JPH03157381A - フッ素置換アリルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 良果よ二且里分立 本発明は新規な置換アリルアミン誘導体に関し、更に詳
しくは、医薬の分野、特には、哺乳動物のスクアレン・
エポキシダーゼを選択的に阻害し、且つ、高コレステロ
ール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防
の分野で有用な置換アリルアミン誘導体及びその無毒性
塩、並びにその用途に関するものである。

従来ユ挾■ 近年、人口の高齢化及び食生活の変化等により、勧誘硬
化症並びにそれに伴う各棟冠及び脳動脈系疾患の発生頻
度の増加が指摘されている。この動脈硬化症の発生には
各種の要因が考えられているが、特には、血中コレステ
ロールの増加が最も主要な危険因子の１つである。事実
、各種の作用機序を有する血中コレステａ−ル低下剖が
開発され、既に、その一部は臨床的にも応用されている
［エイジエンツ・ユーズド・ツー・トリート・ハイバー
リビデミイア、ドラッグ・エバリュエイションズ・シッ
クス・エデイジョン（Ａｇｅｎｔｓ　Ｕｓｅｄ　ｔｏ　
ＴｒｅａｔＨｙｐｅｒ−１ｉｐｉｄｅ１１ｉａ、Ｄｒｕ
ｇ　　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ　　６ｔｈ、ｅｄｉｔｉ
ｏｎ）９０３−９２６（１９８６）］、また、これらコ
レステロール低下剤の中では、生体内に於けるコレステ
ロールの生合成阻害剤が、その明確な作用機序と切れ味
の鋭さで高い評価を受けている［プロシーディング・ナ
ショナル・アカデミ−・サイエンス（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ
ｌ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｆ、　）、７７．３９５７（１９８０）
］。

しかし、現在知られているコレステロール生合成阻害剤
は、コレステロール生合成過程の初期あるいは後期の阻
害剤であるため、コレステロールの合成を阻害すると同
時に生理的に重要な種々の代謝物の生成をも抑制し、ま
た阻害により生じる代謝物自体が他の疾病の原因となる
等の問題点を有する。

本発明者等は、先に、一連の置換アリルアミン誘導体が
哺乳動物のコレステロール生合成系の中期に位置するス
クアレン・エポキシダーゼを選択的に阻害し、その結果
、既存のコレステロール生合成阻害剤とは全く異なる作
用機序を有する新たな高コレステロール血症、高脂血症
ひいては動脈硬化症の治療及び予防剤として有用である
ことを報告した【特願昭６３−２９６８４０　、欧州特
許公開３１８８６０号］、なお、補乳動物のスクアレン
・エポキシダーゼ阻害剤については１本発明者等に係わ
る報告以外にも最近いくつかの報告が見られるが、それ
らは全て選択性や活性が著しく低い［ジャーナル・オブ
・ケミカル・リサーチ・シップセス（Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（Ｓ））、　１８−１９（１９８８）
：ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

５ＯＣ−）ｌυユ、　１５０８−１５１０（１９８９）
；ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、３２．２１５２−２１５８（
１９８９）；特開昭６４−３１４４号公報］。

明が　　しようとする課題 本発明の主たる目的の１つは、既存の抗コレステロール
剤に比べて、より安全性が高く、且つ、優れたコレステ
ロール生合成阻害作用を有する抗高コレステロール血症
剤、抗高脂血症剤ひいては動脈硬化症の治療及び予彷剤
を提供せんとするものである。

課題を　決するための手段 本発明者等は、先に、一連の置換アリルアミン誘導体が
、哺乳動物のスクアレン・エポキシダーゼを選択的に阻
害し、且つ、強力な抗コレステロール作用を有すること
を報告した［特願昭６３−２９６８４０、欧州特許公開
３１８８６０号］、今回、更に鋭意研究を重ねた結果、
下記一般式［！］で表される、窒素原子上にフッ素化ア
ルキル基を有する置換アリルアミン誘導体が、先に報告
した化合物群に比べて更に優れた薬効及び安全性を有す
ることを発見し、本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式 ［式中、Ａ゛及びＡ′は同−又は異なってメチン基、窒
素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し；Ｑ″及びＱ″は
同−又は異なって窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
なる群から選ばれる１個又は２個のへテロ原子を含んで
いてもよく、且つ、隣接する炭素原子及びＡ’又はＡ１
と共に５員又は６員の芳香環を形成する基を示し；Ｘ及
びＹは同−又は異なっていてもよく、各々、酸素原子、
硫黄原子、カルボニル基１式ニーＣＨＲａ−（ここで、
）（ａは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表され
る基又は式ニーＮＲｂ−（ここで、Ｒｈは水素原子又は
低級アルキル基を示す）で表される基を示すか、或いは
Ｘ及びＹの両者が一緒になってビニレン基若しくはエチ
ニレン基を示し；Ｒ゛は窒素原子、酸素原子及び硫黄原
子からなる群から選ばれる１個〜４個のへテロ原子を含
む５員又は６員の複素環基を示し；Ｒ′はフッ素原子を
有する低級アルキル基を示し、Ｒ”及びＲ′は同−又は
異なって低級アルキル基を示すか、或いは両者が結合し
て隣接する炭素原子と共にシクロアルカンを形成する基
を示し；Ｒ６は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
コキシ基を示し；Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル
基又は低級アルコキシ基を示す、但し、Ｘ及びＹのどち
らか一方が酸素原子、硫黄原子又は式ニーＮＲｂ−（こ
二で、Ｈｂは前記の意味を有する）で表される基を示す
場合、他方はカルボニル基又は式ニーＣｌ１Ｒａ−（こ
こで、Ｒａは前記の意味を有する）で表される基を示す
］で表される置換アリルアミン誘導体及びその無毒性塩
、その製造法並びに高コレステロール血症、高脂血症及
び動脈硬化症の処置におけるその用途を提供するもので
ある。

