[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JPH0256471A - 新規な(ヘテロ)アリル置換ジアゾール誘導体、その製造方法および治療への適用 - Google Patents

新規な(ヘテロ)アリル置換ジアゾール誘導体、その製造方法および治療への適用

Info

Publication number
JPH0256471A
JPH0256471A JP1134443A JP13444389A JPH0256471A JP H0256471 A JPH0256471 A JP H0256471A JP 1134443 A JP1134443 A JP 1134443A JP 13444389 A JP13444389 A JP 13444389A JP H0256471 A JPH0256471 A JP H0256471A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
structural formula
formulas
tables
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1134443A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Milcent
ルネ・ミルサン
Luc Lebreton
リュック・レブルトン
Fathi Mazouz
ファティ・マズーズ
Claude Burstein
クロード・バーステン
Salah Gueddari
サラ・グェッダリ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delalande SA filed Critical Delalande SA
Publication of JPH0256471A publication Critical patent/JPH0256471A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04Five-membered rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/101,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/1131,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01Five-membered rings
    • C07D285/02Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/121,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/1251,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01Five-membered rings
    • C07D285/02Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/121,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/1251,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/13Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な(ヘテロ)アリル置換ジアゾール誘導体
、それらの製法およびそれらの治療剤としての応用に関
するものである。
より正確に述べるならば発明の誘導体は、構造式 に相当し、ここで、鎖 は、■)鎖構造 八 をあられし、ここでAは: a)ビニル基、または(CH,)n−Z、基(ここでZ
+はCN、メトキシ基或いはエトキシ基)で、nは1な
いし6の整数で、この場合にはArはAr、であり、そ
れは ・フェニル核、 ・1または2箇のハロゲン原子または1箇のNO□、メ
チル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル
基、または構造式 のベンジルオキシ基(ここでP、は水素原子、lまたは
2箇のハロゲン原子またはCN、N(h、Nll□、C
F3 、CI  C4アルキル基、Cl−04アルコキ
シ基またはC,−C,アシルアミノ基である)によって
置換されたフェニル核、・または・複素環式核、 をあられす;または b)構造式(CH2)m−Zzをもち、ここで22はO
H基、ハロゲン原子、NHi基、■または2箇のCl−
04アルキル基によって置換されたNH,基、ex  
Caアシルアミノ基、またはフタルイミド基をあられし
、mは2ないし6の整数で、この場合Arは Arz値
をとり、これは ・C,−C,アルコキシ基によって、または構造式のベ
ンジルオキシ基(ここでR+ は上と同じ意味をもつ)
によって置換されたフェニル核、・複素環式核; 2)または鎖の構造 をあられし、ここでAは2−シアノエチル基で、この場
合計はAr=で、それはC,−C4アルキル基、C,−
C4アルコキシ基、フェニル基によって、または構造式 は特にアセデルアミノ基およびプロピオニルアミノ基を
