JPH02288870A - セファロスポリン類の中間体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある中間体化合物、その製造法及びそのセフ
ァロスポリンの製造に対する使用法に関する。

一般式 〔式中、Ｒ１はアルキル又は了り−ル基を示す〕 ノセファロスホリンは、未だ刊行されていない比較的古
い独国特許願第ｐ３０３７９９７．６号に言及されてい
る。これらの化合物はダラム陰性閑及びダラム陽性菌の
双方（τ対して広い抗バクテリヤ活性を有する。

この関連する古い特許願に言及されている方法によれば
、式（１）の化合物は次の反応式に従って製造される： しかしながら、この方法はＲ１がアルキル基を示す式（
１）の化合物を不満足々収率でしか与えない。即ち例え
ば式（ＩＶ）の化合物とチオウレアとの反応においてＲ
１がイン７０ピル基を示す場合、二重結合の非共役化及
びマイケル付加のために、所望の式（ＩＶ）の化合物に
加えて、一般式の生成物がかなりの最高成分として生成
する。

更にＲ１がアルキル基を示す場合、式（Ｖ）の酸の、７
−アミンセファロスポラン酸への結合による式（１）の
生成物の製造に対して上記特許願の方法（例えばヒドロ
キシベンゾトリアゾール／　ＤＣＣを用いる方法）を適
用すると、二重結合の異性化により式 の生成物がかなりの程度で生成する。しかじなから、式
（ＭＩＤの化合物は一般に式ＣＩ）の化合物の生今回、
新規な中間体生成物を経て進行し且つ上述の欠点を有さ
ない式（１）の化合物の製造法が発見された。

本発明によれば、 （ａ）一般式 ％式％ 〔式中　Ｒ３は上述と同義である〕 のピロ炭酸エステルと反応させ、 （ｂ）　　このようにして得られる一般式〔式中、 Ｒ３及びＲ４は同一でも異なってもよく且つ随時置換さ
れていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル
、シクロアルケール、アリール又は複素環基を示す、但
しこれらの基の置換基としてのへテロ原子並びにアルケ
ニル及びシクロアルケニル基の２重結合をオキシカルボ
ニル基から分離する炭素原子が少くとも１個存在する〕 の化合物を、一般式 〔式中、Ｒ２はＣＯ３Ｒ３であり、及びＲ３及びＲ４は
上述と同義である〕 の生成物を、最初に適当な塩基と、次いで一般式％式％ 〔式中　Ｒ１は随時置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル、アリール又は複素環族基を表わす〕 のアルデヒドと反応させて一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上述と同義である
〕の化合物を生成し、 （ｅ）　　この化合物を、次いで塩基と反応させて一般
式〔式中　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上述と同義である〕の
化合物を生成し、 （ｄ）　　一般式（Ｘｔ［）の化合物から、２及びＥ異
性体の分離及び続くけん化により或いは選択的けん化に
より一般式 ％式％ 〔式中、２は塩素又は臭素原子或いは −０−８Ｑ２−Ｒ５を示し、及び Ｒ５は随時置換されていてもよいアルキル、アルケニル
、シクロアルキル、シクロアルキル）へアリール又は複
素環族基を示すゴの化合物と反応させて一般式 〔式中、Ｒ５及び２は上述と同義である〕の化合物を生
成し、 （ｆ）　　この化合物を、一般式 〔式中　Ｒ１及びＲ２は上述と同義である〕の２−酸を
得、及び （ｅ）　　式（Ｘｎｌ）のＺ−酸を、一般式Ｏ２Ｈ 〔式中、Ｘはセファロスポリン置換基として適当な基を
表わす〕 のセファロスポラン酸と結合させ、及び（ｇ）　　保護
基Ｒ２を開裂させる、 般式 〔式中　Ｒ＋及びＸは上述と同義である〕の化合物の製
造法が提供される。

本発明によれば、上述の如き式（■）の化合物を反応物
に対する溶媒中において、上述の如き式（ＩＸａ）のピ
ロ炭酸エステルと反応させる式（Ｘ）の化合物の製造法
が更に提供される。

更に本発明は一般式 〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上述と同義であり、及び Ｒ＋は随時置換されたアルキル、シクロアルキル、アリ
ール又は複素環族基を表わす〕の化合物を新規な化合物
として提供する。

本発明によれば、上述の如き式（Ｘ）の化合物を１、反
応物に対する溶媒中において低温下に塩基と及び次いで
一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は上述と同義である〕 のアルデヒドと反応させる式（Ｘ［）の化合物の製造法
が提供される。

更に本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１及びＲ２は上述と同義であり、及び Ｒ５は弗素原子、随時置換されたアルキノペアルケニル
、シクロアルキノペシクロアルケニル、アリール又は複
素環族基を表わす〕の化合物を新規な化合物として提供
する。

更に本発明によれば、・一般式 式（１）の化合物ヲ判造するための本発明の方法を次の
反応で要約する： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は上述と同義である〕の化合物を
一般式 ％式％） 〔式中、Ｚは塩素又は臭素原子或いは ０−８Ｏ２−Ｒ”’（ｆ示し、及び Ｒ５は上述と同義である〕 の化合物と反応させる式（ＸＶｔ）の化合物の製造法が
提供される。

（Ｘ［） 式（１）の化合物の製造に対する反応工程の更なる詳細
は後述することとする。

本発明による式（Ｘ）の特に好適な化合物は、Ｒ２が０
−Ｃｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を示し、Ｒ３がＣ（ＣＨａ）ｘ
を示し、及び Ｒ４が炭素数１〜１５の随時置換されていてもよいアル
キル基、炭素数３〜１５の随時置換されていてもよいア
ルケニル基、炭素数３〜１，０の随時置換されていても
よいシクロアルキル基、炭素数５〜１０の随時置換され
ていてもよいシクロアルケニル基、環数が１〜３の随時
置換されていてもよい炭素環族又は複素環族アリール基
或いは窒素、硫黄及び酸素から選択されるヘテロ原子を
５個まで含有することのできる環数が１〜３の随時置換
されていてもよい複素環族基を示す、 化合物である。

本発明による式（Ｘ）の特に好適な化合物は、Ｒ２がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ３がｔｅｒｔ
−ブチル基を示し、及びＲ４がメチル、エチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル又（ハトリメチルシリルエチル基ヲ示ス、化
合物である。