次に、この明細書の記載において言及される各種用語の
定義及びその具体的な例について説明する。

［低級］なる語は、この語が付された基又は化合物の炭
素数が６個以下、好ましく４個以下であることを意味す
るのに用いる。従って、低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチ
ル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分岐状
のアルキル基が挙げられ、また、低級アルコキシ基とし
ては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ブロボキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
５ｅｅ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素
数１〜４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が挙げられ
る。シクロアルカンとは炭素数３〜６個のシクロアルカ
ンを意味し、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン
、シクロペンタン又はシクロヘキサンが挙げられる。ハ
ロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は
ヨウ素原子を意味する。

次に、前訂一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物をさ
らに具体的に開示するため、式［＋］に於いて用いられ
る各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細
に説明する。

Ｒ“で示されうる窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
なる群から選ばれる１個〜４個のへテロ原子を含む５員
又は６員の複素環基としては、例えばピロリル基、フリ
ル基、チエニル基、オキサシリル基、イソオキサシリル
基、チアゾリル基、インチアゾリル基、イミダゾリル基
、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル
基、ドリアゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、
ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジ
ニル基、トリアジニル基等の芳香族複素環基、例えばジ
ヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリニ
ル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリ
ジニル基、イソオキサゾリニル基、インオキサゾリジニ
ル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾ
リニル基、イソチアゾリジニル基、１．２−ジチアニル
基、１．３−ジチオラニル基、１．２−ジチオリル基、
１．３−ジチアニル基、ジヒドロチオピラニル基、テト
ラヒドロチオピラニル基、１．４−ジチアニル基、１．
４−ジチイニル基、１．４−オキサチイニル基又はチオ
モルホリニル基等の非芳香族複素環基等が挙げられ、二
のうち、チエニル基、ピロリル基、オキサシリル基。

イソオキサシリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基
、イミダゾリル基、ピリジル基又はジヒドロチエニル基
等が好ましく、更に、特には、３−チエニル基、ｌ−ピ
ロリル基、５−オキサシリル基、４イソオキサシリル基
、５−イソオキサシリル基、４−チアゾリル基、５−チ
アゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−インチアゾリ
ル基、５−イソチアゾリル基、３−ピリジル基、２，３
−ジヒドロ−４−チエニル基、２．５−ジヒドロ−３−
チエニル基等が好ましい。

Ｘ及びＹは、前述のとおり、同−又は異なっていてもよ
く、各々、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式ニー
Ｃ）ｌＲａ−（ここで　Ｈａは水素原子又は低級アルキ
ル基を示す）で表される基又は式ニーＮＲｂ（ここで　
Ｈｂは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される
基を示すか、或いはＸ及びＹが一緒になってビニレン基
若しくはエチニレン基を示し、但し、Ｘ及びＹのどちら
か一方が酸素原子、硫黄原子又は式ニーＮＲｂ−で示さ
れる基を示す場合、他方はカルボニル基又は式ニーＣＨ
Ｒａ−で示される基を示すが、式ニーｘ−ｙ−で示され
る基としては、具体的ニル、式ニー（Ｃ１（Ｒａ）、−
、−ＣＨＲａｏ−、−０ＣＨＲａ−−Ｃ）ｌ］’１ａＳ
−１−３ＣＨＲａ−、−ＣＨＲａＮＲｂ−、−ＮＲｂＣ
ＨＲａ−−ＣＨＲａＣＯ−１−ＣＯＣＩ（Ｉ’ｌａ−、
−ＣＯＯ−、−０ＣＯ−、−〇Ｏ５−１−５ＣＤ−１−
ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯ−、−Ｃ）Ｉ＝Ｃ１１−１
−ＣミＣ−Ｃ式中、Ｈａ及びＨｂは前記の意味を有する
）で表される基を意味し、このうち、特に、エチレン基
、（Ｅ）ビニレン基、式ニーＣＨ，Ｏ−で表される基、
式ニー０ＣＩ−１゜で表される基、式：　−Ｃ）Ｉ　、
　Ｓ−で表される基、式−５ＣＨ，−で表される基、式
ニーＣＨ，Ｎトで表される基若しくは式ニーＮ）ＩＣＨ
ｔ−で表される基が好ましい。

Ｒ’はフッ素原子を有する低級アルキル基を示し、好ま
しいフッ素原子を有する低級アルキル基の例としては、
ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フル
オロエチル基、２−フルオロエチル基、１．１−ジフル
オロエチル基、１．２−ジフルオロエチル基、２．２−
ジフルオロエチル基、２，２．２−トリフルオロエチル
基、３−フルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロ
ピル基、２−フルオロ−１−メチルエチル基、３，３．
３−トリフルオロ−１−メチルエチル基、４−フルオロ
ブチル基、５−フルオロペンチル基等の１〜３個のフッ
素原子を有する炭素数１〜５個の直鎖又は分岐状の低級
アルキル基を挙げることができる。

