JPH02501574A - 増殖過剰性皮膚疾患処置用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 増殖過剰性皮膚疾患 処置用組成物 本発明は下記に定める式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの特定のアザナフタリン類を、哺 乳動物の増殖過剰性皮膚疾患の処置に有用な薬剤組成物の調製に使用することに 関する。

式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は既知の化合物である。すなわち化合物Ｉａお よびそれらの製法は発行された欧州特許出願第８４１１４９７４．３号；公開第 ０１４４９９８号明細書に示されている。

化合物Ｉｂおよびそれらの製法は国際特許Ｕ、８．８１３１０１５１８号；公開 ＷＯ３７１００７５２号明細書に示されている。化合物Ｉｃおよびそれらの製法 は公開された欧州特許出願第８４１０５９２３．１号：公開第０１２７１３５号 明細書に示されている。すべての化合物が抗アレルギー、抗炎症および／または 細胞保護作用をもつことが知られている。

本発明者らは意外にも、これらの化合物が増殖過剰性皮膚疾患の処置にも有用で あることを見出した。ここで用いるこの語は、その症状に落屑、斑、または丘疹 状病変として現われる皮膚細胞産生の促進が含まれるいずれかの症状を意味する 。増殖過剰性皮膚疾患の例には乾せん、湿疹、ふけなどが含まれる。

本発明に用いられる化合物は構造式Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃのアザナフタリン類 またはそれらの溶媒和物：Ｒ ３ａ 〔式中、 環員子ａ、　ｂ、ｃおよびｄのうち２個はＣＨまたはＮであり、残り２個の員子 はＣＨを表わし； Ｙ　およびＺ　は互いに独立にＯまたはＳを表わし；ａ　ａ Ｒ３ は１〜６個の炭素原子を含むアルキルを表わす）または水酸基を表わし、ただし １個の炭素原子には１個の水酸基のみが結合２〜７個の炭素原子を含むカルボン 酸のアシル、１〜６個の炭素原子を含むアルキルスルホニル、２〜７個の炭素原 子を含むカルボアルコキシ、ＣＯＮＨ２、フェニルまたはピリジルであり、これ らのうち後二者は３個までの置換基Ｑ、により置換されていてもよく、その際各 Ｑ　は互いに独立に水酸基、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、ニ トロ、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、３ 〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル オキシ、３〜６個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、Ｓ　（０）　−Ｒ９（ｎ ａは後記に定めｎａ　ａ 炭素原子を含むアルキレンであり、Ｒ１０は上記に定めたとおりである）または ＮＨＣＯＲ（Ｒ１１は水素原子、１〜６ａ　ａ 個の炭素原子を含むアルキル、１〜６個の炭素原子を含むアル素原子、または１ 〜６個の炭素原子を含むアルキルである）である）であり： Ｒ５およびＲ６は同一でも異なってもよく、水素原子、ａ　ａ １〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、ニトロ、１〜６個の炭素原子を 含むアルコキシ、トリフルオルメチル、１〜６個の炭素原子を含むアルキルチオ 、またはシアノであり；ｎａは０．　１または２であり； ｒａは０．１または２であり； ｑａは１〜５の整数であり；そして Ａ　はフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、２−９３−もしくは４− ピリジル、２−．４−．５−もしくは６−ピリミジル、２−もしくは３−ピラジ ニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チェニル、２−２４−もしく は５−イミダゾリル、２−．４−もしくは５−チアゾリル、または２−２４−も しくは５−オキサシリルであり、これらはいずれも上記に定めた３個までの置換 基Ｑ　により置換されていてもよい〕　；ＷおよびＸは同一でも異なってもよく 、互いに独立に−ＣＨ−または−Ｎ＝を表わし； Ｚ　およびｚ２は同一かまたは異なり、互いに独立にＯまたはＳを表わし； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なり、互いに独立にＨ，１ 〜１２個の炭素原子を含むアルキル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３ 〜８個の炭素原子を含むアルキニル、そのアルコキシ部分に１〜６個の炭素原子 を含み、アルキル部分に２〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２〜８ 個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を含むシクロアル キル、そのアシルオキシ部分に１〜６個の炭素原子を含み、アルキル部分に２〜 ８個の炭素原子を含は１〜６個の炭素原子を含むアルキレン基を表わし、Ｒｏは 水素原子、または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表わす）よりなる群か ら選ばれ、ただしＲ１，Ｒ２またはＲ３においてヒドロキシアルキル基のＯＨ， およびアシルオキシアルキル基のアシルオキシは、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が結合 している窒素原子に結合している炭素原子に結合しておらず、かつＲ１゜Ｒ２お よび／またはＲ３がアルケニルまたはアルキニルである場合、Ｒ１，Ｒ２および Ｒ３が結合している窒素原子と炭素−炭素二重結合または三重結合との間に少な くとも１個の炭素−炭素一重結合があり； さらにＲ１，Ｒ２またはＲ３のうち１個はアリール基または芳香族複素環残基で あってもよく、それらはいずれも後記に定める１〜３個の置換基Ｙにより置換さ れていてもよく；さらにＲ１，Ｒ２およびＲ３のうち２個が互いに連結して、２ 〜８個の炭素原子を含む環を表わしていてもよく、数理は−ｏ−、−ｓ−および ／または−ＮＲ’−の異種原子基（Ｒ’は前記に定めたものである）を含んでい てもよく、および／または炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、かつ数理は さらに１〜３個の置換基Ｒ７により置換されていてもよく、該置換基は同一でも 異なっていてもよく、互いに独立にＯＨ（ただしＯＨは既に異種原子に結合して いる炭素原子上にはない）、１〜６個の炭素原子を含むアシルオキシ、１〜８個 の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、そのアルコキシ部分およびアルキル部分 それぞれに１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、１〜６個の炭素原子 を含むアルキル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個の炭素原子を 含むアルキニルから選ばれ、またはいずれか２個の置換基Ｒ７が合計４〜８個の 炭素原子を含む炭化水素環を表わしていてもよく；そしてさらに、Ｒ１，Ｒ２お よびＲ３の３個すべてがそれらの結合している窒素原子と共に互いに連結して多 環式環を表わしていてもよく、該多環式環は前記に定めた１〜３個の置換基Ｒ７ により置換されていてもよく： ｍは０〜３の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； Ｑはアリールまたは芳香族複素環残基を表わし、これらは後記に定める１〜３個 の置換基Ｙにより置換されていてもよく；そして 各Ｙ置換基は互いに独立に水酸基、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲ ン、ＮＯ２，１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、トリフルオルメチル、シア ノ、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜６個の炭素原子を含むアル ケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、１〜６個の炭素原 子を含むヒドロキシアルキル、−３（０）−Ｒ８（Ｒ８は１〜６個の炭素原子を 含むアルキルを表わし、ｎは前記に定めたとおりである）、づ０２ＮＨ２゜−Ｃ ｏ−Ｒ９（Ｒ９はＯＨ，−ＮＨ−Ｒ８または一〇−Ｒ８を表わし、ＲはｆＦｊ＆ ２１こ定めたとおりである）、−０−Ｂ−ＣＯＲ９（Ｂは１〜４個の炭素原子を 含むアルキレン基を表わし、Ｒ９は前記に定めたとおりである）　、−ＮＨ２， −ＮＨＣＨＯ。

−ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ９（Ｒ９は前記に定めたとおりであるが、ただしこれは水酸基 でない）　、−ＮＨ−ＣＯＣＦ３゜−ＮＨ−３ｏ　Ｒ８（Ｒ８は前記に定めたと おりである）、およびＮＨ３０２ＣＦ３よりなる群から選ばれる〕またはそれら の薬剤学的に受容できる塩類、溶媒和物、もしくはエステルを薬剤学的に受容で きるキャリヤーと組合わせたちの；〔式中、Ａ　は Ｒ−Ｒ８は同一でも異なってもよく、水素原子、またＣＣ は１〜６個の炭素原子を含むアルキルであり、または２個の隣接するＲ　−Ｒ８ 置換基が連結してさらに炭素−炭素結合ＣＣ を形成していてもよく： ｒｃおよびｍｃは同一でも異なってもよく、０または１であり； Ｑ　と表示された環はさらに２個までの二重結合を含んでいでもよく： ｎｃは０，１または２であり； 基、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、ニトロ、１〜６個の炭素原 子を含むアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、３〜７個の炭素原子を含む シクロアルキル、３〜６個の炭素原子を含むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素 原子を含むアルキニルオキシ、Ｓ　（０）　−Ｒ１１（ｐｃは０゜ｐＣＣ ルである）、ＮＨ３０Ｒ１１（Ｒ”　は上記に定めたもので２ｃ　ｃ 基、または１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである）またはＮＨＲ１５（Ｒ １５は水素原子、または１〜６個の炭素原子Ｃ を含むアルキルである）である）、またはフェノキシ（ベンゼン環は他の置換基 Ｗ　およびＸ　のいずれにより置換されてＣｅ いてもよい）であり； ＹｏおよびＺ。は同一でも異なってもよく、ＣＨまたはＮであり： ｖｏはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、２−９３−もしくは４− ピリジル、２−２３−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−チェニル、 ２−もしくは３−フリル、または２−２４−もしくは５−チアゾリルであり、こ れらはいずれも前記に定めたＷ。およびＸｃにより置換されていてもよく；そし て ＲおよびＲ１０は互いに独立に水素原子、１〜６個の炭Ｃ 素原子を含むアルキルである〕である。

