JPH02247122A

JPH02247122A - 抗炎症剤

Info

Publication number: JPH02247122A
Application number: JP6674789A
Authority: JP
Inventors: Nobuyasu Yoneshima; 米島　伸泰; Tateshi Osawa; 立志大澤; Takeshi Nishitoba; 剛西鳥羽
Original assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Current assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Priority date: 1989-03-18
Filing date: 1989-03-18
Publication date: 1990-10-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】く技術分野〉本発明は、新規な抗炎症剤に関する。さらに具体的には
、本発明は、２−メトキシ−４−（ｎ−プロピルチオ）
アニリンまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩を有効
成分として含有する新規な抗炎症剤に関する。

く先行技術〉アミノフェニルチオエーテル類（フランス国特許第１４
８９９１６号公報、及びドイツ国特許第２７０６１０４
号公報に記載されている）として知られる化合物は、染
料の中間体としての利用の他に殺ダニ活性のあることが
知られていた。しかし、アミノフェニルチオエーテル類
に属する２メトキシ−４−（ｎ−プロピルチオ）アニリ
ンの抗炎症作用については全く知られていなかった。

１９６０年度以降、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ
）が続々と開発され、臨床に用いられるようになった。

これらＮＳＡ　ＩＤの大部分はアリール酢酸誘導体およ
び２−アリールプロピオン酸誘導体で代表される酸性抗
炎症薬で占められている。これら酸性抗炎症薬について
は非常に多くの薬物が作られているが、これらはｃｙｃ
＋ｏｏｘｙ−ｇｅｎａｓｅを阻害してプロスタグランジ
ン（ＰＧ）の産生を抑制することにより抗炎症作用を示
すという点ですべて共通しており、この種の薬物は医療
の場でも飽和状態であると共に、主作用および副作用の
面でこれ以上の改良は不可能に近い（鶴見：感染・炎症
・免疫、１６．８３　（１９８６）。また、塩基性抗炎
症薬は、鎮痛作用は強いが抗炎症作用は弱いので、慢性
の炎症には使われない。それゆえ、既存のＮ５ＡＩＤと
は異なる作用機序を持った薬物は、臨床への応用ならび
に炎症の基礎研究に役立つと考られる。

〔発明の概要〕

く要旨〉本発明は、毒性の少ない新規な抗炎症剤を提供すること
を目的とするものである。

本発明者らは、炎症反応への活性酸素の関与に着目し、
抗滑性酸素作用を有する化合物を合成し、これらについ
て抗炎症作用の評価を行った結果、２−メトキシ−４−
（ロープロピルチオ）アニリンが優れた抗滑性酸素作用
を有し、さらに抗炎症作用を有する塩基性抗炎症薬とし
て有用であることを見いだした。

すなわち、本発明による抗炎症剤は、２−メトキシ−４
−（ｎ−プロピルチオ）アニリンまたはその薬学的に許
容し得る酸付加塩を有効成分とするものである。

く効果〉本発明による抗炎症剤は、抗炎症作用を有すると共に毒
性の少ないものである。

また、本発明による抗炎症剤は優れた抗滑性酸素作用を
有し、プロスタグランジンの合成阻害薬であるインドメ
タシンが無効な免疫複合体性炎症モデルに有効であるこ
とから、新しい型の抗炎症薬として期待できる。

〔発明の詳細な説明〕

く２−メトキシ−４−（ｎ−プロピルチオ）アニリンお
よびその塩〉２−メトキシ−４−（ｎ−プロピルチオ）アニ表わされ
るアミノフェニルチオエーテルであり、抗炎症作用を有
していることは前記したところである。

この化合物は、合目的的な任意の方法によって製造する
ことができる。この具体的な製造法の一例は、５−クロ
ロ−２−ニトロアニソールを非プロトン性溶媒中で、塩
基存在下においてｎ−プロピルチオールと反応させて２
−ニトロ−５−（ｎプロピルチオ）アニソールへ導き、
さらにこの２−ニトロ−５−（ｎ−プロピルチオ）アニ
ソールのニトロ基を還元することによって２−メトキシ
−４−（ｎ−プロピルチオ）アニリンを得る方法である
。

この化合物は、遊離のアミノ基を有しているので、この
位置において酸付加塩があり得るが、本発明でいう酸付
加塩は薬学的に許容されるものであるべきである。薬学
的に使用できる酸付加塩は、例えば相当する鉱酸塩、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩またはよう化水素酸塩、硫酸
塩、重硫酸塩もしくはリン酸塩、または相当するカルボ
ン酸塩、例えばフマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩
、コハク酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩もしくはサリ
チル酸塩、または相当するスルホン酸塩、例えばメタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。