Ｒｏ及びＲｏは同−又は異なって低級アルキル基を示す
か、或いは両者が結合して隣接する炭素原子と共にシク
ロアルカンを形成する基を示し、好ましい低級アルキル
基としては１例えばメチル基、エチル基、プロピル基又
はブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖の低級アルキル基
を挙げることができ、また好ましいシクロアルカンとし
ては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペ
ンタン又はシクロヘキサン等の炭素数３〜６個のシクロ
アルカンを挙げることができる。　このうち、特に、Ｒ
１及びＲ４の置換基としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基又は隣接する炭素原子と共にシクロプロパン環
を形成する基が好ましく、更にメチル基が最も好ましい
、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を示し、好ましい低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基。

イソブチル基、５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
又はペンチル基等の炭素数１〜５個の直鎖又は分岐状の
低級アルキル基を挙げることができ、好ましい低級アル
コキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、インブトキシ基
、５ｅｅ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭
素数１〜４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が挙げら
れる。このうち、特に、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基又はイソプロポキシ基が好ましく、更にメチル基
、エチル基又はメトキシ基が最も好ましい。

環としては、同−又は異なってベンゼン環、ピロール環
、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、インオキ
サゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダ
ゾール環、１，３．４−オキサジアゾール環、１，３．
４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピ
リミジン環、ピラジン環又はトリアジン環等の窒素原子
、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個〜
３個のへテロ原子を含んでいてもよい芳香環であること
が好ましく、ベンゼン環又はチオフェン環が特に好まし
い。

また、該芳香環は、通常無置換の場合が最も好ましいが
、場合により、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基等の置換基で置換され
ていてもよく、それ等の置換基の例としては１例えば水
酸基、フッ素原子。

塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基等が挙げら
れる。

かくして１本発明により提供される化合物において、好
適な例としては、Ｒ１がピロリル基、フリル基、チエニ
ル基、オキサシリル基、インオキサシリル基、チアゾリ
ル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾ
リル基、テトラゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、
ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリ
アジニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニ
ル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル
基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソ
オキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル
基、イソチアゾリニル基、インチアゾリジニル基、ｌ、
２−ジチオラニル基、ｌ。

３−ジチオラニル基、１，２−ジチオリル基、１．３−
ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロ
チオピラニル基、１．４−ジチアニル基、１，４−ジチ
アニル基、１．４−オキサチイニル基又はチオモルホリ
ニル基であり； る５員又は６員の芳香環が同−又は異なってベンゼン環
、ビロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール
環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾー
ル環、イミダゾール環、ｌ、３゜４−オキサジアゾール
環、ｌ　、３．４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピ
リダジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン
環であり；Ｘ及びＹが同一又は異なっていてもよく、各
々、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式ニーＣＨＲ
ａ−（ここで、Ｒａは水素原子又は低級アルキル基を示
す）で表される基又は式ニーＮＲｂ−（ここで　Ｈｂは
水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基であ
るか、或いはＸ及びＹの両者が一緒になってビニレン基
若しくはエチニレン基［但し、Ｘ及びＹのどちらか一方
が酸素原子、硫黄原子又は式ニーＮＲｂ−（ここで、）
（ｂは前記の意味を有する）で表される基を示す場合、
他方はカルボニル基又は式ニーＣＨＲａ−（ここで　Ｈ
ａは前記の意味を有する）で表される基である］であり
；Ｒ１がフッ素原子を有する低級アルキル基であり；Ｒ
’及びＲ４が同−又は異なって低級アルキル基であるか
、或いは両者が結合して隣接する炭素原子と共にシクロ
アルカンを形成する基であり：Ｒ＠が水素原子、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基であり：Ｒ°及びＲ′が
同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シ
アノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基である前
記一般式［Ｈの置換アリルアミン誘導体が挙げられる。

これらの群の中では、式 又はチオフェン環であるものが好ましく、更には、Ｒ′
がチエニル基、ピロリル基、オキサシリル基、イソオキ
サシリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダ
ゾリル基、ピリジル基又はジヒドロチエニル基であり；
式： 芳香環がベンゼン環、ビロール環、フラン環、チオフェ
ン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾー
ル環、イソチアゾール環、イミダゾール環、１，３．４
−オキサジアゾール環、１．．３．４−チアジアゾール
環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジ
ン環又はトリアジン環であるものが好ましく、このうち
、特に、Ｒ’が３−チエニル基、ｌ−ピロリル基、５−
オキサシリル基、４−インオキサシリル基、５−イソオ
キサシリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、
３−インチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イ
ソチアゾリル基、３−ピリジル基、２．３−ジヒドロ−
４−チエニル基又は２，５−ジヒドロ−３−チエニル基
であり：式・で、且つ１式・ ゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、
４−インチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、３−ピ
リジル基、２．３−ジヒドロ−４−チエニル基又は２．
５〜ジヒドロ−３−チエニル基であり：Ｘがメチレン基
であり、Ｙがメチレン基、酸素原子、硫黄原子又はイミ
ノ基であるか又はＹがメチレン基であり、Ｘがメチレン
基、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基であるか、或いは
Ｘ及びＹの両者が一緒になってフェン環、オキサゾール
環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾー
ル環、１，３．４−オキサジアゾール環、１．３．４−
チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミ
ジン環又はピラジン環であるものが好ましい。

