JPH02286614A - アセトアミノフェン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、食品・医薬品などの分野において、アセトア
ミノフェンと制酸剤を配合した固形状製剤の製造に用い
ることができる、アセトアミノフェンと制酸剤との配合
変化を抑制した固形製剤に関する。

特に、アセトアミノフェンと制酸剤を配合することによ
り生じる変色を防止した製剤に関する。

従来の技術 従来から、配合変化を生じる成分を製剤化するには、例
えば錠剤の場合、各成分の群を別々に製造した後、積層
錠や有核錠とし両者を分離するのが一般的であった。

しかしながら、積層錠や有核錠とする製造方法は打錠に
時間がかかるという欠点がある。

更に、製造技術が難しく、また、各成分の郡の重量的な
バランス調整が必要となり必要以上に大きな錠剤となる
ことがあるなど多くの問題点が残っている。

発明が解決しようとする課題 一般に、食品・医薬品などの、製剤分野に於いて、アセ
トアミノフェンは他の薬剤などと共に制酸剤と配合され
ることがある。

アセトアミノフェンを含む各種薬剤成分と制酸剤とを配
合した製剤について本発明者らは鋭意研究したところ、
製剤の保存状態が悪い場合にこの配合製剤が着色するこ
とを知見した。

これを基に更に検討したところ、この着色は配合成分の
うちでも特に、アセトアミノフェンと制酸剤の両者の配
合変化によることが明らかになった。

アセトアミノフェンは、制酸剤の固体塩基度や固体酸度
及び制酸剤の組成を構成している金属類、例えばアルミ
ニウム、マグネシウム及びカルシウムなどと配合変化し
、変色が生じるものと推定される。

本発明の目的は、従来技術に示したような問題点を解消
し、アセトアミノフェンと制酸剤との配合変化が抑えら
れた商品価値の高い製剤を提供することにある。

課皿欠■扱工玉亙及少手且 本発明者等は、アセトアミノフェンと制酸剤を含む製剤
の配合変化（特に着色）の抑制方法を種々検討したとこ
ろ、アセトアミノフェンおよび制酸剤の少なくとも一方
を被覆剤で被覆することにより着色変化が抑えられるこ
とを見出し、さらに検討を加え、本発明を完成するに至
った。

すなわち、本発明はアセトアミノフェンおよび制酸剤の
うち少なくとも一方が被覆剤で被覆された、アセトアミ
ノフェンおよび制酸剤を含む製剤に関する。

本発明で使用することのできるアセトアミノフェンは、
別名パラセタモールと呼ばれる非ピリン系の鎮痛薬（日
本薬局方収載品）である。

一方、制酸剤としては、通常医薬として配合が認められ
ている制酸剤類はいずれも用いることができる。

このような制酸剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミ
ニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マ
グネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタル
サイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウ
ム（水酸化マグネシウム、硫酸アルミニウムカリウムの
共沈生成物）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミ
ニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物［例クムライト
（協和化学工業（株）製）コ、水酸化アルミニウム・炭
酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭
酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マ
グネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、
沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム
、烏賊骨、石決明、ボレイ、アミノ酢酸、ジヒドロキシ
アルミニウムアミノアセテート（アルミニウムグリシネ
ート）などが挙げられる。

制酸剤は、他の成分との配合性並びに配合量等との関係
から適宜選択され、単独で用いてもまた２種以上を適宜
組み合わせて用いてもよい。

本発明の製剤においては前記制酸剤のうちアルミニウム
、マグネシウム及びカルシウムの金属を１種または２種
以上を含むものが、特に着色しやすいので、被覆剤によ
る配合変化抑制効果が大きい。

本発明の製剤において、アセトアミノフェンに対する制
酸剤の配合量（制酸剤を２種以上を組み合わす場合その
合計ｊｉ）は、アセトアミノフェン１重量部に対して、
約０．０５重量部以上、通常０．０５〜１００重量部の
範囲である。

アセトアミノフェンおよび制酸剤のうち少なくとも一方
を被覆する被覆剤はその目的を達成できれば何でもよい
。

例えば、特開昭５１−２１００１２の酸性領域でのみ可
溶な被覆剤で被覆してもよく、特開昭６２−２７７３２
２の実施例にある腸溶性の被覆剤で被覆してもよい。

また、人に対する安全性等の面から水溶性の被覆剤で被
覆するのが望ましく、好ましくは水溶性セルロースが用
いられる。

このような被覆剤としては、例えば、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（以後、ＲＰＣと記載することもある。）
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以後、ＴＣ−
５と記載することもある。）。

