JPH02229154A - シクロヘキサンアセトアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 Ｒ１ 式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリル−低級ア
ルキルであり；Ｒ２は水素、低級アルキル、アリール、
アリール−低級アル、キル、 である場合、その製薬学的に許容し得る酸付加塩に関す
る。

本発明を要約すれば、式 であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は水素、低級アルキルま
たはアリール−低級アルキルであり；Ｒ３及びＲ１は独
立に、水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキ
ルである、の［（５−オキソ−２−ピロリジニル）メチ
ルコシクロヘキサンアセトアミド並びにそのエナンチオ
マー、ジアステレオマー及びラセミ体、そして、Ｒ２が 式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリル−低級ア
ルキルであり；Ｒ２は水素、低級アルキル、アリール、
アリール−低級アルキル、 であり、ここで、Ｒ６及びＲ５は水素、低級アルキシま
たはアリール−低級アルキルであり；Ｒ３及びＲ４は独
立に、水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキ
ルである、の［（５−オキソ−２−ピロリジニル）メチ
ル１シクロヘキサンアセトアミド並びにそのエナンチオ
マー、ジアステレオマー及びラセミ体、そして、Ｒ２が Ｒ８ である場合、その製薬学的に許容し得る酸付加塩は認識
強化及び抗健忘症活性を示し、従って、例えばアルツハ
イマー病に伴うお憶欠損または年齢に伴う記憶減退を処
置するために有用であることである。

式Ｉの化合物は認識強化及び抗健忘症活性を示し、従っ
て、例えばアルツハイマー病に伴う記憶欠損または年齢
に伴う記憶減退を処置するために有用である。

本明細書に用いた如き「低級アルキルｊなる用語は、好
ましくは炭素原子１〜７個を含む直鎖状または分枝鎖状
の飽和炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ンプロピＡｙ、ブチル、ｔａｒｔ。

ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘプチル等を表わす
。「低級アルコキシ」なる用語は、好ましくは低級アル
キル基が上に定義したとおりであるアルキルエーテル基
、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペンチルオ
キシ、インブトキシ、ヘプトキシ等を表わす。「アリー
ル−低級アルキル」なる用語は、好ましくはアリールが
次のとおりであるアリールで置換された低級アルキルを
表わし、殊にフェニル、またはハロゲン、トリフルオロ
メチル及び低級アルキルからなる群より独立に選ばれる
１個または２個の置換基をもつフェニルである。アリー
ル−低級アルキルの例はベンジル、２−フェニルエチル
、２−クロロベンジル等である。「ハロゲン」なる用語
は臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を表わす。「アリー
ル」なる用語は環式芳香族炭化水素基、例えはフェニル
またはナフチル、或いはハロゲン、トリフルオロメチル
、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立
に選ばれる１個または２個の置換基をもつフェニルまた
はす７チルを表わす。

本発明の化合物の好ましい群は、Ｒ１か水素、低級アル
キルまたはアリール−低級アルキルであり：Ｒ２が水素
、低級アルキルまたは 低級アルキルまたは であり、ここで、Ｒ６は水素またはアリール−低級アル
キルであり：Ｒ３及びＲ２が水素である式■の化合物及
び、Ｒ２が Ｒも であり、ここで、Ｒ６は水素またはアリール−低級アル
キルであり：Ｒ３及びＲ６が独立に水素または低級アル
キルである式■の化合物及びエナンチオマー、並びにＲ
２が である場合、その製薬学的に許容し得る酸付加塩からな
る。

本発明の化合物のまた更に好ましい群は式である場合、
その製薬学的に許容し得る酸付加塩からなる。

本発明の化合物の更に好ましい群は、Ｒ１が水素または
アリール−低級アルキルであり；Ｒ２がＲ工 式中、Ｒ２′は水素、低級アルキルまたはアリール−低
級アルキルであり：そしてＲ１、Ｒ３及びＲ１はすでに
述べたとおりである、の化合物並びにそのエナンチオマ
ー及びラセミ体からなる。

式Ｉ−Ａ、但し、Ｒ□は水素またはアリール低級アルキ
ルであり；Ｒ２′は水素または低級アルキルであり；Ｒ
３及びＲ４が独立に水素である、の化合物及びそのエナ
ンチオマーが殊に好ましい。

また式 Ｒ１、Ｒ３、ＲいＲ５及びＲ６はすでに述べたとおりで
ある、 の化合物、そのエナンチオマー及びラセミ体並びにその
製薬学的に許容し得る酸付加塩が好ましい。

式Ｉ−Ｂ、但し、Ｒ１は水素またはアリール−低級アル
キルであり：Ｒ２′は であり、ここで、Ｒ６は水素またはアリール−低級アル
キルであり、そしてＲ３及びＲ，は水素である、の化合
物及びエナンチオマー、並びにその製薬学的に許容し得
る酸付加塩が殊に好ましい。

本発明の式１の最も好ましい化合物は次のものである： ［ＩＲ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］−］３−メチルー５
［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２ピロリジニ
ル］エチル］　シクロヘキサンアセトアミド； ［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）Ｌ−３−メチル−５
［［５−オキソ−２−ピロリジニルコメチルコシクロヘ
キサンアセトアミド； ［１，Ｒ，，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］−］３−メチル
ー５［５−オキソ−１（（４−メ１−キシフェル）メチ
ル］−２−ピロリジニル１　メチルコ　シクロヘキサン
アセトアミド。

［ＩＲ，３Ｒ，５５，５（２Ｓ）］−］３〜メチルー５
＝［５−オーキソー１−［（４−タロロフェニル）メチ
ル］−２−ピロリジニル］　メチル］　シクロヘキサン
アセトアミド： ［Ｉ　Ｓ、３　Ｒ，５（２Ｓ）、５　Ｓｌ　　−３−［
［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー５−イ
ル１メチル＞５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセ
トアミド・ ［ＩＳ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５３］　−３−［（１１（
イミダゾルー５−イル）メチル］−５−［［５オキソ−
１（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］　メチル］
　シクロヘキサンアセトアミド：［ＩＳ、３Ｒ，５（２
Ｓ）、５３１−３−　（ＬＨ−イミダゾルー５−イルメ
チル）−５−Ｊ（５−オキソ−２−ピロリジニル］　メ
チル］　シクロヘキサンアセトアミド； ［Ｉ　Ｓ、３３，３（２Ｓ）］　−３−［［５−オキソ
］−（フェニルメチル）−２−ピロリジニルコメチル１
　シクロヘキサンアセトアミド：［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（
２Ｓ）、５Ｓ］　−３−［（ＩＨ−イミダツルー５−イ
ル］　メチル］−５−［［５−オキソ−１−（フェニル
メチル）−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサン
−Ｎ−メチルアセトアミド；及び ［ＩＳ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５５１　−３−　［［１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー５−イル１メ
チルコ−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）
−２−ピロリジニルコメチル１シクロへギザンーＮ−メ
チルアセトアミド。

式１の好ましい化合物は次のものである；［Ｉ　Ｒ３Ｒ
，５Ｓ、５（２３）］　−］３−メチルー５［５−オキ
ソ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２−ピロ
リジニル］　メチル］　シクロヘキサンアセトアミド； ［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］　−］３−メチル
ー−［［５−オキソ−１−メチル−２−ピロリジニル１
メチルＪシクロヘキザンアセトアミド：ＵＩ　Ｒ，３Ｒ
，５Ｓ、５Ｃ２Ｓ）］　−］３−フユニルメチルー５−
［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジ
ニル１メチル］シクロヘキサンアセトアミド： ［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，５３，５（２Ｓ）］　−］３−メチル
ー５［５−オキソ−１［２−（フェニルエチル）１−２
−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセトアミド
； ［１５，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｒ）］　−］３−メチルー
５−Ｃ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロ
リジニルコメチル］　シクロヘキサンアセトアミド： ［ＩＳ、３Ｓ、５Ｒ，５（２Ｓ）］　−］３−メチルー
５＝［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２ピロリ
ジニル］メチル］シクロヘキザンアセトアミド； ［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）コ　−３−メチル−
５［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２ピロリ
ジニル］メチル］シクロヘキサンアセトアミド： ［Ｉ　Ｒ，３Ｓ、５Ｓ、５（２５）］　−］３−メチル
ー５［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２ピロリ
ジニル〕メチル］シクロヘキザンアセトアミド； ［Ｉ　Ｓ、３　Ｓ、５　Ｓ、５（２Ｓ）］　−］３−メ
チルー５［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２ピ
ロリジニル］メチル１シクロヘキサンアセトアミド： Ｒａｃ、−３−メチル−５−［［５−オキソ−１（フェ
ニルメチル）−２−ピロリジニル１メチル］シクロヘキ
サンアセトアミド； ［ＩＲ，３Ｓ、３（２Ｒ）］−３−［［５−オキソ２−
ピロリジニルコメチル］　シクロヘキサンアセトアミド
： ｔｌ　Ｓ、３Ｒ，３（２Ｓ）］　−３−［［５−オキソ
２−ピロリジニル１メチル］シクロヘキサンアセトアミ
ド。

Ｎ、Ｓ、３Ｓ、３（２Ｓ）］　−３−［［５−オキソ２
−ピロリジニルコメチル］　シクロヘキサンアセトアミ
ド及び ［ＩＲ，３Ｒ，３（２Ｓ）］　−３−［［５−オキソ２
−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセトアミド
。