言及したアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシ
クロアルケニルは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
１〜４の・０−アルキル基、ハロゲン（好ましくは塩素
）、随時置換されていてもよいフェニル基、Ｃ＝Ｎ及び
トリー（Ｃ１−Ｃｓアルキル）−シリルで置換されてい
てもよい。

言及したフェニル基を含むすべてのアリール及ヒ複素環
族基は、アルキル、０−アルキノへ　８−アルキル、ア
ルコキシカルボニル、ハロゲン及びフェニル基で及びニ
トロ及びＣミＮで置換されていてよい。この場合すべて
のアルキル基は炭素数１〜４を有することができる。

基Ｒ３及び又はＲ４が好ましくは上述の置換基によって
置換されているとき、それらは１〜５、好ましくは１又
は２個の置換基を有することができるＯ Ｒ２が塩基に対して安定で、酸中で除去できる保護基、
例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示すとき、また
Ｒ４が塩基でけん化しうる基、例えばメチル又はエチル
を示すとき、本方法は特に有利である。

式（Ｘ）の化合物の製造に対し、本発明の方法で使用さ
れる式（ＩＸ）の化合物はそれ自体公知である（参照、
例えばＥ、　Ｃａｍｐａｉｎｅ及びＴ、　Ｐ、　Ｓ　ｅ
ｌｂｙ。

Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、　　１７　
（１９８０）　）。

式（Ｘ）の化合物の製造に対して特に適当な溶媒は、非
プロトン性の極性溶媒、アセトニトリノヘジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はジメチルス
ルホキシド、特に後２者である。反応は特に有利には室
温で又は低温、例えば１０〜−５０℃で起こり、成分は
一般に互いに１〜７日間反応せしめられる。式（ＩＸａ
）のピロ炭酸エステルは一般に２〜２５モル当量で使用
される。

他の溶媒、上述より高温又はアシル化触媒例え３　〇− ば４−ジメチルアミノピリジンは、式 の望ましからぬ生成物の生成に特に好都合となる。

式（Ｘ［）の新規な化合物の製造に対する本発明の方法
において、一般に式（Ｘ）の化合物は反応物に対する溶
媒中で低温下に、１〜１．１当量の塩基で処理され、次
いで１〜１２当量の式Ｒ１−ＣＨ０のアルデヒドを添加
する。

この反応に使用しうる溶媒は、例えばジメチルホルムア
ミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はトル
エン、好１しくはテトラヒドロフランであり、使用しう
る塩基はアルコレート、ヒドリド、アミド又は有機金属
、好１しくけカリウムｔｅｒｔ−ブチレート、リチウム
ジイソプロピルアミド及びブチルリチウムである。反応
全行なうために、一般に式（Ｘ）の化合物の溶液に塩基
を−５０〜−８０℃で添加し、次いでアルデヒドを−５
０〜−６０℃で添加し、混合物を約１２時間−５０〜−
６０℃で攪拌する。式ＣＭ）の生成物を分離するために
、混合物を中和し、処理することができる。

式（ＸＩ）の好適な化合物は　Ｒ２−Ｒ４が上述と同義
であり、−！、たＲ１が炭素数１〜１５の随時置換され
ていてもよいアルキル基、炭素数３〜１０の随時直換さ
れていてもよいシクロアルキル基、環数が１又は２の随
時置換されていてもよい炭素環族又は複素環族アリール
基或いは窒素、硫黄及び酸素から選択されるペテロ原子
を５個まで含有することのできる場数が１〜３の随時置
換されていてもよい複素環族基を示すものである。

アルキル及びシクロアルキルに対して適当な置換基は、
炭素数１〜乙のアルキル基、炭素数１・〜６のＯ−アル
キル基、炭素数１〜乙のＳ−アルキル基、炭素数１〜６
のＮ−アルキル基、炭素数１〜乙のアルコキシカルボニ
ル基及び随時置換されていてもよいフェニル基である。

言及したフェニル基を含むすべてのアリール及ヒ複１３
ＩＩＮ基は、アルキル、Ｏ−アルキノへ　Ｓ−アルキル
、アルキロキシカルボニル、ハロゲン、好１シ＜ｉＩ′
ｉ塩素、及びフェニル基で置換されていてもよい。この
場合すべてのアルキル基は炭素数１〜６を肩することが
できる。

Ｒ１が（好１しくけ上述の置換基で）置換された基を表
わす場合、１〜５、好１しくは１又は２の置換基が好適
である。

Ｒ１が、それぞれ１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基
及び／又は１〜２のフェニル基で置換されていてもよい
炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜１０のシク
ロアルキル基を示すという〜３３ ことが特に好適である。

式（１）の化合物に対する本発明の方法を行なう場合、
式（ＸＤの化合物を分離することは必ずしも必要ない。

反対に、前者を式（ＸＩＤの化合物へその場で直接転化
することも有利である。この目的のためには、アルデヒ
ドＲ’　−ＣＨＯの添加後に混合物を室温まで暖め、こ
れを室温で夜通し攪拌することで一般に十分である。式
（ＸＩ）の化合物の開裂反応による式（ＸＩＤの化合物
の生成が完結しない場合には、１〜１．２当量の塩基（
例えばヒドリド、アルコレート又はアミド−特にカリウ
ムｔｅｒｔ　−ブチレート）ヲ添力口し、混合物を室温
で約１０時間攪拌する。

一方、式（Ｘｌ）の化合物を、式（沖の化合物の製造の
ために予じめ分離した場合には、適当な溶媒中式（Ｘｔ
）の化合物の溶液に、１．１〜２．２当量の塩基を添加
する。用いる溶媒及び塩基は、式（ＸＤの化合物を得る
ための式（Ｘ）の化合物の反応に対して言及したもの、
好ましくはテトラヒドロフラン及びカリウムｔｅｒｔ−
ブチレートであってよい。

式（ＸＩＤの化合物は、例えば再紀晶により或いはシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーにより分離できる
Ｅ／Ｚ異性体の混合物として得られる。