メチルセルロースなどの水溶性セルロースが挙げられる
。

また、その他のものとしてはゼラチン、エチルセルロー
ス、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースフタレート（
以後、ＨＰ−５５と記載することもある。）、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セル
ロース、セラック、アルギン酸ナトリウム、アクリル系
コーポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノア
セテート（以後、ＡＥＡと記載することもある。）。

ワックス類等が挙げられる。

これらは単独で用いても、また２種以上を適宜組合せた
り、１層または、多層の被覆剤として用いてもよい。

更に、被覆剤に他の成分例えば被覆助剤（例えば、ポリ
エチレングリコール、硬化ヒマシ油なと）、増量剤（例
えば、乳糖、グラニラ糖、デンプン類など）、着色剤（
例えば、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン
、リボフラビン類など）、矯味剤（例えば、甘味剤、香
料など）等を混入してもよい。

本発明の製剤において、使用する被覆剤の量はアセトア
ミノフェンおよび制酸剤の形状（例えば、粒状か粉末状
か）によって異なってくるが、被覆されるべきアセトア
ミノフェン及び／または制酸剤の通常０．１〜５０重量
％、特に０．５〜１０重量％が好ましい。

また、−船釣には、アセトアミノフェン及び／または制
酸剤の粒径が小さくなるほど被覆剤の使用量が相対的に
増加する。

被覆剤の量が０．１重量％来溝であれば、被覆効果にバ
ラツキを生じたり、素錠な製造するときの打錠圧により
被覆剤が破壊されその効果を失う場合がある。

他方、５０重量％を越えたの場合、その製造コストが高
くなり商品としての価値がなくなることがある。

本発明の製剤は、アセトアミノフェンと制酸剤を含有し
てなる広範囲の医薬品、医薬部外品、食品等に適用され
る。

医薬品としては、例えば、かぜ薬、解熱・鎮痛薬があげ
られる。

例えば、かぜ薬に適用される場合、主薬とじては例えば
、マレイン酸クロルフェニラミン、ノスカピン、リン酸
ジヒドロコデイン、ｄｉ−塩酸メチルエフェドリン、ク
エン酸チペビジン、カフェイン、ヒベンズ酸チペピジン
、臭化水素酸デキストロメトルファン、Ｌ−アスコルビ
ン酸ナトリウム、グアヤコールスルホン酸カリウム、ア
スピリン、葛根湯乾燥エキス、カンゾウエキス等が配合
される。

また、本発明の製剤を製造する際、アセトアミノフェン
および制酸剤の個々の被覆効果を損なわない程度の量で
、通常使われている添加剤、例えば賦形剤（例えば、乳
糖、デンプン類、結晶セルロース、タルク、グラニラ糖
など）、結合剤（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
プルランなど）、崩壊剤［例えば、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスリンクドカルボキシメチル
セルロースナトリウム（例、アクリジル（脂化成製））
クロスリンクドインソルブルポリビニルピロリドン（例
、コリトンＣＬ　（ＢＡＳＦ製））、部分アルファー化
デンプンなど］、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウムなど）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル
、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類など）、矯味
剤（例えば、甘味剤、香料など）を製剤中に自由に配合
してもよい。

本発明の製剤では、少なくとも一方を被膜剤で被膜した
アセトアミノフェンおよび制酸剤を共存させればよく、
常法により両成分を混和等することができる。

本発明の場合、アセトアミノフェンおよび制酸剤を個々
に単独で被覆してもよいが、要すれば適当な段階で、他
の主薬や前記したような添加剤を加えてもよい。

例えば、アセトアミノフェンとノスカピンを、必要なら
ば他の主薬及び添加剤と共に乾燥状態及び／または湿潤
状態で混合したのち、必要ならば他の主薬及び添加剤と
共に造粒する。

一方、制酸剤についても同様に、例えばカフェインと共
に、必要ならば他の主薬及び添加剤と共に乾燥状態及び
／または湿潤状態で混合したのち、必要ならば他の主薬
及び添加剤と共に造粒する。