式ｌの他の典型的な化合物は次のものである；［ＩＲ，
３Ｓ、３（２Ｓ）］　−３−［［５−オキソｌ−メチル
−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセトア
ミド； ［ＩＲ，３Ｓ、３（２３）］　−３’−［［５−オキソ
−１−［２−（フェニルエチル）−２−ピロリジニル］
メチル］シクロヘキサンアセトアミド；［ＩＲ，３Ｓ、
３（２３）］　−３−［［５−オキソ１−（フェニルメ
チル）−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンア
セトアミド：［ＩＲ，３Ｓ、３（２Ｓ）］　−３−［［
５−オキソ−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサ
ンアセトアミド； ［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｒ）、５Ｓ］−３−［（ＩＨイ
ミダゾルー５−イル）メチル］−５−［［５オキソ−１
−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル］シ
クロヘキサンアセトアミド；［Ｉ　Ｒ，３Ｓ、５（２３
）、５Ｒ］　−３−［（ＩＨイミダゾルー５−イル）メ
チル−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセトアミ
ド：Ｒａｃ、−３［（ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メ
チル］−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）
−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセトア
ミド； ［ＩＲ，３Ｓ、５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３−［（ＩＨイ
ミダゾルー５−イル）メチル］　−５−［［５−オキソ
−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニルコメチル
］シクロヘキサンアセトアミド：［ＩＳ、３Ｓ、５（２
Ｓ）、５Ｓ］　−３−［（ＩＨイミダゾルー５−イル）
メチル］−５−［［５オキソ−１−（フェニルメチル）
−２−ピロリジニルコメチル］　シクロヘキサンアセト
アミド：［ＩＲ，３Ｓ、５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３−［
（ＩＨイミダゾルー５−イル）メチル］−５−［［５オ
キソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メ
チル］シクロヘキサンアセトアミド；［Ｉ　　Ｓ、３Ｒ
，５（２Ｒ）　　、５Ｓ　コ　−　３−［［１（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー５−イル）メチル］−
５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピ
ロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセトアミド； ［ＪＲ，３Ｓ、５（２３）、５Ｒ］　−３−［［１−（
フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー５−イル）メチ
ル］−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセトアミ
ド； Ｒａｃ、−３（［１（フェニルメチル）−１Ｈイミダゾ
ルー５−イル）メチル］　−５−［［５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル］シク
ロヘキサンアセトアミド；［ＩＲ，３Ｓ、５（２Ｓ）　
　、５Ｓ　コ　−　：３−［［１（フェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾルー５−イル）メチル］　−５’　［［
５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニ
ル］メチル］シクロヘキサンアセトアミド； ［ＩＳ、３Ｓ、５（２３）、５Ｓ］　−３−［［１−（
フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー５−イル）メチ
ル］−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセトアミ
ド； ［ＩＲ，：３Ｓ、５（２Ｓ）　　、５Ｓ　コ　−３−［
［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー５−イ
ル）メチル］−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンア
セトアミド； ［ＩＳ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３−［（１−メ
チル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル］５−［［
５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニ
ル］メチル］シクロヘキサンアセトアミド； ［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３−［（１−
メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチル１５−［
［５−オキソ−１−（フェニルメチル）２−ピロリジニ
ル１メチル］シクロヘキサンアセドアミド； ［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３−（（１−
メチル−ＩＨ〜イミダゾルー４−イル）メチル］５−［
［５−オキソ−２−ピロリジニル］　メチル１シクロヘ
キサンアセトアミド； ［ＩＳ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　−ｉ　［（１−メ
チル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチル］５−［［
５−オキソ−２−ピロリジニル１メヂル１シクロヘキサ
ンアセトアミド； ［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］−］３−フェニル
５−［５−オキソ−１−（フェニルメチル）２−ピロリ
ジニル］　メチル１シクロヘキサンアセトアミド；及び ＥＬＳ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３−［（ＩＨイ
ミダゾルー５−イル）メチル］−５−［［５オキソ−１
−［（１−ナフチル）メチル］−２ピロリジニル］メチ
ル］　シクロヘキサンアセトアミド。

本発明の式１の化合物は、 ａ）式 式中、Ｒ１及びＲ２はすでに述べたとおりである、 の化合物またはその活性化された誘導体を式Ｒ３Ｒ４Ｎ
Ｈ，但し、Ｒ３及びＲ４はすでに述べたとおりである、
のアミンと反応させるか；ｂ）式 Ｒ１′は低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで
あり、Ｒ６′は低級アルキルまたはアリール−低級アル
キルであり、そしてＲ３及びＲ４はすでに述べたとおり
である、の化合物を水素添加するか： Ｃ）式■、但し、Ｒ１及び／またはＲ５またはＲ６はベ
ンジルである、の化合物を脱ベンジル化するか；或いは ｄ）弐丁、但し、Ｒ２は（ＩＴ（−イミダゾルー５イル
）メチルである、の化合物のイミダゾイル部分の１個の
窒素原子を低級アルキルまたはアリル−低級アルキル基
で置換し；そして ｅ）単一エナンチオマー、そのラセミ体或いはジアステ
レオマーまたはラセミ体の混合物の型において式１の化
合物を単離し；そして ｆ）必要に応じて、式１１但し、Ｒ２は量体を反応式■
〜ｘＶに示した如くして製造することができ、これを更
に述べる。

反応式■ である、の化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転
化することによって製造することができる。

更に詳細には、式Ｉの化合物、並びに種々な中（１０ａ
） 反応式Ｉに示した方法は中間体、（Ｓ）−５オキソ−１
−（フェニルメチル）−２−ピロリジンアセトアルデヒ
ド（１０ａ）の製造を包含する。

かくして、Ｌ−グルタミン酸（３）をベンズアルデヒド
及び水素化ホウ素ナトリウムで還元的にアルキル化し、
Ｎ−（１−フェニルメチル）−Ｌグルタミン酸（４ａ）
を生成させることができる。

溶液を塩酸でｐＨ３の酸性にし、続いて還流下で加熱し
、次に粗製の生成物をトルエン中にてメタツル及び硫酸
でエステル化し、（Ｓ）−５−オキソ−■−（フェニル
メチル）−２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル（
５）を生成させる。メタノール及びｔ−ブタノール中で
水素化ホウ素による（５）の還元で、式（６）に特徴ず
けられるヒドロキシメチル化合物を生成する。（Ｓ）−
５（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルメチル）２−
ピロリジノン（６）の光学的純度は、モツシャー（Ｍｏ
５ｂｅｒ）等［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリイ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　３４．２５４３
　（１９６９）］の方法に従って、（Ｓ）（−）−α−
メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸［
（−）　−ＭＴＰＡ］から誘導されたエステルの生成に
よって立証される。

（６）の１ヘシレート（７）への転化はｐ−トルエンス
ルホニルクロライド及び４−ジメチルアミノピリジンで
処理して行われる。トシレート（７）をアセトン中にて
還流下でヨウ化ナトリウムで処理して、アイオダイド（
８）を生成させる。ジリチウムテトラクロロクプレート
で触媒して、（８）をビニルマグネシウムクロライドと
カップリングさせ、プロペニル化合物（９）を誘導し、
このものをメタノール中にて亜硫酸メチルでオゾン化し
、アルデヒド、（Ｓ）−５−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−２−ピロジンアセトアルデヒド（１０ａ）が得
られる。反応式■に述べた全ての工程を、エナンチオマ
ーまたはラセミ体（１０ａ）を製造したい場合、出発物
質としてＤＬ−グルタミン酸またはＤ−グルタミン酸を
用いて行うことができる。

反応式■ （１３ａ） （１３ｂ） 高有極性異性体 低有極性異性体 反応式■に示した方法は（Ｓ）−５−オキソ１−（フェ
ニルメチル）−２−ピロリジンアセトアルデヒド（１，
０ａ）から出発して、中間体、（５ＳＩＲ）　−５−［
（３−工トキン−５−オキソ−３−シクロヘキセン−１
−イル）メチル１１−（フェニルメチル）−２−ピロリ
ジノン（１３ａ）及び（５ｓ、１ｓ）−５−［（３−エ
トキシ−５−オキソ−３−シクロヘキセン−１イル）メ
チル］−１−（フェニルメチル）−２ピロリジノン（１
３ｂ）の製造を包含する。かくして、アルデヒド、（Ｓ
）−５−オキソ−１（フェニルメチル）−２−ピロリジ
ンアセトアルデヒド（１，０ａ）をトルエン中にて９０
°Ｃでトリフェニルホスホラニリデン酢酸エチルで処理
し、不飽和エステル（１１）を生成させる。（１１）を
アセｊ−酢酸エチル及びナトリウムユチレートで処理し
、次に加水分解及び脱カルボキシル化によってジケトン
（１２）か得られる。この化合物は、アルデヒド（１０
ａ）の単一エナンチオマーから誘導した場合、単一エナ
ンチオマーとして存在する。ジケトン（１２）をエタノ
ール及びｐ−トルエンスルホン酸で処理し、２種のジア
ステレオマ性ケトエノールエーテル（１，３ａ）及ヒ（
１３ｂ）の等混合物を生じ、このものはクロマトグラフ
ィーによって分離可能である。高有極性異性体（１３ａ
）は５Ｓ、］−Ｒ立体化学を有することを示し、低有極
性異性体（１，３ｂ）は５Ｓ、Ｉｓ立体化学を有するこ
とを示した。この指示は、ラセミ物質から出発して反応
式■及び■に示した同一方法によってラセミ体として製
造した低有極性ジアステレオマー（５Ｓ＊、ＩＳ＊）の
Ｘ−線結晶構造と比較して行った。反応式■及び■（以
下）に述へた方法に対しては、それぞれ式Ｉ−Ａの化合
物または式１−Ｂの化合物を製造するために、ジアステ
レオマーの１つ（１３ａまたは１３ｂ）のみを用いた。

しかしながら、必要に応じて、（１３ａ）または（１３
ｂ）の同等でない量を製造する目的のために、異性体（
１３ａ）または（１３ｂ）のいずれかをジケトン（１２
）にリザイクルさせることができる。式（１２）のジケ
トンを同：３１ 様の方法で他のアルキルまたはアラルキルヒドロキシ化
合物と反応させ、式１３ａ−１及び１３ｂ１（７）ケト
エノールエーテルを生成させることができる。

３ａ−１ ３ｂ−１ 式中、Ｒ１′は低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ルである。

反 応 式 １．０）１− 式中、 Ｒ３及びＲ４はすでに述べたとおりである。

反応式■に示した方法は（５５，１，Ｒ）−５［（３−
工トギシー５−オキソー３−シクロヘキセン−１−イル
）メチル］−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノ
ン（１３ａ）から出発して、式Ｉ−Ａ−１及びＩ−Ａ−
２の化合物の製造を包含する。かくして、ケトエノール
エーテル（１３ａ）をメチルリチウムと反応させ、次い
で酸加水分解し、エノン（１４ａ）が得られる。（１４
）をトリメチルシリル酢酸エチル及びリチウムジイソプ
ロピルアミドで処理し、ジノエイツクエステル（１５）
を生成させる。（１５）を例えば炭素に担持させたパラ
ジウム上で水素添加し、主に［［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，’５　
Ｓ、５（２Ｓ）］−］３−メチル５−［５−オキソ−１
−（フェニルメチル）２−ピロリジニル］メチル］シク
ロヘキサン酢酸エチルエステルとして飽和エステル（１
６）を生成させる。他のジアステレオマーの少量（合計
的１５％）がＮＭＲによって粗製の生成物に検出された
。エチルエステル（１６）のケン化及びクロロギ酸エチ
ルによる活性エステルの生成、次にアンモニア、式Ｒ３
Ｒ＊　Ｎ　Ｈの第一または第二アミンで処理して、対応
する式Ｉ−Ａ−１の５−（１フエニルメチル）−置換さ
れたシクロヘキサンアセトアミド化合物を生成させる。