式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は溶媒和しない形、および溶媒和した形−水和 した形を含む−で存在しうる。一般に薬剤学的に受容できる溶剤、たとえば水、 エタノールなどと溶媒和した形のものは、本発明の目的にとって溶媒和していな い形のものと均等である。

本発明の特定の化合物は異性体の形で存在しうる。本発明は純粋な形および混合 物−ラセミ混合物を含む一双方のこの種の異性体すべてを包含する。

式Ｉａの化合物のうち好ましい一群の化合物は、Ｙ　およびＺ　が双方とも酸素 原子であるものである。

好ましくはａ、　ｂおよびＣはＣＨを表わし、ｄはＣＨまたはＮである。さらに 好ましい観点はｒａがゼロであるもの、すしくはＣＨまたはＯであり、Ｒ５およ びＲ６は双方とも２　ａ　ａ 水素原子である。

特に好ましいものは構造式ＩＩａの化合物である。

式中、ｄはＣＨまたはＮであり、ｑａは２，３または４であり、Ａ、、Ｖ、、Ｒ ａおよびＲ，／　は先に定めたものである。

本明細書および請求の範囲において用いられる下記の語は、特に指示しない限り 下記に定めるものである。

ハロゲン−フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる；アルキルおよびアルコキ シ−１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖炭素鎖からなる； アルケニルオキシ−３〜６個の炭素原子を含み、炭素−炭素二重結合を含む直鎖 および分枝鎖炭素鎖からなる；ならびにアルキニルオキシ−３〜６個の炭素原子 を含み、炭素−炭素三重結合を含む直鎖および分枝鎖炭素鎖からなる。

Ｒ基は互いに独立に変化しうる。たとえばｒａまたはｑａが２である場合、下記 の様式の置換（置換基Ｒ８を表わすために水素原子およびＣＨａを用いる）が考 慮される。すなわち−Ｃ（ＣＨ”）　ＣＨ−、−ＣＨＣ（ＣＨ３）２−。

−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−。

−（Ｃ（ＣＨ’）Ｈ）　２−など。さらにｒａまたはｑａが２である場合、−Ｃ （ＣＨ３）　２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）＋。

−ＣＨ（ＣＨ）ＣＢ　（０２Ｈ５）などの置換基も考慮される。

安定性の問題のためＲおよびＲ，／基については制限かあることは当業者には自 明である。１つの制限は、いずれのＲ３も環窒素原子に対しα位の炭素原子に結 合した水酸基ではあり得ないことである。他の制限はＲおよびＲ８′基双方が同 一炭素原子に結合した水酸基ではあり得ないことである。

ある種の化合物は異性体の形で存在しうる。本発明は純粋な形および混合物−ラ セミ混合物を含む−の形双方のこの種の異性体をすべて包含する。■、がスピロ 環の異種原子を表わす場合、本明細書の構造式１ａおよびＩＩａにおいてＶ、は 直接にスピロ炭素原子、すなわち構造式Ｉａにおいて番号３と定められる炭素原 子に結合している。

式Ｉａの好ましい化合物を要約すると下記のとおりになる。

Ｙ　およびＺ　が双方とも酸素原子であり、および／またはａ　ａ ｒａがゼロであり、および／または Ｒ５およびＲ６が双方とも水素原子であり、および／まａ　ａ たは ｑａが２．３もしくは４であり、および／またはＲおよびＲ′が互いに独立に水 素原子、メチル、エチル、ａ　ａ プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルであり、および／または Ａ　がフェニル、または１個もしくは２個の置換基Ｑ　によａ　ａ り置換されたフェニルであり、および／またはｖ　がｏ、５（ｏ）　もしくはＮ −Ｒ８、好ましくはＯでａ　ｎａ　ａ あり； 式中のａ、　ｂ、ｃ、およびｄがすべてＣＨであるか、またはｄがＮであり、ａ 、　ｂおよびＣがＣＨである。

式Ｉａの代表的化合物を下記の第１表に例示する。

第　ｌ　表 １　Ｎｃ１１フ　ェ　ニ　ル０００Ｉ２トリメｆ　Ｌ／　ン１７４−１７１１２ 　ＮＣ１１３−ヒドロキシフェニル　ＯＯＣＨ２）　リ　メ　チ　し　ン　２１ Ｂ−２２０３ＮＣ１１８−メトキシフェニル　０　００１２　ト　リ　メ　チ　 し　ン　１５９−１６０．５４ｃＩＩｃＩｌフエニル００ｃ１１２トリメチレ＞ 　１６８−１８８５ＮＣ１１８，４−ジクロルフェニル　００ＣＩ４２ト　リ　 メ　チ　し　ン　１４Ｂ−１４５，５６Ｎ０１４−クロルフェニル　０００Ｉ２ 　ト　リ　メ　チ　し　ン１６ｇ、）１７２７　Ｎ０１４−メチルフェニル　０ ０　ＣＨ２ト　リ　メ　チレン　１７７−１７８．５８　１１ｃＨ８−りＯルア ｚニルＯＯＣＨ２）　！Ｊ　／　ｆ　レン１６５−１８７９　ＮＣ１１３−クロ ルフェニル　Ｓ　００１２　ト　リ　メ　チ　し　：／　１Ｂ１１−１７０１０ 　Ｉ　Ｃ’Ｈ７エニｋ　Ｓ　ＯＣＨ１２１”リメチレン１８Ｂ−１８９，５１１ ＮｃＨ”チ″オキサ゛ノ”００）　リ　メ　チ　し　ン　１５１１−１６０アミ ノフーニル　Ｃ１１２ １３ＮＣ１＋３−７ミノフエニル０ＯＣ１１２ト　リ　メ　チＬ／　ン２００− ２０２１５ＮＣ１１フ　ェ　ニ　ル００　）リメチレン２４１°５−２４３２　 （ｌ／３水化物） １６ＮｃＨフ　ェ　ニ　ル　０　０　０　エ　チ　し　ン　２３３−２８５．６ １１ＮＣＨフ　ェ　ニ　ル０ＯＳ）リメチレン第　１　表　（続　き） １９ＮＯ１３，４−ジクロルフェニル　０　０　０　テ　トラメチレン２ＯＮＣ Ｈ８−クロルフェニル　０００　テトラメチレン　１５８．５−１８０２１ＮＣ １１４−クロルフェニル　ｏｏｏ　テトラメチレン　２２９−２３１．５（１／ ２水化物） ２２）ＩＣＨ３−メトキ’／　７　エニル　ＯＯＯｆ　トラメチＬｔ　ンｕｔ− ｔ。

２３ＮＣＩ＋４−メトキシフェニル　００　ｏ　テトラメチレン式Ｉｂに含まれ る好ましい化合物群は、ＷおよびＸのうち少なくとも一方がＮである化合物であ る。より好ましくはＷはＣＨであり、ＸはＮである。さらに、Ｚ　およびＺ２の うち少なくとも一方はＯであり、ｍおよびｎは好ましくは０である。

さらに好ましい一群の化合物は構造式ｎｂにより表わされる。

式中、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３，Ｑ、Ｚ　およびＺ２は前記に定めま たものである。好ましくはＺ　およびｚ２のうちの少なくとも一方はＯである。

さらにＱは好ましくはアリール基であり、これらは所望により１〜３個のＹ基、 好ましくは１個または２個のＹ基により置換されていてもよい。

これらの化合物は両性イオンの形である場合、生理的流体、たとえば血液、血漿 、唾液などに、ならびに一般に、これらの化合物を患者に付与するための組成物 に使用できる極性溶剤、たとえば水およびエタノールに良好な溶解性を示す。こ の特性は、これらの化合物が経口投与された場合に比較的容易に胃腸において吸 収され、従って良好な活性を示すという点で有利である。もちろん他の形の化合 物、たとえばエステルも治療活性をもつ。