アセトアミノフェンと制酸剤の各校の一方または両方を
それぞれ前記した被覆剤で被覆し、必要ならば、他の主
薬及び添加剤と共に例えば錠剤とする。

更に、具体的には、本発明の好ましい態様のひとつとし
て、本発明の製剤が即効性のかぜ薬や鎮痛剤の錠剤に適
用される場合、アセトアミノフェンその他の主薬及び崩
壊剤、賦形剤及び結合剤等を適宜添加し、水あるいは適
当な溶媒を加え造粒し、乾燥した顆粒状粉末を作製する
。

一方、制酸剤を水あるいは適当な溶媒で溶解あるいは分
散した被覆剤により被覆し顆粒状粉末を作製する。

アセトアミノフェンの顆粒状粉末と被覆剤で被覆された
制酸剤の顆粒状粉末に崩壊剤、結合剤及び滑沢剤等を混
合し、打錠（打錠圧：０．５〜３トン／Ｃイ程度、好ま
しくは約１〜２．５トン／Ｃη？）を行ない所望の錠剤
を製造することができる。

この場合、内服後１０分以内さらには５以内の崩壊時間
の達成も可能である。

また、これらの錠剤に先に記載した本発明に用いること
のできる被覆剤、被覆助剤、着色剤及び矯味剤等により
フィルムコーティング錠とすることもできる。

同様に、ショ糖糖衣液等を用いる糖衣錠や、ゼラチン等
の空カプセルに充填されるカプセル剤、さらには顆粒剤
等においても、本発明の製剤を用いることによりアセト
アミノフェンと制酸剤の配合変化を防止できることはい
うまでもない。

発明の効果 本発明のアセトアミノフェン及び／または制酸剤を個々
に被覆し配合した製剤は安定で、保存中にアセトアミノ
フェンと制酸剤の配合変化が抑制され、品質上の経時変
化が極めて少ない。

また、本発明の製剤は、例えば錠剤の場合では積層錠や
有核錠としなくてよく、製造が簡単で原価が安い。

更に、本発明の製剤はアセトアミノフェンと制酸剤を同
一の系で混合できるため、混合バラツキが小さく、製造
も簡単となる利点がある。

加えて、本発明では制酸剤が配合されていることにより
胃に穏やかなアセトアミノフェン配合製剤が提供できる
という効果も併せて奏する。

大旗± 次に実施例、参考例及び実験例を挙げて本発明をさらに
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

［実施例１コ 制酸剤として合成ヒドロタルサイトを選び、乳鉢に４０
ｇ入れ無水カフェイン８ｇと共に混合し、別に調製して
いたＴＣ−５の１０％水溶液４０ｇで十分に混和する。

得られた練合物を１６メツシユ（１０００μｍ）で篩分
し、４０　’Ｃで１６時間真空乾燥した。

得られたＴＣ−５で被覆された合成ヒドロタルサイトと
無水カフェインの組成物は柱状の顆粒であった。

得られた顆粒１ｇにアセトアミノフェンを９ｇ及びステ
アリン酸マグネシウム０．１　ｇをポリ袋に入れよく振
り混ぜて混合し、オートグラフ（隔環製作所製、ｌＳ−
５０００）を用い圧縮圧１トン／　ｃ　ｒｔ？で成形し
１錠５００ｍｇ、直径１３ｍｍφの錠剤とした。

［参考例１コ 制酸剤として合成ヒドロタルサイトを選び、無水カフェ
イン、アセトアミノフェン及びステアリン酸マグネシウ
ムを実施例１と同じ比率で混合し、実施例１と同じ成形
条件で錠剤を得た。

［実施例２コ 制酸剤として炭酸マグネシウムを選び、バーチカルグラ
ニユレータ（富士産業製）に１８００ｇ。

さらにトウモロコシデンプン６００ｇ、結晶セルロース
３００ｇ、ＲＰＣ１５０ｇ及びプルロニック４５ｇを入
れ均一に混合し、水を適宜加えて湿式造粒したのち、造
粒機（菊水製作所製）及びマルメライザー（不二パウダ
ル製）さらに真空乾燥機（楠木機械製）を用い、直径約
０．８ｍｍ０球形顆粒を得た。

この顆粒２５００ｇを流動層コーテイング機（富士産業
製）を用いてＡＥＡ６００ｇ、タルク２５０ｇ、エチル
アルコール３０００ｇ、アセトン３０００ｇをコーテイ
ング液として被覆した。

