JPH0267295A - プリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 ［式中、Ｒは塩素、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
又はモノ（低級アルキル）アミノを表わす１ のプリン誘導体に関する。

要するに本発明によれば、式 ［式中、Ｒは塩素、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
又はモノ（低級アルキル）アミノを表わす］ の化合物は抗ウィルス活性を有し且つウィルス感染、特
にレトロウィルス感染例えばＨＩＶ感染のｆｉｌに使用
することができる。それは２−アミノ−９−（５−０−
アロイル−２，３−ジデオキシ２−フルオル−β−Ｄ−
スレオペントフラノシル）−６−クロル−９Ｈ−プリン
から製造しうる。

式Ｉの化合物は有用な薬理学的性質、特に抗ウィルス活
性を有し、そしてウィルス感染、特にレトロウィルス感
染例えばＨＩＶの処置又は予防に使用することができる
。

本発明の目的は、上述した及び治療学的に活性な物質と
して用いるための式■の化合物、該化合物の製造法、該
化合物を含有する薬剤、及び該化合物の、病気の抑制又
は防止、特にウィルス感染の処置又は予防における或い
はウィルス感染の処置又は予防に対する薬剤の製造のた
めの使用法である。

本明細書で用いる如き「低級アルキル」とは、単独又は
組合せにおいて、例えば「低級アルコキシ」において、
炭素数１〜６、好ましくは１〜４の直鎖又は分岐鎖アル
キル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル、（−ブチル及びｎ−ペ
ンチルを意味する。「低級アルコキシ」の例はメトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、Ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びｎ−ペンチロ
キシである。「低級アルキルチオ」基の例はメチルチオ
、エチルチオ及びｎ−プロピルチオである。

式Ｉの化合物が互変異性体形で存在でき、またそのよう
な互変異性体も本発明の範囲に含まれることは理解され
よう。

式Ｉの好適な化合物は以下の通りである＝２−アミノ−
６−クロル−９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオル
−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−９Ｈ−プリン、 ２−アミノ−９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオル
−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）６−メドキシー９
Ｈ−プリン、 ２−アミノ−９−（２，３−ジデオキシ−２フルオル−
β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−６−メチルチオ−
９Ｈ−プリン、及び ２−アミノ−９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオル
−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−６−メチルアミ
ノ−９Ｈ−プリン。

本発明によって提供される方法によれば、式■の化合物
は本質的に公知の方法に従い、（ａ）　　Ｒが塩素を表
わす式Ｉの化合物の製造の場合、一般式 ［式中、Ｒ１がアロイルを表わす］ の化合物から基Ｒ１を開裂させる、或いは（ｂ）　　Ｒ
が低級アルコキシを表わす式Ｉの化合物の製造の場合、
上記式■の化合物をアルカリ金属低級アルコキシドと反
応させる、或いは（ｃ）　　Ｒが低級アルキルチオを表
わす式Ｉの化合物の製造の場合、上記式■の化合物をア
ルカリ金属低級アルカンチオレートと反応させ、そして
反応生成物から基Ｒ１を開裂させる、或いは（ｄ）　　
Ｒがモノ（低級アルキル）アミノを表わす式Ｉの化合物
の製造の場合、式■の化合物を低級アルキルアミンと反
応させる、 ことにより製造される。

本方法の態様（ａ）による式■の化合物からの基Ｒ１の
開裂は、凡そ室温においてアンモニアで処理することに
より行なうことができる。簡便には、アンモニアの、低
級アルカノール例えばメタノール中溶液が用いられる。

本方法の態様（ｂ）又は（ｃ）によれば、式■の化合物
の、アルカリ金属低級アルコキシド例えばナトリウムメ
トキシドと又はアルカリ金属低級アルカンチオレート例
えばナトリウムメタンチオレートとの反応は、不活性な
有機溶媒例えば低級アルカノール、例えばメタノール中
及び昇温度、適当には反応混合物の還流温度で行うこと
ができる。

式■の化合物をアルカリ金属低級アルカンチオレートと
反応させることによって得られる生成物からの基Ｒ１の
開裂は態様（ａ）に上述した如く行なうことができる。

本方法の態様（ｄ）による式■の化合物の、低級アルキ
ルアミン例えばメチルアミンとの反応は、低級アルキル
アミンの低級アルカノール例えばエタノール中溶液を密
閉容器中において上昇度で用いることにより行なうこと
ができる。

