JPH0256471A - 新規な(ヘテロ)アリル置換ジアゾール誘導体、その製造方法および治療への適用 - Google Patents
新規な(ヘテロ)アリル置換ジアゾール誘導体、その製造方法および治療への適用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な(ヘテロ)アリル置換ジアゾール誘導体
、それらの製法およびそれらの治療剤としての応用に関
するものである。
、それらの製法およびそれらの治療剤としての応用に関
するものである。
より正確に述べるならば発明の誘導体は、構造式
に相当し、ここで、鎖
は、■)鎖構造
八
をあられし、ここでAは:
a)ビニル基、または(CH,)n−Z、基(ここでZ
+はCN、メトキシ基或いはエトキシ基)で、nは1な
いし6の整数で、この場合にはArはAr、であり、そ
れは ・フェニル核、 ・1または2箇のハロゲン原子または1箇のNO□、メ
チル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル
基、または構造式 のベンジルオキシ基(ここでP、は水素原子、lまたは
2箇のハロゲン原子またはCN、N(h、Nll□、C
F3 、CI C4アルキル基、Cl−04アルコキ
シ基またはC,−C,アシルアミノ基である)によって
置換されたフェニル核、・または・複素環式核、 をあられす;または b)構造式(CH2)m−Zzをもち、ここで22はO
H基、ハロゲン原子、NHi基、■または2箇のCl−
04アルキル基によって置換されたNH,基、ex
Caアシルアミノ基、またはフタルイミド基をあられし
、mは2ないし6の整数で、この場合Arは Arz値
をとり、これは ・C,−C,アルコキシ基によって、または構造式のベ
ンジルオキシ基(ここでR+ は上と同じ意味をもつ)
によって置換されたフェニル核、・複素環式核; 2)または鎖の構造 をあられし、ここでAは2−シアノエチル基で、この場
合計はAr=で、それはC,−C4アルキル基、C,−
C4アルコキシ基、フェニル基によって、または構造式 は特にアセデルアミノ基およびプロピオニルアミノ基を
含み;用語「ハロゲン」は塩素、臭素、沃素および弗素
に関係し;そして表現「複素環式核」は特にピリジル核
を含むということである。
+はCN、メトキシ基或いはエトキシ基)で、nは1な
いし6の整数で、この場合にはArはAr、であり、そ
れは ・フェニル核、 ・1または2箇のハロゲン原子または1箇のNO□、メ
チル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル
基、または構造式 のベンジルオキシ基(ここでP、は水素原子、lまたは
2箇のハロゲン原子またはCN、N(h、Nll□、C
F3 、CI C4アルキル基、Cl−04アルコキ
シ基またはC,−C,アシルアミノ基である)によって
置換されたフェニル核、・または・複素環式核、 をあられす;または b)構造式(CH2)m−Zzをもち、ここで22はO
H基、ハロゲン原子、NHi基、■または2箇のCl−
04アルキル基によって置換されたNH,基、ex
Caアシルアミノ基、またはフタルイミド基をあられし
、mは2ないし6の整数で、この場合Arは Arz値
をとり、これは ・C,−C,アルコキシ基によって、または構造式のベ
ンジルオキシ基(ここでR+ は上と同じ意味をもつ)
によって置換されたフェニル核、・複素環式核; 2)または鎖の構造 をあられし、ここでAは2−シアノエチル基で、この場
合計はAr=で、それはC,−C4アルキル基、C,−
C4アルコキシ基、フェニル基によって、または構造式 は特にアセデルアミノ基およびプロピオニルアミノ基を
含み;用語「ハロゲン」は塩素、臭素、沃素および弗素
に関係し;そして表現「複素環式核」は特にピリジル核
を含むということである。
構造式(1)の誘導体の中で好ましいのは、次の特殊構
造をもつ誘導体 をもちここでR1は上と同じ意味をもつベンジルオキシ
基によって置換されたフェニル核をあらゎずもの、なら
びに塩になり得る基を有する誘導体(1)の酸付加塩、
但し5−フェニル2−テトラゾールブチロニトリルおよ
び5−フェニル2−テトラゾールバレロニトリルは除外
される。
造をもつ誘導体 をもちここでR1は上と同じ意味をもつベンジルオキシ
基によって置換されたフェニル核をあらゎずもの、なら
びに塩になり得る基を有する誘導体(1)の酸付加塩、
但し5−フェニル2−テトラゾールブチロニトリルおよ
び5−フェニル2−テトラゾールバレロニトリルは除外
される。
ここで注意すべき二七は、これまでに用いた、および以
下に用いるrc、−c4アルキル」という表現は、メチ
ル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n
−ブチル基、イソブチル基、5ec−ブチル基およびt
er t−ブチル基に関係し;表現’C+ Caアル
コキシ」は、表現ro−c、 −c4アルキル」に等し
く;表現’Ct C4アシルアミノ」/ (CHz )a+ −Z z (ここでZ、=CN、 n= 1または2、Z、=OH
,m=2ないし6の整数で、Arはベンジルオキシ基に
よってパラ位が置換され、そのベンジルオキシ基のフェ
ニル核はもしかしたらlまたは2箇のハロゲン原子、1
箇のCI Caアルキル基または1箇のC1Caアル
コキシ基によって置換される)および誘導体 ロキシ基のような離れ易い基である化合物を、構造式 (ここでArはベンジルオキシ基によってパラ位が置換
されたフェニル基である)である。
下に用いるrc、−c4アルキル」という表現は、メチ
ル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n
−ブチル基、イソブチル基、5ec−ブチル基およびt
er t−ブチル基に関係し;表現’C+ Caアル
コキシ」は、表現ro−c、 −c4アルキル」に等し
く;表現’Ct C4アシルアミノ」/ (CHz )a+ −Z z (ここでZ、=CN、 n= 1または2、Z、=OH
,m=2ないし6の整数で、Arはベンジルオキシ基に
よってパラ位が置換され、そのベンジルオキシ基のフェ
ニル核はもしかしたらlまたは2箇のハロゲン原子、1
箇のCI Caアルキル基または1箇のC1Caアル
コキシ基によって置換される)および誘導体 ロキシ基のような離れ易い基である化合物を、構造式 (ここでArはベンジルオキシ基によってパラ位が置換
されたフェニル基である)である。
本発明はさらに、構造式(1)をもつ誘導体の製法にも
及ぶ。
及ぶ。
より詳細に述べると、この方法は
(a)構造式
%式%)