プロピニルオキシ、ヒドロキシエチル、メチルチオ、メチルスルホニル、カルボ キシ、アセトキシ、Ｎ−メチルアミノカルこれらの化合物は両性イオンまたは分 子内塩である。すなわちそれらは陽および陰の双方に帯電している。しかしこれ らの化合物の薬剤学的に受容できる塩類、たとえば薬剤学的に受容できる酸付加 塩または塩基性塩も含まれる。適切な酸付加塩の例にはクロリド（塩酸から）、 メチル硫酸塩（メチル硫酸から）、硫酸塩（硫酸から）およびプロミドが含まれ る。塩基性塩はＲ１，Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１個がＨである場合に形 成される。適切な塩基性塩の例にはナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム 塩（それらの対応する水酸化物から）が含まれる。さらに両性イオン型化合物の エステルも本発明の範囲に含まれる。この種のエステルは、たとえば両性イオン 型化合物とハロゲン化アシルを溶剤、たとえば塩化メチレン、および塩基、たと えばトリエチルアミン中で反応させることにより形成しうる。

式Ｉｂの化合物は溶媒和しない形、および溶媒和した形で存在することかでき、 これには水和された形、たとえば１／２水化物も含まれる。水化物その他の溶媒 和物は、溶媒和されていない形のものを溶剤と接触させることにより形成される 。一般に、薬剤学的に受容できる溶剤、たとえば水、エタノールなどにより形成 された溶媒和された形のものは、本発明の目的にとって溶媒和されていない形の ものと均等である。

ある種の化合物は異性体および互変異性体の形で存在する可能性がある。本発明 はこの種の異性体および互変異性体−純粋な形および、ラセミ混合物を含めた混 合物の形の異性体双方−を包含する。

式Ｉｃの化合物の各群は Ｂ　が酸素原子である化合物； Ｂ　が酸素原子であり、ＡｃがＡ。′である化合物；ｎｃがゼロであり、および ／またはＹ　がＣＨである化合物であり； 式Ｉｃの代表的な各群の化合物は下記のものである。

コレラノ式中、Ｗ、Ｖ　Ｘ　Ｚ、Ｒ’　−Ｒ８Ｃ（’ｅ’ｅ　ｅ　Ｃ’ ｒｃおよびｍｃは前記に定めたものである；式２の化合物 Ｒ３およびＲ４は水素原子またはメチルである；ＣＣ 特に式１の化合物 式中、Ｗ　Ｘ、Ｚ　Ｖ　Ｒ’　〜Ｒ８ｒｅおよｅ’ｅ　ｅ’ｅ’　ｅ　ｅ’ びｍｃは前記に定めたものであり、 好ましくは ２　はＮであり、および／または ｒｃおよびｍｃは双方とも０または１であるか、またはｒｃおよびｍｃの和が１ であり、および／またはＢ　は酸素原子であり、および／または■　は式７のも のである： びＸ　は双方とも水素原子である。

弐３の化合物 式中、Ｗ　、Ｘ　およびＲ１〜Ｒ８は前記に定めたものｅｅ　ｅ　Ｃ であり、好ましくは 残りは水素原子であり、および／またはＷ　は３−クロルであり、Ｘ　は水素原 子、塩素原子もしくＣＣ はフッ素原子であるか、またはＷ。は３−メトキシであり、Ｘ　は水素原子もし くはフッ素原子であるか、またはＷｏおよびＸ　は双方とも水素原子である； 式５の化合物 Ｒ４は前記に定めたものである； 弐６の化合物 式中、Ｗ　Ｘ、Ｒ、Ｒ２Ｒ３およびＲ４はＣ’Ｃｅｅ’ｅ　ｅ 前記に定めたものであり、好ましくは Ｗ　は３−クロルであり、Ｘｃは水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子である か、またはＷ　は３−メトキシであり、Ｘ　は水素原子もしくはフッ素原子であ るか、またはＷ。およ（２，３−ｂ）（１，８３−ナフチリジン−４（２Ｈ）− オン；式Ｉｃの代表的化合物は下記のものである。

３．５−ジヒドロ−５−フェニル−フロ（３，２−ｃ）（１、８）−ナフチリジ ン−４（２Ｈ）−オン；３．５−ジヒドロ−５−フェニル−チェノ（３，２−ｃ ）３．９−ジヒドロ−９−（ｍ−メトキシフェニル）−フロ（２、３−ｃ　）　 （１、８）−ナフチリジン−４（２Ｈ）−オン；３．９−ジヒドロ−９−（ｍ− メチルチオフェニル）−フロ（３、２−ｃ　）　（１、８）−ナフチリジン−４ （２Ｈ）−オン；３．５−ジヒドロ−５−（３，５−ジクロルフェニル）−２− メチル−フロ（３，２−ｃ　）　（１，８）−ナフチリジン−４（２Ｈ：ｌ　− オン； ３．５−ジヒドロ−５−フェニル−２，２−ジメチル−フロ（３，２−ｃ）（１ ，幻−ナフチリジン−４（２Ｈ）−オン；３．５−ジヒドロ−５−（３−メチル スルホニルアミノフェニル）−２−メチル−フロ（３，２−ｃ）　Ｅｌ、８）− ナフチリジン−４（２Ｈ）−オン； ３．５−ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−フロ（３， ２−ｃ）　（１，８）−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３．９−ジヒドロ−９−（３，４−ジクロルフェニル）−フロ（２，３−ｂ）（ １，８３−ナフチリジン−４（２Ｈ１）−オン；３．９−ジヒドロ−９−（４− クロルフェニル）−フロ（２，３−ｂ）（１，８）−ナフチリジン−４（２Ｈ） −オン；３．９−ジヒドロ−９−（３−クロルフェニル）−フロ（２，３−ｂ） （１，８）−ナフチリジン−４（２Ｈ）−オン；８．９−ジヒドロ−９−（３− クロルフェニル）−２−メチル−フロ［２，３−ｂ）［１，８）−ナフチリジン −４（２Ｈ）　−オン： ３．９−ジヒドロ−９−（４−フルオルフェニル）−２−メチル−フロ（２，３ −ｂ）　［１，８）−ナフチリジン−４［２Ｈ）−オン； ３．９−ジヒドロ−９−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−フロ（２，３ −ｂ）　（１，８）−ナフチリジン−４［２Ｈ）　−オン； ３．９−ジヒドロ−９−（３，５−ジクロルフェニル）−フロ（２，３−ｂ）　 （１，８）−ナフチリジン−４［２Ｈ）−オン；３．９−ジヒドロ−９−（３， ５−ジクロルフェニル）−２−メチル−フロ（２，３−ｂ　）　（１，８）−ナ フチリジン−４（２Ｈ）　−オン； ３．９−ジヒドロ−９−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−メチル −フロ（２，３−ｂ）　［１，８］−ナフチリジン−４［２Ｈ］−オン； ６−（４−クロルフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ（ ３，２−ｃ　）　（１，８）−六フチリジンー５−オン；６−　（３，４−ジク ロルフェニル）　−２，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ　［３，２− ｃ　）　［１，８）−ナフチリジン−５−オン；６−（４−メトキシフェニル） 　−２，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ　（３，２−ｃ　）　（１， ８）−ナフチリジン−５−オン；６−（４−メチルフェニル）−２，３，４，６ −テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ　（３，２−ｃ　）　（１’、８）−ナフチリジ ン−５−オン；１０−　（３，４−ジクロルフェニル）　−２，３，４，１０− テトラヒト１０−　（４−メトキシフェニル）　−２，３，４，１０−テトラヒ ドロ−５Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ　）　（１，８）−ナフチリジン−５−オン； １０−　（４−クロルフェニル）　−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ− ピラノ［２，３−ｂ）　［１，８）−ナフチリジン−５−オン：１０−　（４− メチルフェニル）　−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ　〔２， ビーｂ）　（１，８）−ナフチリジン−５−オン；１０−フェニル−２，３，４ ，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ）　Ｅｌ、８）−ナフチリジ ン−５−オン；７−フェニル−３，４，５，７−テトラヒドローオキセピノ（３ ，２−ｃ）　（１，８）−六フチリジン−６（２Ｈ）−オン；７−（４−クロル フェニル）　−３，４，５，７−チトラヒドローオキセビノ［３，２−Ｃ］　（ １，８〕−ナフチリジン−６（２Ｈ］　−オン； ７−（３−クロルフェニル’）−３，４，５，７−テトラヒドローオキセピノ（ ３，２−ｃ　）　Ｃ１，８）−ナフチリジン−６（２Ｈ）−オン； ７−（３−メトキシフェニル）−３，４，５，７−チトラヒドローオキセビノ（ ３，２−ｃ）　（１，８）−ナフチリジン−６〔２Ｈ〕−オン；および ７−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，７−テトラヒドローオキセピノ （３，２−ｃ）　［１，８）−ナフチリジン−６〔２Ｈ〕　−オン。