式（Ｘｌｌ）　１７）　Ｒ１、Ｒ２及ヒＲ４１［（ＸＩ
）　ノ化合物ｏ場合と同義である。

式（ＸＩＩＩ）の２−カルボン酸の製造に対しては弐式
（ＸｌりのエステルのＥ／Ｚ異性体の混合物の分割によ
って得ることのできるＺ−エステルをけん化することが
できる。しかしながら、最初にＥ−エステルが穏やかな
条件下に式（ＸＩ）のＥ−カルボン酸に転化され且つ分
離され、次いでエステル基がより立体障害されている残
りのＺ−エステルが更に厳しい条件下で式（ｘｍ）の２
−カルボン酸にけん化されるように式（刈）のエステル
のＥ／Ｚ異性体の混合物を選択的にけん化することは、
式（Ｉ）、の化合物の製造法を行々うのにより好ましい
。

Ｅ−カルボン酸（ＸＩＶ）を与えるけん化の穏やかな条
件は、例えばエタノール７２Ｎ水醇ナトリウム溶液／室
温／２４時間である０式（Ｘ［）の化合物の式（ＸＩＯ
の化合物への転化後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を反応
混合物に直接添加し、これを、Ｅ−エステルかけん化さ
れるまで室温下に又は僅かに加熱して拌攪するという具
合にけん化を行なうことが有利である。次いで混合物か
ら、アルカリ性条件下での抽出によシリルエステルを除
去し、これをより厳しい条件下にけん化する。

このより厳しいけん化条件は、例えばエタノール／　２
　Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液／２４時間環流、できれ
ば更に高濃度の水酸化ナトリウム又は高沸点溶媒、例え
ばジオキサンである０ 所望の式（ｘｍ）のＺ−カルボン酸及び式（ＸＩＶ）の
Ｅ−カルボン酸はこの方法で製造される。後者は、適当
な溶媒例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン
中において例えばビストリメチルシリルアセトアミドを
用いることによりシリルエステルへ転化した後、塩基例
えばカリ歩ムｔｅｒｔ−ブチレートで処理し、続いて希
酸で式（ＸＩＶ）のＥ−カルボン酸及び式（ＸＩ［Ｉ）
のｌ−カルボン酸の混合物へ加水分解するととができる
。

式（ＸＩ［Ｉ）のＺ−カルボン酸は、例えば結晶化によ
シ又はイオン交換体での分離により、とのＥ／Ｚ異性体
から純粋な形で分離することができる。イオン交換体を
用いる分離は、式（ＸＩＩＩ）のＺ−カルボン酸が式（
ＸＩＶ）のＥ−カルボン酸よシも非常に高い酸性である
から簡単である。即ち、式（ＸＩ）のＥ−カルボン酸は
弱塩基性のイオン交換体からメタノールで流出でき、一
方式（ｘｍ）の２−カルボン酸は電解質、例えば２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液の添加後に始めて流出せしめられる
。弱塩基性イオン交換体は、３級アミノ基を含有する固
体又は液体形のイオン交換体、例えばＬｅｗａｔｉｔ　
ＭＰ６２を含むものとして理解することができる。

式ＣＸｍ）及び（ＸＩＶ）の化合物のＲ１及びＲ２は式
（ＸＩＩ）の化合物の場合と同義である。更に　Ｒ２ば
、けん化前に式（ｘｍ）の化合物のＲ２がアルカリでけ
ん化しうる保護基（例えばメチロキシカルボニル基）で
あったならば、水素原子であってよい。

しかしながら、Ｒ２がけん化条件下に安定である保護基
、好ましくはｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルであるな
らば、式ＣＩ）の化合物の製造に対して上記方法を行な
うことが有利である。

最後の分析においてペプチド化学に由来する多数の方法
は、カルボン酸の、７−アミノセファロスポラン酸への
結合に対するセファロスポリン化学において公知である
。しかし彦から、これらの方法は式（ｘｎ’＋）のＺ−
カルボン酸及び式（ＸＭ）のセファロスポラン酸間のア
ミド結合を形成しようとする試みに失敗するか、或いは
それらは、特にＲ１が　アルキル基であるとき、非常に
貧弱な収率しか与え々い。この理由は、式（ＸＴｒ［）
のカルボン酸のカルボキシル基の、基Ｒ１による大きな
立体障害において及びカルボキシル官能基の活性化、例
えば酸クロライドへの転化後の、基Ｒ１のＥ−形へ異性
化するという重大々傾向において理解できる。式（ＸＭ
）の７−アミツセフアロスボラン酸との反応後、式（Ｘ
Ｍ）の所望の化合物は得られず、むしろ式 の化合物又は２つの化合物の混合物が得られる。

今回式（ＸＩＴＩ）のＺ−カルボン酸は、簡単且つ穏や
かで安価な方法で且つ低温における式（ＸＭ）の混合無
水物への転化による上述の欠点寿しに活性化できるとい
うことが発見された。

前述のように、式（ＸＭ）の化合物は新規であシ、本発
明の更なる主題を形成する。

これらの化合物において、 Ｒ５は、随時置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又は
複素環族基であるとキ、ハロゲン、アルキル、アリール
、〇−アルキル、Ｓ−アルキル、ＣＮ１　アルコキシカ
ルボニル及びニトロで置換されていてよい。

特に好適な式（ＸＶＩ）の化合物は、 Ｒ５が随時弗素、塩素、ＣＮ、、　　フェニル、アルコ
キシカルボニル、アルキロキシ又はアルキル（これらの
置換基のアルキル基は好ましくは炭素数が１〜４）で置
換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示し
；或いは随時弗素、塩素、臭素、ＣＮ。

アルキル、アルキロキシ、アルキルチオ及びアルキロキ
シカルボニル（これらの置換基のアルキル基は好１しく
け炭素数が１４４）、及びニトロ、トリフルオルメチル
及びフェニルで置換されていてもよいフェニルを示す、 化合物である。

Ｒ５が置換されている場合には、好ましくは１〜３個の
置換基、好ましくは上述したものが存在する。

式（ＸＶＩ）の非常に特に好適な化合物において、Ｒ５
はメチル又はｐ−トリル基を表わす。

この種の式（ＸＭ）の混合無水物は、好ましくは適当な
溶媒に、式（ＸＴＩＴ）のカルボン酸及び適当なアミン
を轟モル量で溶解し、これらを式（ＸＶ）のスルホン酸
誘導体１〜１．０５当量と反応させることによって製造
される。

ここに適当な溶媒は、反応条件下に安定である溶媒（例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム又はジ
メチルホルムアミド）のいずれかである。