式■の化合物は新規であり、本発明の目的を構成する。

それは例えば２−アミノ−６−クロルプリンを一般式 １式中、Ｒ１は前述の意味を有し且つＲ２はアロイル、
好ましくはベンゾイルを表わす］の化合物と反応させ、
得られる一般式 の化合物から基Ｒ２を開裂し、得られる一般式の化合物
をフェノキシチオノカルボニルクロライドと反応させ、
そして得られる一般式 ［式中、Ｒ１は上述の意味を有し、そしてＰｈはフェニ
ルを表わす］ の化合物を遊離基開始剤の存在下にトリブチルスズヒド
リドと反応させることにより製造することができる。

式■の化合物の製造に対して上述した工程は本質的に公
知の方法によって行うことができる。

斯くシて第１段階において、２−アミノ−６−クロルプ
リンは、弐■の化合物との反応前に、簡便には例えばヘ
キサメチルジシラジンを用いることによりシリル誘導体
の形で活性化される。この反応は便宜上昇温度例えば反
応混合物の還流温度で及び不活性ガス例えばアルゴンの
雰囲気下に行なわれる。反応を行なった後、シリル基は
例えば鉱酸、例えば塩化水素を用いることによって除去
される。

第２段階において、式■の化合物からの基Ｒ２の開裂は
、簡便にはアンモニアでの、好ましくは共溶媒としてテ
トラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）を含有する低級アルカノー
ル例えばメタノール中溶液での処理により凡そ室温下に
行なわれる。

次の工程において、式■の化合物の、フェノキシチオノ
カルボニルクロライドとの反応は、便宜上不活性な有機
溶媒例えばアセトニトリル中及び酸結合剤例えば３級ア
ミン、例えばピリジン又は４−ジメチルアミノピリジン
の存在下に行なわれる。この反応は好ましくは凡そ室温
で及び不活性な気体例えはアルゴンの雰囲気下に行なわ
れる。

最終段階において、式■の化合物の、遊離基開始剤例え
ばアゾビスイソブチロニトリルノ存在下におけるトリブ
チルスズヒドリドでの処理は、便宜上不活性な有機溶媒
例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン又はトルエン中、
昇温度例えば約６０〜９０℃、及び不活性ガス例えばア
ルゴンの雰囲気下に行なわれる。

上述した２−アミノ−６−クロルプリン並びにＲ１及び
Ｒ２か双方ともベンゾイルを表わす弐■の化合物は公知
の化合物である。弐■の残りの化合物はこの後者の公知
の化合物と同様の方法により製造することができる。

式Ｉの化合物のＨＩＶに対する活性は後述する分析で示
すことができる。

この分析は、ＲＰＭＩ　　１６４０媒体を炭酸水素塩緩
衝液、抗生物質及びｌＯ％胎牛の血清と共に用いるＣ８
１６６細胞（人間のＣＤ４″″Ｔリン７オブラストイド
（Ｉｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｏｉｄ）系統）中で生育した
ＨＴＬＶ−Ｉ［１を使用する。

細胞の懸濁液をウィルスのＴＣＤ、。の１０倍で感染さ
せ、吸着させ、続いて３７℃で９０分間成長させた。細
胞を媒体で３回洗浄した。この試験は、それぞれ媒体１
．５ｍＱ中２Ｘ１０’の感染した細胞を含む５ｍ（ｌの
組織培養管中で行なった。試験基質を溶解性に依存して
水性媒体又はジメチルスルホキシドのいずれかに溶解し
、この基質の溶液１５μＱを添加した。この培養物を、
５％の二酸化炭素を空気中に含有する有湿雰囲気中にお
いて３７°Ｃで７２時間培養した。次いで培養物を遠心
分離にかけ、上澄液の一部分をノニデット（Ｎｏｎｊｄ
ｅｔ）Ｐ　４０で可溶化し、そしてウィルス蛋白質２４
に対して特別な反応性を有する一次抗血清及び西洋ワサ
ビのペルオキシダーゼ検知系を用いる抗原捕捉分析に供
した。色の生成を分光学的に測定し、試験物質の濃度に
対してプロットした。５０％保護（ＩＣ，。）を与える
濃度を決定した。

染料の捕捉と代謝又は放射線標識したアミノ酸の導入に
基づく、細胞毒性分析を上記分析と一緒に行なって抗ウ
イルス選択性を決定した。

ｌＯμＭのＩＣ，、が実施例１〜４の生成物の各に対し
て見出された。

式Ｉの化合物は、それを適合しうる製薬学的担体物質と
一緒に含有する製薬学的調製物の形の薬剤として使用す
ることができる。

製薬学的調製物は経口的に（例えば錠剤、糖衣錠、硬殻
ゼラチンカプセル、軟膜ゼラチンカプセル、溶液、乳化
液又は懸濁液の形で）或いは非経口的に（例えば注射溶
液の形で）投与することができる。

