JPH0232096A - Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以
下、Ｎ−保護−α−ＡＰＭと略記する）の製造方法に関
する。

Ｎ−保護−α−ＡＰＭは、甘味剤として使用されるα−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルニース
テル（以下、α−ＡＰＭと略記する）の中間体として重
要な化合物である。α−ＡＰＭはジペプチド系の甘味料
として広く知られており、良質な、甘味特性ならびに蔗
糖の２００倍近い高甘味度を有し、ダイエツト甘味剤と
してその需要が大きく伸長しているものである。

〔従来の技術および解決しようとする課題〕α−ＡＰＭ
は、Ｌ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルとからなるジペプチド化合物であり、その製法
に関しては化学的製造法を中心に既に多数の方法が知ら
れている。

その方法はＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を出発
原料とするのが一般的であり、例えば、Ｎ−保１−Ｌ−
アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを有機溶剤中で縮合させた後、常法によって保護
基を脱離させて製造する方法（米国特許第３，７８６．
０３９号）が知られている。

Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いない方法と
しては、Ｎ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンとを酢酸中で縮合させた後、ハロゲ
ン化水素酸との共存下に脱ホルミル化し、水、アルコー
ルおよびハロゲン化水素酸と処理する事によりエステル
化を行い、αＡＰＭをハロゲン化水素酸塩として単離す
る方法（特公昭５５−２６１３３号）が知られている。

しかしながら、Ｎ−アシル基特にＮ−ホルミル基を保ｌ
！基として用いた場合には、水性溶媒中で強酸と接触さ
せ保護基を脱離する方法が一般的であるが、この条件下
ではα−ＡＰＭのメチルエステルの加水分解が一部進行
し易く、メタノールを共存させた場合でもα−Ｌ−アス
パルチル−し一フェニルアラニンーβ−メチルエステル
やα−■。

−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステ
ルが生成し、目的のα−ＡＰＭのみを選択的に得ること
は困難である。

これに対してベンジルオキシカルボニル基を、Ｎ−保護
基として用いた場合には、接触還元により容易に保護基
を除くことができるため、メチルエステルの加水分解の
問題がなく、高選択的に脱保護できることが知られてい
る。特公昭５７−２５５３８号には、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−し−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニ
ルアラニンメチルエステルから得られたＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−α−ＡＰＭを鉱酸存在下水素化し、得
られた反応液を中和してα−ＡＰＭを得る方法が示され
ている。

一般にＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を出発原料
とする場合には、目的物中にα−異性体の他にβ−異性
体の副生をさけることができない、このβ−異性体から
誘導されるβ−Ｌ−アスパルチル−し一２ェニルアラニ
ンメチルエステルは甘味効果がなく、むしろ苦味を呈す
るためその混在はα−ＡＰＭの商品価値を低下させる。

そのためＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＩ、−
フェニルアラニンメチルエステルとを縮合させた反応溶
液中からα−異性体のみを効率良く単離する必要がある
。

特開昭４６−１３７０号には反応原料としてＩ２−フェ
ニルアラニンメチルエステルを用い、Ｎ−保１−１５−
アスパラギン酸無水物と不活性反応媒体中で反応させる
方法が示されている。

この方法によると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し
−アスパラギン酸無水物の酢酸エチル溶液およびＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の酢酸エチル溶液
を混合し、この酢酸エチル溶液にＩＮ炭酸ナトリウム水
溶液を加え、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩
酸塩を中和しながら反応させた後、目的物を酢酸エチル
水溶液で再結晶した後、アセトンを添加して単離してい
る。