含み;用語「ハロゲン」は塩素、臭素、沃素および弗素
に関係し;そして表現「複素環式核」は特にピリジル核
を含むということである。
構造式(1)の誘導体の中で好ましいのは、次の特殊構
造をもつ誘導体 をもちここでR1は上と同じ意味をもつベンジルオキシ
基によって置換されたフェニル核をあらゎずもの、なら
びに塩になり得る基を有する誘導体(1)の酸付加塩、
但し5−フェニル2−テトラゾールブチロニトリルおよ
び5−フェニル2−テトラゾールバレロニトリルは除外
される。
ここで注意すべき二七は、これまでに用いた、および以
下に用いるrc、−c4アルキル」という表現は、メチ
ル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n
−ブチル基、イソブチル基、5ec−ブチル基およびt
er t−ブチル基に関係し;表現’C+  Caアル
コキシ」は、表現ro−c、 −c4アルキル」に等し
く;表現’Ct  C4アシルアミノ」/ (CHz )a+ −Z z (ここでZ、=CN、 n= 1または2、Z、=OH
,m=2ないし6の整数で、Arはベンジルオキシ基に
よってパラ位が置換され、そのベンジルオキシ基のフェ
ニル核はもしかしたらlまたは2箇のハロゲン原子、1
箇のCI  Caアルキル基または1箇のC1Caアル
コキシ基によって置換される)および誘導体 ロキシ基のような離れ易い基である化合物を、構造式 (ここでArはベンジルオキシ基によってパラ位が置換
されたフェニル基である)である。
本発明はさらに、構造式(1)をもつ誘導体の製法にも
及ぶ。
より詳細に述べると、この方法は (a)構造式 %式%) をもち、ここでn=1ないし6の整数、Z、=CN、メ
トキシ基またはエトキシ基、そしてXはたとえばハロゲ
ン原子、またはメシロキシ基またはトシをもつ化合物(
ここで計は構造式(1)と同じ意味をもつ)と、強塩基
、特ににOHまたはNaOHのような鉱物塩基の存在下
で、溶媒中、より詳しく言えばプロパツールのようなア
ルコール溶媒、さもなければたとえば水素化ナトリウム
のような金属水素化物中およびDMFのような中性溶媒
中でそれぞれ縮合させる。この結果、構造式 %式% の化合物が生成する。ここでArI は構造式(1)の
場合と同じ意味をもち、(CHz)n−21は上記の式
(I[a)と同じ意味をもつ; (b)項(a)と同じ条件下で、構造式%式% をもち、ここでmは2ないし6の整数、Z2゜は01)
、ハロゲン、2箇のCl−04アルキル基で置換された
NHg 、Cl  C4アシルアミノ基またはフタルイ
ミドをあられし、Xは構造式(Ila)の場合と同じ意
味をもつ化合物を、それぞれ構造式 (c)ベンゼンのような中性(aprotic)溶媒中
で、構造式 %式%() の化合物(ここでArIおよびnは構造式(1,)と同
じ意味)に、特にバフラ−(1?、T、Bukler)
によってJ、Med、CheIll、 13巻725ペ
ージ(1970)に記載された方法によってPCl5を
、次にトリアゾ水素酸を作用させる、その結果、構造式 をもつ化合物(ここでArtは構造式(1)と同じ意味
をもつ)と縮合させる。この結果、構造式%式% をもつ化合物が生成する。ここでArtは構造式(1)
の場合と同じ意味をもち、(CHg)s−Zz。は上記
式(Ilb)と同じ意味をもつ; の化合物が生成する。ここでAr、およびnは構造式(
1)と同じ意味をもつ; d)ヒドラジンまたはヒドラジン塩(たとえば酢酸塩ま
たは硫酸塩)を、特に、プロパツールのようなアルコー
ル媒質中で、それぞれ構造式Zz +−(CHz )m ノ (CIlz )ffl −Z zz / (Cth )m −Z z+ の化合物(ここでmは2ないし6の整数、22+はたと
えばフタ−ルーイミドのようなイミド基で、八rzは構
造式(1)と同じ意味である)にそれぞれ作用させる。
その結果、構造式 %式% の化合物が生成する。ここでmは2ないし6の整数、Z
2□は(:、−C4アルキル基置換11111□である
;f)たとえばアンモニアのような塩基を、構造式%式
% の化合物が生成する。ここでmは2ないし6の整数、A
rtは構造式(1)と同じ意味をもつ;e)好ましくは
中性溶媒中で、構造式(i e)または(rr)の化合
物にC,−C4アルキルハライド、特にC+  Caア
ルキル沃化物、を縮合させる。
その結果、構造式 %式% の化合物(ここでHal はハロゲン原子、特に臭素原
子で、Ar、は構造式(r)と同じ意味をもつ)に作用
させる。その結果、構造式 %式% の化合物が生成する。ここでAr+ は前と同じ意味を
もつ;または g)構造式 %式%() を有し、ここでAr+は構造式(1)と同じ意味をもち
、Tは酸素−または硫黄原子である化合物を、好ましく
は、ジオキサン、クロロホルムまたはトルエンのような
中性溶媒中でホスゲンまたはチオホスゲンと縮合させる
。その結果、構造式22巻、 1142ページ(195
7)に記載された方法によって、アチドナトリウムを構
造式 %式%() の化合物に作用させることによってつくられる。
現在までに知られていない化合物(VIa)或いは(V
Ib)、すなわちAr、またはAr2が、ベンジルオキ
シ基(そのフェニル核は置tA基n、をもつ)によって