例えば液体アンモニア中にてナトリウムで還元してＩ−
Ａ−１を脱ベンジル化し、対応する置換されたシクロヘ
キサンアセトアミド化合物Ｉ−Ａ−２が得られる。

反応式■ Ｅｔ （１８ａ） 反応式■は［５５，（Ｉｓ）コー５−Ｅ（３エトキシ−
５−オキソ−３−シクロヘキセン−１イル）メチル］　
−ｉ　（フェニルメチル）−２ピロリジノン（１３ｂ）
から出発して、中間体、［Ｉ　Ｓ、５Ｓ、５（２Ｓ）］
　−］３−オキンー５−［５−オキソ−１−（フェニル
メチル〕−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサン
酢酸エチルエステル（１８ａ）の製造を包含する。かく
して、式（１３ｂ）のケトエノールエーテルをリチオエ
チルトリメチルシリルアセテート（トリメチルシリル酢
酸エチル及びリチウムジイソプロピルアミドから製造し
たもの）で処理し、次に水性酸で加水分解し、エノンエ
ステル（１７）が得られる。

（１７）を例えば炭素に担持させたパラジウム上で水素
添加し、オキソピロリジニルメチル鎖に対して酢酸エス
テル鎖が主にンスを有する飽和ケトエステル（１８ａ）
を生成する。式（１３ｂ）の化合物をＬ−グルタミン酸
から誘導した場合、式（１８ａ）の化合物はＳ　、Ｓ　
、Ｓ−立体配置を有する。

■ Ｂ 式中、 Ｒ３及びＲ１はすでに述べたとおりである。

式１１但し、Ｒ２は Ｒ６ であり、モしてＲ５及びＲ６はすでに述へたとおりであ
る、の化合物の製造において重要な中間体は式 在し、反応式■の方法と同様にして製造することができ
る。更に詳細には、式Ｉ−Ｂの化合物を製造する際に有
用なものとして、式Ｉ＞Ｂの中間体を述べる。

反応式■に示した方法は［Ｉ　Ｓ、５Ｓ、５（２Ｓ）１
３−オキソ−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−２−ピロリジニルコメチル］　シクロヘキサン酢
酸エチルエステル（１８ａ、）及び［２−［（フェニル
メチル）アミノコエチニル１ホスホン酸ジエヂルエステ
ル（１９ａ）から出発して式 式中、Ｒ１′は低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ルであり、Ｒ６′は低級アルキルまたはアリール−低級
アルキルであり、そしてＲ３及びＲ６はすでに述べたと
おりである、の化合物である。式■の化合物は単一エナ
ンチオマー、ラセミ体またはジアステレオマーの混合物
、並びにＥ及びＺ異性体またはその混合物として存式中
、Ｒ３及びＲ３はすでに述べたとおりである。

の中間体の製造を包含する。更に詳細には、反応式■に
おいて、ケトエステル（１８ａ）から出発して側鎖をつ
くるために、直接アルドール縮合［ナガタ（Ｗ、Ｍａｇ
ａｔａ）等、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ）　、５３．４４（１９７３）
］を用いる。かくして、ジエチルホスホノアセトアルデ
ヒドをベンジルアミンとの反応によってエナミノホスホ
不一ト（１９ａ）に転化する。

般に過剰量で用いられるホスホネ−１（１９ａ）をリチ
ウムジイソプロピルアミドでそのアニオンに転化、テ１
〜ラヒドロフラン中にて一４０°Ｃ乃至０°Ｃでケトエ
ステル（１８ａ）と縮合させ、対応する不飽和アルデヒ
ド（２１）と共に不飽和イミン（２０）か得られ、この
ものは和製の生成物の単１１びクロマトグラフィーにか
ける間に生成する。ファン・ロイセン（ｖａｎ　Ｌｅｕ
ｓｅｎ）等［Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　４２．１１５３−１１５９　（１９７７
）］の一般的な方法に従い、イミン−アルデヒド混合物
をメタノール中にて室温でベンジルアミン及びｐ−トル
エンスルホニルメチルイソシアニドで処理し、不飽和イ
ミダゾールエステル（２２）が得られる。エステル基の
エタノール性水酸化カリウムによるケン化、混成カルボ
ネ−１・を介してアンモニア、式Ｒ３Ｒ、Ｎ　Ｈの第一
または第二アミンで、約０°Ｃ乃至室温の温度範囲で、
或いはクロロホルム中にて約Ｏ０Ｃでアンモニアでアミ
ン化し、対応する式■−Ｂの不飽和イミダゾールアミド
を生成させる。

■ Ｂ−３ Ｒ４ 式中、 Ｒ５及びＲ１はすでに述べたとおりである。

反応式■に示した方法は上記の如き式 の化合物から出発して、式Ｉ−Ｂ−］、ｌ−Ｂ２及びＩ
−Ｂ−３の化合物の製造を包含する。更に詳細には、反
応式■において、式１１−Ｈの不飽和イミダゾールアミ
ドを各段階で還元して二重結合を飽和し、それぞれイミ
ダゾール及びピロリジノン環における１−（フェニルメ
チル）基を除去する。例えば式ＩＴ−Ｂの化合物をエタ
ノール中にて炭素に担持させた１０％パラジウム上で室
温及び１気圧で水素添加し、対応する式１−Ｂ−１のイ
ミダゾールアミドが得られる。式■−Ｂ−１のイミダゾ
ールアミドを例えばメタノール中にて炭素に担持させた
１０％パラジウム上で５０°Ｃ及び１０気圧下で水素添
加し、イミダゾール環から１（フェニルメチル）基を除
去し、対応する式■Ｂ−２の化合物が得られる。式Ｉ−
Ｂ−２の化合物のオキソピロリジニルメチル基から１−
（フェニルメチル）基を除去するために、例えばテトラ
ヒドロフラン中の還流液体アンモニア中のす１〜リウム
金属による還元を用い、対応する式ｌ−Ｂ５の化合物を
製造する。化合物ｍ−Ｂ、（１８ｂ）及び最初にＬ−グ
ルタミン酸から誘導する場合、式Ｉ−Ｂ−１、Ｉ−Ｂ−
２及びＩ−Ｂ−３の化合物が主に単一エナンチオマーと
して生成する。

また、望ましいならば、ラセミ性出発物質、例えばり、
Ｌ−グルタミン酸並びにジアステレオマ性ケトニーノー
ルエーテルラセミ−１３ａ及びラセミ−１，３ｂの使用
により、ジアステレオマーのラセミ混合物として式■の
生成物が誘導される。

反 応 式 （２３ｂ） ＣＨ３ （２３ｃ） （１４ｂ） ＣＨ。

述べたとおりである。

反応式■に示した方法は（５Ｓ、］、Ｒ）−５［（３−
メチル−５−オキソ−３−シクロヘキセン−１−イル）
メチル］−１−（フェニルメチル）２−ピロリジノンか
ら出発して、式■−Ａ−３の化合物の製造を包含する。

更に詳細には、反応式■において、エノン（１４ａ）を
エチレングリコール及びｐ−トルエンスルホン酸触媒を
用いて、対応するケタール（２３ａ）に転化する。Ｎ−
１（フェニルメチル）ケタール（２３ａ）のナトリウム
−アンモニウム還元はｌ−（フェニルメチル）基を除去
し、ラクタムケタール（２３ｂ）を生成する。（２３ｂ
）を塩基、例えば水素化ナトリウムで処理し、アルキル
化剤、例えばＲ，Ｘで処理し、対応する式（２３ｃ）の
化合物が得られる。この反応に用いるアルキル化剤はハ
ロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチル、臭化エチル、
臭化ブチル等：或いはハロゲン化アリール−低級アルキ
ル、例えば臭化２−（フェニルエチル）、塩化４−、’
ｌ−キシー１−（フェニルメチル）、臭化１−（フェニ
ルメチル）等であることかできる。

（２３ｃ）におけるケタール基の加水分解は水性アセ［
−ン中の酸性イオン交換樹脂、例えはアンバリスト−１
５（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５）と共に撹拌して行い、
対応する置換されたエノン（１４ｂ）を生成させる。式
（１４ｂ）の化合物の対応する式ＩＡ−３の化合物への
転化は反応式■にすでに述べた如くして行われる。

反応式■ （１３ａ） （１４ｃ） ■ ■ Ｒ真 （１４ｄ） 反応式■に示した方法は（５Ｓ、ＩＲ）−５［（３−エ
トキシ−５−オキソ−３−シクロヘキセン−１−イル）
メチル］−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン
（１３ａ）から出発して、式Ｉ−Ａ−４の化合物の製造
を包含する。更に詳細には、反応式■において、ケトエ
ノールエーテル（１３ａ）をアルキルリチウム試薬、例
えばメチルリチウム、フェニルリチウム、ｎ−ブチルリ
チウム等、またはグリニアール試薬、例えはメチルマグ
ネシウムブロマイド等で処理し、次に水性酸で加水分解
し、式（１４ｃ）のエノンが得られる。反応式■及び■
に示した方法に従い、１４ａの代りに１４ｃから出発し
て、この方法により式Ｉ−Ａ−４の化合物が誘導される
。

式中、ＲいＲ３及びＲ３はすでに述べたとおってあり、
そしてＲ２″はアルキル、アリルまたはアリール−低級
アルキルである。

反応式■に示した方法はＬ−グルタミン酸（３）から出
発して、式Ｉ−Ａ−５及びＩ−Ｂ−４の化合物の製造を
包含する。更に詳細には、反応式■において、Ｌ−グル
タミン酸をアルデヒドで還元的にアルキル化し、式（４
ｂ）のＮ−置換されたグルタミン酸誘導体を得ることか
できる。この還元的アルキル化を標準条件下で行うこと
ができる［例えばクイツト（Ｐ、Ｑｕｉｔｔ）等、ヘル
ベテイ力・ヒミカ・アクタ（ｌ（ｅｌｖ、ｃｈｉｍ、Ａ
ｃｔａ）　、４６．３２７〜３３３　（１９６３）参照
］。残りの転化は反応式■、■、■及び■〜■に述べた
如くして行われる。