また、不活性有機溶媒中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−し−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン
メチルエステル塩酸塩とを塩基の存在下に反応させる方
法（特開昭４６−７０６８号）も知られ、具体的にはＮ
−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギン酸無水
物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を酢
酸エチルに溶解し、次いで該溶液に炭酸すｌ・リウムあ
るいは炭酸カリウム水溶液を加えながら反応なった後、
有機溶液から未反応のＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルを除去し、次に目的物を水酸化ナトリウム溶液で抽
出、さらにこの溶液を酢酸エチルを用いて抽出２．乾燥
することによってＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルを得ている。またこの反応に際して、塩基として３級
アミンも用いられている。しかし、いずれの反応におい
てもＬ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を使
用し有機溶媒中、アルカリ水溶液等で中和させながら反
応を行うこと、また反応後、他の有曙溶剤を添加したり
あるいは水酸化ナトリウム溶液で抽出することなどによ
りＬ−フェニルアラニンメチルエステルやＮ−保護−α
−ＡＰＭがアルカリ水溶液によるエステルの加水分解を
生じる欠点は避けることができない。さらに目的物の単
離に際して酢酸エチルを用いて抽出、乾燥することなど
操作が繁雑であり、存利な単離方法とはいえない。

また、Ｎ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルとの反応を溶媒中、酢
酸あるいはギ酸の存在下に行う方法（特開昭６２−１４
９６６９号）が知られている。

即ち、この方法は反応溶媒中で酢酸あるいはギ酸の混合
物の存在下に反応させることにより、目的とするα−異
性比を向上させているが収率については記載がない。

このように有機カルボン酸を用いてＮ−保護−Ｌ−アス
パラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンあるいはＬ−
フェニルアラニンメチルエステルとを反応させた場合、
α−異性体比を向上させる効果があるものの目的物が溶
解するため、高収率で単離するには濃縮等の操作を必要
としている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ア
スパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルの反応において、上記のような従来法の欠点がなく
、反応混合物中から選択的にＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルのみを単離し、しかも工業的製造法として
満足できる方法について鋭意検討した結果、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−し−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルとの反応において１．
Ｉ、−フェニルアラニンメチルエステルを鉱酸塩の形態
で、すなわち、従来の方法のように該鉱酸塩を中和、抽
出、脱水等の処理を行ってＬ−フェニルアラニンメチル
エステルとして単離することなく、しかも有機カルボン
酸中、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら
金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有
機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カル
ボン酸アンモニウムを添加してＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−■５−アスパラギン酸無水物と縮合反応させた
後、水を添加することにより、選択的に晶析させてＮ−
保護−α−ＡＰＭを単離する方法を見出し、本発明を完
成した。

すなわち、本発明は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの鉱酸塩とを有機カルボン酸中、アルカリ金
属、アルカリ土類金属、またはこれら金属の水酸化物、
酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有機カルボン酸塩、
あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン酸アンモニウ
ムを添加して反応させた後、水を添加することにより、
Ｎ−保護−α−ＡＰＭを選択的に晶析させることを特徴
とするＮ−保護−α−ＡＰＭの製造方法である。

本発明の方法はＬ−フェニルアラニンメチルエステルの
鉱酸塩が有機カルボン酸中でアルカリ金属、アルカリ土
類金属、またはこれら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩
、重炭酸塩、もしくは有機カルボン酸塩、あるいは炭酸
アンモニウム、有機カルボン酸アンモニウムを添加する
ことによりＬ−フェニルアラニンメチルエステルとして
実質的に反応するが、Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルは、有機カルボン酸中では遊離状態にあっても自己
閉環反応が全く起こらない特徴を有する。

本発明の方法で用いるＮ−ベンジルオキシカルボニル−
し−アスパラギン酸無水物は、Ｌ−アスパラギン酸とカ
ルボベンゾキシクロライドとを反応させてＮ−ベンジル
オキシカルボニル−し−アスパラギン酸を得た後、無水
酢酸等の脱水剤を作用せしめる公知の方法によって得る
ことができる。

また、本発明に用いるＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル鉱酸塩は、Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中鉱
酸の存在下に常法によってエステル化することにより製
造することができる。

本発明の方法で使用される有機カルボン酸は、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸のごときカルボン酸類を挙げることが
できるが、好ましくは酢酸、プロピオン酸が使用される
。