更に好ましい化合物群としては、Ｒ’が３−チエニル基
、１−ピロリル基、５−オキサシリル基、４−イソオキ
サシリル基、５−イソオキサシリル基、４−チする芳香
環がベンゼン環又はチオフェン環で、且つ、フラン環、
チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、
チアゾール環、イソチアゾール環、１，３．４−オキサ
ジアゾール環、１，３．４−チアジアゾール環、ピリジ
ン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン環であ
り、Ｒ１が１〜３個のフッ素原子を有する炭素数１〜５
個の低級アルキル基であり；Ｈｓ及びＲ４が同−又は異
なって低級アルキル基であるか、或いは両者が結合して
隣接する炭素原子と共にシクロアルカンを形成する基で
・あり；Ｒ６が水素原子、低級アルキル基又は低級アル
コキシ基であり：Ｒ′及びＲ１が同−又は異なって水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル
基又は低級アルコキシ基である化合物である。

このうち、特に、Ｒ’が３−チエニル基、１−ピロリル
基、５−オキサシリル基、４−イソオキサシリル基、５
−イソオキサシリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾ
リル基：３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基
、５−イソチアゾリル基、３−ピリジル基、２，３−ジ
ヒドロ−４−チエニル基、２，５−ジヒドロ−３−チエ
ニル基であり； れる芳香環がベンゼン環、フラン環、チオフェン環、オ
キサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イ
ソチアゾール環、１，３．４−オキサジアゾール環、１
，３．４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン
環、ピリミジン環又はピラジン環であり、Ｒ１が１〜３
個のフッ素原子を有する炭素数１〜３個の低級アルキル
基であり；Ｒ゛及びＲ４がメチル基であり；Ｒｓがメチ
ル基、エチル基又はメトキシ基であり；Ｒ６及びＲ′が
水素原子である化合物が好ましい。

前記式［ＩＦの置換アリルアミン誘導体は、酸付加塩の
形で存在することができ、そのような酸付加塩としては
、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩。

ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩若しくは
リン酸塩等の無機酸塩；又は、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フ
マル酸塩若しくはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
、特に製薬掌上許容され得る無毒性の塩が好ましい。

次に、本発明に係わる化合物の一般的製造法について説
明する。

本発明の式［！］の化合物は１例えば下記の製法Ａ、Ｂ
及びＣのいずれかの方法を用いて製造することができる
。

［製法Ａ］ ［製法Ｃ］ （以下余白） ［製法Ｂ］ ［ｆＶ］ ［Ｖ］ ｃ式中、Ｚは脱離基を示し：またＡ１、Ａ１、Ｑ゛、Ｑ
ｌ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ′、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ’　及ヒＲ’　
ハ前１１ａ　（７）　！　味を有する］ 上記製法、Ａ、Ｂ及びＣはいずれも有機合成化学の分野
でよく知られたアミン類のアルキル化反応であり、従っ
て、それ自体公知の通常の手段を用いて行なうことがで
きる１反応は、通常、いずれの場合も反応に悪影響を及
ぼさない溶媒、例えばベンゼン、トルエン若しくはキシ
レン等の芳香族炭化水素１例えばエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル類；例
えば塩化メチレン、クロロホルム若しくはジクロルエタ
ン等のハロゲン化炭化水素；例えばエタノール若しくは
イソプロパツール等のアルコール類；ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はそれ
らの混合物を使用して、通常、製法Ａの場合、化合物［
Ｉ１］及び化合物［ｌ１１１を、製法Ｂの場合、化合物
［ＩＶ］及び化合物［Ｖ］を、また製法Ｃの場合、化合
物［Ｖ［］及び化合物［■］を１等モル比で反応させる
か、いずれか一方を少過剰反応させることにより行なわ
わる。この時採用される反応条件としては、反応温度は
一般に一２０〜１５０℃、好ましくは０−１００℃であ
り、また反応時間は通常、５分間〜１０日間、好ましく
は１〜２４時間とすることができる。またこの反応では
、反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行なうこと
が有利であり、その際使用される塩基としては１例えば
水素化ナトリウム、水素化リチウム若しくは水素化カリ
ウム等の水素化アルカリ金属：例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム若しくは水酸化カルシウム等のアルカ
リ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物；例えば炭酸
ナトリウム。

炭酸カリウム若しくは炭酸水素ナトリウム等の炭酸アル
カリ金属塩；又は、例えばトリエチルアミン若しくはピ
リジン等の有機アミン類等が挙げられる。これら塩基の
使用量は１通常、各原料化合物に対して等モル又は過剰
量、好ましくは１〜２モルとすることができる。

以上の工程で得られる本発明の目的化合物口］は１例え
ばカラムクロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶等を
単独又は適宜組み合せて行なうことにより単離精製する
ことができる。更に、必要により、一般式［Ｉ］で表さ
れる本発明化合物の遊離塩基をその酸付加塩に変換した
り、またその逆に酸付加塩をその遊離塩基に変換するこ
とができる１式［Ｉ］の化合物の遊離塩基をその酸付加
塩に変換する工程、また、酸付加塩をその遊離塩基に変
換する工程は、それぞれに対応する酸又は塩基を用いて
普通の方法により容易に行なうことができる。

なお、Ｚで示される脱離基としては、例えば塩素原子、
臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又は例
えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基若
しくは０−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の有機
スルホニルオキシ基が挙げられる。

上記製法Ａ−Ｃで用いられる原料化合物ＣＵ］〜［■］
は、市販品として購入するか又は本発明者等が先に報告
した製法［特願昭６３−２９６８４０　、欧州特許公開
３１８８６０号コ、或いはそれらに準する方法等により
製造入手することができる。