をもち、ここでn=1ないし6の整数、Z、=CN、メ
トキシ基またはエトキシ基、そしてXはたとえばハロゲ
ン原子、またはメシロキシ基またはトシをもつ化合物(
ここで計は構造式(1)と同じ意味をもつ)と、強塩基
、特ににOHまたはNaOHのような鉱物塩基の存在下
で、溶媒中、より詳しく言えばプロパツールのようなア
ルコール溶媒、さもなければたとえば水素化ナトリウム
のような金属水素化物中およびDMFのような中性溶媒
中でそれぞれ縮合させる。この結果、構造式 %式% の化合物が生成する。ここでArI は構造式(1)の
場合と同じ意味をもち、(CHz)n−21は上記の式
(I[a)と同じ意味をもつ; (b)項(a)と同じ条件下で、構造式%式% をもち、ここでmは2ないし6の整数、Z2゜は01)
、ハロゲン、2箇のCl−04アルキル基で置換された
NHg 、Cl C4アシルアミノ基またはフタルイ
ミドをあられし、Xは構造式(Ila)の場合と同じ意
味をもつ化合物を、それぞれ構造式 (c)ベンゼンのような中性(aprotic)溶媒中
で、構造式 %式%() の化合物(ここでArIおよびnは構造式(1,)と同
じ意味)に、特にバフラ−(1?、T、Bukler)
によってJ、Med、CheIll、 13巻725ペ
ージ(1970)に記載された方法によってPCl5を
、次にトリアゾ水素酸を作用させる、その結果、構造式 をもつ化合物(ここでArtは構造式(1)と同じ意味
をもつ)と縮合させる。この結果、構造式%式% をもつ化合物が生成する。ここでArtは構造式(1)
の場合と同じ意味をもち、(CHg)s−Zz。は上記
式(Ilb)と同じ意味をもつ; の化合物が生成する。ここでAr、およびnは構造式(
1)と同じ意味をもつ; d)ヒドラジンまたはヒドラジン塩(たとえば酢酸塩ま
たは硫酸塩)を、特に、プロパツールのようなアルコー
ル媒質中で、それぞれ構造式Zz +−(CHz )m ノ (CIlz )ffl −Z zz / (Cth )m −Z z+ の化合物(ここでmは2ないし6の整数、22+はたと
えばフタ−ルーイミドのようなイミド基で、八rzは構
造式(1)と同じ意味である)にそれぞれ作用させる。
トキシ基またはエトキシ基、そしてXはたとえばハロゲ
ン原子、またはメシロキシ基またはトシをもつ化合物(
ここで計は構造式(1)と同じ意味をもつ)と、強塩基
、特ににOHまたはNaOHのような鉱物塩基の存在下
で、溶媒中、より詳しく言えばプロパツールのようなア
ルコール溶媒、さもなければたとえば水素化ナトリウム
のような金属水素化物中およびDMFのような中性溶媒
中でそれぞれ縮合させる。この結果、構造式 %式% の化合物が生成する。ここでArI は構造式(1)の
場合と同じ意味をもち、(CHz)n−21は上記の式
(I[a)と同じ意味をもつ; (b)項(a)と同じ条件下で、構造式%式% をもち、ここでmは2ないし6の整数、Z2゜は01)
、ハロゲン、2箇のCl−04アルキル基で置換された
NHg 、Cl C4アシルアミノ基またはフタルイ
ミドをあられし、Xは構造式(Ila)の場合と同じ意
味をもつ化合物を、それぞれ構造式 (c)ベンゼンのような中性(aprotic)溶媒中
で、構造式 %式%() の化合物(ここでArIおよびnは構造式(1,)と同
じ意味)に、特にバフラ−(1?、T、Bukler)
によってJ、Med、CheIll、 13巻725ペ
ージ(1970)に記載された方法によってPCl5を
、次にトリアゾ水素酸を作用させる、その結果、構造式 をもつ化合物(ここでArtは構造式(1)と同じ意味
をもつ)と縮合させる。この結果、構造式%式% をもつ化合物が生成する。ここでArtは構造式(1)
の場合と同じ意味をもち、(CHg)s−Zz。は上記
式(Ilb)と同じ意味をもつ; の化合物が生成する。ここでAr、およびnは構造式(
1)と同じ意味をもつ; d)ヒドラジンまたはヒドラジン塩(たとえば酢酸塩ま
たは硫酸塩)を、特に、プロパツールのようなアルコー
ル媒質中で、それぞれ構造式Zz +−(CHz )m ノ (CIlz )ffl −Z zz / (Cth )m −Z z+ の化合物(ここでmは2ないし6の整数、22+はたと
えばフタ−ルーイミドのようなイミド基で、八rzは構
造式(1)と同じ意味である)にそれぞれ作用させる。
その結果、構造式
%式%
の化合物が生成する。ここでmは2ないし6の整数、Z
2□は(:、−C4アルキル基置換11111□である
;f)たとえばアンモニアのような塩基を、構造式%式
% の化合物が生成する。ここでmは2ないし6の整数、A
rtは構造式(1)と同じ意味をもつ;e)好ましくは
中性溶媒中で、構造式(i e)または(rr)の化合
物にC,−C4アルキルハライド、特にC+ Caア
ルキル沃化物、を縮合させる。
2□は(:、−C4アルキル基置換11111□である
;f)たとえばアンモニアのような塩基を、構造式%式
% の化合物が生成する。ここでmは2ないし6の整数、A
rtは構造式(1)と同じ意味をもつ;e)好ましくは
中性溶媒中で、構造式(i e)または(rr)の化合
物にC,−C4アルキルハライド、特にC+ Caア
ルキル沃化物、を縮合させる。
その結果、構造式
%式%
の化合物(ここでHal はハロゲン原子、特に臭素原
子で、Ar、は構造式(r)と同じ意味をもつ)に作用
させる。その結果、構造式 %式% の化合物が生成する。ここでAr+ は前と同じ意味を
もつ;または g)構造式 %式%() を有し、ここでAr+は構造式(1)と同じ意味をもち
、Tは酸素−または硫黄原子である化合物を、好ましく
は、ジオキサン、クロロホルムまたはトルエンのような
中性溶媒中でホスゲンまたはチオホスゲンと縮合させる
。その結果、構造式22巻、 1142ページ(195
7)に記載された方法によって、アチドナトリウムを構
造式 %式%() の化合物に作用させることによってつくられる。
子で、Ar、は構造式(r)と同じ意味をもつ)に作用
させる。その結果、構造式 %式% の化合物が生成する。ここでAr+ は前と同じ意味を
もつ;または g)構造式 %式%() を有し、ここでAr+は構造式(1)と同じ意味をもち
、Tは酸素−または硫黄原子である化合物を、好ましく
は、ジオキサン、クロロホルムまたはトルエンのような
中性溶媒中でホスゲンまたはチオホスゲンと縮合させる
。その結果、構造式22巻、 1142ページ(195
7)に記載された方法によって、アチドナトリウムを構
造式 %式%() の化合物に作用させることによってつくられる。
現在までに知られていない化合物(VIa)或いは(V
Ib)、すなわちAr、またはAr2が、ベンジルオキ
シ基(そのフェニル核は置tA基n、をもつ)によって