本発明による抗炎症剤の有効成分とする２−メトキシ−
４−（ｎ−プロピルチオ）アニリンおよびその薬学的に
許容し得る酸付加塩は、ラット脳ホモジェネートの脂質
過酸化（新宮ら二日本薬理学雑誌、８７．４２７　（１
９８６））の抑制、ジフェニルピクリルヒドラジル（Ｄ
ｊｐｈｅｎｙｌ　ｐｉｃｒｙｌ−ｈｙｄｒａｚｙｌ）ラ
ジカル（Ｋ、　Ｋｕｂｏら；Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、２７２．２８３　（１９８
４））の消去、マクロファージからの活性酸素産生（壬
生ら二日本薬理学雑誌、８３．３５５　（１，９８４）
）の抑制、およびエンドトキシンを注射したマウスの血
漿中退酸化脂質の増加（Ｋ、Ｓｕｇｉｎｏら：　Ｓｕｒ
ｇｅｒｙ　、　１０１゜７４６（１９８７）　）に対す
る抑制を示すことから、活性酸素に基づく炎症性疾患へ
の有用性が予想される。

また、ＰＧ合成阻害薬が有効な炎症モデルであるカラゲ
ナン浮腫、アジュバント関節炎に有効であるばかりか、
ＰＧ合成阻害薬が無効な免疫複合体性炎症モデル（安倍
ら：炎症、１．７３９（１９８１））　、コンカナバリ
ンＡ（Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ　Ａ）浮腫（Ａ、　Ｊ、　
Ｌｅｗｉｓら；　ＥｕｒＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、
４０．１　（１９７Ｂ））およびフォルボールエステル
（Ｐｈｏｒｂｏｌ　ｅｓｔｅｒ　）浮腫（曲ら；日本薬
理学雑誌、９３．１９ｐ　（１９８９））に対しても抑
制効果を示し、かつ低毒性である。従ってこれらの化合
物は抗炎症剤として使用することができる。

く抗炎症剤〉本発明による抗炎症剤は、２−メトキシ−４（ｎ−プロ
ピルチオ）アニリンまたはその薬学的に許容し得る酸付
加塩（以下、有効成分化合物ともいう）を有効成分とし
て含有するものである。

抗炎症剤としてのこれらの化合物は、種々の形態で適用
でき、単独または製薬上許容し得る希釈剤あるいはその
他の薬剤との混合物などの形態で使用できる。本発明に
おける有効成分化合物の抗炎症剤としての投与形態は、
治療目的に応じて、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤等の経口剤、あるいは座薬、液薬、軟膏剤あるいは
静脈注射、筋肉注射等の注射剤などから適宜選択される
。

従って、本発明抗炎症剤は従来公知のいかなる製造手段
の適用によっても調製することができる。

本発明抗炎症剤の投与単位形態中に配合されるべき有効
成分である２−メトキシ−４−（プロピルチオ）アニリ
ンおよびその薬学的に許容し得る酸イ」加塩の量は症状
あるいは剤形により一定ではないが、一般に経口では約
１０〜ｌｏｏｏｍｇ、注射剤では約１〜５００［１ｇ、
座剤では約５〜５００ｍｇとするのが望ましい。また、
本発明による抗炎症剤の−１当りの投与量も症状に応じ
一概に決定できないが通常有効成分化合物が１〜ｂなる量とするのが好ましい。

く実験例〉以下は本発明抗炎症剤の有効成分化合物の製造例、製剤
例、薬理試験結果及び急性毒性試験結果を示すものであ
るが、これらの実施例によって本発明は何隻限定される
ものではない。

１）製造例（有効成分化合物）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍｌに水素化ナ
トリウム２．６ｇを加え、続いて、ｎ−プ０ピルメルカ
プタン５．９ｍｌを含むＤＭＦ溶液５０ｍ１を１５分間
以上かけて滴下する（このとき内部温度を０〜５℃に保
つ）。これを０℃で４０分間攪拌した後、内部温度を０
〜５℃に保ちながら、５−クロロ−２−ニトロアニソー
ル１０．２ｇを含むＤＭＦ溶液５０ｍ１を４０分間以上
かけて滴下する。この液について０℃で２時間攪拌を行
う。これに適当量の冷水を注ぎ、希塩酸てｐＨを３〜４
に調整した後、酢酸エチルで抽出操作を行なう。抽出液
を水洗し、芒硝で乾燥した後溶媒を減圧留去する。得ら
れる非結晶性固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。酢酸エエチル：ｎ−ヘキサン（１：１０
）の溶出部より、淡黄色結晶として２−ニトロ−５−（
ｎ−プロピルチオ）アニソール８．４ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：１．０７（ｔ、３Ｈ
）　、１．７５　（ｍ、２Ｈ）　、２．９８（ｔ、２Ｈ
）　、３．９６　（ｓ、３Ｈ）　、６．８４（ｄｄ、Ｌ
Ｈ）　、６．８８　（ｄ、ＩＨ）、７．８５　（ｄ、Ｉ
Ｈ）２−ニトロ−５−（ｎ−プロピルチオ）アニソール７．
３ｇをメタノール３００ｍ１に加え、続いて亜ニチオン
酸ナトリウム２０ｇの水溶液１５０ｍ１を添加する。室
温で３０分間攪拌した後、内部温度を８０〜１００°Ｃ
に保ち亜ニチオン酸ナトリウム１０ｇを添加し、１０分
間攪拌する。反応液に水冷下で、濃塩酸を加えて一旦酸
性（ｐＨ１〜２）とした後、水酸化カリウム水溶液を加
えてアルカリ性（ｐＨ１１〜１２）とし、クロロホルム
で抽出する。抽出液を芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去し
、２−メトキシ−４−（ｎ−プロピルチオ）アニリン３
．３ｇを得た。

’ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：０．９８（ｔ、３Ｈ）、
１．６０　（ｍ、２Ｈ）　、２．７６　（ｔ。

２Ｈ）　、３．８５　（ｓ、３Ｈ）　、６．６２　（Ｉ
Ｈ。

ｄ）　、６．８２−６．９５　（ｍ、２Ｈ）２）製剤例（ａ）錠剤有効成分化合物５０部に、コーンスターチ１００部、乳
糖２５部、ヒドロキシプ口ピルセルロース２部、タルク
２部、ステアリン酸マグネシウム１部を加えてよく混合
し、打錠機にて圧縮成形して、直径１０ｍ＋ｎの錠剤と
する。

（ｂ）カプセル剤有効成分化合物１００部に、コーンスターチ１３０部、
ラクトース４０部、タルク２０部、ステアリン酸マグネ
シウム１０部を均一に混合して、粉末または細粒状とし
てカプセル容器に入れカプセル剤とする。

（Ｃ）原剤有効成分化合物１０部をウイッテブゾールＷ３５　１４
０部と練合し、廃剤コンテナーに充填して原剤とする。

３）薬理試験以下は、本発明による抗炎症剤の有効成分化合物（以下
、化合物■ともいう）の薬理作用試験を示すものである
。

（１）ラット脳ホモジネート脂質の過酸化に対する抑制
作用新宮らの方法（日本薬理学雑誌９３．４２７（１９８６
））に従って、ラット脳ホモジネート（１，７％Ｗ／Ｖ
）を１．５ｍｌの６７ｍＭリン酸バッファー中で、被検
薬物と共に３７°Ｃ，１時間で振とう後、０．５ｍｌの
２０％トリクロル酢酸を加えて除タンパクした。上滑１
．５ｍｌに０．５ｍｌの１．２％チオバルビッール酸を
加え、１００’Ｃ。

５分間加熱し、５３２部ｍの吸光度を測定し、過酸化脂
質生成昆を求めた。被検薬物を加えない対照に対して過
酸化脂質生成を５０％抑制する薬物濃度（ＩＣ５０）を
求めた。その結果、化合物（Ｉ）および対照のインドメ
タシンに関するＩＣ５０はそれぞれ５．３（μＭ）およ
び１００（μＭ）以上であった。

（２）ジフェニルピクリルヒドラジルラジカル消去作用ジフェニルピクリルヒドラジル（Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ｈ）の１
００μＭエタノール溶液に被検薬物を加え、室温で３０
分間放置後、５１７部ｍの吸光度を測定した（Ｋ、　Ｋ
ｕｂｏら：　Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｅｏ
ｄｙｎ、、２７２、２８３　（１９８４）　）　、　Ｄ
　Ｐ　Ｐ　Ｈによる５１７部ｍの吸光度を０．２低下さ
せる薬物濃度（ＩＣ０，２）を求めたところ、化合物（
１）および対照のインドメタシンに関するＩＣ０，２は
、それぞれ１０．０（μＭ）および１００（μＭ）以上
であった。

（３）マクロファージの活性酸素産生に対する抑制作用ラットに流動パラフィン１０ｍ１を腹腔内投与し、４日
後の滲出細胞をイーグルＭＥＭ培地にて採取した。２Ｘ
１０６個／　ｍｌ細胞、６３　μｇ　／　ｍｌルミノー
ルおよび被検薬物をＭＥＭ培地中で３７℃、１０分間イ
ンキュベート後、１６０μｚ　／　ｍｌのオプソニン化
チモザンを加え、発生する化学発光をルミノメータ−に
て経時的に測定した。チモザン添加後２０分間の発光の
積分値を５０％抑制する薬物濃度（ＩＣ５０）を求めた
（千生ら＝１−１本薬理学雑誌、８３．３５５　（１９
８４））。その結果化合物（Ｉ）および対照のインドメ
タシンに関するＩＣ５０は、それぞれ５．５（μＭ）お
よび１５００　（μＭ）であった。