一般弐〇同で表される本発明の化合物は、＃乳動物のス
クアレン・エポキシダーゼを極めて選択的、且つ、強力
に阻害し、抗高脂血症剤ひいては抗動脈硬化剤としての
用途が期待される有用な化合物である。

このことを立証するために、以下に薬理試験例を挙げて
説明する。

薬理試験例１ スクアレン・エポキシダーゼの阻害作用（１）スクアレ
ン・エポキシダーゼの調製ヒトのスクアレン・エポキシ
ダーゼはジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リー（Ｊ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、）、第２４５巻、第１６７０頁（１９７０年
）；同第２５０巻、第１５７２頁（１９７５年）に記載
の方法に串じて調製する。

即ち、ヒユーマンへバトーマ（Ｈｅｐ−０２）細胞を５
％二酸化炭素混合空気下３７℃で培養する。培養終了後
細胞をかき取り遠心分離により採取する。

０、ＩＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ緩衝液（ｐＦ１７．５）に
懸濁しくｌＸｌ０”ｃｅ１１／ａ＋１）ホモジナイズし
、９７５０Ｘｇで１０分間遠心分離する。得られた上清
をさらに１０５０００Ｘ、ｇで１時間遠心分離し、つい
で沈渣を０．ＩＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ緩衝液（ｐ）１７
．５）テ洗浄した後、１１０５０００Ｘテ１時間遠心分
離する。得られたミクロソームを、蛋白量２０ｍｇ／ｍ
ｌになるよう０．ＩＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ緩衝液（ｐＦ
１７．５）に懸濁し、水冷下１％トリトンＸ−１００の
存在下、撹拌して可溶化する。この可溶化処理後、１＋
にＥＤＴＡ及び１ｍＭジチオスレイトールでトリトンｘ
−ｉｏｏ濃度を０．１２５％に希釈し、１１０５０００
Ｘテ１時間遠心分離する。得、られた上清をスクアレン
・エポキシダーゼ画分として、後記の試験に使用する。

（２）スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定法ヒトの
スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定は、ジャーナル
・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ
　、Ｃｈｅｍ、）、第２４５巻、第１６７０頁（１９７
０年）に記載の方法に準じて行なう。

即ち、（１）で調製したスクアレン・エポキシダーゼ画
分の０．２１１１１［蛋白量０．４ｍｇ、０．１％トリ
トンＸ−１００，２０μＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ緩衝液（
ｐＨ７，５）］、　１００μＭ　ＦＡＤ。

１　ｍＭ　ＮＡＤＰＨｌＬ　ｉＭ　ＥＤＴＡ及び８μＭ
’Ｈ−スクアレンートウイーン８０懸濁液からなる溶液
に試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液３μｌを加え、
全量を０．３１１１１とし、３７℃で６０分間振盪反応
させる。１０％水酸化カリウム−メタノール溶液０．３
ｉ１を加えて反応を停止させ、７５℃で１時間加熱する
１次いで非ケン化物質を石油エーテルで抽出した後、窒
素気流下濃縮乾固する。得られた残渣を少量のエチルエ
ーテルに溶かしてＰｒｅ−ｃｏａｔｅｄ　Ｓｉｌｉｃａ
ｇｅｌ　ＴＬＣにスポットし、ベンゼン−酢酸エチル（
９９，５：　０．５）で展開する。なお生成した３■−
スクアレン−２，３−エポキシドのＴＬＣにおける位置
はエルゴステロールアセテートをマーカーとして確認し
、　ＴＬＣの゛Ｈ−スクアレンー２，３−エポキシド部
分を切り取る。該ＴＬＣ片はトルエン系シンチレータ−
に浸し、液体シンチレーションカウンターで測定する。

これにより１本発明化合物のスクアレン・エポキシダー
ゼに対する５０％の阻害濃度（ＩＣ，、値）を求め、そ
の結果を次の表に示す。

表　ヒトスクアレン・エポキシダーゼ阻害作用以上の結
果から明らかな如く、本発明の化合物はスクアレン・エ
ポキシダーゼを強力に阻害して。

コレステロールの生合成を阻害することから、コレステ
ロールの生合成機構の先進により惹起される各種疾患、
例えば肥満、高脂血症及び動脈硬化症等の疾患の治療及
び予防に有効である。また本発明化合物のスクアレン・
エポキシダーゼ阻害作用は、真菌等には認められず哺乳
動物に特異的であること、更に毒性も低いことから１本
発明は医薬の分野で極めて有用である。

本発明の式［Ｉ］の化合物は、経口又は非経口的に投与
することができ、そしてそのような投与に遺する形態に
製剤化する二とにより、高コレステロール血症、高脂血
症及び動脈硬化症等の治療及び改善に供することができ
る０本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投
与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて
各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添
加剤としては、製剤分野に於いて通常用いられる各種の
添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖
、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、トウモロコシデンプン。

マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、
クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピル
セルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル
、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステア
リン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油
、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリ
コール、ポリアルキレンゲリコール、シクロデキストリ
ン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げ
られる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される射影には
、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤
等の固形製剤、又は、例えばシロップ剤、エリキシル剤
若しくは注射剤等の液体製剤があり、これらは、製剤分
野に於ける通常功方法に従って調製することができる。

なお、液体製剤にあっては、同時に水又は他の適当な媒
体に溶解又は懸濁させる形であってもよい、また、特に
注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液
に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添
加してもよい。