式中、 Ｒ５′はアルキルまたはアリ ル 低級アルキルであり、 そしてＲ１ Ｒ６を及びＲ４はすでに述べたとおりである。

反応式Ｘに示した方法は式Ｉ−Ｂ−４の化合物から出発
して、式Ｉ−Ｂ−５及びＴ−Ｂ−７の化合物の製造並び
に更に式Ｉ−Ｂ−５の化合物の式１−Ｂ−６の化合物へ
の転化を包含する。更に詳細には、反応式Ｘにおいて、
式Ｉ−Ｂ−４のイミダゾールアミドを塩基、例えば４−
ジメチル−アミノピリジン等の存在下において、室温乃
至約５０°Ｃの温度範囲ｌこて塩化アセチルで処理し、
対応する式２４ａ及び２４ｂのアセテートの混合物が得
られる。次にこの混合物をアルキルまたはアリル−低級
アルキルハライド、例えばヨウ化メチルで処理し、次に
アルカリ加水分解によって、対応する化合物Ｉ　’−Ｂ
　−５またはＩ−Ｅｌ−７が得られる。必要に応して、
式ｌ−１３−５及び■−Ｂ７の化合物の混合物を例えば
クロマトグラフィによって分離し、個の化合物を得るか
、或いはアセテート２４ａ及び２４ｂをハライドで処理
する前に分離し、式Ｉ−Ｂ−５及びＩ−Ｂ−７の個々の
化合物を得ることができる。Ｒ３′がベンジルである式
Ｉ−Ｂ−５の化合物の転化を液体アンモニア中にてナト
リウムで行い、 式■ ６の化 金物を得ることができる。

反応式 式中、Ｒ１′、Ｒ３、 Ｒ４及びＲ６′はすでに述 べたとおりである。

反応式℃に示した方法はジエチルホスボッアセトアルデ
ヒド及び第一アミンから出発して、弐■Ｂ−７の化合物
の製造を包含する。更に詳細には、反応式■において、
ジエチルホスボッアセトアルデヒドを弐Ｈｘ　Ｎ　　Ｒ
６’の第一アミンと縮合させ、式（１９ｂ）のホスホノ
エナミンを生成させる。これらの化合物の多くのものは
互変型で平衡して存在することがわかり、この場合、エ
ナミン型よりもむしろ、イミン型が主である［例えばＷ
、ＮａｇａＬａ等、Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅ
ｓ、　　５３．４４　（１９７３）参照１゜これらの置
換されたホスホノエナミン／ホスホノイミンは、反応式
Ｖに述べた如く、トシルメチルイソシアニドの付加に用
いる塩基としてベンジルアミンの代りに、式Ｒ，’　Ｎ
ｌ２のアミンを用いて、式（１８ａ、　）のケトエステ
ルによって直接アルドール縮合する。生成物を反応式■
及び■に示した如くして対応する式ｌ−８７の化合物に
転化する。

（１３ａ） （１４ｅ） （１４ｆ） 式中、Ｒ Ｒ３及びＲ６はすでに述べたとお っである。

反応式■に示した方法は（５Ｓ、ＩＲ）−５［（３−エ
トキシ−５−オキソ−３−シクロヘキセン−１−イル）
メチル］　−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノ
ン（１３ａ）から出発して、式Ｉ−Ａ−６の化合物の製
造を包含する。更に詳細には、反応式■において、ケト
エノールエーテル１３ａの選択的水素化物、例えば水素
化ホウ素ナトリウム−塩化セリウム［ルーチエ（Ｌｕｃ
ｈｅ　、　Ｊ　。

Ｌ、）；ロトリゲスーハーン（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｈ
ａｈｎ、Ｌ、）Ｈクラツベ（Ｃｒａｂｂｅ　、　Ｐ　−
）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・ケミカ
ル・コムニケーションズ（Ｊ、９ｈａｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、　ｌ　９７８．６０１〜６０２
］で水禽化物還元、次に酸加水分解によって式１４　ｅ
のエノンを生成する。更に１４ｅの対応する式Ｉ−Ａ−
６の化合物への転換は反応式■及び■に述べである。

反応式Ｘ■に示した方法は式Ｉ−Ａ−４の化合物の製造
の別法を包含する。更に詳細には、反応式Ｘ■において
、式１８ｂの化合物を不活性有機溶媒、例えばトルエン
またはテトラヒドロフラン中にて、アリール−メチルハ
ライド、例えばベンジルトリフェニルホスホランから誘
導したビツテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬、或いはピータ
ーラン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）試薬と約２５°Ｃ乃至還流
温度（ピッティ試薬に対して）または約−７０℃乃至は
ぼ室温（ビターラン試薬に対して）で反応させ、式Ｉ［
［−Ａｌのアルキリデン化合物が得られる。この生成物
はＥ−及びＺ−異性体の混合物として生成する。

弐ｍ−Ａ−１のエステル化合物を、（２２）の■Ｂへの
転化に対して反応式■に述べた方法に従って、アミド化
合物１１１−Ａ−２に転化し、この転化はエチルエステ
ルＩＩＩ−Ａ−１のケン化及び、例えばクロロギ酸エチ
ルによる活性エステルの生成、次いでアンモニア、式Ｒ
３Ｒ、Ｎ　Ｈの第一または第二アミンで処理して、対応
する式１１１−Ａ−２の化合物を生成させる。例えば酢
酸エチル中にて炭素に担持させた１０％パラジウム上で
触媒的水素添加によって、式１１１−Ａ−２の化合物に
おける二重結合を還元し、式Ｉ−Ａ−４の化合物が得ら
れる。

反応式ＸＩＶ Ｒ７ Ｒ＋　　　　　　Ａ Ｒ。

−Ａ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はすでに述べたとおり
である。

反応式ＸＩＶは式Ｉ−Ａの化合物の製造に対する船釣な
方法を示している。反応式ＸＩＶにおいて、式Ａの化合
物またはその活性化された誘導体（例えばアシルハライ
ド、混成無水物または活性エステル）を式Ｒ３Ｒ、Ｎ　
Ｒ１但し、Ｒ３及びＲ６はすでに述べたとおりである、
のアミンで処理し、式ＩＡの化合物を生成させる。この
反応は反応式■において述べ且つ例示しである。

■ Ｒ１′ ■ 式中、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６′及びＲ％はすでに述べ
た通りであり、そしてＺはアリＲ６／ 反応式ＸＶは式１、更に、式Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ。

Ｇ、Ｈ及びＪに特徴ずけられる化合物の製造の船釣な方
法を示している。この方法において、弐Ｂの不飽和化合
物をまず、例えば室温にてパラジウム触媒上で、水素圧
１気圧で触媒的に水素添加し、弐Ｃの飽和化合物を生成
させる。式Ｃの化合物におけるＺがアリール基である場
合、式りの化合物は、置換基Ｒ１’の除去によって、基
がベンジルである場合、例えば液体アンモニア中にてナ
トリウムで還元することによって製造することが場合、
式Ｅの化合物は基Ｒ６／の除去によって製造することが
でき、例えばＲ６′がベンジルである場合、該基を、弐
Ｂの化合物の水素添力Ｈに用いたよりも高い温度及び圧
力下にてパラジウム触媒上で触媒的水素添加によって除
去することができる。別法として、Ｒ６′がアルキル基
であり、そしてＲ□′がベンジル基である場合、例えば
液体アンモニア中のナトリウムによる式Ｃの化合物の還
元により弐Ｆの化合物が得られる。弐Ｇの化合物は式Ｅ
の化合物から、Ｒ１′がベンジルである場合、例えば液
体アンモニア中のナトリウムで還元して製造することが
できる。加えて、式Ｈの化合物は弐Ｅの化合物のイミダ
ゾール環のアルキル化によって製造することができる。

式Ｊの化合物は式Ｈの化合物から、Ｒ１′基の除去によ
って、例えばＲ１’がベンジル基である場合、式Ｈの化
合物を例えば液体アンモニア中のナトリウムで還元して
製造することができる。反応式ＸＶに述べた反応及び方
法は更に反応式■、■、■、Ｘ１■及び■に述べ且つ例
示されており、そして本発明の一面を構成するものであ
る。

好ましくは、しかし、必要ではないが、反応式１−ＸＶ
において製造したあらゆる中間体を、次の反応工程に用
いる前に、公知の方法、例えば沈殿、結晶化、クロマト
グラフィー等を利用して単離することができる。式■の
目的生成物を同様な公知の方法によって単離す。

式Ｉの化合物は４つの不斉中心（Ｒ２がＨである場合、
３つ）をもつために、理論的に２４−１６個の可能な異
性体がある。本明細書に述べた方法は、出発物質がＬ−
グルタミン酸、Ｄ−グルタミン酸またはＤＬ−グルタミ
ン酸であるかによって、単一エナンチオマー、ジアステ
レオマーまたはそのラセミ体を製造し得る。同様に、本
明細書に述べた方法は、他のジアステレオマーを製造す
るように、種々な不斉中心間の関係を調節することがで
きる。加えて、少ないジアステレオマーを工程において
製造し、その際、多い方のジアステレオマーを分離し、
そして次の工程に用いることができる。一般に、ジアス
テレオマーはその物理特性が異なり、ジアステレオマー
の混合物を例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によ
って分離＝６６ することができる。本明細書に述べた如き式■は全ての
かかる異性体型を包含する。

反応式Ｉ−ＸＶに述べた方法に用いた種々な中間体を次
の式によって更に特徴ずけることができ、そしてまた、
本発明の一部を構成するものである： 及び式 の化合物及び式 Ｒ。

の化合物及びその活性化された誘導体、並びに式１８ｂ
のオキン化合物 Ｒ１′ 式Ｉの化合物は、そのエナンチオマー、ジアステレオマ
ー及びラセミ体も含めて、Ｒ２がである場合、酸付加塩
を形成し、またかかる塩も本発明の範囲内である。かく
して、式■の化合物は、そのエナンチオマー、ジアステ
レオマー及びラセミ体も含めて、例えば製薬学的に許容
し得る有機酸及び無機酸の双方、例えば酢酸、コハク酸
、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
塩酸、硝酸、リン酸、硫酸等によって製薬学的に許容し
得る酸付加塩を形成する。