製薬学的調製剤中に存在する担体材料は製薬学的に不活
性な、無機の又は有機の担体であってよい。錠剤、糖衣
錠及び硬殻ゼラチンカプセルに使用しうるそのような担
体の例はラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体
、タルク、ステアリン酸又はその塩である。軟膜ゼラチ
ンカプセルに適当な担体の例は植物油、ワックス、脂肪
、半固体及び液体ポリオールである。溶液及びシロップ
の製造に適当な担体は例えば水、ポリオール、サッカロ
ーズ、転化糖及びグルコースを含む。注射溶液に適当な
担体は例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン
及び植物油である。

製薬学的調製物は、通常の製薬学的助剤例えば保存剤、
可溶化剤、安定化剤、付湿剤、乳化剤、甘味剤、着色剤
、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティ
ング剤又は抗酸化剤も含有しうる。本製薬学的調製剤は
治療学的に有用な他の物質を含有していてもよい。

式Ｉの化合物を投与する投薬量は、問題の用いる誘導体
の能力、処置する状態、及び主治医の決定する如き患者
の必要要件に応じて変化するであろう。一般に式Ｉの化
合物は焼く０．１〜約２０ｍｊ？／体重に７、好ましく
は約０．２〜約１５ｍ、９／体重ｋｐ、特に約０．４〜
約１０ｍ、９体重に２の１日の投薬量で投与することが
できるが、これらの投薬量の範囲は単なる例示であって
、それ以上又はそれ以下に変化させてもよいことは理解
されよう。

式Ｉの化合物は１回の投薬で或いは好ましくは１日当り
に分割した、例えば６回までのいくつかの分割投薬で投
与することができる。この投与のための適当な単位投薬
形は式Ｉの化合物を、例えば約０．５〜約３００ｍ２、
好ましくは約１．０〜約３００ｍ：ｊ及び特に約２．０
〜約２００ｍｊ？で含有することができる。

製薬学的調製剤は本質的に公知の方法で、式Ｉの化合物
及び所望により１つ又はそれ以上の他の治療学的に有用
な物質を、適合しうる製薬学的担体物質及び所望により
製薬学的助剤と混合し、そしてこの混合物を所望の投与
形にすることによって製造することができる。

次の実施例は本発明を更に詳細に例示する。

実施例１ ２−アミノ−９−（５−０−ベンゾイル−２゜３−ジデ
オキシ−２−フルオル−β−Ｄ−スレオペントフラノシ
ル）−６−クロル−９Ｈ−７’リン１００ｒｌを、アン
モニアのメタノール中飽和溶液５ｍ（＋に溶解し、そし
て混合物を室温で２２時間放詮した。この溶液を減圧下
に蒸発乾固させ、残渣を水とシクロヘキサン間に分配さ
せた。水性相を濾過し、虐液を凍結乾燥して、２−アミ
ノ−６−クロル−９−（２，３−ジデオキシ−２−フル
オル−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）　　−９８−
プリン５５ｍ２を得た。水からの再結晶により融点９５
〜１００°Ｃの分析的に純粋な物質２８ｍ２を　１手　
ｔこ　。

出発物質は次の如く製造した： （＾）　２−アミノ−６−クロルプリン７．３９、ヘキ
サメチルジシラザン３０ｍＱ及び硫酸アンモニウム１０
ｍ１の混合物をアルゴン下に３時間還流するまで加熱し
た。更にヘキサメチルジシラザン５ｍＱ及び硫酸アンモ
ニウムｌｏｍｊＪを添加した。還流下に更に１時間加熱
した後、得られた透明な溶液を冷却し、減圧下に蒸発さ
せ、そして半固体残渣を２回トルエン２５ｍ１２に溶解
し且つその度に蒸発させた。残渣を１．２−ジクロルエ
タン１ＯＯＩｎＩ２に溶解し、そして２−デオキシ−２
−フルオル−３，５−ジーＯ−ベンゾイルーα−Ｄ−ア
ラビノフラノシルブロマイド１８．２２の１．２−ジク
ロルエタン１００ｍ１２中溶液に添加した。この混合物
をアルゴン下、還流温度に６日間加熱し、室温まで冷却
し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｆｆ
と共に１時間撹拌した。この混合物を濾過し、相を分散
させ、そして水性相をジクロルメタンで抽出した。塩化
水素のクロロホルム中０．３１Ｍ溶液を有機相に添加し
、３０分後に混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。この残渣を、シ
クロヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ
−６−クロル−９−（２−デオキシ−３，５−ジーＯ−
ベンジル−２−７ルオルーＤ−アラビノ７ラノシル）−
９Ｈ−プリン１０．８２を得た。