置換されたフェニル核をあられす化合物は、DMFのよ
うな中性溶媒中で、構造式の化合物を、水素化ナトリウ
ムによって処理し、その後、こうして得られた化合物を
それぞれ構造式 をもつ化合物が生成する。
Ib)、すなわちAr、またはAr2が、ベンジルオキ
シ基(そのフェニル核は置tA基n、をもつ)によって
置換されたフェニル核をあられす化合物は、DMFのよ
うな中性溶媒中で、構造式の化合物を、水素化ナトリウ
ムによって処理し、その後、こうして得られた化合物を
それぞれ構造式 をもつ化合物が生成する。
化合物(Illa)および(II[b)は、好ましくは
ハーブスト(RoHlHerbst)によってJ、Or
g、Chem。
ハーブスト(RoHlHerbst)によってJ、Or
g、Chem。
の化合物(ここでYはハロゲン原子またはメシロキシ基
またはトシロキシ基のような離れ易い基である)と反応
させることによって得られる。
またはトシロキシ基のような離れ易い基である)と反応
させることによって得られる。
Tが酸素原子である化合物(V)は、アルコール媒質中
で、好ましくはエタノール中で、構造式1式% をもつ酸のメチルエステルまたはエチルエステルに(2
−シアノエチル)ヒドラジンを作用させることにより、
或いはアルコール媒質、好ましくは1−プロパツール中
で、構造式 %式%() の化合物にアクリロニトリルを作用させることによって
得られる。
で、好ましくはエタノール中で、構造式1式% をもつ酸のメチルエステルまたはエチルエステルに(2
−シアノエチル)ヒドラジンを作用させることにより、
或いはアルコール媒質、好ましくは1−プロパツール中
で、構造式 %式%() の化合物にアクリロニトリルを作用させることによって
得られる。
Tが硫黄原子である化合物(V)は、構造式1式%()
を有し、ここでMがたとえばナトリウムまたはカリウム
のようなアルカリ金属である化合物に(2−シアノエチ
ル)ヒドラチンを作用させることによって得られる。
のようなアルカリ金属である化合物に(2−シアノエチ
ル)ヒドラチンを作用させることによって得られる。
化合物(X)は、水性媒質中で、炭酸ナトリウムまたは
−カリウムの存在下で、たとえばモノクロル酢酸のよう
なモノハロゲン酢酸を、構造式Ars C5Sitを
もつ酸に作用させることによって得られる。後者の酸は
、たとえばTHFのような中性および無水溶媒中で、硫
化炭素にマグネジアンAr3−Mg−Hal (ここ
で1lal はハロゲン原子である)を作用させること
によって得られる。
−カリウムの存在下で、たとえばモノクロル酢酸のよう
なモノハロゲン酢酸を、構造式Ars C5Sitを
もつ酸に作用させることによって得られる。後者の酸は
、たとえばTHFのような中性および無水溶媒中で、硫
化炭素にマグネジアンAr3−Mg−Hal (ここ
で1lal はハロゲン原子である)を作用させること
によって得られる。
塩になり得る基を有する誘導体(1)は、適当な溶媒中
で、有機酸または鉱酸の作用によって塩に変換され得る
。
で、有機酸または鉱酸の作用によって塩に変換され得る
。
以下に、本発明を示す一例としての製造法を示す。
1!1lLL: 5− (4−(3−クロロベンジルオ
キシ)フェニル〕2−テトラゾール プロパンニトリル
(I a) コードナンバー=1 1Jilil:4−(3−クロロベンジルオキシ)ベン
ゾニトリル(Vla) D?IF 10oId中5 X 10−” molの4
−ヒドロキシベンゾニトリル(■)溶液に、温度25°
Cを保つように少しづつ5 X 10−” +molの
NaHを加える。
キシ)フェニル〕2−テトラゾール プロパンニトリル
(I a) コードナンバー=1 1Jilil:4−(3−クロロベンジルオキシ)ベン
ゾニトリル(Vla) D?IF 10oId中5 X 10−” molの4
−ヒドロキシベンゾニトリル(■)溶液に、温度25°
Cを保つように少しづつ5 X 10−” +molの
NaHを加える。
その後その溶液を、水素放出が止むまで50°Cに加熱
する。0℃に冷却後、5X10−”の3−クロロベンジ
ルクロリド(■)を少しづつ加える。
する。0℃に冷却後、5X10−”の3−クロロベンジ
ルクロリド(■)を少しづつ加える。
反応混合物を1時間40°Cに加熱し、その後氷水30
0dに注入する。生成した固体を濾過によって分離し、
エタノール−水混液中で再結晶する。
0dに注入する。生成した固体を濾過によって分離し、
エタノール−水混液中で再結晶する。
この結果期待の化合物が生成する。
この同じ操作法を用い、但し適当な出発物質を用いるこ
とによってその他の化合物(Via)が得られる。これ
らはこの後の1表に詳細に示される。
とによってその他の化合物(Via)が得られる。これ
らはこの後の1表に詳細に示される。
策主役u: 5− (4−(3−クロロベンジルオキシ
)フェニルコテトラゾール(Illa)ブタノール2O
d中5 X 10−” molの4−(3−クロロベン
ジルオキシ)ベンゾニトリル溶液に、6.6X10弓m
olのアジ化ナトリウムと6.6×1O−2酢酸を加え
る。その後反応混合物を4時間還流加熱する。アジ化ナ
トリウム1gと、酢酸2gとブタノール10m1!とを
加え、媒質を再び2日間還流加熱する。溶媒を蒸発して
濃縮した後、残留物を10%NaOH水溶液20d中に
とる。が過後、水相をエーテルで抽出する。そのアルカ
リ性溶液を2NHC1で酸性にすることによって、予想
の化合物が沈澱し、これをメタノール中で再結晶する。
)フェニルコテトラゾール(Illa)ブタノール2O
d中5 X 10−” molの4−(3−クロロベン
ジルオキシ)ベンゾニトリル溶液に、6.6X10弓m
olのアジ化ナトリウムと6.6×1O−2酢酸を加え
る。その後反応混合物を4時間還流加熱する。アジ化ナ
トリウム1gと、酢酸2gとブタノール10m1!とを
加え、媒質を再び2日間還流加熱する。溶媒を蒸発して
濃縮した後、残留物を10%NaOH水溶液20d中に
とる。が過後、水相をエーテルで抽出する。そのアルカ
リ性溶液を2NHC1で酸性にすることによって、予想
の化合物が沈澱し、これをメタノール中で再結晶する。
同じ操作法を用い、但し適当な出発化合物を用いること
によって、その他のテトラゾール([l[a)が得られ
、これらの詳細はこの後の■表に示される。
によって、その他のテトラゾール([l[a)が得られ
、これらの詳細はこの後の■表に示される。
m: 5− (4−(3−クロ白ベンジルオキシ)フェ
ニル〕2−テトラゾール プ ロパンニトリル(I a) 10−” molのKOHを含む60mfn−プロパツ
ールにIO″2モル、5−[4−(3−クロロベンジル