弐■の化合物は中枢神経系に対する活性を示す。

殊に、式■の化合物は定温動物において認識強化及び抗
健忘症活性を示す。従って、式■の化合物は精神老人病
学的（ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａＬｒｉｃ）障害の処置、
例えば年齢に伴う記憶減退またはアルツハイマー病に伴
う記憶欠損の処置に有用である。精神老人病学的障害の
処置に有用な式Ｉの化合物の活性を以下の如く公知の方
法に従って、定温動物において立証することができる。

裏込 試験動物は試験時に体重１７〜２１ｇの雄Ｃ５７Ｂｌ／
１０マウスであった。マウスを１０匹の群でかごに入れ
、食物及び水を自由に与えた。この系統のマウスは水迷
路タスク（ｗａｔｅｒ　ｍａｚｅ　ｔａｓｋ）の習得に
欠けていると思われ、従って、薬剤評価に用いるために
適当である［シモンズ（Ｓｙｍｏｎｓ。

Ｊ、Ｐ、）、デービス（Ｄａｖｉｓ、　Ｒ，Ｅ、）及び
マリオツド（ＭａｒｒｉｏＬｔ　　Ｊ、Ｇ、）　、ライ
フ・サイエンスイズ（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　
、４２．３７５−３８３　（１９８８）］０ モリス（Ｍｏｒｒｉｓ）水迷路タスクは、水中に沈んだ
隠れたプラットフォームの場所を見つけるために、場所
の手掛りに注意する動物を必要とする［モリス（Ｍｏｒ
ｒｉｓ、　Ｂ、Ｇ、）　、ラーニング・アンド・モテイ
ベイション（Ｌｅａｒｎｉｎｇ　ａｎｄ　Ｍｏｔｉｖａ
ｔｉｏｎ）１２．２３９〜：２６０　（１９８１）並び
にＳｙｍｏｎｓ。

Ｊ、Ｐ、、ＤａｖｉｓＸＲ，Ｅ、及びＭａｒｒｉｏｔＬ
　Ｊ、Ｇ、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃ６３％　４２．３７
５〜３８３］ｏ迷路は６０ｃｍＸ６０ｃｎ＋Ｘ６０ｃｎ
＋の透明なプレキシガラス製室からなり、これに水面か
ら伸びた壁から３０ｃ「Ω残して、深さ３０ｃｍに水を
入れた。粉末ミルクの添加によって、水を不透明にした
。水温を２０００に保持した。双方の中心から離れた手
掛り（即ち、標準室の目的）及び中心に近い手掛り（即
ち、迷路の４方の壁の各々の中心に張り付けた２０ｃｍ
Ｘ２２ｃｍのユニークな黒色及び白色模様）を用いた。

水面下１ｃｍ沈んだプラットフォーム、８Ｘ８（！１１
１１を迷路の４角の１つの近くに置いた。

隠れたプラットフォームの場所を見つけるために、各動
物に４回の連続的な試みを与えた（最大２分／試み、そ
して１０秒間の試み間の間隔）。

各試みにおいて、沈んだプラットフォームの反対側に動
物を入れた。試みと試みの間、動物を水から取り出し、
次の試みを開始する前に、加熱ランプの乾燥した表面に
置いた。各４回の試みにおいてプラットフォームの場所
を見つけるために各動物の要した時間を記録した（潜伏
期）。４回の試みの合計平均潜伏期を、与えた動物に対
する評点として用いた。

薬剤調製物 試験化合物及びＴＲＨ（、チロｉ・ロピン放出ホルモン
、ｐＧＩｕ−Ｈｉｓ−ＰｒｏＮＨ２）を塩水に溶解し、
試験の３０分前に腹腔内または経口径路によって投与し
た。マウスに１０ｍｇ／ｋｇ体重を与えた。試験化合物
による実験の各々におけるマウス群にＴＲＨ０．２ｍｇ
、／ｋｇ投薬量を与え、かくして、正の調節処置条件と
して利用した。

第■表：モリス水迷路における典型的な化合物の活性 試験化合物 ＴＨ 化合物Ａ 化合物Ｂ 化合物Ｃ 化合物り 化合物Ｅ 化合物Ｂ 化合物Ｅ 化合物Ｂ 化合物Ｅ 活性期間 ０．１〜０．３ ０．１ ０．００３〜０．１ ０．３〜１．０ ０．３〜１．０ ０．０１〜０．３ ０．０３〜０．１ ０．００３〜０，３ ３０〜６０分 ３０〜６０分 方法／径路 投薬量一応答（ＩＰ） 投薬量一応答（ＩＰ） 投薬量一応答（ＩＰ） 投薬量一応答（ＩＰ） 投薬量一応答（ＩＰ） 投薬量一応答（ＩＰ） 投薬量一応答（ＰＯ） 投薬量一応答（ｐｏ） 時間一応答（ｐｏ） 時間一応答（ｐｏ） 化合物Ａ−［ＩＲ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］　−］３
メチルー５−［５−オキソ−２−ピロリジニル１メチル
］シクロヘキサンアセトアミド 化合物Ｂ−［ＩＲ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］　−］３
メチルー５−［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
２−ピロリジニル１メチル］シクロヘキサンアセトアミ
ド 化合物ｃ−［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５３１−３［
［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダシル５−イル
−メチル−５−［［５−オキソ−１（フェニルメチル）
−２−ピロリジニル１メチル］シクロヘキサンアセトア
ミド 化合物Ｄ−［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３
（ＩＨ−イミダゾルー５−イル−メチル）−５［（５−
オキソ−２−ピロリジニル）メチル１シクロヘキサンア
セトアミド 化合物Ｅ−［１５，３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３［
（ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチル］−５［［５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−２ピロリジニル］メ
チル］シクロヘキサンアセトアミド 式■の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー
またはラセミ体或いはその塩の治療的に有効量を含む組
成物を当該分野においてよく知られた方法によって投与
することができる。かくして、式■の化合物またはその
塩を単独でまたは他の治療剤と共に投与することができ
る。経口投与に対して、本化合物を、例えばタルク、殿
粉、乳糖または他の不活性成分、即ち、製薬学的に許容
し得る担体との混合物として錠剤、カプセル剤の形態で
、或いは例えば糖または他の甘味剤、風味剤、着色剤、
シックナー及び他の普通の製薬学的賦形剤との混合物と
して水性溶液、懸濁液、エリキシル、またはアルコール
性溶液の形態で投与することができる。非経腸投与に対
して、本化合物を溶液または懸濁液において、例えば水
性または落花油溶液或いはこの投与方法に対して普通の
賦形剤及び担体を用いた懸濁液として投与することがで
きる。

本発明の実施にあたって、投与する式Ｉの化合物または
その塩の投薬量及び投与回数は、投与する特定の式■の
化合物またはその塩の効力及び活性の持続期間及び投与
径路、並びに症状の重さ、処置する哺乳動物の年齢等に
依存するであろう。

本発明を実施する際に用いるために考えられる式１の化
合物またはその塩の経口投薬量は、１回の投薬量または
分割した投薬量として、約０．０５〜２００ｍｇ／日、
好ましくは約０゜５〜２０■／日の範囲である。

以下の実施例は本発明を更に説明するものである。特記
せぬ限り、全ての温度は°Ｃである。

実施例１ （Ｓ）−５−オキソ−１−（フェニルメチル）２−ピロ
リジンカルボン酸メチルエステルグルタミン酸、−ナト
リウム塩（２５０ｇ。

１．３３モル）を水５０〇−中の水酸化ナトリウム（５
３，６ｇ、１．３４モル）の溶液に室温で加えた。生じ
た溶液にベンズアルデヒド（１４２゜３　ｇ、　　１．
３４モル）を加えた。混合物を撹拌し、１０℃に冷却し
、温度を１０〜１５℃に保持しなから、水素化ホウ素ナ
トリウム（１５，２ｇ、０゜４０９モル）を一部づつ加
えた。混合物を３０分間撹拌し、更にベンズアルデヒド
（７，５ｇ、０゜０７モル）を加えた。１０分後、前の
如く水素化ホウ素ナトリウム（３，７ｇ、０．１０モル
）の第二の部分を加えた。次の混合物を室温で一夜撹拌
した。この溶液を塩化メチレンで洗浄しく２５０口１忍
、ずてた）、６Ｎ　　ＨＣＩでｐＨ値３の酸性にした。

Ｎ−（フェニルメチル）−Ｌ−グルタミン酸を含むペー
ス１−をＨｚ０５００ｍＡで希釈し、還流下で一夜加熱
した。得られた溶液を室温に冷却し、クロロホルムで抽
出した。合液した抽出液を塩水で洗浄しＮａ２５Ｏ，上
で乾燥し、回転蒸発機で濃縮し、白色固体として、（Ｓ
）−５−オキソ−■（フェニルメチル）−２−ピロリジ
ンカルボン酸１６０ｇ　（収率５５％）を得た。

粗製の（Ｓ）−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
２−ピロリジンカルボン酸（１６０ｇ。

０．７３）をトルエン３０〇−及びメタノール５５０ｍ
２に溶解した。この溶液に濃Ｈ２Ｓ　Ｏｉ　９　Ｊを加
え、溶液を還流下で一夜加熱した。溶液を氷浴中で冷却
し、２５％ＮａＯＨでｐＨ値５に中和し、次に飽和重炭
酸ナトリウム５０ｍＡを加えて溶液のｐＨ値を７にした
。メタノールを回転蒸発機で除去し、残渣荀水５００−
で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合液した抽出液を
塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せ、油として（Ｓ）−５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）２−ピロリジンカルボン酸メチルエステル１３２ｇ
が得られ、このものはＮＭＲにより純度〉９５％であっ
た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　　δ２．０　　２．６　　
（ｍ。

４Ｈ，ＣＩ（２′Ｓ）　、３．６８　　（ｓ、３Ｈ，Ｃ
Ｈ３）、３．９５　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、Ｈ
−４）、４．０２及び５．０３　（ＡＢ、　２Ｈ，Ｊｇ
ｅｍ＝　１．６Ｈｚ、ＣＨ２Ｐｈ）　、７．２−７．４
　（ｍ、５Ｈ。