（４）エンドトキシン惹起高過酸化脂質血症に対する作
用マウスに大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｔ　０５５：　Ｂ５　）
由来のエンドトキシンを３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与し、
１６時間後に血液を採取し、血漿中の過酸化脂質を八木
らの螢光定量法（Ｋ、　Ｙａｇｉ　：　Ｂｉｏｅｈｅｍ
、　Ｍｃｄ、＋　１５．２］２（１９７Ｂ）　）にて定
量した。被検薬物はエンドトキシン投与時および１４時
間後に腹腔内投与した（Ｋ、　　Ｓｕｇｉｎｏ　　ら　
：　　Ｓｕｒｇｅｒｙ　　、　　１０１　　、７４Ｂ（
１９８７＞）。

この結果は表１に示されている。

表１　エンドトキシン惹起高過酸化脂質血症に対する作
用対照（生理食塩水）化合物　Ｉ正常マウス（ｍｇ／ｋｇ）　　　　（ｎｍｏｌ　／ｍ１）２９．４１０　　　　　　２１．７３０、　　　　　　１．９．７１００　　　　　　１４．５４．５（５）カラゲナン浮腫に対する作用Ｃ，Ａ、　Ｗｉｎｔｅｒらの方法（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ
、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ。

ＭＱｄ、　ＩＩＩ、５４４　（１，９６２））に従い、
−夜絶食したラッＩ・の足跡に１％力ラうナンを０．１
ｍｌ皮下投与し、３０分後に被検薬物を経口投与し、経
時的に足容積を１ｆｌ１１定した。この結果は第１図に
示されている。

（６）アジュバンＩ・関節炎に対する作用Ｂ、　Ｂ、　
Ｎｅｗｂｏｕｌｄらの方法（Ｊ３ｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、２１．１．２７（＋９６３））に従い、流
動パラフィンに懸濁したミコバクテリウム・ブチリカム
（Ｍ、　Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）死菌０．６ｍｇをラット
の足跡に皮下投与し、経時的に足容積を１１１１１定し
た。化合物（Ｉ）４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙは６日日よ
り１８日１まで経口投与、した。

この結果は第２図に示されている。

（７）免疫複合体性炎症モデルに対する作用安倍らの方
法（炎症、１．７３９　（１９８１）　）に従い、マウ
スにヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）５×１０８個を静脈内投
与し、１４日後に再度同数の５ＲＢＣを静脈内投与した
。１９日後に２Ｘ１．０８個の５ＲＢＣを足跡に皮下投
与し、４時間後に足跡の厚さを計測した。被検薬物は足
跡への５ＲＢＣ投与の３０分前に経口投与した。この結
果は第３図に示されている。

（８）コンカナバリンＡ浮腫、フォルボールエステル浮
１１ｍに対する作用Ｌｅｖｉｓおよび曲らの方法（Ａ、　Ｊ、　Ｌｅｗｉｓ
ら：Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、４０．１
　（１９７Ｂ）、曲ら：日本薬理学雑誌、９３．１９Ｐ
　（１９８９））を用いて、ラットに被検薬物を経口投
与し、３０分後に１％コンカナバリンＡまたは１μｇ　
／　ｍｌフォルボール−１２−ミリステート−１３−ア
セテートを足跡皮下に０．１ｍｌ投与し、経時的に足容
積を測定した。コンカナバリンＡによる浮腫の抑制作用
の結果が第４図に、フォルボールエステルによる浮腫の
抑制作用の結果が第５図に示されている。

４）急性毒性試験以下は、本発明における有効成分化合物の急性毒性試験
を示すものである。

ＩＣＲ系雄性マウスを使用し、有効成分化合物を蒸留水
に溶解し、経口投与して５０％致死量Ｌ　Ｄ　５ｏ　（
ｍｇ　／　ｋｇ　）をリッチフィールドウィルコキラン
法により求めた。この結果は下表に示されて

【図面の簡単な説明】

第１図は、カラゲナン浮腫に対する有効成分化合物の作
用を示すものである。第２図は、アジュバント関節炎に対する有効成分化合物
の作用を示すものである。第３図は、免疫複合体炎症モデルに対する有効成分化合
物の作用を、他の薬剤の場合と比較して示すものである
。第４図は、コンカナバリンＡ浮腫に対する有効成分化合
物の作用を、他の薬剤の場合と比較して示すものである
。第５図は、フォルボールエステル浮腫に対する有効成分
化合物の作用を、他の薬剤の場合と比較して示すもので
ある。出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims

【特許請求の範囲】

２−メトキシ−４−（ｎ−プロピルチオ）アニリンまた
はその薬学的に許容し得る酸付加塩を有効成分として含
有する抗炎症剤。