オキシ)フェニル〕−テトラゾールを微温状態で溶かし
てつくった溶液に、1.2 X 10−” molのプ
ロピオニトリル・プロミド(IIa)を加え、反応混合
物を25時間還流加熱する。溶媒を蒸発して濃縮した後
、残留物をエーテルにとり、エーテル溶液を20戚の0
.5 N NaOH水溶液で2回洗い、それから水で洗
い、乾燥して濃縮した。メタノール中で再結晶した後、
予想の化合物が得られる。
ニル〕2−テトラゾール プ ロパンニトリル(I a) 10−” molのKOHを含む60mfn−プロパツ
ールにIO″2モル、5−[4−(3−クロロベンジル
オキシ)フェニル〕−テトラゾールを微温状態で溶かし
てつくった溶液に、1.2 X 10−” molのプ
ロピオニトリル・プロミド(IIa)を加え、反応混合
物を25時間還流加熱する。溶媒を蒸発して濃縮した後
、残留物をエーテルにとり、エーテル溶液を20戚の0
.5 N NaOH水溶液で2回洗い、それから水で洗
い、乾燥して濃縮した。メタノール中で再結晶した後、
予想の化合物が得られる。
同じ操作法を用い、但し適当な試薬を用いることによっ
て、その他の化合物(I a)が得られる。
て、その他の化合物(I a)が得られる。
それらはこの後の■表に示される。
実施1j: 5− (4−(4−メトキシベンジルオキ
シ)フェニル〕2−テトラゾー ルエタノール((Ic);コードナ ンバー:42〕および5−(4−(4 −メトキシベンジルオキシ)フェニ ル〕 1−テトラゾールエタノール ((Id);コードナンバー二51) n−プロパツール30戚に10−”molの5(4−(
4−メトキシベンジルオキシ)フェニルコテトラゾール
および10−”n+olの2−ブロモエタノールを加え
る。混合物を25時間還流加熱する。
シ)フェニル〕2−テトラゾー ルエタノール((Ic);コードナ ンバー:42〕および5−(4−(4 −メトキシベンジルオキシ)フェニ ル〕 1−テトラゾールエタノール ((Id);コードナンバー二51) n−プロパツール30戚に10−”molの5(4−(
4−メトキシベンジルオキシ)フェニルコテトラゾール
および10−”n+olの2−ブロモエタノールを加え
る。混合物を25時間還流加熱する。
溶媒を蒸発し、残留物を熱エーテル100IIdl中に
とる。エーテル溶液を0.5N NaOHで、その復水
で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテル相を濃
縮する。メタノール中で再結晶後、コードナンバー42
の化合物が得られる再結晶溶媒をill縮し、残留物を
シリカカラムでクロマトグラフィーにかける(溶出液:
酢酸エチル/石油エーテル:l/4)。これによってコ
ードナンバー51の化合物が分離される。
とる。エーテル溶液を0.5N NaOHで、その復水
で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテル相を濃
縮する。メタノール中で再結晶後、コードナンバー42
の化合物が得られる再結晶溶媒をill縮し、残留物を
シリカカラムでクロマトグラフィーにかける(溶出液:
酢酸エチル/石油エーテル:l/4)。これによってコ
ードナンバー51の化合物が分離される。
同じ操作法を用い、但し適当な試薬を用いて、化合物(
Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)および(I f
)が得られる。これらはこの後の■〜■表に詳しく示さ
れる。
Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)および(I f
)が得られる。これらはこの後の■〜■表に詳しく示さ
れる。
皇族皿主: 2− (2−ジメチルナミノエチル)5−
(4−ベンジルオキシフェニル)テトラゾール((I
C);コードナ ンバー=64〕 無水DMF40−中2.52g <10tsrmol
) 5−(4−ベンジルオキシフェニル)テトラゾール
溶液に、0.24g (10mmol )NaHを加え
る。水素の遊離後、水浴中で15分間加熱した後、温度
を0°Cに低下させ、DMFIOd中10mmolの2
ジメチルアミノエチル溶液を加える。混合物を水浴中で
2時間30分間加熱し、それから室温にまで冷やし、氷
水に注入する。生成した沈澱物を濾過し、乾燥し、再結
晶する。
(4−ベンジルオキシフェニル)テトラゾール((I
C);コードナ ンバー=64〕 無水DMF40−中2.52g <10tsrmol
) 5−(4−ベンジルオキシフェニル)テトラゾール
溶液に、0.24g (10mmol )NaHを加え
る。水素の遊離後、水浴中で15分間加熱した後、温度
を0°Cに低下させ、DMFIOd中10mmolの2
ジメチルアミノエチル溶液を加える。混合物を水浴中で
2時間30分間加熱し、それから室温にまで冷やし、氷
水に注入する。生成した沈澱物を濾過し、乾燥し、再結
晶する。
同様にして、但し適当な試薬を用いて、■表に示すコー
ドナンバー65.66.67の化合物が得られる。
ドナンバー65.66.67の化合物が得られる。
!JLLt: 2− (2−アミノエチル)5− (4
−ベンジルオキシフェニル)テトラ ゾール((If);コードナンバー: 68〕 1−プロパツール20戚中にコードナンバー67の化合
物2.m molとヒドラジン水和物3mmofを溶か
した溶液を3時間30分間還流加熱する。
−ベンジルオキシフェニル)テトラ ゾール((If);コードナンバー: 68〕 1−プロパツール20戚中にコードナンバー67の化合
物2.m molとヒドラジン水和物3mmofを溶か
した溶液を3時間30分間還流加熱する。
0°Cに冷却した後、フタヒドラジッド(F>300”
C)を濾過により分離し、少量のベンゼンで洗う。
C)を濾過により分離し、少量のベンゼンで洗う。
p液を蒸発し、残留物を再結晶する。
a: 5− (4−ベンジルオキシフェニル)2〜ビニ
ル テトラゾール((N); コードナンバー= 69〕 水性アンモニア10d中にコードナンバー65の化合物
5IIIImolを懸濁させ、この懸濁液にエタノール
を加えて、2時間、25°Cで振とうする。氷水100
mftを加えると予想の化合物が沈澱する。
ル テトラゾール((N); コードナンバー= 69〕 水性アンモニア10d中にコードナンバー65の化合物
5IIIImolを懸濁させ、この懸濁液にエタノール
を加えて、2時間、25°Cで振とうする。氷水100
mftを加えると予想の化合物が沈澱する。
が過、乾燥後、生成物を石油エーテル中で再結晶すると
定量的収量が得られる。
定量的収量が得られる。
・融点=65°C