適当なアミンは３級アミン（例えばトリエチルアミン又
はトリブチルアミン）及び更に立体障害された２級アミ
ン（例えばジイソフロビルアミンうである。

反応は一り０℃〜室温で行なわれ、低温は二重結合に関
する置換基の異性化を防止する。反応は有利には１０分
〜６時間の反応期間に亘り−２０〜−５０℃で行なわれ
る。

式（ＸＶＩ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランを
溶媒として及びトリエチルアミンを塩基として用い、生
成したトリエチルアミン塩酸塩を吸弓沢別し、溶媒を真
空下に留去することによって分離することができる。し
かしながら、得られる式（ＸＶＩ）の化合物の溶液を、
式（Ｘ■）のセファロスポラン酸と直接反応させること
は更に有利である。

この目的のためには、式（Ｘ■）のセファロスポラン酸
をアミン２〜４当量と共に適当な溶媒に溶解し、この溶
液を所望の続いての反応温度まで予冷却し、この温度の
溶液を、上述の式（ＸＶＩ）の化合物の溶液に添加する
。式（ＸＶＩりの反応生成物において基Ｒ１の異性化を
防ぐだめに、反応は有利には−６０〜−３０℃で行なわ
れ、混合物を夜通しで室温にもっていく。

式（Ｘ■）の化合物の製造に対して言及されるアミン及
び溶媒は、式（Ｘ■）のセファロスポラン酸を溶解する
ために使用することができる。この方法で、満足々濃度
の式（Ｘ■）のセファロスポラン酸の溶液が得られない
ならば、セファロスボロン化学から十分公知である式（
Ｘ■）の化合物の容易に溶解するエステル（例えばシリ
ル、ｔｅｒｔ−メチル又はジフェニルメチルエステル）
を使用できることも明らかである。

処理後に　Ｒ１及びＲ２が式（ＸＶＩ）の化合物に対し
て言及した意味を有し且つＸがセファロスポリン置換基
として適当々基、例えば水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハ
ロゲン、Ｃ１＋−＋０４アルコキシ、ヒドロキシメチル
、ホルミロキシメチル、（Ｃｌ−０４アルキル）−カル
ボニロキシメチル、アミノカルボニロキシメチル、ピリ
ジニウムメチル、４−カルバモイルピリジニウムメチル
又はヘテロシクリルチオメチル（ここに「ヘテロシクリ
ル」とは好１しくの基を表わす。但しＲ６は水素、メチ
ル、２−ジメチルアミンエチル、カルボキシメチル又は
スルホメチルを示し、及びＲ７は水素又はメチルを示す
）を表わす式（Ｘ■）の化合物が得られる。

式（Ｘ■［）の好適な化合物は、 Ｘが水素、塩素、メトキシ、ヒドロキシメチル、アセチ
ロキシメチル、アミノカルボニロキシメチル、ピリジニ
ウムメチル、を示す、 化合物である。

Ｒ１及びＸが式（Ｘ■）の化合物に対して言及した意味
を有する式（１）の化合物は、式（Ｘ■［）の化合物か
ら、保護基Ｒ２を開裂させた後に得られる。

式（Ｘ）の化合物に対してすでに言及したように、式（
１）の化合物の製造に対する全反応順序は　Ｒ２が選択
的に開裂できて、塩基中で安定な保護基、例工ばｔｅｒ
ｔ−ブチロキシカルボニル（トリフルオル酢酸で開裂）
であるならば、式（Ｘ）の化合物から直接行なうことが
非常に有利である次の実施例は本発明の方法及び本発明
による化合物の製造を示す。

実施例　１ ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−６−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４−イル
酢酸エチル ２−アミノチアゾルー４−イル酢酸エチル１８６２（１
モル）、ジメチルスルホキシド３０〇−及び９８％ジー
ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート５００グ（２６モル
）を室温で７日間攪拌した。次いで氷−水３．５　ｔを
最高２０℃に冷却しながら添加し、混合物を３０分間攪
拌し、沈殿を吸収ｆ別し、水２ｔで洗浄し、塩化メチレ
ン２ｔで捕捉した。水を分離し、塩化メチレン相をＮａ
２Ｓ○４で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。得られた油
を、石油エーテル２を中に、結晶化のためにすぐに（結
晶化が始捷る前に）入れた。

収率３０２　？　（７８係）、融点９０℃。

実施例　２ ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４−イル
酢酸メチル これは実施例１と同様にして２−アミノチアゾルー４−
イル酢酸から製造した。

収率６７％、融点６７〜６９℃。

実施例　５ ２−エトキシカルボニルイミノ−６−エトキシカルボニ
ル−４−チアゾリン−４−イル酢酸エチルこれは実施例
１と同様にして２−アミノチアゾルー４−イル酢酸エチ
ル及びピロ炭酸ジエチルから製造した。

収率７１チ、融点１０２℃。

実施例　４ ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−６−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４−イル
酢酸ｔｅｒｔ−ブチル 実施例１と同様にして２−アミノチアゾルー４−イル酢
酸ｔｅｒｔ−ブチル１５７　’？　（０，５モル）、ジ
メチルスルホキシド１５０ｍ１及び９８ヂピロ炭酸ジｔ
ｅｒｔ−ブチルを反応させた。

収率６２係。

実施例　５ ２−アミノチアゾルー４−イル酢酸トリメチルシリルエ
チル アセトニトリル５０ｍ７！中２−アミノチアゾルー４−
イル酢酸７．９　Ｓ’　（０，０５モル）に、トリメチ
ルシリルエタノール１　ｔ　２　ｆ？　（１５，８ｍＡ
、０．１　モル）、４−ジメチルアミノピリジン１　’
００■及びジシクロへキシルカルボジイミド１１．４ｆ
ｉ’を室温で添加し、混合物を２日間攪拌した。次いで
沈殿した尿素を吸引ｆ別し、エーテルで洗浄し、洗浄物
を回転蒸発機で濃縮し、沙流をエーテル中に入れ、エー
テル溶液を０．５　Ｎ塩酸で及びＮａＨｃｏ３溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。溶
液の濃縮及び石油エーテルの添加後、所望のエステルが
晶出しだ。

収率２．８？。

実施例　６ ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−６−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４−イル
酢酸トリメチルシリルエチル これは実施例１と同様にして２−アミノチアゾルー４−
イル酢酸トリメチルシリルから製造した。