（Ｂ）（＾）の生成物２．０２のＴＨＦｌＯｍＩ？中溶
液に、アンモニアのメタノール中飽和溶液１０ｍ１２を
添加し、次いで２時間にこのアンモニア溶液を更にｌＱ
ｍ１２添加した。更に１時間後、混合物を減圧下に蒸発
乾固し、得られた油を、ジクロルメタ７９１０％メタノ
ールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、２−アミノ−９−　（５−０−ベン
ゾイル−２−デオキシ−２−フルオルーβ−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−６−クロル−９Ｈ−プリン１．２３Ｉ
を得た。

（Ｃ）　　（Ｂ）の生成物３００ｍ，？，４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジン２１０ｍ，？及びフェノキシチオノ
カルボニルクロライド１３０μＱの、アセトニトリル９
ｍ（ｌ中溶液をアルゴン下に２．５時間撹拌した。

この溶液を減圧下に蒸発させ、残渣をジクロロメタン中
５％メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、２−アミノ−９−（５−
０−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオル−３−０
−フェノキシチオカルボニル−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−６−クロル−９Ｈ−プリン０．２５２を得た。

（Ｄ）　　（Ｃ）の生成物２５０ｍｌ？、トリブチルス
ズヒドリド１４１ｐｆ２及びアゾビスイソブチロニトリ
ル１５ｒ＋Ｊの、トルエンｇｍＱ中溶液を、この溶液中
にアルゴンを２０分間バブリングすることにより脱酸素
した。次いでこの混合物をアルゴン下に３時間７５°Ｃ
に加熱し、室温まで冷却させ、そして減圧下に蒸発乾固
せしめた。この残渣をジクロルメタン／アセトン（４：
　ｌ）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、生成物含有画分の蒸発後に融点
１９４〜１９６℃の２−アミノ−９−（５−０−ベンゾ
イル−２，３−ジデオキシ−２−フルオル−β−Ｄ−ス
レオペントフラノシル）−６−クロル−９Ｈ−プリン１
４０ｒ＋Ｊを得た。

実施例２ ナトリウムメトキシドのメタノール中ＩＭ溶液０．５１
ｍ（２を、２−アミノ−９−（５−０−ベンゾイル−２
，３−ジデオキシ−２−フルオル−βＤ−スレオペント
フラノシル）−６−クロル−９Ｈ−プリン１００ｍ、９
のメタノール８．５ｍｆｆ中溶液に添加し、混合物を還
流下に１．５時間加熱した。この溶液を室温まで放冷し
、減圧下に蒸発乾固した。この残渣を水５ｍｆｆに溶解
し、１Ｍ塩酸を嫡々に赤加してｐＨを中性に調節した。

溶液をメチルシクロヘキサンで洗浄し、抽出物を水で逆
洗浄し、そして水性相を濾過し、凍結乾燥した。

得られた固体を水から再結晶して、融点９４〜９６°Ｃ
の２−アミノ−９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオ
ル−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）６−メドキシー
９Ｈ−プリン３４ｍ２を得た。

実施例３ ２−アミノ−９−（５−０−ベンゾイル−２−ジデオキ
シ−２−フルオル−３−β−Ｄ−スレオペントフラノシ
ル）−６−クロル−９Ｈ−７’リン２００ｍ、？及びナ
トリウムメタンチオレート８０ｍ１？のメタノールｌ〇
−中溶液をアルゴン下に３時間還流するまで加熱した。

次いで混合物を室温まで放冷し、減圧下に蒸発乾固させ
た。残渣を水１５ｍ４に溶解し、ｐＨを氷酢酸の滴下に
よって中性に調節した。この溶液をメチルシクロヘキサ
ンで洗浄し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をメタノールに
溶解し、そして溶液を蒸発させた。得られたゴムをアン
モニアのメタノール中飽和溶液に溶解し、室温で夜通し
放置した。次いでこの溶液を減圧下に蒸発乾固し、残渣
を酢酸エチル９１０％アセトンを用いるシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、融点１６
４〜１６５°Ｃの２−アミノ−９−（２，３−ジデオキ
シ−２フルオル−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）ｍ
６−メチルチオ−９Ｈ−プリン６８ｍ２を得た。