−IR(シcm−’) : 1645.1615・N
MR(DMSOd6) δppm : 5.15 (
s、 211h 5.45(dIII); 6.15(
d、 111);7.2および8.05(2d、 4H
);7.3 7.9 (s+m、 5H+IH)■ 表 Ar、−CN (Vla) Ar+ 収量(%) (CI−2φ−CH2O)−4φ (CI−3φ−CIl□0)−4φ− (dicl−2,4φ−C11□0)−4φ(dicl
−2,6φ−CHzO)〜4φ−(CI+3−4φ−C
HzO)−4φ−(C1h−3φ−CH20)−4φ− CCH3−2φ−CH,0)−4φ− (CH,0−4φ−CH20)−4φ (CI+30.−3φ−CH□0)−4φ−(F−4φ
−CH20))−4φ− (NO□−4φ−CH□0)−4φ− (■−2φ−CIl□0)−4φ ■ 融点(°C) Ar+ (φ−CH,0)−4φ (CL−2φ−CI+、0)−4φ− (C1−3φ−CH2O)−4φ− (C1−4φ−C1hO)−4φ− (ジC1−2,4φ−CH20)−4φ−(ジC1−2
,6φ−CH,0)−4φ−(ジC1−3,4φ−Ct
hOL4φ−φ−4φ− (C1l+−4φ−CI!0)−4φ (C113−3φ−CIl!0)−4φ(CH,−2φ
−c++zo)−4φ−(C1130−4φ−CH20
)−4φ(CH,O−3φ−CH,0)−4φ−(F−
4φ−CH,0))−4φ (NO□−4φ−C1,0)L4φ (I−2φ−CLOL4φ− 衷 融点(°C) 1旌±6 : 5− (4−ベンジルオキシフェニル)
3−(2−シアノエチル) 3 H−1,3,4=オキ
サジアゾール2−オン((Ik);コードナンバー:5
4〕 [:1−(4−ベンジルオキシベンゾイル)2−(2−
シアノエチル)ヒドラジン (V) 1−プロパツール200成中100mmolの(4−ベ
ンジルオキシベンゾイル)ヒドラジン溶液に100n+
mol のアクリロニトリルを加え、混合物を24時間
還流加熱する。それから50mmolのアクリロニトリ
ルを加え、還流冷却器をつけて24時間加熱を続ける。
MR(DMSOd6) δppm : 5.15 (
s、 211h 5.45(dIII); 6.15(
d、 111);7.2および8.05(2d、 4H
);7.3 7.9 (s+m、 5H+IH)■ 表 Ar、−CN (Vla) Ar+ 収量(%) (CI−2φ−CH2O)−4φ (CI−3φ−CIl□0)−4φ− (dicl−2,4φ−C11□0)−4φ(dicl
−2,6φ−CHzO)〜4φ−(CI+3−4φ−C
HzO)−4φ−(C1h−3φ−CH20)−4φ− CCH3−2φ−CH,0)−4φ− (CH,0−4φ−CH20)−4φ (CI+30.−3φ−CH□0)−4φ−(F−4φ
−CH20))−4φ− (NO□−4φ−CH□0)−4φ− (■−2φ−CIl□0)−4φ ■ 融点(°C) Ar+ (φ−CH,0)−4φ (CL−2φ−CI+、0)−4φ− (C1−3φ−CH2O)−4φ− (C1−4φ−C1hO)−4φ− (ジC1−2,4φ−CH20)−4φ−(ジC1−2
,6φ−CH,0)−4φ−(ジC1−3,4φ−Ct
hOL4φ−φ−4φ− (C1l+−4φ−CI!0)−4φ (C113−3φ−CIl!0)−4φ(CH,−2φ
−c++zo)−4φ−(C1130−4φ−CH20
)−4φ(CH,O−3φ−CH,0)−4φ−(F−
4φ−CH,0))−4φ (NO□−4φ−C1,0)L4φ (I−2φ−CLOL4φ− 衷 融点(°C) 1旌±6 : 5− (4−ベンジルオキシフェニル)
3−(2−シアノエチル) 3 H−1,3,4=オキ
サジアゾール2−オン((Ik);コードナンバー:5
4〕 [:1−(4−ベンジルオキシベンゾイル)2−(2−
シアノエチル)ヒドラジン (V) 1−プロパツール200成中100mmolの(4−ベ
ンジルオキシベンゾイル)ヒドラジン溶液に100n+
mol のアクリロニトリルを加え、混合物を24時間
還流加熱する。それから50mmolのアクリロニトリ
ルを加え、還流冷却器をつけて24時間加熱を続ける。
冷却後、生成物を濾過し、水−エタノール混液中で再結
晶する。予想生成物が26g(収率=88%)得られた
。
晶する。予想生成物が26g(収率=88%)得られた
。
・融点= 136 ”C
= IR(KBr) vcm−’ : 3290.3
220.2240.1670− NMR(DMSOd6
) δppm: 2.75 (t、21り ;3.2
5(t、2H); 5.15 (s、2)1) ;
7−7.8 (2d、411) ;7.25−7.6
(n、711) 星り段l:5−(4−ベンジルオキシフェニル)3−(
2−シアノエチル) 3 H−1,3,4−オキサダイ
アゾール2−オン(Ik)ジオキサン100rIdl中
に前段階で製造した化合物10mmolをとかした溶液
に、10%ホスゲントルエン溶液20−を0°Cで1滴
づつ加える。その後混合物を2時間振とうする。濃縮し
、エタノール中で再結晶した後、予想の生成物が得られ
る。
220.2240.1670− NMR(DMSOd6
) δppm: 2.75 (t、21り ;3.2
5(t、2H); 5.15 (s、2)1) ;
7−7.8 (2d、411) ;7.25−7.6
(n、711) 星り段l:5−(4−ベンジルオキシフェニル)3−(
2−シアノエチル) 3 H−1,3,4−オキサダイ
アゾール2−オン(Ik)ジオキサン100rIdl中
に前段階で製造した化合物10mmolをとかした溶液
に、10%ホスゲントルエン溶液20−を0°Cで1滴
づつ加える。その後混合物を2時間振とうする。濃縮し
、エタノール中で再結晶した後、予想の生成物が得られ
る。
収率は77%である。
・融点=155°C
−IR(KBr) vcm−’ : 2250.17
65.1610・NMR(DMSOd6) δppm
: 3 (t、211) ;4 (t、2H) ;5.
2 (s、2H) ; 7−8 (n+、9H)IE
ILI: 5− (4−ベンジルオキシフェニル)3−
(2−シアノエチル) 3 H−1,3゜4−オキサジ
アゾール2−チオン ((II);コードナンバー二55〕 実施例6の第1段階で得られた化合物10mmolを無
水クロロホルム100dに溶かした溶液に、10nmo
lのチオフォスゲンを加える。得られた混合物を1時間
還流加熱し、i! IW−L、シリカカラムでクロマト
グラフィー(溶出液i CHICl、)にかけた後、予
想の生成物が85%の収率で得られる(再結晶溶媒:エ
タノール)。
65.1610・NMR(DMSOd6) δppm
: 3 (t、211) ;4 (t、2H) ;5.