芳香族）。

実施例２ （Ｓ　）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニル
メチル）−２−ピロリジノン ｔ−ブタノール６００ｍ１２中の（Ｓ）−５−オキソ−
１（フェニルメチル）−２−ピロリジンカルボン酸メチ
ルエステル（１３２ｇ、　０．５５６モル）の溶液を約
１８°Ｃに冷却した。水素化ホウ素すトリウム（４１ｇ
、１．１２モル）を−度に加えた。この懸濁液に４５分
間にわたってメタノール４２５ｎ＋＋２を加えた。添加
中、反応混合物を１５°Ｃに保存し、この間、水素ガス
が発生した。添加終了後、混合物を、水素の発生が終る
まで２０°Ｃに保持し、そして室温で一夜撹拌した。溶
媒を回転蒸発機で除去し、残渣を水ｌａに溶解し、２Ｎ
　　Ｈ（ｌｔでｐＨ値７゜５にした。混合物を塩化メチ
レンで抽出し、合液した抽出液を２Ｎ　　ＨＣ４及び塩
水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せ、粗製の生成物９６．３ｇが得られ、このものをトル
エンから１回再結晶させ、融点８２〜８４°Ｃ（トルエ
ン）の白色固体として、（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチ
ル）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン８９
゜５ｇ（収率７７％）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３
）δ１，９２及び１．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｉ
ＨｌｏＨ）、１．９６−２．１．１．（ｍ、２Ｈ，ＣＨ
２）、２．３６　２．６１（ｍｌ　２Ｈ１ＣＯＣＨ２）
、３．４８　３−７８　（ｍ、　３　Ｈ，ＣＨ２Ｏ及び
ＣＨ）、４２９及び４．８１（ＡＢ、Ｊ、、−１５Ｈｚ
、２Ｈ。

ＣＨ２Ｐｈ）、７．２６−７．３５（ｍ、５Ｈ，フエニ
Ｊし）。［ａ］　”ｏ−＋１　］、　６°（ｃ　１．０
７、メタノール）。元素分析：　Ｃ１２Ｈ＋、Ｎ　０２
に対する計算値：Ｃ，７０，２２，Ｈ，７，３７，Ｎ、
　６．７５゜実測値：ｃ、７０．０６　；Ｈ，７，４１
；Ｎ６．７５゜ モツシャ−（Ｍｏｓｈｅｒ）等［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ
、３４．２５４３（１９６９）］の方法に従って、（Ｓ
）−（、−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチ
ル）フェニル酢酸［（−）−ＭＴＰＡｌ　からＦ［され
たエステルの生成によって、（Ｓ）−５−（ヒドロキシ
メチル）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン
の光学的純度を立証した。’ＨＮＭＲ及びＴＬＣによっ
て判定した際に単一ジアステレオマーエステルが得られ
、（−）−ＭＴＰＡを生成させるためにラセミ性５−（
ヒドロキシメチル）−＞（フェニルメチル）−２−ピロ
リジノンを用いて生成したジアステレオマー混合物から
容易に区別することができた（’ＨＮＭＲにおいてＣＨ
２Ｎ及びＣＨ，Ｏシグナルの二重による）。

実施例３ （Ｓ）−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニルコ
メチル］−１（フェニルエチル）−２−ピロリジノン塩
化メチレン３．５ｇの（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル
）−１−（フェニル）−２−ピロリジノン（１４３゜７
ｇ、０．７０モル）の溶液に、４−ジメチルアミノピリ
ジン（９４，１ｇ、０．７７モル）及びｐ−トルエンス
ルホニルクロライド（１３３，５ｇ１０．７０モル）を
加えた。この溶液を室温で一夜撹拌し、次に冷Ｉ　Ｎ　
　ＨＣＱ（６００ｍＱ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０
０ｍ（２）及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を蒸発させ、融点７９〜８０°Ｃ（エーテル
）の白色固体として、（Ｓ）−５［［（４−メチルフェ
ニル）スルホニルコメチル］ｌ−（フェニルメチル）−
２−ピロリジノン（２４４。

６ｇ、収率９７．２％）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ
３）ａｌ　、８６　（ｍ１１　Ｈ−ＣＮ２のＣＨ）、２
．０８（ｍＸ　Ｉ　ＨＸ　ＣＨｘのＣＨ）、２．３７（
ｍ、　　Ｌ　Ｈ。

ＣＨ２のＣＨ）、２−．４７　（ｓ　１３　Ｈ，ＣＨａ
）、２゜４９　（ｍ−Ｌ　Ｈ，ＣＮ２のＣＨ）、３．６
１（ｍ、ＬＨ，ＮＣＨ）、３．７９及び４．９１（ＡＢ
、２Ｈ。

Ｊ　、、、＝　ｌ　５　ＨＺ　％　Ｎ　Ｃ：　Ｈ２）、
３．９５及び４．０２　（Ａ　Ｂ　ＸのＡＢ、’２Ｈ，
Ｊ、Ｉ。＝４及び４Ｈｚ。

Ｊ　、、、、＝＝　１０．５　Ｈｚ　、　　　ＣＨｘＯ
）、７．１３７．２７（ｍ、５Ｈ，フェニル）、７．３
７．７．７３（ＡＡ’ＢＢ’、４　Ｈ％　Ｊ　、、、ｈ
、−８ＨＺ　％芳香族）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ２３）１６８０１１３６　Ｂ、１１７
２．７００ｃｍ−’。Ｍ　Ｓ　（Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｅ３５
９　（Ｍつ。元素分析：　Ｃ＋ｓＨ２１Ｎ　Ｏ４３ニ対
する計算値：Ｃ１６３，４９；　Ｎ１５．８９　；　Ｎ
、３．９０゜実測値・Ｃ１６３，５２；Ｈ，５，９５；
Ｎ３．７２゜実施例４ （Ｓ）−５−ヨードメチル−１−（フェニルメチル）−
２ピロリジノン （Ｓ）−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル１
メチル］−１（フェニルメチル）−２−ピロリジノン（
２４４，５ｇ、　　０．６８モル）、ヨウ化ナトリウム
（３０５ｇ、２−０３モル）及びアセトン３Ｑの混合物
を一夜還流させ、そして撹拌した。懸濁液を１０℃に冷
却し、そして濾過した。この塩をアセトン各２５０ｍｇ
ですすぎ、アセトン洗液及び濾液を回転蒸発機で濃縮し
、濃いスラリを得た。塩化メチレン（１、ＥＭｌ　）を
加え、白色沈澱物を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。

濾液を硫酸マグネシウム（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）上で乾燥
し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、回転蒸発機で
濃縮し、融点９２〜９４°Ｃ（シクロヘキサン）の灰色
がかった白色固体として、（Ｓ）−５−ヨードメチル−
１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン１９６．８
ｇ（収率９２％）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ
１．７−２．７５　（ｍ１４　ＨＸＣＨ２）、３．１８
−３．２８（ｍ、２Ｈ，ＣＮ２Ｉ）、３．４２（ｍ、Ｌ
　Ｈ，、ＮＣＲ）、３゜９８及び４−０５（ＡＢ−２Ｈ
１Ｊｔ−＝１５Ｈｚ。

ＣＨ２Ｐｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ１フエニル）。

［ａｌ　”ｎ＝＋１２．１１（ｃｏ−３５、メタツル）
。元素分析”　１２Ｈ１４Ｎ　ＯＩに対する計算値：Ｃ
，４５，７３；Ｈ，４，４８；Ｎ、　４．４４゜実測値
：Ｃ，４５，５Ｂ、Ｈ，４，３５；Ｎ４．２２゜実施例
５ （Ｓ）−１−（フェニルメチル）−５−（２−プロペニ
ル）２−ピロリジノン 無水テトラヒドロ７ラン２５０ｍ１２中の（Ｓ）−５ヨ
ードメチル−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノ
ン（３１，５ｇ、０．１モル）の溶液にＬｉ２Ｃ：ｕＣ
α、の溶液［テトラヒドロフラン中のＯ，１Ｍ溶液７．
５ｍ１２；テトラヒドロフランｌＱｍｆｆ中の無水塩化
リチウム（８５ｍｇ）及び無水塩化第二銅（１３４、５
ｍｇ）から製造したもの］を加えた。この溶液を一７８
°Ｃに冷却し、ビニルマグネシウムクロライド（テトラ
ヒドロフラン中の１Ｍ溶液２００　ｍｆｆ）を２５分間
にわたって加えた。−７８°Ｃで１時間撹拌した後、前
の如く、ビニルマグネシウムクロライドの第二の部分（
１Ｍ溶液２００　ｍ１２）を加えた。

更に１時間撹拌した後、前の如く、第三の部分（１Ｍ溶
液２００　ｍ４）を加え、化合物を一７８°Ｃで一夜撹
拌した。次に冷溶液を氷１．５ｋｇ上に注ぎ６Ｎ塩酸（
ＨＣＱ　）１００ｍβで酸性にした。混合物を塩化メチ
レンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し
、モしてＭｇＳ○、上で乾燥した。

この溶液を回転蒸発機で濃縮し、褐色油として、粗製の
（Ｓ）−１（フェニルメチル）−５−（２−プロペニル
）−２−ピロリジノン２３．８ｇを得た。粗製の生成物
をシリカゲル７００ｇ上で、溶離剤としてヘキサン中の
５０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、
無色の油として、純粋な（Ｓ）１−（フェニルメチル）
−５−（２−プロペニル）−２ピロリジノン１４．２ｇ
（収率６６％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ１．７−２．７５（ｍ、６
Ｈ，、ＣＨ，＋’ｓ）、３．５１．（ｍ、ｌ　Ｈ，ＮＣ
Ｈ）、４９９及び５．０２（ＡＢ、Ｊ、、、＝１５Ｈｚ
、２Ｈ１ＣＨ２Ｐ　ｈ　）、５．０−５．２（ｍ、２Ｈ
，ビニルＨ）、５．４−５．９（ｍ、ＬＨ，ビニルＨ）
、７．２５７．４０（ｍ、５Ｈ，フェニル）。