収率５０係、融点　　℃。

実施例　７ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル２−
　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−６−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４−イル酢酸
エチル１１，２１７’　（０，（］　３３モルを無水テ
トラヒドロフラン８０ｍ１に溶解し、−ｓｏ〜６０℃で
窒素下にｎ−ブチルリチウムの１５％ｎ−ヘキサン溶液
２０ｔｎｌ（０，０３２モル）、次いでアセトアルデヒ
ド１．９１ｍ１（０，０３４モル）を添加した。この混
合物を−５０〜−６０℃で２時間攪拌し、次いでクエン
酸の１０係水溶液３０ｍ７！を添加し、混合物を室温ま
で暖めた。処理するために、テトラヒドロフランを室温
で真空下に留去し、残渣を塩化メチレンで抽出し、有機
抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去した。油１
０．８Ｓ’を得た。これはＮＭＲによるとジアステレオ
マーの混合物であった。（ＴＬＣニジクロヘキサン／エ
ーテル１：１）。

実施例　８ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）−１（ＥＩＺ）−プロペンカルボン酸
エチル 混合物を実施例７に示したように製造した。しかしなが
ら、アセトアルデヒドの添加後、これを室温まで暖め、
次いで夜通し攪拌し、次いで実施例７に記述したように
処理した。油９，２ｆを得た。

これはＮＭＲ及びＴＬＣ（シクロヘキサン／エーテル１
：１、Ｚ異性体の方が高Ｒｆ）によるとＥ／Ｚの異性体
の約１：１の混合物であった。２つの化合物はシリカゲ
ル６０（移動相シクロヘキサン／エーテル１：１）で分
離することができだ。

２異性体： ’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）：δ＝１
０．５　（ｂ　ｓ　：　　Ｉ　Ｈ，ＮＨ）、６．９５　
（ｓ　；　　Ｉ　Ｈ。

５−ＣＨ）、　　６．８８（ｑ；　　Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ
，Ｃ七ＱＨ３）。

４．３５（ｑ；　　Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｉ（、Ｃ計ＣＨ３）
。

２．０４（ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ−Ｃ旦３）
。

１．５０（ｓ；　９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５．　１．３６（
ｔ；Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ３）。

Ｅ異性体： ＩＨ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ＝１　
ｏ、　５　（ｂ　ｓ　；　　Ｉ　Ｈ，Ｎｕ　）、ｌ　２
２　（ｑ　；Ｊ””７Ｈｚ、　　１Ｈ，ＣＭ−ＣＨ３）
、　　６．９４（ＩＩＩ；１Ｈ，５−ＣＨ）、　　４．
１９（ｑ；　　Ｊ＝７　　Ｈｚ、２Ｈ。

ＣＢ！２　　ＣＨ３）、　　１．９５（ｄ；　　Ｊ＝７
　　Ｈｚ、　３Ｈ。

ＣＨ−Ｃ導入　１．５２　（ｓ　；　９Ｈ％　Ｃ（ＣＨ
ｓ　）３）＋１．２２（ｔ；　　Ｊ＝７　　Ｈｚ、　　
５’Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）。

実施例　９ ２−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）−２（ＥＩＺ）−ベンジリデン酢酸エ
チル 無水テ′トラヒドロフラン４０−中２−　ｔｅｒｔ　＝
−ブトキシカルボニルイミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−４−チアゾリン−４−イル酢酸３、８６１
１’　（０，０１モル）を−５０℃まで冷却し、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブチレート２．８　ｆ　（０，０２８モル
）を添加し、混合物を溶液と女るまで攪拌し、ベンズア
ルデヒド１．１１７！（０，０１２モル）を添加した。

この混合物を室温まで暖め、夜通攪拌した０ 処理のために禾呑し且つｐＨを監視しながら、ｐＨが４
〜５になるまで２ＮＨＣ１約１２ｔｎｌを添加し、テト
ラヒドロフラン及び次いでｔｅｒｔ−フタノールを真空
下に除去し、残渣を塩化メチレンで抽出した。Ｎａ２　
Ｓ　０４で乾燥後、塩化メチレンを真空下に除去した。

沖３．１１を得た０これは、ＮＭＲ及びＴＬＣ（シクロ
ヘキサン／エーテル１；１）によると、Ｅ／Ｚ異性体の
約１＝１の混合物であった。

実施例　１０ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１−（Ｚ）　−フロペンカルボン
酸 ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン
−４−イル酢酸エチル０．１４５モル（５６Ｆ）及び無
水テトラヒドロフラン４００−を最初に窒素下に導入し
、−６０〜−５０℃においてヘキサン中ｎ−ブチルリチ
ウム０．１６モル（１５チ、１００ｔｎ！、）を徐々に
添加した。次いでアセトアルデヒド９．５５　ｍｌ　（
０，１７モル）を直ぐに添加し、混合物を一６０℃で１
０分間、次いで室温で夜通し攪拌した。

次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５０−を添加し、２
相混合物を室温で２４時間激しく攪拌した。次いでテト
ラヒドロフランを真空下に室温で留去し、アルカリ相を
塩化メチレンそれぞれ１００ｍ１で２回抽出した。水性
相をｐＨ２〜６捷で酸性にし、抽出した後、１−　（２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−
イル）　−１（Ｅ）−プロペンカルボン酸を得だ（２１
，ＯＦ、５１％、融点−１９５℃（アセトニトリルから
）。

塩化メチレン相を真空下に濃縮し、残渣をエタノール２
５０　ｍｌ中に入れ、これを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
２５０ｍ１で処理し、６０℃に２４時間加熱した。エタ
ノールの蒸留による除去後、アルカリ性相を塩化メチレ
ンＩＤＯｍｊ！で１回抽出し、抽出物を捨て、アルカリ
性相をｐＨ２〜３の酸性にし、所望の１−　（２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル−
１（ｚ）−プロペンカルボン酸を塩化メチレンで抽出し
た（８３２．２０係、融点＝１８３℃（アセトニトリル
から））。

実施例　１１ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−ブテン−カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代シにプロパナルを用いる以
外実施例１０と同様にして製造（収率１７係；融点、ア
セトニトリルから１７２℃）。