2 (s、2H) ; 7−8 (n+、9H)IE
ILI: 5− (4−ベンジルオキシフェニル)3−
(2−シアノエチル) 3 H−1,3゜4−オキサジ
アゾール2−チオン ((II);コードナンバー二55〕 実施例6の第1段階で得られた化合物10mmolを無
水クロロホルム100dに溶かした溶液に、10nmo
lのチオフォスゲンを加える。得られた混合物を1時間
還流加熱し、i! IW−L、シリカカラムでクロマト
グラフィー(溶出液i CHICl、)にかけた後、予
想の生成物が85%の収率で得られる(再結晶溶媒:エ
タノール)。
・融点ミ117°C
・IR(KBr) シc+a−’ : 2250.1
610・NMR(DMSOd6) δpp+Il:
3.15 (t、2H) ;4.4(t、2H)
; 5.25 (t、211) ; 7.2−
8.15 (m、9H)lklL: 5− (4−ベ
ンジルオキシフェニル)−3−(2−シアノエチル)
3 H−1,3,4=チアジアゾール2−、オン((1
m);コードナンバー=56〕 第11111− (4−ベンジルオキシチオベンゾイル
)2− (2−シアノエチル)ヒドラジン(V) 無水THF50m中硫化炭素25−の溶液を4−ベンジ
ルオキシフェニル マグネシウム プロシト(無水↑)
IF150d中200m5+olの4−ベンジルオキシ
ブロモベンゼンおよび6gマグネシウムからつくられる
)の冷溶液に1滴づつ加える。
610・NMR(DMSOd6) δpp+Il:
3.15 (t、2H) ;4.4(t、2H)
; 5.25 (t、211) ; 7.2−
8.15 (m、9H)lklL: 5− (4−ベ
ンジルオキシフェニル)−3−(2−シアノエチル)
3 H−1,3,4=チアジアゾール2−、オン((1
m);コードナンバー=56〕 第11111− (4−ベンジルオキシチオベンゾイル
)2− (2−シアノエチル)ヒドラジン(V) 無水THF50m中硫化炭素25−の溶液を4−ベンジ
ルオキシフェニル マグネシウム プロシト(無水↑)
IF150d中200m5+olの4−ベンジルオキシ
ブロモベンゼンおよび6gマグネシウムからつくられる
)の冷溶液に1滴づつ加える。
混合物を室温で122時間振うする。水250d中に1
50gクラッシュドアイス、25gモノクロル酢酸およ
び38g炭酸ナトリウムを溶かした溶液を加えた後、混
合物を25゛Cで1週間振とうし続ける。生成した白色
沈澱を濾過により分離する。水相を硫酸で酸性にし、エ
ーテルで抽出する。
50gクラッシュドアイス、25gモノクロル酢酸およ
び38g炭酸ナトリウムを溶かした溶液を加えた後、混
合物を25゛Cで1週間振とうし続ける。生成した白色
沈澱を濾過により分離する。水相を硫酸で酸性にし、エ
ーテルで抽出する。
有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、amする。ジチオ(
4−ベンジルオキシベンゾイル)オキシ酢酸が、ベンゼ
ン/シクロヘキサン混液中で再結晶後に得られる。
4−ベンジルオキシベンゾイル)オキシ酢酸が、ベンゼ
ン/シクロヘキサン混液中で再結晶後に得られる。
・収量=52%
iR(vcm−’) : 2900.1680この
酸(50mmof)を4%1lla011溶液(100
d)および50mエタノールに溶かす。それから20d
工タノール中75mmolの(2−シアノエチル)ヒド
ラジン溶液を加える。混合物を60−80℃で15分間
加熱し、0℃に冷やし、6N+1(CIで酸性にする。
酸(50mmof)を4%1lla011溶液(100
d)および50mエタノールに溶かす。それから20d
工タノール中75mmolの(2−シアノエチル)ヒド
ラジン溶液を加える。混合物を60−80℃で15分間
加熱し、0℃に冷やし、6N+1(CIで酸性にする。
濾過し、ヒドロアルコール溶液中で精製後、予想の生成
物が得られる。収率−38%。
物が得られる。収率−38%。
・融点−135℃
−IR(KBr)cm−’ : 3260.3205
.3140.2250・NMR(DMSOd6) δ
ppm: 2.75 (t、21() ; 3.25
(t、2H) ; 5.15 (s、21+) ; 6
.85 (s、IH) ;7.05−7.75 (2d
、4H) ;7.25−7.55 (m、6fl)
; 12(s、IH) 畢1段■:5 (4−ベンジルオキシフェニル)3−
(2−シアノエチル) 3 H−1,3,4−チアジア
ゾール2−オン(1m) 無水ジオキサン30d中前段階で得た化合物5mn+o
l の溶液に、10%のホスゲンのトルエン溶液7.5
mlを0°Cで1滴づつ加える。30分後、混合物を
濃縮する。■−ブタノール中で再結晶後、予想の化合物
が収率59%で得られる。
.3140.2250・NMR(DMSOd6) δ
ppm: 2.75 (t、21() ; 3.25
(t、2H) ; 5.15 (s、21+) ; 6
.85 (s、IH) ;7.05−7.75 (2d
、4H) ;7.25−7.55 (m、6fl)
; 12(s、IH) 畢1段■:5 (4−ベンジルオキシフェニル)3−
(2−シアノエチル) 3 H−1,3,4−チアジア
ゾール2−オン(1m) 無水ジオキサン30d中前段階で得た化合物5mn+o
l の溶液に、10%のホスゲンのトルエン溶液7.5
mlを0°Cで1滴づつ加える。30分後、混合物を
濃縮する。■−ブタノール中で再結晶後、予想の化合物
が収率59%で得られる。
・融点=140°C
・IR(KBr) シcm−’ : 2250. 1
650. 1600= NMR(DMSOd6) δp
pm: 3 (t、2t+) ; 4.15(t、
211) ; 5.15 (s、211) ; 7
.15および7.65(2d、411) ;7.25
−7.55 (m、5H)n: 5− (4−ベンジル
オキシフェニル)3−(2−シアノエチル) 3 H−
1,3,4チアジアゾール2−千オン((I n);コ
ードナンバー:57〕 無水ジオキサン30dに実施例8の第一段階で得られた
化合物5mmol を溶かした溶液に、チオホスゲン6
mmolを約0 ”Cで攪拌しながら1滴づつ加える。
650. 1600= NMR(DMSOd6) δp
pm: 3 (t、2t+) ; 4.15(t、
211) ; 5.15 (s、211) ; 7
.15および7.65(2d、411) ;7.25
−7.55 (m、5H)n: 5− (4−ベンジル
オキシフェニル)3−(2−シアノエチル) 3 H−
1,3,4チアジアゾール2−千オン((I n);コ
ードナンバー:57〕 無水ジオキサン30dに実施例8の第一段階で得られた
化合物5mmol を溶かした溶液に、チオホスゲン6
mmolを約0 ”Cで攪拌しながら1滴づつ加える。
30分後、溶媒を蒸発し、残った生成物を酢酸エチル/
石油エーテル混液中で結晶化させる。予想の生成物が収
率51%で得られる。
石油エーテル混液中で結晶化させる。予想の生成物が収
率51%で得られる。
・融点−138℃
・JR(KBr) J/C111−’ ? 2240
. 1605・NMR(DMSOd6) δppH:
3.15 (t、211) ; 4.55(t、2
H) ; 5.2 (s、211) ; 7.2およ
び7.75(2d、4tl) ; 7.3−7.5
5 (m、511)構造式(1)の誘導体、その製薬
学的に容認できる塩類、並びに5−フェニル2−テトラ
ゾールブチロニトリルおよび5−フェニル2−テトラゾ
ールブチロニトリルを実験用動物で試験し、薬物学的活
性、特にB型−モノアミンオキシダーゼ(M^0−B)
を選択的に阻害する活性が証明された。
. 1605・NMR(DMSOd6) δppH:
3.15 (t、211) ; 4.55(t、2
H) ; 5.2 (s、211) ; 7.2およ
び7.75(2d、4tl) ; 7.3−7.5
5 (m、511)構造式(1)の誘導体、その製薬
学的に容認できる塩類、並びに5−フェニル2−テトラ
ゾールブチロニトリルおよび5−フェニル2−テトラゾ
ールブチロニトリルを実験用動物で試験し、薬物学的活
性、特にB型−モノアミンオキシダーゼ(M^0−B)
を選択的に阻害する活性が証明された。
これら化合物のモノアミンオキシダーゼ阻害活性はMA
Oのin vrtro測定によって明らかにされた。M
AO活性の定量的測定は、酵素源として、ラット脳のミ
ドコンドリヤ懸濁液を用いることによって行われた。標
準測定法は、酵素を20分間、阻害物質の不在下で、そ
の後阻害物質の存在下で予備的インキュベーションをす
ることにある。活性の測定にはMAO−AおよびMAO
−8の基質としてそれぞれセロトニン(5−HT)およ
びフェニルエチルアミン(PEA )を使用し、反応時
間は5HTでは40分間、PEAでは10分間である。
Oのin vrtro測定によって明らかにされた。M
AO活性の定量的測定は、酵素源として、ラット脳のミ
ドコンドリヤ懸濁液を用いることによって行われた。標
準測定法は、酵素を20分間、阻害物質の不在下で、そ
の後阻害物質の存在下で予備的インキュベーションをす