これらの有機カルボン酸の使用量は、特に限定されるも
のではないが操作」二、通常は原料のＮヘンシルオキシ
カルボニル−し−アスパラギン酸無水物に対して２〜５
０重、！１′倍の範囲で使用するのが好ましい。

本発明の方法において用いるアルカリ金属、アルカリ土
類金属は、例えばナトリウム、マグネシウム等があげら
れる。

またアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物として
は、例えば、水酸化すトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化マグネシウムなどの水酸化物等があ
げられる。アルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物と
しては酸化カルシウム、酸化マグネシウムなどがあげら
れる。アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩として
は炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
カルシウム、炭酸マグネシウム等があげられる。

アルカリ金属、アルカリ土類金属の重炭酸塩としては、
重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、
重炭酸カルシウムなどの重炭酸塩があげられる。アルカ
リ金属、アルカリ土類金属の有機カルボン酸塩としては
、酢酸リチうム、酢酸すｌ・リウム、酢酸カリウム、酢
酸カルシウム、酢酸マグネシウム、好ましくは酢酸す１
−リウム、酢酸カリウムが使用される。炭酸アンモニウ
ムまたは有機カルボン酸アンモニウムも使用できる。

アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら金属の
水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有機カル
ボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン酸
アンモニウム′の使用量は、■、−フェニルアラニンメ
チルエステルの鉱酸塩に対して等モル量であれば充分で
あるが、通常は１．０〜３．０モル比の範囲であるゆ 本発明の方法を実施するには、有機カルボン酸中に、Ｎ
−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を懸濁または溶解さ
せ、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら金
属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有機
カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボ
ン酸アンモニウムを添加した後、Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルの鉱酸塩を添加してもよいし、あるいは
Ｌ−−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩を添加
した後、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれ
ら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは
有機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カ
ルボン酸アンモニウムを加えてもよい。

本発明では反応温度については特に制限はなく、通常は
一１５〜８０゛Ｃの範囲でよく、好ましくは５〜２５゛
Ｃの範囲である。

反応時間は、通常０．５〜１０時間であれば十分である
。

本発明においては反応後、水を添加するが、その添加量
は有機カルボン酸濃度が５〜９０重量％となるように選
択されるのが好ましい。特に好ましい濃度は４５〜７０
重量％である。濃度が４５重量％未満になるとβ−異性
体が混入してくる。一方、濃度が７０重量％をこえると
Ｎ−保護−α−ＡＰＭの単離収率が低下する。

副生ずるＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下、Ｎ
−保！−β−ＡＰＭと略記する）は比較的有機カルボン
酸水溶液に溶解するため、析出した結晶を濾過、洗浄す
ることにより容易に目的のＮ−保慢一α−ＡＰＭを単離
することができる。

〔発明の効果〕

本発明の方法によれば、α−ＡＰＭの中間体として重要
な化合物であるＮ−保護−α−ＡＰＭ製造に於いて′Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルーＬアスパラギン酸を穏和
な条件下、短時間で効率良く得ることができ、本発明の
方法は工業的製法として価値の、高い製造方法となりう
る。

〔実施例〕

以下、実施例によって本発明の方法を詳しく説明する。

実施例１ 酢酸１００．４　ｇにＮ−ベンジルオキシカルボニル−
し−アスパラギン酸２５．１ｇ　（０，１モル）を加え
て懸濁させた後、攪拌下１０〜１５゛Ｃで酢酸ナトリウ
ム９．２ｇ　（０，１１モル）を加え、ついで同温度で
Ｌフェニル“１ラニンメチル工ステルｍ酸塩２１．６ｇ
（０，１モル）を添加し、た。同温度で４時間攪（↑反
応させた役、同温度で水８７．１ｇを加え有機カルボン
酸濃度を５３．５重量％とした。次いで、０〜５°Ｃに
冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥する
ことにより結晶を得た。

収量３１．０ｇ　（収率７２．４％／対■、−フェニル
アラニンメチルエステル塩Ｍ塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α一体のみであった。