実施例４ ２−アミノ−９−（５−０−ベンゾイル−２゜３−ジデ
オキシ−２−フルオル−β−Ｄ−スレオペントフラノシ
ル）−６−クロル−９Ｈ−プリン１２０ｍ、？及びメチ
ルアミンの３３％エタノール性溶液２０ｍ（２の混合物
を鋼製反応容器中で１００°Ｃに１０時間加熱した。室
温まで冷却後、混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣をア
セトン／酢酸エチル（２：　ｌ）を用いるシリカゲルで
の７ラツシユクロマトグラフイーにより精製し、融点９
６〜９８°Ｃの２−アミノ−９−（２，３−ジデオキシ
−２−フルオル−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−
６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン２８ｍＩを得た。

次の参考例は本発明により与えられるプリン誘導体を活
性成分として含有する代表的な製薬学的調製物を例示す
る。

参考例Ａ 次の成分を含有する錠剤は常法で製造することができた
： 成分 活性成分 ラクトース 澱粉 ポリビニルピロリドン ステアリン酸マグネシウム 錠剤重量 錠剤当り ０ｒｎ９ ０ｍ２ ｍ１ ０．５ｍｊｊ ０．５ｍ、９ ５ｍ２ 参考例Ｂ 成分 活性成分 ラクトース 澱粉グリコール酸ナトリウム ステアリン酸マグネシウム カプセル充填物重量 カプセル当り ５ｍ１ １５ｍ、９ ２．５ｍ７ −」工ｍ ３ｍ２ 本発明の特徴及び態様は以下の通りである：１．一般式 Ｌ式中、Ｒは塩素、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
又はモノ（低級アルキル）アミノを表わす］ の化合物。

２．２−アミノ−６−クロル−９−（２，３−ジデオキ
シ−２−フルオル−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）
−９Ｈ−プリン、 ２−アミノ−９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオル
−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）６−メドキシー９
Ｈ−プリン、 ２−アミノ−９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオル
−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−６−メチル千オ
ー９Ｈ−プリン、及び ２−アミノ−９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオル
−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）−６−メチルアミ
ノ−９Ｈ−プリン、 の群の上記ｌの化合物。

３、一般式 ［式中、Ｒはアロイルを表わす］ の化合物。

４．２−アミノ−９−（５−０−ベンジル−２゜３−ジ
デオキシ−２−フルオル−β−Ｄ−スレオペントフラノ
シル）−６−クロル−９Ｈ−プリン。

５、治療学的活性剤として、特にウィルス感染の、特に
レトロウィルス感染例えばＨＩＶ感染の処置又は予防に
用いるための上記ｌ又は２の化合物。

６、（ａ）Ｒが塩素を表わす式■の化合物の製造の場合
、一般式 的担体物質を含有する、ウィルス感染特にレトロウィル
ス感染例えばＨＩＶ感染の処置又は予防のための薬剤。

［式中、Ｒ１がアロイルを表わす１ の化合物から基Ｒ１を開裂させる、或いは（ｂ）　　Ｒ
が低級アルコキシを表わす式Ｉの化合物の製造の場合、
上記式■の化合物をアルカリ金属低級アルコキシドと反
応させる、或いは（ｃ）　　Ｒが低級アルキルチオを表
わす式■の化合物の製造の場合、上記式■の化合物をア
ルカリ金属低級アルカンチオレートと反応させ、そして
反応生成物から基Ｒ１を開裂させる、或いは（ｄ）　　
Ｒがモノ（低級アルキル）アミノを表わす式■の化合物
の製造の場合、式■の化合物を低級アルキルアミンと反
応させる、 ことを含んでなる上記ｌ又は２の化合物の製造法。

７、特に上記１の化合物及び適合しうる製薬学特許出願
人　エフ・ホフマン・う・ロシュ・アクチェンゲゼルシ
ャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒは塩素、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
   又はモノ（低級アルキル）アミノを表わす］ の化合物。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｒ＾１はアロイルを表わす］ の化合物。 ３、特に特許請求の範囲第１項記載の化合物及び適合し
   うる製薬学的担体物質を含有する、ウィルス感染特にレ
   トロウイルス感染例えばＨＩＶ感染の処置又は予防のた
   めの薬剤。