実施例　１２ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−ペンテン−カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにブタナルを用いる以外
実施例１０と同様にして製造（融点、アセトニトリルか
ら１６２〜１６３℃）。

実施例　１６ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−ヘキセン−カルボこれ
はアセトアルデヒドの代りにペンタナルを用いる以外実
施例１０と同様にして製造（融点、アセトニトリルから
１５８℃）。

実施例　１４ １−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアン
ルー４−イル）−１（Ｚ）−へブテン−カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代シにヘキサナルを用いる以
外実施例１０と同様にして製造（融点、アセトニトリル
から１６０〜１６１℃）。

実施例　１５ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−オクテン−カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにヘプタナルを用いる以
外実施例１０と同様にして製造（融点、アセトニトリル
から１６４℃）。

実施例　１６ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）−６−メチル−１（Ｚ）−ブテン−カ
ルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにイソブチルアルデヒド
を用いる以外実施例１０と同様にして製造（融点、アセ
トニトリルから１６９〜１７１℃）。

実施例　１７ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）−４−メチル−１（Ｚ）−ペンテン−
カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにイソバレルアァ５７− ルデヒドを用いる以外実施例１０と同様にして製造（融
点、アセトニトリルから１７３℃）。

実施例　１８ ２−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）−６−シクロヘキジルー（Ｚ）−アク
リル酸 これはアセトアルデヒドの代りにシクロヘキシルアルデ
ヒドを用いる以外実施例１０と同様にして製造（融点、
アセトニトリルから〉２１０℃）。

実施例　１９ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）−４−フェニル−１（Ｚ）−フランカ
ルボン酸 これはアセトアルデヒドの代９にジヒドロ桂皮アルデヒ
ドを用いる以外実施例１０と同様にして製造（融点、ア
セトニトリルから１７４℃）０実施例　２０ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（ｚ）　−フロペン−カルボン
酸 無水テトラヒドロフラン８０〇−中１−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）　−
１（Ｅ）−プロペンカルボン酸０．４３モル（１２２Ｆ
）をビストリメチルシリルアセトアミド０５２モル（１
２９ｍ６）で処理し、混合物を室温で１時間攪拌した。

次いでこれを一６０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−
ブチレート（９８’％）１．７４モル（２０Ｏｆ）を添
加し、混合物を室温まで暖め、室温で夜通し攪拌した。

処理するために、水１００−を氷冷しながら添加し、ｐ
Ｈを２ＮＨＣ１約９００−で６〜８に調節し、チー・ド
フ、ビ下セフフンを真空下に除去し、ｐＨを２〜３に調
節し、混合物を塩化メチレン３００ｒｎｌで６回抽出し
た。この抽出物を乾燥し、回転蒸発機で濃縮し、残渣を
メタノール７０ローに溶解した。このメタノール性溶液
を、弱塩基性イオン交換体Ｌｅｗａｔｉｔ　　ＭＰ　６
２を含有するカラム（２，５Ｘ８０ｃＴｎ；　４００ｍ
６）中に、約１０４分の速度で流し、カラムをメタノー
ル２ｔで洗浄し、メタノール／　２　Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（１０：１）１Ｌで流出させた。流出物を濃縮し
、２ＮＨＣ１でｐＨ２〜３まで酸性にし、塩化メチレン
で抽出した。Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、塩化メチレンを留
去した後、所望のＺ−プロペンカルボン酸５０　！ｉ’
　（４１チ）を得た。メタノール性洗浄物を蒸発させる
ことにより、異性化しなかったＥ−プロペンカルボン酸
をカラムから回収した。

実施例　２１ １−（２−ｔｅ’ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−ペンテン−カルボン酸 ＝６１− 実がト例２０と同様に、対応するＥ−ペンテンカルボン
酸を異性化した。

収率４５％。

実施例　２２ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−プロペン−カルボ・１
−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ルー４−イル）　−１（Ｚ）　−フロペンカルボン酸０
００５モル（１，４２ｆ　）及びトリエチルアミンＯ，
ＯＯ５５モル（０，７６１）を無水テトラヒドロフラン
１０艷に溶解し、−５０℃まで冷却した。次いでメタン
スルホン酸クロライド０．００５１モル（０，４０？　
）を添加し、混合物を一４０〜５０℃で５時間攪拌した
。次いでトリエチルアミン塩酸塩をＨ２Ｏを排除しなが
ら吸引ｒ別し、テトラヒドロフランを一１０℃で真空下
に留去した。暖めた時に容易にＥ形に異性化する（ＮＭ
Ｒ）混合無水物を油として得た。

実施例　２３ １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−ブテン−カルボン実施
例２２と同様に、適当なＺ−ブテンカルボン酸及びｐ　
−１−ルエンスルホニルクロライドから−２０〜−３０
℃で製造。

実施例　２４ ７−　［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−プロパンカルボ
キザミド〕−６−アセドキシメチルー３−セフアン−４
−カルボン酸 １−　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾルー４−イル）　−１（Ｚ）　−フロペンカルボン酸
０００５モル（１，４２ｆ　）及びトリエチルアミン０
．００５５モル（０，７６ｙｄ）を無水塩化メチレン２
０艷に溶解し、混合物を一５０℃まで冷却シ、メタンス
ルホニルクロライド０．００５１モル（０，４０４）を
添加し混合物を−５０〜−４０℃で５時間攪拌した。

次いで予じめ一５０℃に冷却した無水塩化メチレン２０
ｍ１．中６−アセドキシメチルー７−アミノー６−セフ
エンー４−カルボン酸０．００６モル（１，６３９）及
びトリエチルアミン００１６モル（１，８０ｍＡ）の溶
液を添加し、混合物を１２時間に亘って室温まで暖めた
。

処理するために、混合物をＨ２Ｏそれぞれ１０ｍ１．で
２回洗浄し、塩化メチレン相を）（２０４０１ｎｅで葎
い、攪拌且つ氷冷しながらｌＮＨＣｌ　　でｐＨ２〜５
まで酸性にした。有機相を分離し、Ｉ（２０相を塩化メ
チレンそれぞれ２０ｍ１で２回抽出し、併せた塩化メチ
レン相を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、回転蒸発機で真空下に濃縮した。所望のセファロ
スポリンを殆んど定量的に得た。