哺乳動物における増殖過剰性皮膚疾患の処置に対する化合物の有効性は下記のア ラキドン酸マウス耳試験により証明される。

アラキドン酸マウス耳試験は増殖過剰性皮膚疾患の処置に有効な化合物を評価す るために認められた様式である。

チャールズ・リバー、雌、ＣＤ、（ＳＤ）ＢＲマウス、６週令、を８匹／群でケ ージに入れ、使用前１〜３週間、気候順応させる。

アラキドン酸（ＡＡ）を試薬級アセトン（２ｍｇ１０．０１ｍ１）に溶解し、使 用前に最高１週間−２０℃に貯蔵する。１０μｇのＡＡを一方の耳の両面に施す ことにより（合計４ｍｇ）炎症反応を誘発する。

被験薬物を試薬用のアセトンまたは水性エタノール（アセトンに不溶性である場 合のみ）に、オパス（Ｏｐａｓ）ら、Ｆｅｄ。

Ｐｒｏｃ、４３．　Ａｂｓｔｒａｃｔ　２９８３．　ｐ、１９２７　（１９８４ ）およびヤング（Ｙｏｕｎｇ）ら、Ｊ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、 ８２．　ｐｐ、３８７−３７１（１９８４）により選ばれたものと同じ用量で溶 解した。最大の反応を保証するために、かつ水性エタノールビヒクル中で施され る薬物について起こる可能性のある局所的吸収の差を克服するために、これらの 用量が用いられるる被験薬物はＡＡによる攻撃の３０分前に施される。

炎症の程度は車重量の増加の関数として測定される。ＡＡ攻撃の１時間後に６＋ ｎｍのパンチバイオプシーを採取し、０．１ｍｇまで正確に秤量する。平均上標 準誤差および可能な比較すべての比較はダンカンのマルチプルレンジ（Ｍｕｌｔ ｉｐｌｅ　Ｒａｎｇｅ）統計法により行われる。

式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの代表的な選ばれた化合物についての上記試験の結果を 第■表に示す。

化合物　ｌ　化合物　２ 化合物　３　化合物　４ １　１．８　１．３３　±　０．４０　８２１　０．１　２．０１　±　０．６ ９　７２２　１．０　０．６　±　０．４　９０２　０．５　１．０　±　０． ５　７６３　１．０　０．８３　±　０．３４　９０３　０．１　１．４０　± 　０．１８　８３４　０．５　３．０１　±　０．４７　６１４　０．１　４． ３５　±　０．０１　４３ここで用いた化合物の有効性をたとえば化合物３，９ −ジヒドロ−９−（３−タロルフェニル）−２−メチル−フロ（２，３−ｂ）　 （１，８）−ナフチリジン−４（２Ｈ）−オンにより証明する。これは有効ｉｉ 　（ＥＤ５ｏ）　Ｏ，１３ｍｇにおいて５０％の抑制を与える活性を示す。以上 に基づき、ここで用いた化合物は増殖過剰側皮膚疾患の処置に有効である。試験 結果に基づいて、ここで用いる化合物は増殖過剰性皮膚疾患の処置のために、い ずれかの連立な経路で、たとえば経口的、局所的、非経口的に、約０．０５〜約 ５０ｍｇ／ｋｇの用量において投与できる。

投与量および投与経路は使用する個々の化合物、患者の年令および一般健康状態 、ならびに炎症状態の程度に依存する。

従って最終的に決定される用量は熟練した健康管理の専門家の判定にゆだねられ ねばならない。

非経口的に、たとえば静脈内に投与する場合、本化合物は約０．０１〜１０ｍｇ ／ｋｇ　（体重）の用量範囲の１日量で１回または多数回投与される。

本化合物は単位量剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、丸薬、散剤、顆粒剤、非経 口用無菌液剤もしくは懸濁剤、坐剤、機械的デリバリ−デバイス（たとえば経皮 用）などの形で投与できる。

本明細書に記載された化合物から薬剤組成物を調製するためには、不活性の薬剤 学的に受容できるキャリヤーは固体または液体のいずれであってもよい。固形製 剤には散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる 。固体キャリヤーは希釈剤、芳香剤、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、ま たは錠剤崩解剤として作用しうる物質１種または２種以上であってもよく、対人 材料であってもよい。散剤の場合、キャリヤーは微粉状の有効化合物と混合した 微粉固体である。

錠剤の場合、有効化合物を必要な結合特性をもつキャリヤーと適切な割合で混合 し、目的とする形状および寸法に圧縮成形する。散剤および錠剤は有効成分５ま たは１０〜約７０％を含有することが好ましい。適切な固形キャリヤーは炭酸マ グネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デ キストリン、デン粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシ メチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。°製剤”とい う語は対人材料をキャリヤーとして含み、カプセル剤を形成した有効化合物の配 合物であって、有効成分（他のキャリヤーを含むか、または含まない）がキャリ ヤーにより包囲され、従ってこれが付随するものをも包含するものとする。カシ ェ剤も含まれる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固 形用量刑形として使用できる。

増殖過剰性皮膚疾患の処置のために好ましい投与経路は局所的なものである。こ の好ましい方法においては、有効成分、ならびに通常は約ｏ、ｏｏｉ〜約１０％ 、好ましくは約０．１〜約５％の濃度の無毒性の薬剤学的に受容できる局所用キ ャリヤーからなる薬剤配合物を、１日数回、罹患した皮膚が改善されるまで適用 する。次いで局所適用をより低頻度の間隔（たとえば１日１回）で継続すること によって症状を抑制する。

本化合物を液体溶剤中で、好ましくは高い溶媒和作用をもつ親水性液体から調製 される水混和性液状キャリヤー、たとえばプロピレングリコールおよびポリエチ レングリコールからなる溶液中で投与することが好都合である。あるいは本化合 物を乾燥した形で、たとえば散剤として投与することができる。本化合物を局所 的に使用できる他の剤形にはクリーム、ローション、エアゾール、散粉剤、およ び軟こうが含まれ、これらは局所用の乾燥状、液状、クリーム状およびエアゾー ル状配合物に慣用される通常の薬剤用希釈剤およびキャリヤーと組合わせること により調製される。

たとえば軟こうおよびクリームは適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し て、水性油基剤を用いて配合できる。この種の基剤にはたとえば水および／また は油、たとえば流動パラフィンもしくは植物油、たとえば落花生油、もしくはヒ マシ油が含まれる。基剤の性質に従って使用できる増粘剤には軟質パラフィン、 ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール 、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、密ろうなどが含まれる。

ローションは水性または油性の基剤を用いて配合することができ、一般に下記の もの、すなわち安定剤、乳化剤、分散助剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、香料 などのうち１種または２種以上をも含有するであろう。

坐剤を調製するためには、低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドまたはカカオ 脂の混合物をまず溶融し、これに有効成分をたとえば撹拌により均一に分散する 。次いで溶融した均質混合物を適宜な寸法の型に注入し、放冷することにより固 化させ液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。−例としては非経口注 射用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。液状製剤はポ リエチレングリコール水溶液中の溶液として配合することもできる。経口用とし て適した水溶液は有効成分を水に添加し、目的に応じて適切な着色剤、芳香剤、 安定剤、甘味剤、溶解補助剤および増粘剤を添加することにより調製できる。経 口用として適した水性懸濁液は微粉状の有効成分を粘稠な物質、たとえば天然ま たは合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ ウムおよび他の周知の沈殿防止剤と共に水に分散させることにより調製できる。

使用直前に経口または非経口投与用の液状製剤に変えることを意図した固形製剤 も包含される。この種の液状剤形には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これ らの固形製剤は特に、単位量剤形として供給されるのがきわめて好都合であり、 そのまま液状の１回示単位を得るために使用される。あるいは液状剤形′に変え たのち、あらかじめ定められた用量の液状剤形をたとえば注射器、茶さじまたは 他の計量容器で計量することにより多数回分の液量を与えるのに十分な固体を供 給してもよい。このように多数回分の液量を調製した場合には、分解の可能性を 遅延させるために上記液量の未使用分を低温（すなわち冷蔵下）に保存すること が好ましい。液状剤形に変えることを意図した固形製剤は、有効物質のほかに芳 香剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散助剤、増粘剤、 溶解補助剤などを含有しうる。液状製剤を調製するために用いられる溶剤は水、 等張の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなど、およびそれら の混合物である。もちろん、用いられる溶剤は投与経路に関連して選ばれ、たと えば大量のエタノールを含有する液状製剤は非経口用としては不適当である。