置換されたフェニル核をあられす化合物は、DMFのよ
うな中性溶媒中で、構造式の化合物を、水素化ナトリウ
ムによって処理し、その後、こうして得られた化合物を
それぞれ構造式 をもつ化合物が生成する。
化合物(Illa)および(II[b)は、好ましくは
ハーブスト(RoHlHerbst)によってJ、Or
g、Chem。
の化合物(ここでYはハロゲン原子またはメシロキシ基
またはトシロキシ基のような離れ易い基である)と反応
させることによって得られる。
Tが酸素原子である化合物(V)は、アルコール媒質中
で、好ましくはエタノール中で、構造式1式% をもつ酸のメチルエステルまたはエチルエステルに(2
−シアノエチル)ヒドラジンを作用させることにより、
或いはアルコール媒質、好ましくは1−プロパツール中
で、構造式 %式%() の化合物にアクリロニトリルを作用させることによって
得られる。
Tが硫黄原子である化合物(V)は、構造式1式%() を有し、ここでMがたとえばナトリウムまたはカリウム
のようなアルカリ金属である化合物に(2−シアノエチ
ル)ヒドラチンを作用させることによって得られる。
化合物(X)は、水性媒質中で、炭酸ナトリウムまたは
−カリウムの存在下で、たとえばモノクロル酢酸のよう
なモノハロゲン酢酸を、構造式Ars  C5Sitを
もつ酸に作用させることによって得られる。後者の酸は
、たとえばTHFのような中性および無水溶媒中で、硫
化炭素にマグネジアンAr3−Mg−Hal  (ここ
で1lal はハロゲン原子である)を作用させること
によって得られる。
塩になり得る基を有する誘導体(1)は、適当な溶媒中
で、有機酸または鉱酸の作用によって塩に変換され得る
以下に、本発明を示す一例としての製造法を示す。
1!1lLL: 5− (4−(3−クロロベンジルオ
キシ)フェニル〕2−テトラゾール プロパンニトリル
(I a) コードナンバー=1 1Jilil:4−(3−クロロベンジルオキシ)ベン
ゾニトリル(Vla) D?IF 10oId中5 X 10−” molの4
−ヒドロキシベンゾニトリル(■)溶液に、温度25°
Cを保つように少しづつ5 X 10−” +molの
NaHを加える。
その後その溶液を、水素放出が止むまで50°Cに加熱
する。0℃に冷却後、5X10−”の3−クロロベンジ
ルクロリド(■)を少しづつ加える。
反応混合物を1時間40°Cに加熱し、その後氷水30
0dに注入する。生成した固体を濾過によって分離し、
エタノール−水混液中で再結晶する。
この結果期待の化合物が生成する。
この同じ操作法を用い、但し適当な出発物質を用いるこ
とによってその他の化合物(Via)が得られる。これ
らはこの後の1表に詳細に示される。
策主役u: 5− (4−(3−クロロベンジルオキシ
)フェニルコテトラゾール(Illa)ブタノール2O
d中5 X 10−” molの4−(3−クロロベン
ジルオキシ)ベンゾニトリル溶液に、6.6X10弓m
olのアジ化ナトリウムと6.6×1O−2酢酸を加え
る。その後反応混合物を4時間還流加熱する。アジ化ナ
トリウム1gと、酢酸2gとブタノール10m1!とを
加え、媒質を再び2日間還流加熱する。溶媒を蒸発して
濃縮した後、残留物を10%NaOH水溶液20d中に
とる。が過後、水相をエーテルで抽出する。そのアルカ
リ性溶液を2NHC1で酸性にすることによって、予想
の化合物が沈澱し、これをメタノール中で再結晶する。
同じ操作法を用い、但し適当な出発化合物を用いること
によって、その他のテトラゾール([l[a)が得られ
、これらの詳細はこの後の■表に示される。
m: 5− (4−(3−クロ白ベンジルオキシ)フェ
ニル〕2−テトラゾール プ ロパンニトリル(I a) 10−” molのKOHを含む60mfn−プロパツ
ールにIO″2モル、5−[4−(3−クロロベンジル
オキシ)フェニル〕−テトラゾールを微温状態で溶かし
てつくった溶液に、1.2 X 10−” molのプ
ロピオニトリル・プロミド(IIa)を加え、反応混合
物を25時間還流加熱する。溶媒を蒸発して濃縮した後
、残留物をエーテルにとり、エーテル溶液を20戚の0
.5 N NaOH水溶液で2回洗い、それから水で洗
い、乾燥して濃縮した。メタノール中で再結晶した後、
予想の化合物が得られる。
同じ操作法を用い、但し適当な試薬を用いることによっ
て、その他の化合物(I a)が得られる。
それらはこの後の■表に示される。
実施1j: 5− (4−(4−メトキシベンジルオキ
シ)フェニル〕2−テトラゾー ルエタノール((Ic);コードナ ンバー:42〕および5−(4−(4 −メトキシベンジルオキシ)フェニ ル〕 1−テトラゾールエタノール ((Id);コードナンバー二51) n−プロパツール30戚に10−”molの5(4−(
4−メトキシベンジルオキシ)フェニルコテトラゾール
および10−”n+olの2−ブロモエタノールを加え
る。混合物を25時間還流加熱する。
溶媒を蒸発し、残留物を熱エーテル100IIdl中に
とる。エーテル溶液を0.5N NaOHで、その復水
で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテル相を濃
縮する。メタノール中で再結晶後、コードナンバー42
の化合物が得られる再結晶溶媒をill縮し、残留物を