これらの製剤は、本発明化合物を全薬剤１．０〜１００
重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有す
ることができる。これらの製剤は、また、治療上有効な
他の化合物を含んでいてもよい。

本発明の化合物を抗高脂血症剤、抗動脈硬化剤又は抗高
コレステロール血症剤として使用する場合、その投与量
及び投与回数は、患者の性別１年齢１体重、症状の程度
及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが
、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜
２０謹ｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の
場合は、０．００１〜２ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて
投与するのが好ましい。

以下に実施例及び参考例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限
定されるものではない。

（以下余白） 実施例１ Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−［３−（３−チエニ
ル）ベンジルオキシ］ベンジルアミン塩酸塩８０ｍｇを
ジメチルホルムアミド１０ｉ１に溶解し、（Ｅ）−１−
ブロモ−６，６−シメチルー２−ヘプテン−４−イン４
３１１１ｇと炭酸ナトリウム３０ｍｇを加えて一夜撹拌
する０反応液に水とエチルエーテルを加えて抽出し、有
機層を分取後節和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
により乾燥する。乾燥剤を濾別後溶媒を留去し、残渣を
中圧液体クロマトグラフィー［カラム：Ｌｏｂａｒ　ｃ
ｏｌｕｍｎ。

５ｉｚｅ　Ａ、Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　Ｓｉ　６０Ｆ（
メルク社製）、溶出溶媒：ヘキサンｌ酢酸エチル＝２０
ハ→１０／１１により精製すれば、無色油状の表題化合
物６８ｍｇ（収率７０％）が得られる。

ＩＲｖ　ｎｅａｕａｌ：２９６８，２８２４．１５８４
　、１４９１　、１４５８．１３６５　。

■ａｘ １１５２．１０３５，９６３，６９３ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ：１．２４（９Ｈ，ｓ）、２
．７６（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ：２６．１Ｈｚ５．１Ｈｚ）、
３．１９（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１．９Ｈｚ）
、３．６５（２Ｈｓ）、４．４８（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝４
６．４Ｈｚ、５．１Ｈｚ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）５．
６５（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１５．８［Ｉｚ、１．９Ｈｚ）
、６．０５（１Ｂ、ｄ５に１．５．８Ｈｚ、６．８Ｈｚ
）、６．８５−６．９３（２Ｈ，ｉ）、７．０１−７．
０３（ＩＨ，ｗ）　、７．２２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、７．３４−７．４５（４Ｈ。

ＩＩ）、７．４７（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１．
７Ｈｚ）、７．５５（ＩＩ、ｄｃ。

に７．７Ｈｚ、１．７Ｈｚ）、７．６６−７．６８（Ｉ
Ｉ（、Ｉｍ）実施例２ （Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−（２−［３
−（３−チエニル）フェニル］エチニル］ベンジルアミ
ン１２０ｍｇ及び（Ｅ）−１−ブロモ−６，６−シメチ
ルー２−ヘプテン−４−インｌ１００Ｉｌ１を用い、実
施例１と同様に処理すれば、表題化合物９ｓｍｇ（収率
６５％）が無色油状物として得られる。

ＩＲｖ”’　ａｒｔ：２９６８．１６０５，１４８２，
１３６５，１２６６．１２］８゜ａ＋ａＸ １０２９．９６３，８５２，７７４，６９６ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１，）δ：１．２４（９■、ｓ）、２．８２（２Ｈ
，ｄｔ、Ｊ：２６．１Ｈｚ。

５．１Ｈｚ）、３．２３（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ：６．３Ｈｚ
、１．５Ｈｚ）、３．７０（２８゜ｓ）、４．５３（２
Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝４７．６Ｈｚ、５．１）１ｚ）、５．６
８（ＩＨ，ｄｔ。

Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１．５）１ｚ）、６．０９（ＩＨ，
ｄｔ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、６．３Ｈｚ）、７．１６（２
１，ｓ）、７．２１−７．２６（ＩＨ，ｍ）、７．３１
（１■１ｔｌＪ＝７．６Ｈｚ）、７．３８−７．５２（
８Ｈ，ｍ）、７．７４（Ｉｎ、ｔ、Ｊ４．７Ｈｚ） 実施例３ （Ｅ）−Ｎ−（６，６−シメチルー２−ヘプテン−４−
イニル）−３−（３−（３−チエニル）ベンジルオキシ
フベンジルアミン３００ｍｇをスルホラン４ｍｌに溶解
し、２，２．２−トリフルオロエチル２−ニトロベンゼ
ンスルホナート４００ｍｇを加えて１５０℃で６時間加
熱撹拌する１反応液に水とエチルエーテルを加えて抽出
し、有機層を分取後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後溶媒を留去し、
残渣を中圧液体クロマトグラフィー［カラム：Ｌｏ−ｂ
ａｒ　ｃｏｌｕＩＩｎ、５ｉｚｅ　Ｂ、Ｌｉｃｈｒｏｐ
ｒｅｐ　Ｓｔ　６０Ｆ（メルク社製）、溶出溶媒：ヘキ
サンｌ酢酸エチル・２０１１→５１１］により精製すれ
ば１表題化合物３７ｍｇ（収率１０％）が無色油状物と
して得られる。

１０４４．８４６，６９３ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ：１．２４（９Ｈ，ｓ）、３
．０８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）　。

３．２６（２１，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７７（２
Ｈ，ｓ）、５．１０（２１（、ｓ）。

５．６４（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１．５Ｈｚ
）、５．９９（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、６．６
Ｈｚ）、６．８７−６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．０１（
ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２３（ＩＨ，ｔ、に７．８Ｈｚ
）、７．３４−７．４５（４Ｈ。