ることにある。活性の測定にはMAO−AおよびMAO
−8の基質としてそれぞれセロトニン(5−HT)およ
びフェニルエチルアミン(PEA )を使用し、反応時
間は5HTでは40分間、PEAでは10分間である。
利用した操作法は、ペイカー(P、C,Baker)の
プロトコールの方法である(Dev、Biol、 14
巻、267ページ(1966) 。
プロトコールの方法である(Dev、Biol、 14
巻、267ページ(1966) 。
成るナンバーの誘導体(I)で得られた、CI、。
(50%阻害濃度)であられされた結果を■表および■
表に示す。
表に示す。
■
表
4表
(モノアミンオキシダーゼの1n
vitro阻害)
モノアミンオキシダーゼのin vitro阻害nd:
測定できず;阻害が小さ過ぎる。
測定できず;阻害が小さ過ぎる。
本発明の誘導体の毒性に関して述べるならば、コードナ
ンバー1.7.17または19の化合物を1500mg
/kgまでの量、マウスに経口投与した後、24時間は
毒性は全く認められなかったことが実施例によってわか
る。
ンバー1.7.17または19の化合物を1500mg
/kgまでの量、マウスに経口投与した後、24時間は
毒性は全く認められなかったことが実施例によってわか
る。
そこで誘導体(I)、その製薬学的に容認できる塩類、
並びに5−フェニル2−テトラゾールブチロニトリルお
よび5−フェニル2−テトラゾールバレロニトリルは門
へ〇−B阻害薬物の製造に用いられる。これらの薬物は
治療薬として、特に病的老化に関する神経学的障害、意
識障害、気分、精神分裂病、精神衰弱または、老化によ
る精神鈍化、成る型のうつ病およびパーキンソン病の治
療に用いられる。
並びに5−フェニル2−テトラゾールブチロニトリルお
よび5−フェニル2−テトラゾールバレロニトリルは門
へ〇−B阻害薬物の製造に用いられる。これらの薬物は
治療薬として、特に病的老化に関する神経学的障害、意
識障害、気分、精神分裂病、精神衰弱または、老化によ
る精神鈍化、成る型のうつ病およびパーキンソン病の治
療に用いられる。
これらの薬物は、考えられる技術においてよく知られた
異なる薬剤型で、特に、経口、非経口、または直腸投与
のために処方される組成物の形で、大または温血動物に
与えられる。
異なる薬剤型で、特に、経口、非経口、または直腸投与
のために処方される組成物の形で、大または温血動物に
与えられる。
経口投与のためには、上記組成物は、たとえば結合剤、
装入剤(charges)、滑剤、崩壊剤のような公知
のキャリヤおよび補助剤を用いる一般的方法によってつ
くられる錠剤、丸薬またはカプセルの型である;それら
は溶液、シロップまたは懸濁液の型でもよい。
装入剤(charges)、滑剤、崩壊剤のような公知
のキャリヤおよび補助剤を用いる一般的方法によってつ
くられる錠剤、丸薬またはカプセルの型である;それら
は溶液、シロップまたは懸濁液の型でもよい。
非経口投与のためには、発明の組成物は非経口的に容認
される液体(油性または水性)の賦形剤を含む注射溶液
、−懸濁液または乳液の形である。
される液体(油性または水性)の賦形剤を含む注射溶液
、−懸濁液または乳液の形である。
直腸投与のためには、組成物は生薬用の一船基剤を含む
生薬の形である。
生薬の形である。
活性物質、すなわち誘導体(I)、その製薬学的に容認
できる塩類、並びに5−フェニル−2テトラゾールブチ
ロニトリルおよび5−フェニル2−テトラゾールバレロ
ニトリルの治療存効量は、より詳細に述べるならば、投
与法、患者の体重および使用する有効物質の治療力に依
存する。
できる塩類、並びに5−フェニル−2テトラゾールブチ
ロニトリルおよび5−フェニル2−テトラゾールバレロ
ニトリルの治療存効量は、より詳細に述べるならば、投
与法、患者の体重および使用する有効物質の治療力に依
存する。
概して、経口投与量は600■有効物質/日(1回かそ
れ以上に分服)に達する;非経口的には100■有効物
質/日(1日に1回またはそれ以上の注射)に達する。
れ以上に分服)に達する;非経口的には100■有効物
質/日(1日に1回またはそれ以上の注射)に達する。
直腸投与の場合は、300■有効物f/日に達する(1
箇またはそれ以上の生薬)。
箇またはそれ以上の生薬)。
Claims (9)
- (1)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) をもつ誘導体であって、 鎖▲数式、化学式、表等があります▼が 1)構造 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ をもつ鎖であって、ここで、Aが a)ビニル基、或いはZ_1がCN、メトキシ基または
エトキシ基をあらわす(CH_2)_n−Z_1基で、
nは1ないし6の整数で、この場合ArはAr_1とな
り、それは・フェニル核 ・1または2箇のハロゲン原子またはNO_2、メチル
基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基に
よって、または構造式: ▲数式、化学式、表等があります▼ をもち、ここでR_1は水素原子、1または2箇のハロ
ゲン原子またはCN、NO_2、NH_2、CF_3、
C_1−C_4アルキル基、C_1−C_4アルコキシ
基またはC_2−C_4アシルアミノ基であるベンジル
オキシ基によって置換されたフェニル核;または・複素
環式核 をあらわし;或いはAが b)構造式(CH_2)_m−Z_2の群であって、こ
こでZ_2はOH基、ハロゲン原子、NH_2、1〜2
箇のC_1−C_4アルキル基によって置換されたNH
_2基、C_2−C_4アシルアミノ基、またはフタル
イミド基をあらわし、mは2ないし6の整数で、この場
合ArはAr_2となり、それは ・C_1−C_4アルコキシ基か、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のベンジルオキシ基(ここでR_1は上記と同じ意味を
もつ)によって置換されたフェニル核、または ・複素環式核 をあらわし; 2)または鎖構造 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼or▲数式、化学式
、表等があります▼ をあらわし、ここでAは2−シアノエチル基で、この場
合ArはAr_3となり、それはC_1−C_4アルキ
ル基、C_1−C_4アルコキシ基、フェニル基または
構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつベンジルオキシ基(ここで、R_1は上記と同じ
意味をもつ)によって置換されたフェニル核であるもの
、ならびに塩になり得る基を有する誘導体( I )の酸
付加塩、但し5−フェニル2−テトラゾールブチロニト
リルおよび5−フェニル2−テトラゾールヴァレロニト
リルは除外する、である誘導体。 - (2)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ を有し、ここでZ_1=CN、n=1または2、Z_2
=OH、m=2ないし6の整数、Arはパラ位がベンジ
ルオキシ基によって置換されたフェニル核をあらわし、
そのフェニル核は1または2箇のハロゲン原子またはC
_1−C_4アルキル基またはC_1−C_4のアルコ
キシ基によって置換されている請求項1に記載の誘導体
。 - (3)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ を有し、ここでArはパラ位がベンジルオキシ基によっ
て置換されたフェニル基である請求項1に記載の誘導体
。 - (4)(a)構造式 X−(CH_2)_n−Z_1(IIa) をもち、ここでn=1ないし6の整数、Z_1=CN、
メトキシ基またはエトキシ基で、Xはたとえばハロゲン
原子またはメシロキシ基またはトシロキシ基のような離
れ易い基をあらわす化合物を、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IIIa) をもち、ここでAr_1が構造式( I )の場合と同じ
意味をもつ化合物と、強塩基の存在下でそれぞれ縮合さ
せ、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I a)or▲数
式、化学式、表等があります▼( I b) をもち、ここでAr_1は構造式( I )の場合と同じ
意味をもち、(CH_2)_n−Z_1は構造式(IIa
)の場合と同じ意味をもつ化合物を形成し; (b)構造式 X−(CH_2)_m−Z_2_0(IIb)を有し、こ
こでmは2ないし6の整数でZ_2_0はOH、ハロゲ
ン、2箇のC_1−C_4アルキル基で置換されたNH
_2、C_2−C_4アシルアミノ基またはフタルイミ
ドをあらわし、Xは構造式(IIa)の場合と同じ意味を
もつ化合物を、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IIIb) をもち、ここでAr_2は構造式( I )の場合と同じ