シリカカラムでクロマトグラフィーにかける(溶出液:
酢酸エチル/石油エーテル:l/4)。これによってコ
ードナンバー51の化合物が分離される。
同じ操作法を用い、但し適当な試薬を用いて、化合物(
Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)および(I f
)が得られる。これらはこの後の■〜■表に詳しく示さ
れる。
皇族皿主: 2− (2−ジメチルナミノエチル)5−
 (4−ベンジルオキシフェニル)テトラゾール((I
C);コードナ ンバー=64〕 無水DMF40−中2.52g <10tsrmol 
) 5−(4−ベンジルオキシフェニル)テトラゾール
溶液に、0.24g (10mmol )NaHを加え
る。水素の遊離後、水浴中で15分間加熱した後、温度
を0°Cに低下させ、DMFIOd中10mmolの2
ジメチルアミノエチル溶液を加える。混合物を水浴中で
2時間30分間加熱し、それから室温にまで冷やし、氷
水に注入する。生成した沈澱物を濾過し、乾燥し、再結
晶する。
同様にして、但し適当な試薬を用いて、■表に示すコー
ドナンバー65.66.67の化合物が得られる。
!JLLt: 2− (2−アミノエチル)5− (4
−ベンジルオキシフェニル)テトラ ゾール((If);コードナンバー: 68〕 1−プロパツール20戚中にコードナンバー67の化合
物2.m molとヒドラジン水和物3mmofを溶か
した溶液を3時間30分間還流加熱する。
0°Cに冷却した後、フタヒドラジッド(F>300”
C)を濾過により分離し、少量のベンゼンで洗う。
p液を蒸発し、残留物を再結晶する。
a: 5− (4−ベンジルオキシフェニル)2〜ビニ
ル テトラゾール((N); コードナンバー= 69〕 水性アンモニア10d中にコードナンバー65の化合物
5IIIImolを懸濁させ、この懸濁液にエタノール
を加えて、2時間、25°Cで振とうする。氷水100
mftを加えると予想の化合物が沈澱する。
が過、乾燥後、生成物を石油エーテル中で再結晶すると
定量的収量が得られる。
・融点=65°C −IR(シcm−’)  : 1645.1615・N
MR(DMSOd6)  δppm : 5.15 (
s、 211h 5.45(dIII); 6.15(
d、 111);7.2および8.05(2d、 4H
);7.3 7.9 (s+m、 5H+IH)■ 表 Ar、−CN (Vla) Ar+ 収量(%) (CI−2φ−CH2O)−4φ (CI−3φ−CIl□0)−4φ− (dicl−2,4φ−C11□0)−4φ(dicl
−2,6φ−CHzO)〜4φ−(CI+3−4φ−C
HzO)−4φ−(C1h−3φ−CH20)−4φ− CCH3−2φ−CH,0)−4φ− (CH,0−4φ−CH20)−4φ (CI+30.−3φ−CH□0)−4φ−(F−4φ
−CH20))−4φ− (NO□−4φ−CH□0)−4φ− (■−2φ−CIl□0)−4φ ■ 融点(°C) Ar+ (φ−CH,0)−4φ (CL−2φ−CI+、0)−4φ− (C1−3φ−CH2O)−4φ− (C1−4φ−C1hO)−4φ− (ジC1−2,4φ−CH20)−4φ−(ジC1−2
,6φ−CH,0)−4φ−(ジC1−3,4φ−Ct
hOL4φ−φ−4φ− (C1l+−4φ−CI!0)−4φ (C113−3φ−CIl!0)−4φ(CH,−2φ
−c++zo)−4φ−(C1130−4φ−CH20
)−4φ(CH,O−3φ−CH,0)−4φ−(F−
4φ−CH,0))−4φ (NO□−4φ−C1,0)L4φ (I−2φ−CLOL4φ− 衷 融点(°C) 1旌±6 : 5− (4−ベンジルオキシフェニル)
3−(2−シアノエチル) 3 H−1,3,4=オキ
サジアゾール2−オン((Ik);コードナンバー:5
4〕 [:1−(4−ベンジルオキシベンゾイル)2−(2−
シアノエチル)ヒドラジン (V) 1−プロパツール200成中100mmolの(4−ベ
ンジルオキシベンゾイル)ヒドラジン溶液に100n+
mol のアクリロニトリルを加え、混合物を24時間
還流加熱する。それから50mmolのアクリロニトリ
ルを加え、還流冷却器をつけて24時間加熱を続ける。
冷却後、生成物を濾過し、水−エタノール混液中で再結
晶する。予想生成物が26g(収率=88%)得られた
・融点= 136 ”C = IR(KBr) vcm−’ :  3290.3
220.2240.1670− NMR(DMSOd6
)  δppm: 2.75 (t、21り ;3.2
5(t、2H); 5.15 (s、2)1)  ; 
 7−7.8 (2d、411) ;7.25−7.6
 (n、711) 星り段l:5−(4−ベンジルオキシフェニル)3−(
2−シアノエチル) 3 H−1,3,4−オキサダイ
アゾール2−オン(Ik)ジオキサン100rIdl中
に前段階で製造した化合物10mmolをとかした溶液
に、10%ホスゲントルエン溶液20−を0°Cで1滴
づつ加える。その後混合物を2時間振とうする。濃縮し
、エタノール中で再結晶した後、予想の生成物が得られ
る。
収率は77%である。
・融点=155°C −IR(KBr) vcm−’ :  2250.17
65.1610・NMR(DMSOd6)  δppm
: 3 (t、211) ;4 (t、2H) ;5.