実施例６ （Ｓ）−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピ
ロリジンアセトアルデヒド １：Ｊメタノール：塩化メチレン８００ｍＱ、中の（Ｓ
）−■−（フェニルメチル）−５−（２−プロペニル）
２−ピロリジノン（４４，８ｇ、　　０．２０８モル）
の溶液を一７８°Ｃに冷却し、ペルスバッハ・オゾナイ
ザ−（Ｗｅｌｓｂａｃｈ　　ｏｚｏｎｉｚｅｒ）を用い
て、溶液中のオゾンの淡青色を求められるために必要な
時間よりもほぼ１時間長い６．５時間オゾン化した。過
剰量のオゾンを、酸素を吹き込んで系から追い出し、溶
液を硫化メチル（８０ｍｉ２）で処理した。次に溶液を
室温にし、そして−夜装置した。溶媒を回転蒸発機で除
去し、残った液体を塩化メチレン７０ｍＱに溶解し、水
で洗浄し、Ｎ　ａ　２Ｓ　Ｏ，上で乾燥した。溶媒を蒸
発させ、粗製の（Ｓ）−５−オキソ−ｉ（フェニルメチ
ル）−２−ピロリジンアセトアルデヒド４３．０ｇを得
た。シリカゲル（１ｋｇ）上で、溶離剤として塩化メチ
レン中の４％メタノールを用いてクロマトグラフィーに
かケ、純粋な（Ｓ）−５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）２−ピロリジンアセトアミド３８ｇ（収率８４４％
）を省４１こ。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３）δ１６０−
２．６０（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２）、２．７７（ＡＢＸの半
分、Ｊｇ−−−１８、Ｊｖ、ｃ−４Ｈ２，ＣＨ２ＣＨＯ
）、３．９８（ｍ、ｌ　Ｈ，ＮＣＲ）、４．１０及び４
．８２（ＡＢ、２Ｈ，Ｊ’、、、＝１５Ｈｚ、ＣＨ２Ｐ
ｈ）、７．１５−７．４０（ｍｌ　５Ｈ、フェニル）、
９．６５（ｓ、ＬＨ，ＣＨ○）。

実施例７ （Ｅ）−４−［２（Ｒ）−５−オキソ−１−（フェニル
メチル）−２−ピロリジニル１−２−クロトン酸、エチ
ルニスアル トルエン７００ｍＱ中の（Ｓ）−５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−２〜ピロリジンアセトアルデヒド（３
８ｇ、０．１７５モル）の溶液にトリフェニルホスホラ
ニリデン酢酸エチル（７３，０ｇ、０．２１モル）を加
え、混合物を９０°Ｃに５．５時間加熱した。

溶媒を回転蒸発機で除去し、残渣を酢酸エチル５Ｑｎｏ
２でスラリにした。トｖフェニルホスフィンオキシトの
沈澱物を濾過によって除去し、フィルタケーギを１．１
酢酸エチル　ヘキサン１５０ｍＱで洗浄した。溶液を回
転蒸発機で濃縮し、３：ｌヘキサン：酢酸エチルｍＱと
混合し、室温で７２時間放置した。結晶性トリフェニル
ホスフィンオキンドを濾別し、残った油（６３ｇ）をシ
リカゲル２ｋｇ上で、溶離剤として酢酸エチルを用いて
クロマトグラフィーにかけ、油として（Ｅ）−４−［２
（１５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリ
ジニル］−２−クロトン酸、エチルエステル４８ｇ（収
率９５．６％）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１
　。

３０（ｔ、Ｊ　＝５．５Ｈｚｓ　ＣＨｓ）、１．６０−
２゜５０　（ｍ１６　ＨＳＣＨ２’ｓ　）、３．６０（
ｍ、Ｉ　Ｈ。

ＮＣＲ）、３．９６及び４．９９（ＡＢ、　Ｊ　、ｅ、
＝　１５Ｈｚ、ＣＨ２Ｐｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝５．
５Ｈｚ　、　２　Ｈ、ＯＣＨ２）、５．８５（ｄ、Ｊ＝
１６Ｈｚ、　　ｌＨ，Ｃ−２ビニルＨ）、６．７４及び
６゜８０（ｄｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ−３ビニ
ルＨ）、７．２０−７．４０（ｍ、５Ｈ，フェニル）。

実施ｆｉ１８ （Ｓ、）−５−［［（オキンー１−（フェニルメチル）
−２ピロリジニル］メチル］−１，３−シクロヘキサン
ジオン ナトリウム金属（７，８２ｇ、０．３４グラム原子）を
エタノール１．ＩＱに溶解した。アセト酢酸エチル（４
４，２ｇ、０．３４モル）及び（Ｅ）−４−［２（Ｒ）
５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニ
ル］−２−クロトン酸、エチルエステル（６６，０ｇ。

０．２３モル）を加え、この溶液を一夜還流させ、そし
て撹拌した。溶媒を回転蒸発機で除去し、残渣を水５Ｑ
Ｑｍ１２に溶解した。この溶液を塩化メチレンで洗浄し
くすてた）、６Ｎ　　ＨＣｌ２でｐＨ値ｌの酸性にし、
塩化メチレンで抽出した。合液した抽出液を水で洗浄し
、そしてＮａ２５Ｏｔ上で乾燥した。溶媒を回転蒸発機
で除去し、融点１５９〜１６１’０（酢酸エチル）の白
色固体として、（Ｓ）５−［［（オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−２−ピロリジニル］メチル］−１，３−シ
クロヘキサンジオン６０．０ｇ（収率８７％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣａ３）（９：１ケト：　工／　−ル
型）８１．３８（ｄ　ｄｄ、ＩＨ，Ｊｖ、ｃ−４及び１
．ｌＨｚ、Ｊ＝１４Ｈ２，ＣＨ２のＣＨ）、１．６０−
２．７１（ｍＳ　１０Ｈ，４ＣＨ２、ＣＨ，のＣＨ，Ｃ
Ｈ）、３．３７（Ｓ、１０／９Ｈ，ケトのＣＨ２）、３
．４６（ｍ。

ＩＨ，ＮＣＨ）、３．９４及び４．９６（ＡＢ、８／９
Ｈ，Ｊ、、、、＝　１５Ｈｚ、エノールのｃ　Ｈｘ　）
、３゜９５及び４．９９（ＡＢ、１０／９Ｈ，Ｊ、、、
□−１５Ｈｚ、ケトのＣＨ２）、５．４５（ｓ、４／９
Ｈ。

−エノールのＣＨ）、７．１９（ｂ　ｒ　　ｄ、２Ｈ１
Ｊ。７３、。−７Ｈｚ、芳香族）、７．３０（ｔ、ＩＨ
ｌＪ　、、、、、＝　７　ＨＺ　％芳香族）、７．３２
（ｔ、２Ｈ１Ｊ。１７．。−７Ｈｚ、芳香族）。ＩＲ（
ＣＨＣΩ３）１７３０．１７１０、１６００．７０２ｃ
ｍ−’。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　２９９（Ｍつ。［ａ］　
２６ｎ＝＋４４．９７゜（ｃｌ、０４、メタノール）。

元素分析：Ｃ，８Ｈ，。

Ｎｏ、Ｓに対する計算値：　Ｃ，７２，２２、Ｈ，７゜
０７　；　Ｎ、４．６８゜実測値：Ｃ，７２，３９；Ｈ
。

７．３９；Ｎ４．７２゜ 実施例９ （５Ｓ、ｌ　Ｒ）−５−［（３−エトキシ−５−オキソ
−３シクロヘキセン−１−イル）メチル］−ｉ（フェニ
ルメチル）−２−ピロリジノン及び（５Ｓ、１ｓ）−５
［（３−エトキシ−５−オキソ−３−シクロヘキセン−
１−イル）メチル］−１−（フェニルメチル）−２−ピ
ロリジノン エタノール６００ｍＲ及びトルエン１２００ｍＱ中の（
Ｓ）−５−［［オキソ−１（フェニルメチル）−２ピロ
リジニル］メチル］−１，３−シクロヘキサンジオン（
６０ｇ、０．２０モル）及びｐ−トルエンスルホン酸−
水和物（３，８ｇ、０．０２モル）の溶液を１．５時間
撹拌し且つ還流させた。溶媒を回転蒸発機で除去し、残
液を塩化メチレンに溶解した。

塩化メチレン溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水
で洗浄し、ＮａｚＳＯａ上で乾燥した。溶媒を回転蒸発
機で除去し、粗製の油５７．６８を得た。

粗製の生成物をシリカゲル（８００ｇ）上で、溶離剤と
して酢酸エチル中の２〜４％メタノールを用いてクロマ
トグラフィーにかけ、ジアステレオマー生成物の１＝１
混合物：（５Ｓ、ＩＲ）−５−［（３エトキシ−５−オ
キソ−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル］−１（
フェニルメチル）−２−ピロリジノン及び（５Ｓ、ｌ　
５）−５−［（３−エトキシ−５−オキソ−３−シクロ
ヘキセン−１−イル）メチル］−１（フェニルメチル）
−２−ピロリジノン（３７，５ｇ、収率５７％）を得た
。混合物の合計５２．５ｇ（上記生成物及び同様にして
製造したもの）をウォーターズ・プレグ（Ｗａｔｅｒｓ
　　Ｐｒｅｐ）５００高速液体クロマトグラフィーを用
いて、溶離剤として１：２４　：　２５メタノール：酢
酸エチル：ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ
、混成フラクションを回収し、そして再びクロマトグラ
フィーにかけた。高い極性のジアステレオマー、（５Ｓ
、ＩＲ）−５−［（３−エトキシ−５−オキソ−３−シ
クロヘキセン−１−イル）メチル］−Ｌ−（フェニルメ
チル）２−ピロリジノン合計２４．３ｇ（収率２５．０
％）及び低い極性のジアステレオマー、（５Ｓ、Ｉ　５
）−５［（３−エトキシ−５−オキソ−３−シクロヘキ
セン−１−イル）メチル］−１（フェニルメチル）−２
−ピロリジノン合計２３．９ｇ（収率２４．６％）が得
られた。

（５Ｓ　、　Ｉ　Ｒ）−５−［（３−エトキシ−５−オ
キソ−３シクロヘキセン−１−イル）メチル］−１−（
フェニルメチル）−２−ピロリジノンに対して　融点９
９〜１０２°Ｃ，、ＴＬＣ（酢酸エヂル：メタノール９
５　　：　　５）Ｒｆ　＝０．４゜　［ａ］　　２５．
１＝＋３．０８（メタノール、Ｃ＝１．０）。’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ４Ｋ）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ，
ＣＨ３）、■。

５０−２．５０（ｍｌ　１１Ｈ，ＣＨ２及びＣＨ）、３
４６（ｍ、Ｉ　Ｈ，ＣＨＮ）、３．９０（ｑ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）、３９５及び５．０５（Ａ、
　Ｂ、　　Ｊ　Ｊｃ−＝　１５　Ｈｚ　１２　ＨｌＣＨ
ＩＰ　ｈ　）、５゜３５（ｓ、ＩＨ、ビニルＨ）、７．
２４−７．３４（ｍ、５Ｈ，フェニル）。ＭＳ（Ｅ　Ｉ
）ｍ／　ｅ　３２７（Ｍ＋）。Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＱｓ）１
６７２ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｏ）。