得られた被覆顆粒は、日本薬局方の顆粒の崩壊試験法に
準じて第１液及び第２液を用いて崩壊試験を行なった結
果、第１液では１０分て崩壊し、第２液では２時間でも
崩壊しなかった。

この被覆顆粒３００ｇに別途調製していた下記のアセト
アミノフェンの顆粒を３００ｇと結晶セルロース９７ｇ
及びステアリン酸マグネシウム３ｇをポリ袋で混合し、
ピュアプレス・コレクト１９Ｋ（菊水製作所製）を用い
、圧縮圧１トン／Ｃイで打錠し１錠２３５ｍｇ、直径９
ｍｍφの錠剤とした。

錠剤の表面はなめらかで品質上問題のない製品が得られ
た。

（アセトアミノフェンの顆粒） アセトアミノフェン　　　９００ｇ 無水カフェイン　　　　　　７５ｇ 乳糖　　　　　　　　　　３２５ｇ トウモロコシデンプン　　１００ｇ ＨＰ０　　　　　　　　　　７０ｇ 上記成分をバーチカルグラニユレータに入れ、水３００
ｇを添加し練合する。

練合物を流動乾燥機（富士産業製）を用い送風温度７０
℃の条件で乾燥した。

乾燥物をパワーミル（昭和化学機械製、１．５ｍ１ｎφ
パンチングスクリーン付き）で粉砕し顆粒とした。

［参考例２コ 実施例２において製造した制酸剤の被覆していない球形
顆粒２５０ｇを用い、他は実施例２と同じ方法で同様の
錠剤を製造した。

［実施例３］ ノンバレル（２０〜２８メツシユ）２１００ｇをＣＦ装
置（フロイント社製）に入れ、室温でＨｐｃ水溶液（３
％（Ｗ／Ｖ））２０００ｍｌを２５ｍ１／分で噴霧しな
がら、あらかじめ混和して得られた下記組成の散布剤を
１５ｇ／分で散布コーティングし、真空乾燥機で乾燥し
、丸部で１２〜３２メツシユの球形有核顆粒を得た。

（散布剤） アセトアミノフェン　　　４００ｇ ００ｇグラニラ　　　　　４００ｇ トウモロコシデンプン　　４００ｇ 得られた球形有核顆粒から３０００ｇをサンプリングし
、流動層コーテイング機（大川原社製）に入れ、下記の
腸溶性コーテイング液を５０ｍ１／分で噴霧して腸溶性
顆粒を得た。

得られた腸溶性顆粒は、コーティング中の粒破壊や粒ど
うしの付着がほとんどなく、均一に腸溶性被膜により被
覆され、第１１改正日本薬局方に規定される崩壊試験法
における耐酸性（第１液）及び崩壊性（第２液）試験に
適合した。

（腸溶性コーテイング液） ＨＰ−５５７８０ｇ マクロゴール６０００　　　　８ｇ セラック　　　　　　　　１２０ｇ アセトン　　　　　　１３０００ｇ エタノール　　　　　　２４００ｇ 得られた腸溶性顆粒３００ｇにジヒドロキシアルミニウ
ムアミノアセテート３００ｇと結晶セルロース２９１ｇ
及びステアリン酸マグネシウム９ｇをポリ袋で混合し、
ピュアプレス・コレクト１９Ｋ（菊水製作所製）を用い
、圧縮圧２トン／Ｃη？で打錠し１錠３００ｍｇ、直径
１０ｍｍφの錠剤とした。

錠剤の表面はなめらかで品質上問題のない製品が得られ
た。

［参考例３コ 実施例３において、製造した腸溶性被膜を施していない
アセトアミノフェンの球形有核顆粒３００ｇを用い、他
は実施例２と同じ方法で同様の錠剤を製造した。

［実施例４］ 制酸剤としてクムライトを選び、流動造粒乾燥機（富士
産業製）に１８００ｇ入れ別に調製していたＲＰＣの３
％水溶液を２０ｇ／分でスプレーしながら流動コーティ
ングし操作時間１及び３時間の被覆検体−１及び−２を
それぞれ作製した。