2 (s、2H) ;  7−8 (n+、9H)IE
ILI: 5− (4−ベンジルオキシフェニル)3−
(2−シアノエチル) 3 H−1,3゜4−オキサジ
アゾール2−チオン ((II);コードナンバー二55〕 実施例6の第1段階で得られた化合物10mmolを無
水クロロホルム100dに溶かした溶液に、10nmo
lのチオフォスゲンを加える。得られた混合物を1時間
還流加熱し、i! IW−L、シリカカラムでクロマト
グラフィー(溶出液i CHICl、)にかけた後、予
想の生成物が85%の収率で得られる(再結晶溶媒:エ
タノール)。
・融点ミ117°C ・IR(KBr) シc+a−’ :  2250.1
610・NMR(DMSOd6)  δpp+Il: 
 3.15  (t、2H) ;4.4(t、2H) 
 ;  5.25  (t、211) ;  7.2−
8.15  (m、9H)lklL: 5− (4−ベ
ンジルオキシフェニル)−3−(2−シアノエチル) 
3 H−1,3,4=チアジアゾール2−、オン((1
m);コードナンバー=56〕 第11111− (4−ベンジルオキシチオベンゾイル
)2− (2−シアノエチル)ヒドラジン(V) 無水THF50m中硫化炭素25−の溶液を4−ベンジ
ルオキシフェニル マグネシウム プロシト(無水↑)
IF150d中200m5+olの4−ベンジルオキシ
ブロモベンゼンおよび6gマグネシウムからつくられる
)の冷溶液に1滴づつ加える。
混合物を室温で122時間振うする。水250d中に1
50gクラッシュドアイス、25gモノクロル酢酸およ
び38g炭酸ナトリウムを溶かした溶液を加えた後、混
合物を25゛Cで1週間振とうし続ける。生成した白色
沈澱を濾過により分離する。水相を硫酸で酸性にし、エ
ーテルで抽出する。
有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、amする。ジチオ(
4−ベンジルオキシベンゾイル)オキシ酢酸が、ベンゼ
ン/シクロヘキサン混液中で再結晶後に得られる。
・収量=52% iR(vcm−’)  :  2900.1680この
酸(50mmof)を4%1lla011溶液(100
d)および50mエタノールに溶かす。それから20d
工タノール中75mmolの(2−シアノエチル)ヒド
ラジン溶液を加える。混合物を60−80℃で15分間
加熱し、0℃に冷やし、6N+1(CIで酸性にする。
濾過し、ヒドロアルコール溶液中で精製後、予想の生成
物が得られる。収率−38%。
・融点−135℃ −IR(KBr)cm−’ :  3260.3205
.3140.2250・NMR(DMSOd6)  δ
ppm: 2.75 (t、21() ;  3.25
(t、2H) ; 5.15 (s、21+) ; 6
.85 (s、IH) ;7.05−7.75 (2d
、4H) ;7.25−7.55 (m、6fl)  
;  12(s、IH) 畢1段■:5  (4−ベンジルオキシフェニル)3−
(2−シアノエチル) 3 H−1,3,4−チアジア
ゾール2−オン(1m) 無水ジオキサン30d中前段階で得た化合物5mn+o
l の溶液に、10%のホスゲンのトルエン溶液7.5
 mlを0°Cで1滴づつ加える。30分後、混合物を
濃縮する。■−ブタノール中で再結晶後、予想の化合物
が収率59%で得られる。
・融点=140°C ・IR(KBr) シcm−’ :  2250. 1
650. 1600= NMR(DMSOd6) δp
pm: 3 (t、2t+)  ;  4.15(t、
211) ;  5.15 (s、211) ;  7
.15および7.65(2d、411)  ;7.25
−7.55 (m、5H)n: 5− (4−ベンジル
オキシフェニル)3−(2−シアノエチル) 3 H−
1,3,4チアジアゾール2−千オン((I n);コ
ードナンバー:57〕 無水ジオキサン30dに実施例8の第一段階で得られた
化合物5mmol を溶かした溶液に、チオホスゲン6
mmolを約0 ”Cで攪拌しながら1滴づつ加える。
30分後、溶媒を蒸発し、残った生成物を酢酸エチル/
石油エーテル混液中で結晶化させる。予想の生成物が収
率51%で得られる。
・融点−138℃ ・JR(KBr) J/C111−’ ?  2240
. 1605・NMR(DMSOd6)  δppH:
 3.15 (t、211) ;  4.55(t、2
H) ; 5.2 (s、211)  ; 7.2およ
び7.75(2d、4tl)  ;  7.3−7.5
5  (m、511)構造式(1)の誘導体、その製薬
学的に容認できる塩類、並びに5−フェニル2−テトラ
ゾールブチロニトリルおよび5−フェニル2−テトラゾ
ールブチロニトリルを実験用動物で試験し、薬物学的活
性、特にB型−モノアミンオキシダーゼ(M^0−B)
を選択的に阻害する活性が証明された。
これら化合物のモノアミンオキシダーゼ阻害活性はMA
Oのin vrtro測定によって明らかにされた。M
AO活性の定量的測定は、酵素源として、ラット脳のミ
ドコンドリヤ懸濁液を用いることによって行われた。標
準測定法は、酵素を20分間、阻害物質の不在下で、そ
の後阻害物質の存在下で予備的インキュベーションをす
ることにある。活性の測定にはMAO−AおよびMAO
−8の基質としてそれぞれセロトニン(5−HT)およ
びフェニルエチルアミン(PEA )を使用し、反応時
間は5HTでは40分間、PEAでは10分間である。
利用した操作法は、ペイカー(P、C,Baker)の
プロトコールの方法である(Dev、Biol、 14
巻、267ページ(1966) 。
成るナンバーの誘導体(I)で得られた、CI、。
(50%阻害濃度)であられされた結果を■表および■
表に示す。
■ 表 4表 (モノアミンオキシダーゼの1n vitro阻害) モノアミンオキシダーゼのin vitro阻害nd:
測定できず;阻害が小さ過ぎる。
本発明の誘導体の毒性に関して述べるならば、コードナ
ンバー1.7.17または19の化合物を1500mg
/kgまでの量、マウスに経口投与した後、24時間は
毒性は全く認められなかったことが実施例によってわか
る。
そこで誘導体(I)、その製薬学的に容認できる塩類、
並びに5−フェニル2−テトラゾールブチロニトリルお
よび5−フェニル2−テトラゾールバレロニトリルは門
へ〇−B阻害薬物の製造に用いられる。これらの薬物は
治療薬として、特に病的老化に関する神経学的障害、意
識障害、気分、精神分裂病、精神衰弱または、老化によ
る精神鈍化、成る型のうつ病およびパーキンソン病の治
療に用いられる。
これらの薬物は、考えられる技術においてよく知られた
異なる薬剤型で、特に、経口、非経口、または直腸投与
のために処方される組成物の形で、大または温血動物に
与えられる。
経口投与のためには、上記組成物は、たとえば結合剤、
装入剤(charges)、滑剤、崩壊剤のような公知
のキャリヤおよび補助剤を用いる一般的方法によってつ
くられる錠剤、丸薬またはカプセルの型である;それら
は溶液、シロップまたは懸濁液の型でもよい。
非経口投与のためには、発明の組成物は非経口的に容認
される液体(油性または水性)の賦形剤を含む注射溶液
、−懸濁液または乳液の形である。
直腸投与のためには、組成物は生薬用の一船基剤を含む
生薬の形である。
活性物質、すなわち誘導体(I)、その製薬学的に容認
できる塩類、並びに5−フェニル−2テトラゾールブチ
ロニトリルおよび5−フェニル2−テトラゾールバレロ
ニトリルの治療存効量は、より詳細に述べるならば、投
与法、患者の体重および使用する有効物質の治療力に依
存する。
概して、経口投与量は600■有効物質/日(1回かそ
れ以上に分服)に達する;非経口的には100■有効物
質/日(1日に1回またはそれ以上の注射)に達する。