好ましくは製剤は単位量剤形である。この剤形の場合、製剤は適宜な量の有効化 合物を含有する単位量に小分割される。単位量剤形が包装製剤であって別個の量 の製剤を入れたパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル剤、およびバイ アルまたはアンプル中の散剤であってもよい。単位量剤形がカプセル剤、カシェ 剤もしくは錠剤自身であるか、またはこれらが適宜な数量包装された形のもので あってもよい。

単位量製剤中の有効化合物の量は個々の用途および有効成分の効力に従って約０ ．１〜約５００　ｍｇの範囲で変更および調製される。組成物は所望により他の 治療薬をも含有しうる。

用量は患者の要件、処置される状態の程度、および用いられる個々の化合物に応 じて変えられる。個々の状況に適した用量の決定は当業者が容易になしうる。一 般に処置はその化合物の最適用量より少ない用量から始める。次いで、その状況 下で最適な効果が達成されるまで少量ずつ川沿を増加させる。所望により全１日 量を分割してその日内に少量ずつ投与するのも好都合である。

以下の配合物は若干の周回剤形を例示する。それぞれの場合有効成分は構造式Ｉ ａ、ＩｂまたはＩｃで表わされる化合物、たとえば９−（３−クロルフェニル） 　−３，９−ジヒドロ−２−メチル−フロ（２，３−ｂ　）　［１，８）ナフチ リジン−４（２１１）　−オンであり、“有効化合物”と呼ばれる。ただし式Ｉ ａ、ＩｂまたはＩｅの範囲内にある他の化合物をこれらの代わりに使用すること もできる。

有効化合物　１．０〜２０．０ ベンジルアルコール、　ＮＦ　１０．０鉱　油、ＵＳＰ　５０．０ 白色ワセリン、ＵＳＰ　１．Ｏｇとなる量方　法 秤量された白色ワセリン、鉱油、ベンジルアルコールを混合し、６５℃に加熱し 、そして５０〜５５℃に冷却する。有効化合物を鉱油の一部に分散させ、次いで 上記混合物に撹拌下に添加する。

室温に冷却する。

配合物■：クリーム 有効化合物　１．０〜２０．０ ステアリン酸、ＵＳＰ　８０．０ グリセリルモノステアレート　１００．０プロピレングリコール、ＵＳＰ　５０ ．０ポリエチレンソルビタン モノパルミテート　５０．０ ソルビトール溶液、ＵＳＰ　３０．０ ベンジルアルコール、ＮＦ　１０．０ 精製水、ＵＳＰ　ＬＯｇとなる量 方　法 ステアリン酸、グリセリルモノステアレートおよびポリエチレンソルビタンモノ パルミテートを７０℃に加熱する。別個の容器にソルビトール溶液、ベンジルア ルコール、水および半量のプロピレングリコールを溶解し、７０℃に加熱する。

水相を油相に高速撹拌下に添加する。有効化合物を残量のプロピレングリコール に溶解し、エマルジョンの温度が３７〜４０℃に達した時点で上記のエマルジョ ンに添加する。撹拌下に均一に混合し、室温にまで冷却する。

配合物■ニゲル剤 有効化合物　１．０〜２０．０ プロピレングリコール、ＵＳＰ　３００．０ブチル化ヒドロキシトルエン　５． ０ カーボマー９４０　５．０ 水酸化ナトリウム（プロピレン グリコール中の１％ｖ／ｗ溶液 として添加）０．７ プロピレングリコール４００．　ＵＳＰ　’　６Ｂ９．３〜６８８．０方　法 プロピレングリコール中の１％溶液を調製し、保存する。残りのプロピレングリ コールの約１／２およびポリエチレングリコール４００を適宜な容器に添加し、 混合する。ブチル化ヒドロキシトルエンをこの混合物に溶解する。カーボマー９ ４０を上記混合物に激しく撹拌しながら分散させる。水酸化ナトリウム溶液を高 速撹拌下に添加してｐＨ７となし、濃厚なゲルが生成するまで撹拌する。有効化 合物を残りのプロピレングリコールに溶解し、ゲルを連続的に撹拌しながらこれ を徐々に添加する。

配合物■：ローション 有効化合物　１．０〜２０．０ カーボマ−９４０３，０ 水酸化ナトリウム（４％ｗ／ｖ 水溶液として装入）　０．０５ イソプロピルアルコール　４０．００ 精製水、ＵＳＰ　１．０ｇとなる量 方　法 水中の４％水酸化ナトリウム溶液を調製する。精製水を６０℃に加熱する。カー ボマー９４０を添加し、分散するまで高速で混合する。上記混合物を室温にまで 冷却し、均質になるまで徐々に水酸化ナトリウムを装入する。これにイソプロピ ルアルコールの８０％を添加混合する。有効化合物を残りのイソプロパツールに 溶解する。これを上記混合物に撹拌下に添加する。必要な場合には水酸化ナトリ ウムによｌりｐＨを５．０〜５，５に調製する。

配合物Ｖ：局所用エアゾール 処　方　ｍｇ／ｇ 有効化合物　１．０〜２０．０ カプリル／カプリントリグリセリド　５０．００鉱　油　２０．００ 特殊変性アルコール　１５０．００ 炭化水素系エアゾール用噴射剤　ＬＯｆとなる量方　法 カプリル／カプリントリグリセリド、鉱油および特殊変性アルコールを適宜な配 合タンク内で添加混合する。有効薬物を添加し、有効化合物が均一に溶解または 分散するまで混合し続ける。この濃厚液を缶に充填し、次いで必要量の炭化水素 系エアゾール噴射剤を充填する。

１、　有効化合物　１００　５００ ２、乳　糖、ＵＳＰ　１２２　１１３ ３、コーンスターチ、食品用、 精製水中の１０％ペーストとして　３０４０４、コーンスターチ、食品用　４５ ４０５、ステアリン酸マグネシウム　３７ 合計　３００　７００ 製造法 成分阻１および２を適宜なミキサー中で１ｏ−１５分間混合する。

混合物を成分Ｎ（Ｌ３と共に顆粒化する。湿潤顆粒を必要に応じ粗い篩（たとえ ば６．３５ｍｍ　（１／４’　））を通して微粒化する。湿潤顆粒を乾燥させる 。必要に応じ乾燥顆粒を篩分けし、成分Ｎα４と混合し、１０〜１５分間混合す る。成分Ｎへ５を添加し、１〜３分間混合する。混合物を適宜な打錠機により適 切な寸法および重量に圧縮成形する。

１、　有効化合物　１００　５００ ２、乳　糖、ＵＳＰ　１０６　１２３ ３、ツースターチ１食品用　４０７０ ４、ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ４７合計２５０　７００ 製造法 成分魔１，２および３を適切なブレングー中でｌＯ〜１５分間混合する。成分魔 ４を添加し、１〜３分間混合する。混合物を適切なツーピース型ハードゼラチン カプセルに適宜なカプセル封入機により充填する。

配合物■：非経ロ用 還元（ｒｅｃｏｎｓｔｌｔｕｔｉｏｎ）のためには注射用無菌水または注射用静 菌水を添加する。

有効化合物　１００ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　ＩＪ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　０．２亜硫酸水素ナトリウム　３．２ エデチン酸二ナトリウム　０．１ 硫酸ナトリウム　２．６ 注射用水　１．０ｍｌとなる量 製造法 １、パラベン類を注射用水の一部（最終容量の８５％）に６５〜７０℃で溶解す る。

２．２５〜３５℃に冷却する。亜硫酸水素ナトリウム、ニブチン酸二ナトリウム および硫酸ナトリウムを装入し、溶解する。

３、薬物を装入し、溶解する。

４、溶液を注射用水の添加により最終容量となす。

５、溶液を０．２２メンブレンにより濾過し、適宜な容器に充填する。

６、最後に各単位をオートクレーブ処理により殺菌する。

単位曾製剤中の有効化合物の母は個々の適用法および有効成分の効力に応じて１ 〜ｌｏＯｍｇの範囲で変更および調整することができる。必要に応じこれらの組 成物は他の治療薬をも含有しうる。