実施例　２５ ７−　［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−プロペンカルボ
キサミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾルー５
−イル）−チオメチル−６−セフエン−４−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−　（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−１（
Ｚ）−フロペンカルボン酸及び７−アミノ−３−（１−
メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオメチル−
３−セフエン−４−カルボン酸から製造。

収率、９２％。

実施例　２６ ７−　［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾ−）ｖ！、、　−４−イル）　−１（Ｚ）−ブ
テンカルボキサミド）−３−アセトキシメチル−３−セ
フエン−４−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−　（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）−ｊ　
（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び５−アセトキシメチル−
７−アミノ−３−セフエン−４−カルボン酸から製造。

実施例　２７ ７−　ＣＩ　−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−ブテンカルボ
キサミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾルー５
−イル）−チオメチル−３−セフエン−４−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−　（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシ力ルポニルアミノチアゾル−４−イル）−１（
Ｚ）−ブテンカルボン酸及び７−アミノ−６−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオメチル−３−
セフエン−４−カルボン酸から製造。

収率、８８チ。

実施例　２８ ７−　［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−へブテンカルボ
キサミドヨー３−アセトキシメチル−６−セフエン−４
−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−（２−ｔｅｒｔ−プ
トキシ力ルポニルアミノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ
）−へブテンカルボン酸及び３−アセトキシメチル−７
−アミノ−３−セフエン−４−カルボン酸から製造。

収率、９０％。

実施例　２９ ７−　（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−へブテンカルボ
キサミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラツルー５
−イル）−チオメチル−３−セフエン−４−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−　（２−ｔｅｒ′ｔ
−ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル〕−１
（Ｚ）−へブテンカルボン酸及び７−アミノ−３−（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオメチル−
３−セフエン−４−カルボン酸から製造。

収率、８５％。

実施例　３０ ７−ＣＩ　−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）−６−メチル−１（Ｚ）−ブテ
ンカルボキサミドヨー３−アセトキシメチル−３−セフ
エン−４−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−　（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−３−
メチル−１（ｚ）−ブテンカルボン酸及び６−アセドキ
シメチルー７−アミノー３−セフエン−４−カルボン酸
から製造。

収率、９３％。

実施例　３１ ７−　［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）−４−フェニル−１（ｚ）−プ
テンカルボキサミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フエン−４−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−（２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−４−フ
ェニル−１（Ｚ）　−フランカルボン酸及ヒ３−アセト
キシメチル−７−アミノ−３−セフエン−４−カルボン
酸から製造。

収率、９５係。

実施例　３２ ７−（１−（２−’１ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノチアゾルー４−イル）　−，１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミドシー３−メチル−３−セフエン−４−カル
ボン酸 これは実施例２４と同様にして１−　（２−ｔｅｒ、’
ｔブトキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−１
（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−ろ−メチ
ル−３−セフエン−４−カルボン酸カラ製造。実施例２
４と異なって、７−アミノ−３−メチル−３−セフエン
−４−カルボン酸を、トリエチルアミンの代υに等量の
ジインプロピルアミンと一緒に塩化メチレンに溶解した
。

収率、８８チ。

実施例　３５ ７−　ＣＩ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−プロペン力ルボ
キサミド〕−６−アミツカルボニロキシメチルー６−セ
フエンー４−カルボン酸 これは実施例２４と同様にして１−（２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−１（Ｚ
）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−３−アミノカ
ルボニロキシメチル−３−セフェノー４−カルボン酸か
ら製造。実施例２４と異なって、７−アミノ−ろ−アミ
ノカルボニロキシメチル−３−セフエン−４−カルボン
酸を、トリエチルアミンと一緒に塩化メチレンにで々く
て、等量のジイソプロピルアミンと一緒に無水ジメチル
ホルムアミドに溶解し、得られた溶液を塩化メチレン中
の混合カルボン酸スルホン酸無水物に添加した。

処理するだめに、混合物を真空下に０℃で蒸発させ、残
渣を水に入れ、塩化メチレンで抽出し、水性相を酢酸エ
チルで覆い、ｐＨ２〜３−１で酸性にした。生成物は相
間に油として分離した。

実施例　３４ ７−　［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボｗ　ルア
ミノチアゾルー４−イル）　−１（Ｚ）−フロペンカル
ボキサミドシー６−セフニンー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル とれは実施例２４と同様にして１−（２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾルー４−イル）−１（Ｚ
）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−６−セフエン
−４−カルボン酸ジフェニルメチルから製造。

収率９３％。

実施例　３５ ７−ＣＩ−（２−アミノチアゾルー４−イル）−ｉ　（
ｚ）−プロペンカルボキサミドシー６−アセドキシメチ
ルー６−セフエンー４−カルボン酸実施例２４からのＢ
ＯＣで保護されたセファロスポリンにトリフルオル酢酸
１０ｍ１を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。

次いでトリフルオル酢酸を真空下に室温で除去し、残渣
をメタノール／Ｈ２０１０：　１の２０ｍ１で、次いで
ｐＨ６〜７で透明な溶液が得られる１で１０％ＮａＨＣ
Ｏ３で処理した。次いでｐＨをＩＮ）ＩＣＩ　　でゆっ
くりと６に調節し、メタノールを真空下に徐々に除去し
、必要ならばｐ）Ｉを再び６に調節した。沈殿した生成
物を吸引沢別した。収率７０係。