直腸投与の場合は、300■有効物f/日に達する(1
箇またはそれ以上の生薬)。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) をもつ誘導体であって、 鎖▲数式、化学式、表等があります▼が 1)構造 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ をもつ鎖であって、ここで、Aが a)ビニル基、或いはZ_1がCN、メトキシ基または
    エトキシ基をあらわす(CH_2)_n−Z_1基で、
    nは1ないし6の整数で、この場合ArはAr_1とな
    り、それは・フェニル核 ・1または2箇のハロゲン原子またはNO_2、メチル
    基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基に
    よって、または構造式: ▲数式、化学式、表等があります▼ をもち、ここでR_1は水素原子、1または2箇のハロ
    ゲン原子またはCN、NO_2、NH_2、CF_3、
    C_1−C_4アルキル基、C_1−C_4アルコキシ
    基またはC_2−C_4アシルアミノ基であるベンジル
    オキシ基によって置換されたフェニル核;または・複素
    環式核 をあらわし;或いはAが b)構造式(CH_2)_m−Z_2の群であって、こ
    こでZ_2はOH基、ハロゲン原子、NH_2、1〜2
    箇のC_1−C_4アルキル基によって置換されたNH
    _2基、C_2−C_4アシルアミノ基、またはフタル
    イミド基をあらわし、mは2ないし6の整数で、この場
    合ArはAr_2となり、それは ・C_1−C_4アルコキシ基か、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のベンジルオキシ基(ここでR_1は上記と同じ意味を
    もつ)によって置換されたフェニル核、または ・複素環式核 をあらわし; 2)または鎖構造 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼or▲数式、化学式
    、表等があります▼ をあらわし、ここでAは2−シアノエチル基で、この場
    合ArはAr_3となり、それはC_1−C_4アルキ
    ル基、C_1−C_4アルコキシ基、フェニル基または
    構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつベンジルオキシ基(ここで、R_1は上記と同じ
    意味をもつ)によって置換されたフェニル核であるもの
    、ならびに塩になり得る基を有する誘導体( I )の酸
    付加塩、但し5−フェニル2−テトラゾールブチロニト
    リルおよび5−フェニル2−テトラゾールヴァレロニト
    リルは除外する、である誘導体。
  2. (2)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ を有し、ここでZ_1=CN、n=1または2、Z_2
    =OH、m=2ないし6の整数、Arはパラ位がベンジ
    ルオキシ基によって置換されたフェニル核をあらわし、
    そのフェニル核は1または2箇のハロゲン原子またはC
    _1−C_4アルキル基またはC_1−C_4のアルコ
    キシ基によって置換されている請求項1に記載の誘導体
  3. (3)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ を有し、ここでArはパラ位がベンジルオキシ基によっ
    て置換されたフェニル基である請求項1に記載の誘導体
  4. (4)(a)構造式 X−(CH_2)_n−Z_1(IIa) をもち、ここでn=1ないし6の整数、Z_1=CN、
    メトキシ基またはエトキシ基で、Xはたとえばハロゲン
    原子またはメシロキシ基またはトシロキシ基のような離
    れ易い基をあらわす化合物を、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IIIa) をもち、ここでAr_1が構造式( I )の場合と同じ
    意味をもつ化合物と、強塩基の存在下でそれぞれ縮合さ
    せ、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I a)or▲数
    式、化学式、表等があります▼( I b) をもち、ここでAr_1は構造式( I )の場合と同じ
    意味をもち、(CH_2)_n−Z_1は構造式(IIa
    )の場合と同じ意味をもつ化合物を形成し; (b)構造式 X−(CH_2)_m−Z_2_0(IIb)を有し、こ
    こでmは2ないし6の整数でZ_2_0はOH、ハロゲ
    ン、2箇のC_1−C_4アルキル基で置換されたNH
    _2、C_2−C_4アシルアミノ基またはフタルイミ
    ドをあらわし、Xは構造式(IIa)の場合と同じ意味を
    もつ化合物を、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IIIb) をもち、ここでAr_2は構造式( I )の場合と同じ
    意味をもつ化合物とそれぞれ縮合させて、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I c)or▲数
    式、化学式、表等があります▼( I d) をもち、ここでAr_2は構造式( I )の場合と同じ
    意味をもち、(CH_2)_m−Z_2_0は上記構造
    式(IIb)の場合と同じ意味をもつ化合物を形成し; (c)構造式 Ar_1−CO−NH−(CH_2)_n−CN(IV)
    をもち、ここでAr_1およびnは構造式( I )の場
    合と同じ意味をもつ化合物にそれぞれPCl_5を、そ
    の後にアジ化水素酸を作用させて、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ′b) を有し、ここでAr_1およびnは構造式( I )の場
    合と同じ意味をもつ化合物を形成し、 (d)ヒドラジンまたはヒドラジン塩を、構造式▲数式
    、化学式、表等があります▼or▲数式、化学式、表等
    があります▼ をもち、ここでmは2ないし6の整数で、Z_2_1は
    たとえばフタルイミドのようなイミド基で、Ar_2は
    構造式( I )の場合と同じ意味をもつ化合物に作用さ
    せて、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I e)or▲数
    式、化学式、表等があります▼( I f) をもち、ここでmは2ないし6の整数で、Ar_2は構
    造式( I )の場合と同じ意味をもつ化合物を形成し; (e)構造式( I e)または( I f)の化合物にC_
    1−C_4アルキルハライドを縮合させて、構造式▲数
    式、化学式、表等があります▼( I g)or▲数式、
    化学式、表等があります▼( I h) を有し、ここでmは2ないし6の整数で、Z_2_2は
    C_1−C_4アルキル基で置換されたNH_2である
    化合物を形成し; (f)アンモニアのような塩基を、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼or▲数式、化学式
    、表等があります▼ を有し、ここでHalはハロゲン原子でAr_1は構造
    式( I )の場合と同じ意味を有する化合物に作用させ
    て、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I i)or▲数
