溶液又は0.1規定の塩酸により修
正した後、その溶液を、500mの最終体積にする.こ
の溶液を濾過により殺菌し、そして10dのアンプル中
に5. 0 mを含むように計量分配される.内容物を
有するアンプルを、−40℃で凍結乾燥装置中で凍結し
、0.5ミリバールの圧力下で凍結乾燥せしめ、そして
+35℃の最終温度にし、そして密封する。
すぐ使用できる溶液を再構戒するためには、注射器を用
いて、乾燥物質を含むアンプルに、注射用殺菌水10.
Ojd!を添加する.しばらくの振盪は、次の性質を有
する均質溶液を再びもたらす:含有1 : lo.oM
l中にカルバマゼピン50■外 観:透明で無色〜薄黄
色 pi   :6.5〜7、C 重量オスモル濃度: 30(1++osmfLu: 例11に類似する態様で、注射のためのカルバマゼピン
含有凍結乾燥物を、発熱物質を含まない、二重蒸留され
た水250g中に2−又は3−ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン(MDS =0. 9 )200
、C gを溶解し、その溶液のpHを約6.5に調整し
、この溶液に微粉砕されたカルバマゼピン10、C g
を、撹拌し、そして50℃に加熱することにより溶解し
、発熱物質を含まない、二重蒸留された水により500
1dの合計体積にし、濾過により殺菌し、アンプル中に
計量分配し、凍結し、そして凍結乾燥することによって
、調製する.すぐ使用できる溶液を再構戒するためには
、注射器を用いて、乾燥物質を含むアンプルに、注射用
殺菌水10.Ojdを添加する.しばらくの振盪は、次
の性質を有する均質溶液を再びもたらす:含有1:10
.Od中にカルバマゼピン100■外 観:透明で無色
〜薄黄色 pH   :6.5〜7、C 重量オスモル濃度: 28hOsm fil3.:2−又は3−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン(MDS− 0. 9 )の45%(
w/v)水溶液を用いてのカルバマゼピンの溶液の調製
.2一又は3−ヒドロキシブロビルーβ−シクロデキス
トリン45gを、撹拌しながら、蒸留水中に少しずつ溶
解し、そして最終体積を100III1に調整する.カ
ルバマゼピン20■を、この水溶液1dと共に混合し、
そして透明な溶液が生威されるまで(1分、音波処理装
置の規模に基づいて段階20)、超音波により処理する
.この溶液は数週間安定しており、いわゆる薬理学的作
用を保持しながら、透明のまま存続する(沈殿物の形威
がない).インビボ実験のために連続希釈溶液を調製す
るために、この原溶液が、その溶液からのカルバマゼピ
ンの沈殿を伴わないで、所望する量の水により希釈され
る.fil!:無菌溶液の調製. 例1で調製された溶液を、120℃で3分間加熱し、次
に4℃に冷却し、そしてこの温度で貯蔵する。
班旦:凍結乾燥された粉末の調製。
例13に従って調製された溶液を、−80℃で数時間、
凍結し、そして水を0、C133ミリバール下で昇華に
より除去する.その残渣は、水に直接的、急速に及び完
全に溶解する白色で、非吸湿性の安定した粉末から成る
. 貫旦:蒸発からの残渣の調製. 例l3に従って調製された溶液を、室温で、0. 1〜
1.33−iiリバール下で真空遠心分離器中で蒸発せ
しめる.この蒸発からの白色残渣は、長期間、非吸湿性
で安定しており、そして水に直接溶解する。
lu:蒸発からの残渣の調製。
例l3に従って調製された溶液を、40゜Cで、15.
96ミリバール下で蒸発せしめる。その残渣は、数週間
安定しており、そして水に直接溶解する。
班』:水溶液の調製. 14〜17下で調製された乾燥生或物(助剤を含まない
)は、20℃で1分以下、水に溶解するが、しかし微小
結晶性カルバマゼピンは、同じ条件下で溶解しない. 班旦:経口投与に比べての静脈内投与の後でのカルバマ
ゼピンの急性保護作用を、最大電気ショックにより決定
した.次の方法が使用された:ラットに対する電気シッ
ック試験: 後脚の強直性痙彎を、角膜電極を用いて、50Hz及び
36−^の交流を0.63秒間、与えることによって誘
発した.投与及び時間の単位当たり10匹のラットが、
使用された:1種のグループは対照として作用した.後
脚の強直性痙牽を示さないラットの数を、それぞれのグ
ループについて決定した.HDioを、Spearma
n and Kirberの方法による回帰分析を用い
て計算した. マウスに対する電気シゴック試験: 後脚の強直性痙輩を、角膜電極を用いて、50Hz及び
18s+Aの交流を0.2秒間、与えることによって誘
発した.投与及び時間の単位当たり10匹のマウスが、
使用された:1種のグループは対照として作用した.後
脚の強直性痙撃を示さないラットの数を、それぞれのグ
ループについて決定した.t!Dseを、Spearm
an and MTirberの方法による回帰分析を
用いて計算した. 種々の溶液の薬理学的性質が、第1〜3表に示される.