実施例　３６〜４４ 実施例２５〜３４からのセファロスポリンを実施例３５
と同様にして保護基を除去した。収率は５０へ９０チで
あった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｘ I ） ［式中、Ｒ＾２はＣＯ＿２Ｒ＾３を示し、 Ｒ＾３及びＲ＾４は同一でも異なってもよく且つ随時置
   換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケ
   ニル、シクロアルケニル、アリール又は複素環族基を示
   す、但し上述の基の置換基としてのヘテロ原子並びにア
   ルケニル及びシクロアルケニル基の二重結合をオキシカ
   ルボニル基から分離するのに少くとも１つの炭素原子が
   介在する、 Ｒ＾１は随時置換されていてもよいアルキル、シクロア
   ルキル、アリール又は複素環族基を表わす］ の化合物。 ２、Ｒ＾１が炭素数１〜１５の随時置換されていてもよ
   いアルキル基、炭素数が３〜１０の随時置換されていて
   もよいシクロアルキル基、環数が１又は２の随時置換さ
   れていてもよい炭素環族又は複素環族アリール基或いは
   窒素、硫黄及び酸素から選択されるヘテロ原子を５個ま
   で含有することのできる環数が１〜３の随時置換されて
   いてもよい複素環族基を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｘ） ［式中、Ｒ＾２はＣＯ２Ｒ＾３を示し、 Ｒ＾３及びＲ＾４は同一でも異なってもよく且つ随時置
   換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケ
   ニル、シクロアルケニル、アリール又は複素環族基を示
   す、但し上述の基の置換基としてのヘテロ原子並びにア
   ルケニル及びシクロアルケニル基の二重結合をオキシカ
   ルボニル基から分離するのに少くとも１つの炭素原子が
   介在する］ の化合物を、反応剤に対する溶媒中において、低温下に
   、塩基と反応させ、次いで一般式 Ｒ＾１−ＣＨＯ ［式中、Ｒ＾１は随時置換されていてもよいアルキル、
   シクロアルキル、アリール又は複素環族基を表わす］ のアルデヒドと反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｘ I ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４の定義は
   上記に同じである］ の化合物を製造する方法。 ４、１〜１．１当量の塩基、次いで１〜１．２当量のア
   ルデヒドを用いる特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、塩基を式（Ｘ）の化合物の溶液に−５０〜−８０℃
   で添加し、次いでアルデヒドを−５０〜−６０℃で添加
   し、そして混合物を−５０〜−６０℃で約１２時間撹拌
   する、特許請求の範囲第３又は４項記載による方法。 ６、溶媒がテトラヒドロフランである特許請求の範囲第
   ３〜５項記載のいずれかによる方法。 ７、塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブチレート、リチウムジ
   イソプロピルアミド又はブチルリチウムである特許請求
   の範囲第３〜６項記載のいずれかによる方法。 ８、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸVI） ［式中、Ｒ＾２はＣＯ＿２Ｒ＾３を示し、 Ｒ＾３は随時置換されていてもよいアルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール又は
   複素環族基を示す、但し上述の基の置換基としてのヘテ
   ロ原子並びにアルケニル及びシクロアルケニル基の二重
   結合をオキシカルボニル基から分離するのに少くとも１
   つの炭素原子が介在する； Ｒ＾１は随時置換されていてもよいアルキル、シクロア
   ルキル、アリール又は複素環族基を表わし；そして Ｒ＾５は随時置換されていてもよいアルキル、アルケニ
   ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環族もし
   くは複素環族アリール或いは複素環族基を示す］ の化合物。 ９、Ｒ＾５がメチル又はｐ−トリル基を示す特許請求の
   範囲第８項記載の化合物。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸIII） ［式中、Ｒ＾２はＣＯ＿２Ｒ＾３を示し、 Ｒ＾３は随時置換されていてもよいアルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール又は
   複素環族基を示す、但し上述の基の置換基としてのヘテ
   ロ原子並びにアルケニル及びシクロアルケニル基の二重
   結合をオキシカルボニル基から分離するのに少くとも１
   つの炭素原子が介在する； Ｒ＾１は随時置換されていてもよいアルキル、シクロア
   ルキル、アリール又は複素環族基を表わす］ の化合物を、一般式 Ｚ−ＳＯ＿２−Ｒ＾５ ［式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ又は−Ｏ−ＳＯ＿２−Ｒ＾５を
   表わし、及び Ｒ＾５は随時置換されていてもよいアルキル、アルケニ
   ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環族もし
   くは複素環族アリール或いは複素環族基を示す］ の化合物と反応させることを特徴とする、一般式▲数式
   、化学式、表等があります▼・・・（ＸVI） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾５の定義は上記に同じ
   である、 の化合物を製造する方法。 １１、反応を、反応条件下に安定な溶媒中で行なう特許
   請求の範囲第１０項記載の方法。 １２、反応を、３級アミン又は立体障害された２級アミ
   ンの存在下に行なう特許請求の範囲第１０又は１１項記
   載の方法。 １３、反応を室温〜−８０℃の温度で行なう特許請求の
   範囲第１０〜１２項記載のいずれかの方法。 １４、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IX） ［式中、Ｒ＾２はＣＯ＿２Ｒ＾３を示し、及びＲ＾３及
   びＲ＾４は同一でも異なってもよく且つ随時置換されて
   いてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シ
   クロアルケニル、アリール又は複素環基を示す、但しこ
   れらの基の置換基としてのヘテロ原子並びにアルケニル
   及びシクロアルケニル基の２重結合をオキシカルボニル
   基から分離する炭素原子が少くとも１個介在する］ の化合物を、一般式 Ｒ＾３−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ＾３・・・（IXａ
   ）［式中、Ｒ＾３は上述と同義である］ のピロ炭酸エステルと反応させ、 （ｂ）かくして得られた一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｘ） ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上述と同義である
   ］ の生成物を、最初に適当な塩基と、次いで一般式Ｒ＾１
   −ＣＨＯ ［式中、Ｒ＾１は随時置換されていてもよいアルキル、
   シクロアルキル、アリール又は複素環族基を表わす］ のアルデヒドと反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｘ I ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上述と同
   義である］ の化合物を生成し、 （ｃ）この化合物を、次いで塩基と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸII） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾II及びＲ＾４は上述と同義である
   ］ の化合物を生成し、 （ｄ）一般式（ＸII）の化合物から、Ｚ及びＥ異性体の
   分離及び続くけん化により或いは選択的けん化により一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸIII） ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上述と同義である］のＺ−
   酸を得、及び （ｅ）式（ＸIII）のＺ−酸を、一般式 Ｚ−ＳＯ＿２−Ｒ＾５ ［式中、Ｚは塩素又は臭素原子或いは −Ｏ−ＳＯ＿２−Ｒ＾５を示し、及び Ｒ＾５は随時置換されていてもよいアルキル、アルケニ
   ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又は
   複素環族基を示す］ の化合物と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸVI） ［式中、Ｒ＿５及びＺは上述と同義である］の化合物を
   生成し、 （ｆ）この化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸVII） ［式中、Ｘはセフアロスポリン置換基として適当な基を
   表わす］ のセフアロスポラン酸と結合させ、及び （ｇ）保護基Ｒ＾２を開裂させる、 ことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） ［式中、Ｒ＾１及びＸは上述と同義である］の化合物の
   製造法。