    式、化学式、表等があります▼( I j) を有し、ここでAr_1は前は同じ意味をもつ化合物を
    形成し、或いは (g)構造式 Ar_3−CT−NH−NH−(CH_2)_2−CN
    (V)を有し、ここでAr_3は構造式( I )と同じ
    意味をもち、Tは酸素−または硫黄原子である化合物を
    ホスゲンまたはチオホスゲンと縮合させて、構造式▲数
    式、化学式、表等があります▼( I k)、▲数式、化
    学式、表等があります▼( I l) ▲数式、化学式、表等があります▼( I m)or▲数
    式、化学式、表等があります▼( I n) を有する化合物を形成すること、 から成る請求項1に記載の構造式( I )の誘導体の製
    法。
  5. (5)請求項1に記載の構造式( I )の誘導体、製薬
    学的に容認できる前記誘導体の塩、5−フェニル−2−
    テトラゾールブチロニトリルまたは5−フェニル−2−
    テトラゾールバレロニトリルと、製薬学的に容認できる
    キャリヤまたは賦形薬とを含んで成ることを特徴とする
    薬物組成物。
  6. (6)B型モノアミンオキシダーゼ阻害薬物を製造する
    ために請求項1に記載の構造式( I )の誘導体、5−
    フェニル2−テトラゾールブチロニトリルまたは5−フ
    ェニル2−テトラゾールバレロニトリルの使用。
  7. (7)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IIIa) を有し、ここでAr_1が ・フェニル核 ・1または2箇のハロゲン原子またはNO_2、メチル
    、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルによって、ま
    たは構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有しここでR_1が水素原子、1または2箇のハロゲ
    ン原子またはCN、NO_2、NH_2、CF_3、C
    _1−C_4アルキル、C_1−C_4アルコキシまた
    はC_2−C_4アシルアミノであるベンジルオキシ基
    によって置換されたフェニル核、または ・複素環式核 である化合物。
  8. (8)構造式 Ar_1−CN(VIa) を有し、ここでArがベンジルオキシ基によって置換さ
    れたフェニル核であり、そのベンジルオキシ基は場合に
    よっては1または2箇のハロゲン原子またはCN、NO
    _2、NH_2、CF_3、C_1−C_4アルキル基
    、C_1−C_4アルコキシ基またはアシルアミノ基に
    よって置換されている化合物。
  9. (9)構造式 Ar_3−CT−NH−NH−(CH_2)_2−CN
    (V)を有し、ここでTが酸素、または硫黄原子で、A
    r_3がC_1−C_4アルキル基、C_1−C_4ア
    ルコキシ基、フェニル基またはベンジルオキシ基によっ
    て置換されたフェニル核をあらわし、上記ベンジルオキ
    シ基のフェニル核は場合によっては1または2箇のハロ
    ゲン原子またはCN、NO_2、NH_2、CF_3、
    C_1−C_4アルキル基、C_1−C_4アルコキシ
    基またはC_2−C_4アシルアミノ基によって置換さ
    れている化合物。
JP1134443A 1988-05-27 1989-05-26 新規な(ヘテロ)アリル置換ジアゾール誘導体、その製造方法および治療への適用 Pending JPH0256471A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8807114A FR2631827B1 (fr) 1988-05-27 1988-05-27 Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR8807114 1988-05-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0256471A true JPH0256471A (ja) 1990-02-26

Family

ID=9366699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1134443A Pending JPH0256471A (ja) 1988-05-27 1989-05-26 新規な(ヘテロ)アリル置換ジアゾール誘導体、その製造方法および治療への適用

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5100910A (ja)
EP (1) EP0348257A3 (ja)
JP (1) JPH0256471A (ja)
FR (1) FR2631827B1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356916A (en) * 1991-03-22 1994-10-18 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,4-oxadiazole derivatives having monoamine oxidase B enzyme-inhibitory activity
JP2001039954A (ja) * 1999-05-24 2001-02-13 Tomono Agrica Co Ltd ヘテロ環誘導体
JP2013507438A (ja) * 2009-10-13 2013-03-04 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 尿酸を減少させる3−置換化合物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250551A (en) * 1988-05-27 1993-10-05 Delalande S.A. New (hetero)aryl substituted diazole derivatives, the method of preparing them and application thereof in therapeutics
ATE135000T1 (de) * 1989-07-14 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Substituierte benzonitrile
FR2655044B1 (fr) * 1989-11-24 1995-03-03 Delalande Sa Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl tetrazole et oxadiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5250558A (en) * 1992-01-28 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis
FR2712886B1 (fr) * 1993-11-26 1996-01-05 Synthelabo Dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2715155B1 (fr) * 1994-01-19 1996-07-26 Mayoly Spindler Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation.