カルバマゼピンの抗M彎作用は、経口投与の後ででより
も静脈内投与の後でか、より急速に生じる(第3表)。
驚くべきことには、そのeD,。は、経口投与の後でで
よりも静脈内投与の後でか、相当に低い(第3表)。
員上聚: 電気ショックを与える30分前、カルバマゼピンを静脈
内に注射した.そのEDs。を、3種の異なった投与量
からの回帰分析により計算した(投与量当たりlO匹の
マウス). 玉1衷: 1じL聚: HD,。値は、3種の異なった投与量からの回帰分析に
より計算される(投与量当たり10匹の動物).HDs
o値は、3種の異なった投与量からの回婦分析により計
算される(投与量当たりlO匹の動物).班辿:アンプ
ルの調製 ヒドロキシプロピルーβ−シクロデキストリン(MDS
= 0. 9 ) 4. 5 g及びカルバマゼピン1
50■を、水10−に溶解し、超音波により2分以内撹
拌する。
この溶液を、膜フィルター(0.22,s)を通して濾
過し、透明な溶液をアンプル中に計量分配し、そして 120℃で3分間、 加熱することによって殺菌 する.

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、(a)カルバマゼピン、 (b)溶解剤として、C_1〜C_4アルキル及び/又
    はヒドロキシ−C_2〜C_4アルキルによりエーテル
    化されたβ−シクロデキストリン、ここでヒドロキシル
    基の位置は、C_2〜C_4アルキルにおいて1−位置
    よりも上位にあり、及び (c)キャリヤー水溶液並びに、場合によっては、他の
    水溶性医薬助剤を含んで成る、カルバマゼピンの静脈内
    投与のための医薬組成物。 2、(a)カルバマゼピン、 (b)溶解剤として、2−又は3−ヒドロキシプロピル
    又は2−ヒドロキシエチルによりエーテル化されたβ−
    シクロデキストリン及び (c)キャリヤー水溶液並びに水溶性医薬助剤を含んで
    成る請求項1記載の医薬組成物。 3、(a)カルバマゼピン; (b)溶解剤として、2−又は3−ヒドロキシプロピル
    によりエーテル化されたβ−シクロデキストリン{MD
    S(置換のモル度)=約0.25〜1;分子質量130
    0〜1600)及び (c)水性液体ビークル並びに他の水溶性医薬助剤を含
    んで成る請求項1記載の医薬組成物。 4、注射又は注入のために溶液の形で存在する請求項1
    記載の医薬組成物。 5、C_1〜C_4アルキル及び/又はヒドロキシ−C
    _2〜C_4アルキルによりエーテル化されたβ−シク
    ロデキストリン誘導体及び場合によっては、乾燥生成物
    の調製のために適切な水溶性助剤におけるカルバマゼピ
    ンの包含化合物から成る乾燥生成物。 6、2−又は3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
    ストリンにおけるカルバマゼピンの包含化合物から成る
    請求項5記載の乾燥組成物。 7、C_1〜C_4アルキル及び、又はヒドロキシ−C
    _2〜C_4アルキルによりエーテル化されたβ−シク
    ロデキストリン誘導体(ここで、ヒドロキシル基の位置
    は、C_2〜C_4アルキル基において1−位置よりも
    上位にある)におけるカルバマゼピンの包含化合物。 8、2−又は3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
    ストリンにおけるカルバマゼピンから成る請求項7記載
    の包含化合物。 9、請求項1記載の医薬組成物の調製方法であって、 α)C_1〜C_4アルキル及び/又はヒドロキシ−C
    _2〜C_4アルキルによりエーテル化されたβ−シク
    ロデキストリン(ここでヒドロキシル基の位置はC_2
    〜C_4アルキル基において1−位置よりも上位にある
    )が溶解剤としてキャリヤー水溶液に溶解され、カルバ
    マゼピン及び場合によっては、他の水溶性医薬助剤が前
    記キャリヤー溶液に添加され、そして場合によっては、
    前記溶液が均質化され;又は β)活性物質カルバマゼピン及びC_1〜C_4アルキ
    ル及び/又はヒドロキシ−C_2〜C_4アルキルによ
    りエーテル化されたβ−シクロデキストリン(ここでヒ
    ドロキシル基の位置はC_2〜C_4アルキル基におい
    て1−位置よりも上位にある)を含む乾燥生成物が調製
    され、そして場合によっては、乾燥生成物の調製のため
    に適切な水溶性助剤が添加され、そしてその乾燥生成物
    がキャリヤー水溶液に溶解されることを特徴とする方法
    。 10、静脈内投与され得るカルバマゼピンの水溶液の調
    製のためにC_1〜C_4アルキル及び/又はヒドロキ
    シ−C_2〜C_4アルキルによりエーテル化されたβ
    −シクロデキストリン誘導体の使用。 11、静脈内投与され得るカルバマゼピンの水溶液の調
    製のために2−又は3−ヒドロキシプロピル−β−シク
    ロデキストリンの使用。 12、ヒト又は動物の治療処置のための方法に使用する
    ためのカルバマゼピンの安定した静脈内溶液。 13、抗神経痛薬及び/又は抗痙攣薬として使用するた
    めのカルバマゼピンの安定した静脈内溶液。
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