得られた被覆検体−１及び−２をそれぞれ２８０ｇタン
ブラ−ミキサー（昭和化学機械製）にとり、別途調製し
ていたアセトアミノフェンの整粒束１４４０ｇ、低水分
の結晶セルロース（結晶セルロースを乾燥したもの）！
５７８ｇ、アクジゾル９０ｇ及びステアリン酸マグネシ
ウム１２ｇを追加し混合した。

混合床をピュアプレス・コレクト１９Ｋを用い、圧縮圧
１．５トン／　ｃ　ｔｎ２で打錠し１錠４８０　ｍ　ｇ
、長径は１５ｍｍ、短径は６−５ｍｍ、厚み６ｍｍ、崩
壊時間は１．５分（日本薬局方）のオブコングの錠剤を
得た。

（アセトアミノフェンの整粒束） アセトアミノフェン　　　　　９００　　ｇノスカビン
　　　　　　　　　　４８　　　ｇマレイン酸クロルフ
ェニラミン　　７．５　ｇリン酸ジヒドロコデイン　　
　　２４　　　ｇ塩酸メチルエフェドリン　　　　６０
　　　ｇ無水カフェイン　　　　　　　　７５　　　ｇ
結晶セルロース　　　　　　　１３１．５ｇトウモロコ
シデンプン　　　　　７２　　　ｇアクジゾル　　　　
　　　　　　７２　３ＲＰＣ５０ｇ 上記成分をバーチカルグラニユレータに入れ、水３００
ｇを添加し練合する。

練合物を流動乾燥機（富士産業製）を用い送風温度７０
℃の条件で乾燥した。

乾燥物をパワーミル（昭和化学機械製、１．５ｍｍφパ
ンチングスクリーン付き）で粉砕し整粒束とした。

［参考例４コ 実施例４において被覆した制酸剤（被覆検体−１及び−
２）のかわりに未処理のクムライトをを用い、他は実施
例４と同じ方法で同様の錠剤を製造した。

［実施例５コ 実施例３で得たアセトアミノフェンの腸溶性顆粒と、実
施例４で得たクムライトの被覆検体−２を各１００ｇ小
型のＶ型混合機（自家製）で５分間混合し、該混合粒を
、カプセル充填８Ｎ（パークデービス社製）を用いて１
号硬カプセルに各３７０ｍｇ充填しカプセル剤を得た。

得られた硬カプセル剤は日本薬局方のカプセル剤の試験
に合格した。

［参考例５］ 実施例３において製造した腸溶性被膜を施していないア
セトアミノフェンの球形顆粒と、未処理のクムライトを
各１００ｇ使用し、実施例５の方法で１号硬カプセル剤
を得た。

得られた硬カプセル剤は日本薬局方のカプセル剤の試験
に合格した。

［実施例６］ 実施例３において製造した腸溶性被膜を施していないア
セトアミノフェンの球形顆粒と、実施例２で得た炭酸マ
グネシウムのＡＥＡ被覆顆粒を各１００ｇ小型のＶ型混
合機で混合した。

得られた混合顆粒剤は、日本薬局方の顆粒剤の試験に合
格した。

［参考例６コ 実施例３において製造した腸溶性被膜を施していないア
セトアミノフェンの球形顆粒 と、実施例２て得た炭酸マグネシウムの被覆していない
球形顆粒を各１００ｇ使用し、実施例６の方法で顆粒剤
を得た。

得られた顆粒剤は日本薬局方の顆粒剤の試験に合格した
。

［実験例１コ 実施例１乃至４及び参考例１乃至４０錠剤をシャーレに
とり、キセノンフェトメーター（１０万ルクス、スガ試
験機製）照射２０時間行ない外観変化を観察した結果、
アセトアミノフェン及び／または制酸剤を被覆した錠剤
はいずれも変色がなく、配合変化防止効果を認めた。そ
の結果を表−１に示す。

表−１ を認めた。その結果を表−２に示す。

表−２ ［実験例２コ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）アセトアミノフェンおよび制酸剤のうち少なくとも
   一方が被覆剤で被覆された、アセトアミノフェンおよび
   制酸剤を含む製剤。 ２）制酸剤が被覆剤で被覆された請求項１）記載の製剤
   。 ３）アセトアミノフェンが被覆剤で被覆された請求項１
   ）記載の製剤。 ４）アセトアミノフェン及び制酸剤が個々に被覆剤で被
   覆された請求項１）記載の製剤。