意味をもつ化合物とそれぞれ縮合させて、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I c)or▲数
式、化学式、表等があります▼( I d) をもち、ここでAr_2は構造式( I )の場合と同じ
意味をもち、(CH_2)_m−Z_2_0は上記構造
式(IIb)の場合と同じ意味をもつ化合物を形成し; (c)構造式 Ar_1−CO−NH−(CH_2)_n−CN(IV)
をもち、ここでAr_1およびnは構造式( I )の場
合と同じ意味をもつ化合物にそれぞれPCl_5を、そ
の後にアジ化水素酸を作用させて、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ′b) を有し、ここでAr_1およびnは構造式( I )の場
合と同じ意味をもつ化合物を形成し、 (d)ヒドラジンまたはヒドラジン塩を、構造式▲数式
、化学式、表等があります▼or▲数式、化学式、表等
があります▼ をもち、ここでmは2ないし6の整数で、Z_2_1は
たとえばフタルイミドのようなイミド基で、Ar_2は
構造式( I )の場合と同じ意味をもつ化合物に作用さ
せて、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I e)or▲数
式、化学式、表等があります▼( I f) をもち、ここでmは2ないし6の整数で、Ar_2は構
造式( I )の場合と同じ意味をもつ化合物を形成し; (e)構造式( I e)または( I f)の化合物にC_
1−C_4アルキルハライドを縮合させて、構造式▲数
式、化学式、表等があります▼( I g)or▲数式、
化学式、表等があります▼( I h) を有し、ここでmは2ないし6の整数で、Z_2_2は
C_1−C_4アルキル基で置換されたNH_2である
化合物を形成し; (f)アンモニアのような塩基を、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼or▲数式、化学式
、表等があります▼ を有し、ここでHalはハロゲン原子でAr_1は構造
式( I )の場合と同じ意味を有する化合物に作用させ
て、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I i)or▲数
式、化学式、表等があります▼( I j) を有し、ここでAr_1は前は同じ意味をもつ化合物を
形成し、或いは (g)構造式 Ar_3−CT−NH−NH−(CH_2)_2−CN
(V)を有し、ここでAr_3は構造式( I )と同じ
意味をもち、Tは酸素−または硫黄原子である化合物を
ホスゲンまたはチオホスゲンと縮合させて、構造式▲数
式、化学式、表等があります▼( I k)、▲数式、化
学式、表等があります▼( I l) ▲数式、化学式、表等があります▼( I m)or▲数
式、化学式、表等があります▼( I n) を有する化合物を形成すること、 から成る請求項1に記載の構造式( I )の誘導体の製
法。 - (5)請求項1に記載の構造式( I )の誘導体、製薬
学的に容認できる前記誘導体の塩、5−フェニル−2−
テトラゾールブチロニトリルまたは5−フェニル−2−
テトラゾールバレロニトリルと、製薬学的に容認できる
キャリヤまたは賦形薬とを含んで成ることを特徴とする
薬物組成物。 - (6)B型モノアミンオキシダーゼ阻害薬物を製造する
ために請求項1に記載の構造式( I )の誘導体、5−
フェニル2−テトラゾールブチロニトリルまたは5−フ
ェニル2−テトラゾールバレロニトリルの使用。 - (7)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IIIa) を有し、ここでAr_1が ・フェニル核 ・1または2箇のハロゲン原子またはNO_2、メチル
、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルによって、ま
たは構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有しここでR_1が水素原子、1または2箇のハロゲ
ン原子またはCN、NO_2、NH_2、CF_3、C
_1−C_4アルキル、C_1−C_4アルコキシまた
はC_2−C_4アシルアミノであるベンジルオキシ基
によって置換されたフェニル核、または ・複素環式核 である化合物。 - (8)構造式 Ar_1−CN(VIa) を有し、ここでArがベンジルオキシ基によって置換さ
れたフェニル核であり、そのベンジルオキシ基は場合に
よっては1または2箇のハロゲン原子またはCN、NO
_2、NH_2、CF_3、C_1−C_4アルキル基
、C_1−C_4アルコキシ基またはアシルアミノ基に
よって置換されている化合物。 - (9)構造式 Ar_3−CT−NH−NH−(CH_2)_2−CN
(V)を有し、ここでTが酸素、または硫黄原子で、A
r_3がC_1−C_4アルキル基、C_1−C_4ア
ルコキシ基、フェニル基またはベンジルオキシ基によっ
て置換されたフェニル核をあらわし、上記ベンジルオキ
シ基のフェニル核は場合によっては1または2箇のハロ
ゲン原子またはCN、NO_2、NH_2、CF_3、
C_1−C_4アルキル基、C_1−C_4アルコキシ
基またはC_2−C_4アシルアミノ基によって置換さ
れている化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8807114A FR2631827B1 (fr) | 1988-05-27 | 1988-05-27 | Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR8807114 | 1988-05-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0256471A true JPH0256471A (ja) | 1990-02-26 |
Family
ID=9366699
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1134443A Pending JPH0256471A (ja) | 1988-05-27 | 1989-05-26 | 新規な(ヘテロ)アリル置換ジアゾール誘導体、その製造方法および治療への適用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5100910A (ja) |
EP (1) | EP0348257A3 (ja) |
JP (1) | JPH0256471A (ja) |
FR (1) | FR2631827B1 (ja) |
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JP2013507438A (ja) * | 2009-10-13 | 2013-03-04 | ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション | 尿酸を減少させる3−置換化合物 |
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FR2655044B1 (fr) * | 1989-11-24 | 1995-03-03 | Delalande Sa | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl tetrazole et oxadiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
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FR2712886B1 (fr) * | 1993-11-26 | 1996-01-05 | Synthelabo | Dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
FR2715155B1 (fr) * | 1994-01-19 | 1996-07-26 | Mayoly Spindler | Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation. |
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JP5431457B2 (ja) * | 2008-04-30 | 2014-03-05 | ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション | 尿酸を減少させるテトラゾール化合物 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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