ｍ）、７．４７（１■、ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１．７
Ｈｚ）、７．５６（ＩＨ，ｄｔ。

Ｊ＝７．７Ｈｚ、１．７Ｈｚ）、７．６６−７．６８（
ＩＨ，ｍ）実施例４ エニル）フェニル］エチニル］ベンジルアミンの製（Ｅ
）、（Ｅ）−”Ｎ−（６，６−シメチルー２−ヘプテン
−４−イニル）−３−［２−［３−（３−チエニル）フ
ェニル］エチニル］ベンジルアミン２４０■ｇ及び２，
２．２−トリフルオロエチル２−ニトロベンゼンスルホ
ナート１７０ａ＋ｇを用い、実施例３と同様に処理すれ
ば、表題化合物１０■ｇ（収率３．５％）が無色油状物
として得られる。

１１？ｖｎｅａ’ａｉ１：２９７４，１３６８，１３１
７，１２０３，１１４９．１０７７゜１８Ｘ ９６０．８３１．６９６ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：１．２４（９Ｈ，ｓ）、３．
１２（２１（、ｑ、Ｊ・９．５Ｈｚ）。

３．３１（２［Ｉ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）　、３．８２
（２Ｈ，ｓ）、５．６８（１■、ｄｔ。

Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１．５）１ｚ）、６．０５（ＬＨ，
ｄｔ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、６．６Ｈｚ）、７．１６（２
■、Ｓ）、７．２１−７．２３（ＩＨ，Ｉ）、７．３３
（１１（、ｔ。

Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３６−７．５１（８１，ａ＋）
、７．７４（ＬＨ，Ｌ、Ｊ＝１．４）１ｚ） 以下に参考例を記載し、上記実施例中で使用された原料
化合物の一般的合成法を説明する。

参考例Ｉ Ｎ−２−フルオロエチル−３−（３−（３−チエニルベ
ンジルオキシュベンジルアミン塩酸塩の製造３−ブロモ
ベンジルブロマイド５．Ｏｇをイソプロピルアルコール
７０１１１に溶解し、３−ヒドロキシベンズアルデヒド
２．４ｇと炭酸カリウム２．０ｇを加えて４時間加熱還
流する。放冷後エチルエーテルを加えて不溶物を濾別後
溶媒を留去する。残渣にエチルエーテルと水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて抽出し、常法により後処理を行なえ
ば、３−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンズアルデヒ
ド５．５ｇ（収率９５％）が得られる。

上記のアルデヒド体３．０ｇをトルエン５０ａ＋１に溶
解し、トリブチル（３−チエニル）スズ４．Ｏｇ及びテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１００
ｍｇを加えて６時間加熱還流する。放冷後反応液にフッ
化カリウム水溶液を加えて、不溶物を濾別後トルエンを
加えて抽出する。有機層を分取後学法により後処理すれ
ば、３−［３−（３−チエニル）ベンジルオキシュベン
ズアルデヒド１．２ｇ（収率４０％）が得られる。　上
記のチエニル体１００ｍｇをテトラヒドロフラン−エタ
ノール（１：１）の混合溶媒２０ｍ　ｌに溶解し、２〜
フルオロ工チルアミン塩酸塩９０＋ＩＩｇ、炭酸カリウ
ム８０ａ＋ｇ及びモレキュラーシーブス３Ａを加えて一
晩放置した後、水素化ホウ素ナトリウム１１００ｏを加
えて３時間撹拌する。不溶物を濾別後溶媒を留去し、常
法により後処理すれば、白色結晶の表題化合物ａ７ｍｇ
（収率６８％）が得られる。

参考例２ ｍ−ブロモベンズアルデヒド３．７ｇ及びジエチル３−
シアノベンジルホスホネート５．１ｇ［ｍ−ｈルニトリ
ルをＮ−ブロモコハク酸イミドでブロモ化し、次いで亜
リン酸トリエチルを反応させて製造する］をジメチルホ
ルムアミド５０Ｉ！Ｉに溶解し、水冷撹拌下、６０％油
性水素化ナトリウム１．ｏｇを加えて室温で３時間撹拌
する６反応液に水と酢酸エチルを加えて抽出し、常法に
より後処理を行なった後、シリカゲルクロマトグラフィ
ー［ワコーゲルＣ−Ｚｏｏ、１００ｇ、溶出溶媒コヘキ
サンｌ酢酸エチル・１００／１→２０／ｌ］により精製
すれば、　（Ｅ）−３−ブロモ−３′−シアノスチルベ
ン２．９ｇ（収率５０％）が得られる。

上記で得られたスチルベン２．９ｇ、トリブチル（３−
チエニル）スズ４．０ｇ及びテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム１００１ｇをトルエン１００　
ｍｌに溶解し、参考例１と同様な反応を行なえば、（Ｅ
）−３−シアノ−３’　−（３−チエニル）スチルベン
１．１４（収率３８％）が得られる。

上記のチエニル体１．１ｇをトルエン２０ｍ１に溶解し
、−７８℃撹拌下、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウ
ムートルエン溶液３．８ｍｌを滴下する。同温で１時間
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて常法によ
り後処理すれば、３−［２−［３−チエニル）フェニル
コニテニル］ベンズアルデヒド０．８ｇ（収率６９％）
が得られる。