US5869504A (en) * 1997-11-04 1999-02-09 Uniroyal Chemical Company, Inc. Pesticidal tetrazole derivatives
JP5431457B2 (ja) * 2008-04-30 2014-03-05 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 尿酸を減少させるテトラゾール化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1084633A (fr) * 1952-10-17 1955-01-21 May & Baker Ltd Nouveaux formazans et sels de tétrazolium en dérivant et leur préparation
GB1163355A (en) * 1966-05-17 1969-09-04 Borg Warner Preparation of 5-Substituted Tetrazoles
US3509153A (en) * 1967-03-24 1970-04-28 Miles Lab 5-phenyl (or 5-phenylalkyl)-2-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)tetrazoles
US3453285A (en) * 1967-11-29 1969-07-01 Miles Lab Tetrazolyl alkanoic acids
US3865570A (en) * 1972-02-28 1975-02-11 Ici Ltd Plant growth stunting process
EP0028305B1 (en) * 1979-09-13 1984-02-01 The Wellcome Foundation Limited Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them
DK570987A (da) * 1986-12-01 1988-06-02 Hoffmann La Roche Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356916A (en) * 1991-03-22 1994-10-18 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,4-oxadiazole derivatives having monoamine oxidase B enzyme-inhibitory activity
JP2001039954A (ja) * 1999-05-24 2001-02-13 Tomono Agrica Co Ltd ヘテロ環誘導体
JP2013507438A (ja) * 2009-10-13 2013-03-04 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 尿酸を減少させる3−置換化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0348257A2 (fr) 1989-12-27
US5100910A (en) 1992-03-31
FR2631827A1 (fr) 1989-12-01
EP0348257A3 (fr) 1990-03-28
FR2631827B1 (fr) 1992-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920000761B1 (ko) 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법
EP2262782B1 (en) Novel aminomethyl benzene derivatives
JP2007502264A (ja) Hm74a受容体アゴニストとしての2−置換安息香酸誘導体
FR2692893A1 (fr) Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP3939246B2 (ja) インドロキナゾリノン類
EP3144303B1 (en) 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
JP2009543838A (ja) インドール化合物
AU745051B2 (en) Benzothiadiazoles and derivatives
JP2000515133A (ja) 血糖降下性および脂質低下性の化合物
JPH0256471A (ja) 新規な(ヘテロ)アリル置換ジアゾール誘導体、その製造方法および治療への適用
JPH04273870A (ja) 2−アミノピリミジン−4−カルボキサミド誘導体、その製造と医療における使用
EP0841330B1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PT1502590E (pt) Derivados de oximas heterocíclicas, processo para a sua preparação, e sua utilização no tratamento do diabetes de tipo ii
EP0084993B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzodioxine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP3712619B2 (ja) カテコールヒドラゾン誘導体、製造方法及びこれを含む医薬組成物
CA2098241A1 (en) Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
JPH0378854B2 (ja)
US5250551A (en) New (hetero)aryl substituted diazole derivatives, the method of preparing them and application thereof in therapeutics
PL143372B1 (en) Method of obtaining novel tetrazolyl derivatives of phenylmetoxybenzene
JP3213576B2 (ja) 置換ピリジン
US20060189811A1 (en) Process for producing 1,2,4-triazole compound and intermediate therefor
CN113563319A (zh) 具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物
CA2073064A1 (en) (hetero) 4-arylmethoxy phenyl diazole derivatives, method for preparing same and their therapeutical applications
US5376648A (en) Derivatives of 4-(hetero)arylmethyloxy phenyl diazole, a method of preparing them and use thereof in therapy
JPH01110683A (ja) N−テトラゾリルチアゾールカルボキシアミド誘導体およびその用途