融点１２３．８〜１２４．９°Ｃ 元素分析値（％）　ＣｔｚＨｚ４Ｎｚ（ｈとしてＨＮ 実演Ｈ直　　　　６１．５６　　　５．７０　　　６．
５３計算イ直　　　　６１．６８　　　５．６５　　　
６．５４実施例２ 実施例１において、有機カルボン酸と有機カルボン酸塩
として表−１に示すものを使用する以外は実施例１と同
様に行った。

結果を表−１に示す。

表−１ 実施例３ 酢酸１００．４８にＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物２５．１ｇ（０，１モル）を加
え懸濁させた後、撹拌下１０〜１５゛Ｃで酢酸す１リウ
ム９．２ｇ　（０，１１モル）を加え、ついで同温度で
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２１．６ｇ
　（０，１モル）を添加した。同温度で４時間攪拌反応
させた後、同温度で水７０．９ｇを加え有機カルボン酸
濃度を５８．６重量％とじた。次いで、０〜５°Ｃに冷
却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥するこ
とにより結晶を得た。

収量２７．０ｇ　（収率６３．１％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α一体のみであった。

実施例４ ９酸１００．４ｇにＮ−ベンジルオキシカルボニルＩ、
−アスパラギン酸無水物２５．１ｇ　（０，１モル）を
加え懸濁させた後、攪拌下１０〜１５゛Ｃで酢酸すトリ
ウムＬ．６ｇ　（０，２１モル）を加え、ついで同温度
でＬ−フェニルアラニンメチルエステル硫Ｍ１２２．７
ｇ　（０，１モル）を添加した。同温度で４時間攪拌反
応させた後、同温度で水８７．１ｇを加え、有機カルボ
ン酸濃度を５３，３重量％とした、次いで、０〜５’Ｃ
に冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥す
ることにより結晶を得た。

収量２９．５ｇ　（収率６８．９％／対■、−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩） 実施例５ 酢Ｈ１００，４ｇにＮ−ベンジルオキシカルボニル＝■
、−アスパラギン酸無水物２５．１ｇ　（０，１モル）
を加え懸濁′させた後、攪拌下５〜１０°ＣでＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル塩酸４２１．６ｇ　（０，
１モル）を添加し、次いで同温度で酢酸ナトリウノ、９
．２　ｇ　（０，１モル）を加えた。同温度で４時間攪
拌反応させた後、同温度で水８７．１ｇを加え、有機カ
ルボン酸濃度を５３．５重量％とじた３次いで、０〜５
°Ｃに冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾
燥することにより結晶を得た。

収ｉ！３１．２ｇ　（収率７２．９％／対■、−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩Ｍ塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α一体のみであった。

実施例６ 酢ｕ　１００．４ｇにＮ−ベンジルオキシカルボニルし
一アスパラギン酸無水物２５．１ｇ　（０，１モル）を
加え懸濁させた後、撹拌下５〜１０゛ＣでＬ−フェニル
アラニンメチルエステル［酸［２２，７ｇ　（０，１モ
ル）を添加し、ついで同温度で酢酸ナトリウムＬ．６ｇ
　（０，２１モル）を加えた。同温度で４時間攪拌反応
させた後、同温度で水８７．１ｇを加え、存機カルボン
酸濃度を５３．５重量％とじた０次いで、０〜５°Ｃに
冷却した後、析出している結晶を６過、洗浄、乾燥する
ことにより結晶を得た。

収量３１．２ｇ　（収率７３．１％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル６ｍ　酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、α一体のみであった。

特許出願人　三井東圧化学株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
   酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸
   塩とを有機カルボン酸中、アルカリ金属、アルカリ土類
   金属、またはこれら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、
   重炭酸塩もしくは有機カルボン酸塩、あるいは炭酸アン
   モニウム、有機カルボン酸アンモニウムを添加して反応
   させた後、水を添加することにより、Ｎ−ベンジルオキ
   シカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
   ラニンメチルエステルを選択的に晶析させることを特徴
   とするＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパ
   ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方
   法。