上記のベンズアルデヒド１５０ＩＩｇをエタノール−テ
トラヒドロフラン（１：１）の混合溶媒２０ｍ　ｌに溶
解し、２−フルオロエチルアミン塩酸塩１００１Ｉ＋ｇ
及び２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液２０
０μｍを加え一夜放置する。水素化ホウ素ナトリウム１
００Ｊを加えて１時間撹拌した後溶媒を留去し、常法に
より後処理後、中圧液体グロマトグラフィ−［カラム°
Ｌｏｂａｒ　ｃｏｌｕｍｎ、５ｉｚｅ　Ｂ、Ｌｉｃｈｒ
ｏｐｒｅｐ　５ｉ６０Ｆ（メルク社製）、溶出溶ｌｓ：
ヘキサン／酢酸エチル・ｔｏ／１→５１１］により精製
すれば、表題化合物１２０ｍｇ（収率６２％）が得られ
る。

参考例３ 公誓童 ３−［３−（３−チエニル）ベンジルオキシ］ベンズア
ルデヒド０．５５ｇ及び（ＩＥ）−６，６−シメチルー
２−へブテン−４−イニルアミン０．２６ｇを参考例１
と同様に反応を行なえば、表題化合物０．５５ｇ（収率
７１％）が無色油状物として得られる。

参考例４ ３−［２−［３−（３−チエニル）フェニル］エチニル
］ベンズアルデヒド１．１４及び６．６−シメチルー２
−へブテン−４−イニルアミン０．５２ｇを参考例２と
同様な反応を行なえば、白色結晶として表題化合物］、
、２ｇ（収率７６％）、ｍ　−ｐ　、　６６−７０℃、
を得る。

参考例５ ０−ニトロベンゼンスルホン酸クロリド４．９ｇ、トリ
フルオロエタノール２．Ｏｇ及び水２ｍｌの混合溶媒に
、５０℃撹拌下、１５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ
１を滴下し３時間撹拌する。放冷後学法により後処理を
行なえば表題化合物２．２ｇＨ（収率７７％）が得られ
る。

只里凹塾果 本発明化合物は、哺乳動物のスクアレン・エポキシダー
ゼを阻害することによりコレステロールの生合成を阻害
し５、血中コレステロール値を低下させる。従って、コ
レステロールの過剰に起因する疾患、例えば肥満、高脂
血症、動脈硬化症並びにそれらに付随する心臓疾患及び
脳疾患等の治療及び予防剤として有効性が期待できる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼【１】 ［式中、Ａ＾１及びＡ＾８は同一又は異なってメチン基
   、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し；Ｑ＾１及び
   Ｑ＾２は同一又は異なって窒素原子、酸素原子及び硫黄
   原子からなる群から選ばれる１個又は２個のヘテロ原子
   を含んでいてもよく、且つ、隣接する炭素原子及びＡ＾
   １又はＡ＾８と共に５員又は６員の芳香環を形成する基
   を示し；Ｘ及びＹは同一又は異なっていてもよく、各々
   、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、式：−ＣＨＲ＾
   ａ−（ここで、Ｒ＾ａは水素原子又は低級アルキル基を
   示す）で表される基又は式：−ＮＲ＾ｂ−（ここで、Ｒ
   ＾ｂは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される
   基を示すか、或いはＸ及びＹの両者が一緒になってビニ
   レン基若しくはエチニレン基を示し；Ｒ＾１は窒素原子
   、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個〜
   ４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環基を示し
   ；Ｒ＾８はフッ素原子を有する低級アルキル基を示し；
   Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なって低級アルキル基を
   示すか、或いは両者が結合して隣接する炭素原子と共に
   シクロアルカンを形成する基を示し；Ｒ＾８は水素原子
   、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；Ｒ＾６
   及びＲ＾７は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子
   、水酸基、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキ
   シ基を示す、但し、Ｘ及びＹのどちらか一方が酸素原子
   、硫黄原子又は式：−ＮＲ＾ｂ−（ここで、Ｒ＾ｂは前
   記の意味を有する）で表される基を示す場合、他方はカ
   ルボニル基又は式：−ＣＨＲ＾ａ−（ここで、Ｒ＾ａは
   前記の意味を有する）で表される基を示す］で表される
   置換アリルアミン誘導体及びその無毒性塩。
2. （２）Ｒ＾１がピロリル基、フリル基、チエニル基、オ
   キサゾリル基、イソオキサゾル基、チアゾリル基、イソ
   チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサ
   ジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テ
   トラゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリダジニ
   ル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基
   、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロ
   リニル基。 ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル
   基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、
   チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリニル
   基、イソチアゾリジニル基、１，２−ジチオラニル基、
   １，３−ジチオラニル基、１，２−ジチオリル基、１，
   ３−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒ
   ドロチオピラニル基、１，４−ジチアニル基、１，４−
   ジチイニル基、１，４−オキサチイニル基又はチオモル
   ホリニル基であり；式：▲数式、化学式、表等がありま
   す▼又は式：▲数式、化学式、表等があります▼で表さ
   れる５員 又は６員の芳香環が同一又は異なってベンゼン環、ピロ
   ール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イ
   ソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、
   イミダゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、１
   ，３，４−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン
   環、ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環である
   第１請求項記載の置換アリルアミン誘導体及びその無毒
   性塩。
3. （３）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される置
   換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有する高コ
   レステロール血症処置剤。
4. （４）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される置
   換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有する高脂
   血症処置剤。
5. （５）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される置
   換アリルアミン誘導体又はその無毒性塩を含有する動脈
   硬化症処置剤。