関与する病変に適用される有効化合物の量は患者の要件、処置すべき状態の程度 、および使用する個々の化合物に応じて変えることができる。個々の状況に適し た用量の決定は当業者が容易になしうる。必要に応じ全１日量を分割してその日 に少量ずつ投与することも好都合である。

補正書の翻訳文提出書 平成　元年　６月　５日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式Ｉａ，ＩｂまたはＩｃのアザナフタリン類：▲数式、化学式、表等が あります▼Ｉａ〔式中、 環表子ａ，ｂ，ｃおよびｄのうち２個はＣＨまたはＮであり、残り２個の表子は ＣＨを表わし； ＹａおよびＺａは互いに独立にＯまたはＳを表わし；ＶａはＯ，Ｓ（Ｏ）Ｎ−Ｒ ８ａまたは▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；各Ｒａは互いに独立に 水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ＣＨ２ＯＨ，ＣＯＲ７ａ（Ｒ７ ａは水素原子、または１〜６個の炭素原子を含むアルキルを表わす）または水酸 基を表わし、ただし１個の炭素原子には１個の水酸基のみが結合でき； 各Ｒａ′は互いに独立に上記Ｒａに関して定めたとおりであり、ただしＶａがＯ ，Ｓ（Ｏ）ｎａまたはＮ−Ｒ８ａを表わす場合、Ｒａ′は水酸基ではなく； Ｒ８ａは水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、２〜７個の炭素原子を 含むカルボン酸のアシル、１〜６個の炭素原子を含むアルキルスルホニル、２〜 ７個の炭素原子を含むカルボアルコキシ、ＣＯＮＨ２、フェニルまたはピリジル であり、これらのうち後二者は３個までの置換基Ｑａにより置換されていてもよ く、その際各Ｑａは互いに独立に水酸基、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、 ハロゲン、ニトロ、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、トリフルオルメチル 、シアノ、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜６個の炭素原子を含 むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎ ａ−Ｒ９｛ｎａは後記に定めるとおりであり、Ｒ９ａは１〜６個の炭素原子を含 むアルキルである｝、ＮＨＳＯ２Ｒ９ａ｛Ｒ９ａは上記に定めたものである｝、 ＮＨＳＯ２ＣＦ３，ＳＯ２ＮＨ２，ＣＯＲ１０ａ｛Ｒ１０ａはＯＨ，ＮＨ２また はＯＲ９ａ（Ｒ９ａは上記に定めたとおりである）である｝、Ｏ−Ｂａ−ＣＯＲ １０ａ｛Ｂａは１〜４個の炭素原子を含むアルキレンであり、Ｒ１０ａは上記に 定めたとおりである｝またはＮＨＣＯＲ１１ａ｛Ｒ１１ａは水素原子、１〜６個 の炭素原子を含むアルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、ＣＯＲ１２ ａ（Ｒ１２ａは水酸基、または１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである）ま たはＮＨＲ１３ａ（Ｒ１３ａは水素原子、または１〜６個の炭素原子を含むアル キルである）である１であり； Ｒ５ａおよびＲ６ａは同一でも異なってもよく、水素原子、１〜６個の炭素原子 を含むアルキル、ハロゲン、ニトロ、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、ト リフルオルメチル、１〜６個の炭素原子を含むアルキルチオ、またはシアノであ り；ｎａは０，１または２であり； ｒａは０，１または２であり； ｑａは１〜５の整数であり；そして Ａａはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、２−，３−もしくは４− ピリジル、２−，４−，５−もしくは６−ピリミジル、２−もしくは３−ピラジ ニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−，４−もしく は５−イミダゾリル、２−，４−もしくは５−チアゾリル、または２−，４−も しくは５−オキサゾリルであり、これらはいずれも上記に定めた３個までの置換 基Ｑａにより置換されていてもよい〕または式Ｉａの化合物の溶媒和物； ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｂ〔式中、 ＷおよびＸは同一でも異なってもよく、互いに独立に−ＣＨ＝または−Ｎ＝を表 わし； Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なり、互いに独立にＯまたはＳを表わし； Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なり、互いに独立にＨ，１ 〜１２個の炭素原子を含むアルキル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３ 〜８個の炭素原子を含むアルキニル、そのアルコキシ部分に１〜６個の炭素原子 を含み、アルキル部分に２〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２〜８ 個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を含むシクロアル キル、そのアシルオキシ部分に１〜６個の炭素原子を含み、アルキル部分に２〜 ８個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル、ならびに−Ｒ６−ＣＯ２Ｒ０（Ｒ ６は１〜６個の炭素原子を含むアルキレン基を表わし、Ｒ０は水素原子、または １〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表わす）よりなる群から選ばれ、ただし Ｒ１，Ｒ２またはＲ３においてヒドロキシアルキル基のＯＨ，およびアシルオキ シアルキル基のアシルオキシは、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が結合している窒素原子 に結合している炭素原子に結合しておらず、かつＲ１，Ｒ２および／またはＲ３ がアルケニルまたはアルキニルである場合、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が結合してい る窒素原子と炭素−炭素二重結合または三重結合との間に少なくとも１個の炭素 −炭素一重結合があり； さらにＲ１，Ｒ２またはＲ３のうち１個はアリール基または芳香族複素環残基で あってもよく、それらはいずれも後記に定める１〜３個の置換基Ｙにより置換さ れていてもよく；さらにＲ１，Ｒ２およびＲ３のうち２個が互いに連結して、２ 〜８個の炭素原子を含む環を表わしていてもよく、該環は−Ｏ−，−Ｓ−および ／または−ＮＲ４−の異種原子基（Ｒ４は前記に定めたものである）を含んでい てもよく、および／または炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、かつ該環は さらに１〜３個の置換基Ｒ７により置換されていてもよく、該置換基は同一でも 異なっていてもよく、互いに独立にＯＨ（ただしＯＨは既に異種原子に結合して いる炭素原子上にはない）、１〜６個の炭素原子を含むアシルオキシ、１〜８個 の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、そのアルコキシ部分およびアルキル部分 それぞれに１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、１〜６個の炭素原子 を含むアルキル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個の炭素原子を 含むアルキニルから選ばれ、またはいずれか２個の置換基Ｒ７が合計４〜８個の 炭素原子を含む炭化水素環を表わしていてもよく；そしてさらに、Ｒ１，Ｒ２お よびＲ３の３個すべてがそれらの結合している窒素原子と共に互いに連結して多 環式環を表わしていてもよく、該多環式環は前記に定めた１〜３個の置換基Ｒ７ により置換されていてもよく； ｍは０〜３の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； Ｑはアリールまたは芳香族複素環残基を表わし、これらは後記に定める１〜３個 の置換基Ｙにより置換されていてもよく；そして 各Ｙ置換基は互いに独立に水酸基、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲ ン、ＮＯ２、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、トリフルオルメチル、シア ノ、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜６個の炭素原子を含むアル ケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、１〜６個の炭素原 子を含むヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８（Ｒ８は１〜６個の炭素原子 を含むアルキルを表わし、ｎは前記に定めたとおりである）、−ＳＯ２ＮＨ２′ −ＣＯ−Ｒ９（Ｒ９はＯＨ，−ＮＨ−Ｒ８または−Ｏ−Ｒ８を表わし、Ｒ８は前 記に定めたとおりである）、−Ｏ−Ｂ−ＣＯＲ９（Ｂは１〜４個の炭素原子を含 むアルキレン基を表わし、Ｒ９は前記に定めたとおりである）、−ＮＨ２′−Ｎ ＨＣＨＯ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９（Ｒ９は前記に定めたとおりであるが、ただしこ れは水酸基でない）、−ＮＨ−ＣＯＣＦ３， −ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８（Ｒ８は前記に定めたとおりである）、およびＮＨＳＯ２Ｃ Ｆ３よりなる群から選ばれる〕またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類、溶媒 和物、もしくはエステルを薬剤学的に受容できるキャリヤーと組合わせたもの； または▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｃ〔式中、Ａｃは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり； Ｂは互いに独立に酸素原子またはイオウ原子であり；Ｒ１ｃ〜Ｒ８ｃは同一でも 異なってもよく、水素原子、または１〜６個の炭素原子を含むアルキルであり、 または２個の隣接するＲ１ｃ〜Ｒ８ｃ置換基が連結してさらに炭素−炭素結合を 形成していてもよく； ｒｃおよびｍｃは同一でも異なってもよく、Ｏまたは１であり； Ｑｃと表示された環はさらに２個までの二重結合を含んでいてもよく； ｎｃは０，１または２であり； ＷｃおよびＸｃは同一でも異なってもよく、水素原子、水酸基、１〜６個の炭素 原子を含むアルキル、ハロゲン、ニトロ、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ 、トリフルオルメチル、シアノ、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、３ 〜６個の炭素原子を含むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を含むアルキニ ルオキシ、Ｓ（Ｏ）ｐｃ−Ｒ１１ｃ｛ｐｃは０，１または２であり、Ｒ１１ｃは １〜６個の炭素原子を含むアルキルである｝、ＮＨＳＯ２Ｒ１１ｃ｛Ｒ１１ｃは 上記に定めたものである｝、ＮＨＳＯ２ＣＦ３，ＮＨＣＯＣＦ３，ＳＯ２ＮＨ２ ，ＣＯＲ１２ｃ｛Ｒ１２ｃはＯＨ，ＮＨ２またはＯＲ１１ｃ（Ｒ１１ｃは上記に 定めたとおりである）である｝、Ｏ−Ｄｃ−ＣＯＲ１２ｃ｛Ｄｃは１〜４個の炭 素原子を含むアルキレンであり、Ｒ１２ｃは前記に定めたとおりである｝、また はＮＨＣＯＲ１３ｃ｛式中Ｒ１３ｃは水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアル キル、１〜Ｃ ６個の炭素原子を含むアルコキシ、ＣＯＲ１４ｃ（Ｒ１４ｃは水酸基、または１ 〜６個の炭素原子を含むアルコキシである）またはＮＨＲ１５ｃ（Ｒ１５ｃは水 素原子、または１〜６個の炭素原子を含むアルキルである）である｝、またはフ ェノキシ｛ベンゼン環は他の置換基ＷｃおよびＸｃのいずれにより置換されてい てもよい｝であり： ＹｃおよびＺｃは同一でも異なってもよく、ＣＨまたはＮであり； Ｖｃはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、２−，３−もしくは４− ピリジル、２−，３−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−チエニル、 ２−もしくは３−フリル、または２−，４−もしくは５−チアゾリルであり、こ れらはいずれも前記に定めたＷｃおよびＸｃにより置換されていてもよく；そし て Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立に水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアル キルである〕またはその化合物の溶媒和物、の増殖過剰性皮膚疾患の処置用薬剤 製造のための使用。 ２．式Ｉａにおいて、 ＹａおよびＺａが双方とも酸素原子であり、および／またはｒａがゼロであり、 および／または Ｒ５ａおよびＲ６ａが双方とも水素原子であり、および／または ｑａが２，３もしくは４であり、および／またはＲａおよびＲａ′が互いに独立 に水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソ ブチルであり、および／または Ａａがフェニル、または１個もしくは２個の置換基Ｑａにより置換されたフェニ ルであり、および／またはＶａがＯ，Ｓ（Ｏ）ｎａもしくはＮ−Ｒ８ａ，好まし くはＯである、 請求の範囲第１項に記載の使用。 ３．式Ｉａにおいて、ａ，ｂ，ｃおよびｄがすべてＣＨであるか、 ａおよびｄが双方ともＮであり、ｂおよびｃが双方ともＣＨであるか、または ｄがＮであり、ａ，ｂおよびｃがＣＨである、請求の範囲第１項または第２項に 記載の使用。 ４．式Ｉａの化合物が １′−フェニル−スピロ〔シクロペンタン−１，３′−（１，８）ナフチリジン 〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１′−フェニル−スピロ〔シクロベンタ ン−１，３′−キノリン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１′−（４−メ チルフェニル）スピロ〔シクロペンタン−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕 −２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１′−（４−クロルフェニル）スピロ〔シ クロペンタン−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′，４′−（１′Ｈ） −ジオン；１′−（３，４−ジクロルフェニル）スピロ〔シクロペンタン−１， ３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；ｒ−（３ −クロルフェニル）スピロ〔シクロペンタン−１，３′−（１，８）ナフチリジ ン〕−２１，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１′−（３−メトキシフェニル）スピ ロ〔シクロペンタン−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′，４′−（１ ′Ｈ）−ジオン；１′−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ〔シクロペンタン− １．３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１′ −フェニルスピロ〔シクロペンタン−１．３′−キノリン〕−２′，４′−（１ ′Ｈ）−ジオン； １−フェニル−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロスピロ〔１，８−ナフチ リジン−３・２′−（２Ｈ）ピラン〕−２，４−ジオン；１−（３−メトキシフ ェニル）−３′４′，５′，６′−テトラヒドロスピロ〔１，８−ナフチリジン −３，２′−（２Ｈ）ピラン〕−２，４−ジオン； ４，５−ジヒドロ−１′−フェニル−スピロ〔フラン−２（３Ｈ），３′（２′ Ｈ）（１，８）ナフチリジン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１−フェニ ル−スピロ〔１，８−ナフチリジン−３，２′−オキセタン〕−２，４−ジオン ；もしくは １−（３−クロルフェニル）−３′，４′，５′，　６′−テトラヒドロスピロ 〔１，８−ナフチリジン−３，２′−（２Ｈ）ピラン〕−２，４−ジオン またはそれらの溶媒和物である、請求の範囲第１項に記載の使用。 ５．化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＷおよびＸは同一でも異なってもよく、互いに独立に−ＣＨ＝または−Ｎ＝を表 わし、 Ｚ１およびＺ２は同一かまたは異なり、互いに独立にＯまたはＳを表わし； Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なり、互いに独立にＨ，１ 〜１２個の炭素原子を含むアルキル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３ 〜８個の炭素原子を含むアルキニル、そのアルコキシ部分に１〜６個の炭素原子 を含み、アルキル部分に２〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２〜８ 個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を含むシクロアル キル、そのアシルオキシ部分に１〜６個の炭素原子を含み、アルキル部分に２〜 ８個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル、ならびに−Ｒ６−ＣＯ２Ｒ０（Ｒ ６は１〜６個の炭素原子を含むアルキレン基を表わし、Ｒ０は水素原子、または １〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表わす）よりなる群から選ばれ、ただし Ｒ１，Ｒ２またはＲ３においてヒドロキシアルキル基のＯＨ，およびアシルオキ シアルキル基のアシルオキシは、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が結合している窒素原子 に結合している炭素原子に結合しておらず、かつＲ１，Ｒ２および／またはＲ３ がアルケニルまたはアルキニルである場合、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が結合してい る窒素原子と炭素−炭素二重結合または三重結合との間に少なくとも１個の炭素 −炭素−重結合があり； さらにＲ１，Ｒ２またはＲ３のうち１個はアリール基または芳香族複素環残基で あってもよく、それらはいずれも後記に定める１〜３個の置換基Ｙにより置換さ れていてもよく；さらにＲ１，Ｒ２およびＲ３のうち２個が互いに連合して、２ 〜８個の炭素原子を含む環を表わしていてもよく、該環は−Ｏ−，−Ｓ−および ／または−ＮＲ４−の異種原子基（Ｒ４は前記に定めたものである）を含んでい てもよく、および／または炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、かつ該環は さらに１〜３個の置換基Ｒ７により置換されていてもよく、該置換基は同一でも 異なっていてもよく、互いに独立にＯＨ（ただしＯＨは既に異種原子に結合して いる炭素原子上にはない）、１〜６個の炭素原子を含むアシルオキシ、１〜８個 の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、そのアルコキン部分およびアルキル部分 にそれぞれに１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、１〜６個の炭素原 子を含むアルキル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個の炭素原子 を含むアルキニルから選ばれ、またはいずれか２個の置換基Ｒ７が合計４〜８個 の炭素原子を含む炭化水素環を表わしていてもよく；そしてさらに、Ｒ１，Ｒ２ およびＲ３の３個すべてがそれらの結合している窒素原子と共に互いに連結して 多環式環を表わしていてもよく、該多環式環は前記に定めた１〜３個の置換基Ｒ ７により置換されていてもよく； ｍは０〜３の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； Ｑはアリールまたは芳香族複素環残基を表わし、これらは後記に定める１〜３個 の置換基Ｙにより置換されていてもよく；そして 各Ｙ置換基は互いに独立に水酸基、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲ ン、ＮＯ２、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、トリフルオルメチル、シア ノ、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜６個の炭素原子を含むアル ケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、１〜６個の炭素原 子を含むヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８（Ｒ８は１〜６個の炭素原子 を含むアルキルを表わし、ｎは前記に定めたとおりである）、−ＳＯ２ＮＨ２， −ＣＯ−Ｒ９（Ｒ９はＯＨ，−ＮＨ−Ｒ８または−Ｏ−Ｒ８を表わし、Ｒ８は前 記に定めたとおりである）、−Ｏ−Ｂ−ＣＯＲ９（Ｂは１〜４個の炭素原子を含 むアルキレン基を表わし、Ｒ９は前記に定めたとおりである）、−ＮＨ２，−Ｎ ＨＣＨＯ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９（Ｒ９は前記に定めたものであるが、ただしこれ は水酸基でない）、−ＮＨ−ＣＯＣＦ３，−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８（Ｒ８は前記に定 めたものである）、および−ＮＨＳＯ２ＣＦ３よりなる群から選ばれる〕または それらの薬剤学的に受容できる塩類、エステルおよび溶媒和物であり、３−ジメ チルアミノ−４−ヒドロキト−１−フェニル−２−キノロンおよび１−ベンジル −３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−キノロンを除く、 請求の範囲第１項に記載の使用。 ６．式中のＷおよびＸのうちの少なくとも一方が−Ｎ＝である、請求の範囲第５ 項に記載の使用。 ７．式中のＸが−Ｎ＝であり、Ｗが−ＣＨ＝であり、Ｚ１およびＺ２が双方とも Ｏである、請求の範囲第６項に記載の使用。 ８．式中のｎおよびｍが０である、請求の範囲第５項ないし第７項のいずれかに 記載の使用。 ９．化合物が １−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−イル）−１−メチル−ピロリジニウムヒドロキシド、分子 内塩；１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ− １，８−ナフチリジン−３−イル）一ピロリジニウムヒドロキシド、分子内塩； １−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−イル）−４−ヒドロキシーピペリジニウムヒドロキシド、 分子内塩；１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキ ソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−キヌクリジニウムヒドロキシド、分子 内塩； １−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−イル）−１−メチル−モルホリニウムヒドロキシド、分子 内塩； １−（１．２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−イル）−ピペリジニウムヒドロキシド、分子内塩； もしくは １−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−イル）−２−ヒドロキシメチルーピペリジニウムヒドロキ シド、分子内塩；またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類、エステルおよび溶 媒和物から選ばれる、請求の範囲第５項に記載の使用。 １０．化合物が１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２− オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−１−メチルーピロリジニウムヒド ロキシド、分子内塩、およびそれらの薬剤学的に受容できる塩類、エステル、ま たは溶媒和物である、請求の範囲第９項に記載の使用。 １１．式Ｉｃにおいて ｎｃがゼロであり、および／または ＹｃがＣＨである、 請求の範囲第１項に記載の使用。 １２．式Ｉｃの化合物が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗｃ，Ｘｃ，Ｚｃ，Ｖｃ，Ｒ１ｃ〜Ｒ８ｃ，ｒｃおよびｍｃは請求の範 囲第１項に定めたものであり；好ましくは ＺｃはＮであり、および／または ｒｃおよびｍｃは双方とも０もしくは１であるか、またはｒｃとｍｃの和が１で あり、および／またはＢｃは酸素原子であり、および／またはＶｃ▲数式、化学 式、表等があります▼である。）を有する、請求の範囲第１項に記載の使用。 １３．式ＩＣの化合物が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗｃ，Ｘｃ，Ｒ１ｃ，Ｒ２ｃ，Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは請求の範囲第１項 に定めたものであり、好ましくはＲ１ｃ，Ｒ２ｃ，Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは水素原 子またはメチルである）を有する、請求の範囲第１項に記載の使用。 １４．式ＩＣの化合物が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗｃ，ＸｃおよびＲ１ｃ〜Ｒ８ｃは請求の範囲第１項に定めたものであ り、 好ましくは Ｒ１ｃ〜Ｒ８ｃは水素原子もしくはメチル、特に水素原子であるか、またはＲ１ ｃ〜Ｒ８ｃのうち１個はメチル、残りは水素原子であり、および／または Ｗｃは３−クロルであり、Ｘｃ水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子であるか 、またはＷｃは３−メトキシであり、Ｘｃは水素原子もしくはフッ素原子である か、またはＷｃおよびＸｃは双方とも水素原子である）を有する、請求の範囲第 １項に記載の使用。 １５．式Ｉｃの化合物が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗｃ，Ｘｃ，Ｖｃ，Ｒ１ｃ，Ｒｃ２，Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは請求の範囲 第１項に定めたものである）を有する、請Ｃ 求の範囲第１項に記載の使用。 １６．化合物が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗｃ，Ｘｃ，Ｒ１ｃ，Ｒ２ｃ，Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは請求の範囲第１項 に定めたものであり、好ましくはＷｃは３−クロルであり、Ｘｃは水素原子、塩 素原子もしくはフッ素原子であるか、またはＷｃは３−メトキシであり、Ｘｃは 水素原子もしくはフッ素原子であるか、またはＷｃおよびＸｃは双方とも水素原 子である）を有する、請求の範囲第１項に記載の使用。 １７．式Ｉｃの化合物が ３，５−ジヒドロ−５−フェニル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジ ン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−フェニル−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリ ジン−４〔２Ｈ〕−オン； ６−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１，８ 〕−ナフチリジン−５−オン；２−メチル−３，５−ジヒドロ−５−フェニル− フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジ ヒドロ−９−フェニル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２ Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（Ｐ−メチルフェニル）−フロ〔２，３− ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−２−メ チル−９−フェニル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ 〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｐ−メチルフェニル）−フロ〔３，２−ｃ 〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｐ −フルオルフェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２ Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｍ−メトキシフェニル）−フロ〔３，２ −ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５− （ｍ−メチルチオフェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン− ４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（Ｐ−フルオルフェニル）−フロ〔 ２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ −９−（ｍ−メトキシフェニル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジ ン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（ｍ−メチルチオフェニル）− フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジ ヒドロ−５−（３，４−ジクロルフェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕− ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３，４−ジクロル フェニル）−２−メチルーフロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔 ２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−（４−クロルフェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８ 〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−クロルフ ェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１．８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−（３−クロルフェニル）−２−メチル−フロ〔３，２− ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−（４−フルオルフェニル）−２−メチルーフロ〔３，２ −ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−（３−メトキシフェニル）−２−メチルーフロ〔３，２ −ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−（３，５−ジクロルフェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔 １，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３，５ −ジクロルフェニル）−２−メチルーフロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリ ジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−フェニル−２，２−ジメチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１ ，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−メチ ルスルホニルアミノフェニル）−２−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕− ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−フロ〔３， ２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，９−ジヒドロ−９−（３，４−ジクロルフェニル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔 １，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（４−ク ロルフェニル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕− オン；３，９−ジヒドロ−９−（３−クロルフェニル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔 １，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３−ク ロルフェニル）−２−メチルーフロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン− ４〔２Ｈ〕−オン； ３，９−ジヒドロ−９−（４−フルオルフェニル）−２−メチルーフロ〔２，３ −ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，９−ジヒドロ−９−（３−メトキシフェニル）−２−メチルーフロ〔２，３ −ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，９−ジヒドロ−９−（３，５−ジクロルフェニル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔 １，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３，５ −ジクロルフェニル）−２−メチルーフロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリ ジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，９−ジヒドロ−９−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−メチル −フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ６−（４−クロルフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔 ３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−５−オン；６−（３，４−ジクロルフ ェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロー５Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１， ８〕−ナフチリジン−５−オン； ６−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ 〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−５−オン；６−（４−メチルフェニ ル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕 −ナフチリジン−５−オン；１０−（３，４−ジクロルフェニル）−２，３，４ ，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ−〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジ ン−５−オン； １０−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピ ラノ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−５−オン；１０−（４−クロル フェニル）−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔 １，８〕−ナフチリジン−５−オン；１０−（４−メチルフェニル）−２，３， ４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔⊥，８〕−ナフチリジ ン−５−オン；１０−フェニル−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラ ノ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−５−オン；７−フェニル−３，４ ，５，７−テトラヒドロ−オキセピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン −６〔２Ｈ〕−オン；７−（４−クロルフェニル）−３，４，５，７−テトラヒ ドロ−オキセピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−６〔２Ｈ〕−オン ； ７−（３−クロルフェニル）−３，４，５，７−テトラヒドロ−オキセピノ〔３ ，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−６〔２Ｈ〕−オン； ７−（３−メトキシフェニル）−３，４，５，７−テトラヒドロ−オキセピノ〔 ３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−６〔２Ｈ〕−オン；または ７−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，７−テトラヒドローオキセピノ 〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−６〔２Ｈ〕−オン である、請求の範囲第１項に記載の使用。