元素分析：　Ｃ２ｏＨ２５Ｎ　Ｏ３に対する計算値：Ｃ
１７３，３７；　Ｈ，７，７０；　Ｎ、４．２８゜実測
値：Ｃ，７３，１８；　Ｈ７，５９、Ｎ、４．２４゜（
５Ｓ、Ｉ　５）−５−［（３−エトキシ−５−オキソ−
３シクロヘキセン−１−イル）メチル］−１，−（フェ
ニルメチル）−２−ピロリンノンに対して：融点１０８
〜１１０°Ｏ，，ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール９５
：５）Ｒｆ＝０．５゜［ａ、　］　”ｎ＝　＋１．５．
８５（メタノール、Ｃ＝１．ｃ＋）。’ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ（２３）δ１．３５（ｔｌ　Ｊ　＝５Ｈｚ、３Ｈ１Ｃ
Ｈ３）、１．５０　２．５０（ｍ、１１Ｈ，ＣＨ２及び
ＣＨ）、３．４６（ｍ、ｌ　ＨｌＣＨＮ）、３．９０（
ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２ＨＸＣＨ２ＣＨ３）、３．９６及び
５．００（ＡＢ、Ｊ、、、、＝　１５Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ
２Ｐｈ）、５．３５（ｓ、Ｌ　Ｈ，ビニルＨ）、７．２
４−７．３４（ｍ、５Ｈ，フェニル）。ＭＳ（Ｅ　Ｉ　
）ｍ／　ｅ　３２７（Ｍつ。Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ）１６７
２ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）。

元素分析　Ｃ２，Ｈ２５Ｎ○３に対する計算値：Ｃ１７
３，３７；　Ｈ，７，７０；　Ｎ、４．２８ｏ実測値：
Ｃ，７３，０２；　Ｈ７，７２、Ｎ、４．４．０゜同様
の順序で、ラセミ性■−（フェニルメチル）５−（２−
プロペニル）−２−ピロリジノンから出発して、ラセミ
体としてジアステレオマー混合物を製造した。低い極性
のジアステレオマーを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
させ、Ｘ−線分析に適する結晶を得た、融点１１２〜１
１３°Ｃ０単結晶分折により、低い極性のジアステレオ
マーは（５５木、　１．　Ｓ＊）−５−［（３−ニドキ
シ−５−オキソ−３シクロヘキセン−１−イル）メチル
］４−（フェルメチル）−２−ピロリジノン（Ｒファク
ター０．０５５、ｗＲ＝０．０５０）であることが立証
された。

実施例１０ （５ｓ　、　Ｉ　Ｒ）−５−［（３−エトキシ−５−オ
キソ−３シクロヘキセン−１−イル）メチル］−ｉ（フ
ェニルメチル）−２−ピロリジノン及び（５Ｓ、ｌ５）
−５［（３−エトキシ−５−オキソ−３−シクロヘキセ
ン１−イル）メチル］−１−（フェニルメチル）−２−
ピロリジノンのリサイクリング テトラヒドロフラン１０ｍｆｆ中の（５Ｓ　、　Ｉ　Ｒ
）−５［（３−エトキシ−５−オキソ−３−シクロヘキ
センｌ−イル）メチル］−１（フェニルメチル）−２−
ピロリジノン及び（５Ｓ、］、５）−５−［（３−エト
キシ−５オキソ−３−シクロヘキセン−１−イル）メチ
ル１１（フェニルメチル）−２−ピロリジノンの混合物
（１５０ｍｇ、０．４６ミリモル）を２Ｎ　　ＨＣＰ２
ｍｆｆで処理し、室温で２時間撹拌し、次に１時間還流
させだ。溶媒を回転蒸発機で除去し、残渣を塩化メチレ
ンで抽出した。合液した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
し、蒸発させ、融点１５９〜１６１’Ｃ！（酢酸エチル
）の（Ｓ）−５−［［オキソ−１−（フェニルメチル）
−２−ピロリジニル］　メチル］−１，３−シクロヘキ
ザンジオン１３０ｍｇが得られ、このものは（Ｅ）−４
−［２（Ｓ）−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
２−ピロリジニル］−２−クロトン酸、エチルエステル
からの合成で得られたものと全ての点で同一であった。

実施例１１ （５Ｓ、ｌ　Ｒ）−５−［（３−メチル−５−オキソ−
３−シクロヘキセン−１−イル）メチル］−１（フェニ
ルメチル）−２−ピロリジノン ト１テトラヒドロフラン：エーテル１５０ｍＱ中の（５
Ｓ　、　Ｉ　Ｒ）−５−［（３−工ｌ・キシ−５−オキ
ソ−３−シクロヘキセン−１＝イル）メチル：１−１（
フェニルメチル）−２−ピロリジノン（３，９４ｇ、１
２゜０ミリモル）の溶液に一７８°Ｃで１０分間にわた
りメチルリチウム溶液（１４ｍ（２，エーテル中１．４
Ｍ、５７．４ミリモル）を加えた。混合物を一７８°Ｃ
で３０分間撹拌し、５０％水性酢酸５０ｍ１２の添加に
よって反応を止めた。混合物を室温にし、塩化メチレン
で抽出した。合液した抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥し、回転蒸発機で濃
縮し、粗製の油４．０５ｇを得た。粗製の生成物をシリ
カゲル（ｌｏｎｇ）上で、溶離剤として酢酸エチル中の
１％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、油
として、（５Ｓ、Ｉ　Ｒ）−５−［（３−メチル−５−
オキソ−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル］−１
（フェニルメチル）２−ピロリジノン１．８５ｇ（収率
５２％）が得られた。分析するために、試料を２００〜
２１０°Ｃ１０，０５ｔｏｒｒで蒸発的に蒸留した。’
ＨＮＭＲ（ＣＤＣ０，３）δ１．９４（ｓ、３Ｈ，ＣＨ
３）、１゜３５−２．５５（ｍＳ　ｌ　ＩＨ及びＣＨ）
、３．４５（ｍ、ＬＨ，ＮＣＨ）、３．９５及び４．９
８（ＡＢ。

Ｊ　ｇｅ−＝１５　Ｈｚ　１’２　ＨｌＣＨ４Ｆ　ｈ）
、３．８７（Ｓ、ＩＨ，ビニルＨ）、７．５０（ｍ、５
Ｈ，フェニル）。ＭＳ（Ｅ　Ｉ）ｍ／ｅ　２９７（Ｍつ
。［＆］２５−＋５９．８６°（ｃＯ，２１５５、メタ
ノール）。

ＣＤ（エタノール）３２６（［Ｑ］　＝＋１４２５、ｍ
　ａ　ｘ　）、２８３（［Ｑ］　　＝−４２、ｍ１ｎ）
、２３８（［Ｑ］　　＝＋１３．６２０．ｉｎｆ　ｌ）
、２１８（［Ｑ］　＝＋５０．１００、ｍａｘ）、２１
２ｎｍ（［Ｑ］　＝＋３９，８２０°、ｍ１ｎ）。元素
分析：Ｃ＋ｓＨ２３Ｎ　Ｏ２ニ対する計算値：Ｃ，７６
，７４；Ｈ，７，８０；　Ｎ、４．７１０実測値：Ｃ１
７４゜５５　　：Ｈ，７，５３、Ｎ、７．４１゜実施例
１２ ［５５−（５ｓ）］　−］３−メチルー５−［［５−オ
キソｌ−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル１メチ
ル１２−シクロヘキセン−１−イリデン酢酸エチルエス
テル テトラヒドロフラン２０ｍｆｆ中のジイソプロピルアミ
ン（１，５０ｇ、１４．８ミリモル）の溶液に３０°Ｃ
でｎ−ブチルリチウム（６，０ｍｆ２．２．５Ｍ。

１５．０ミリモル）を加え、溶液を一３０°Ｃで３０分
間撹拌し、次に一５０℃に冷却した。テトラヒドロ７ラ
ン２０ＩｎＱ中のトリメチルシリル酢酸エチ９フ ル（２，４０ｇ、１５．０ミリモル）の溶液を１０分間
にわたって加え、この溶液を−４０乃至−５０℃で１時
間撹拌した。テトラヒドロフラン２０ｍｆｆ中の（５Ｓ
、Ｉ　Ｒ）−５−［（３−メチル−５−オキソ−３シク
ロヘキセン−１−イル）メチル］−１−（フェニルメチ
ル）−２−ピロリジノン（１，８５ｇ、　　６．２３ミ
リモル）の溶液を一５０°Ｃで１０分間にわたって加え
、溶液を３０分間にわたって一２０°Ｃに加温した。冷
溶液を氷水に注ぎ、混合物を塩化メチレンで抽出した。

合液した抽出液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、溶媒を回転蒸発機で除去し、油として粗製の生成物２
．５５ｇを得た。シリカゲル（ｌｏｎｇ）上で、溶離剤
として酢酸エチル中の１％メタノールを用いてクロマト
グラフィーにかけ、油として、　［５５−（５Ｓ）］　
−］３−メチル５−［［５−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−２−ピロリジニル］メチル１−２−シクロヘキ
セン−１−イリデン酢酸エチルエステル（Ｚ／Ｅ異性体
の３＝２混合物）１．７８ｇを得た。分析するために、
試料を２００−２１０°０１０．０５　ｔ　ｏ　ｒ　ｒ
で蒸発的に蒸留した。’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱｓ）δＩ
　、２５（２ｔ（Ｚ／Ｅ）、３Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ３）、
１．６０及び１．７０（２ｓ（Ｚ／Ｅ）、ＣＨ３）、　
１．２０−２．５０　（ｍ、　　ｌ　２　Ｈ，ＣＨ２及
びＣＨ）、３．４５及び３゜５８（２ｍ、（Ｚ／Ｅ）、
ＮＣＨ）、３．９０．５．００及び３．９９．４．９０
（２ＡＢ、（Ｚ／Ｅ）、Ｊｒｅｍ＝　ｌ　５　Ｈ２％　
２　Ｈ％　ＣＨ２Ｆ　ｈ）、４．０８及び４−１５（２
ｑＳＪ＝６Ｈｚ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ３）、５．３０及
び５．５０　（２Ｓ　（Ｚ／Ｅ）、ＩＨ。

環ビニルＨ）、５．９０及び７．２５（２ｓ、（Ｚ／Ｅ
）、ＩＨ，鎖ビニルＨ）、７．２０−７．４（ｍ。

５Ｈ１フエニル）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３６７（Ｍつ。

ＣＤ（エタノール）２７６（［Ｑ］　＝＋１３．１２５
、ｍａｘ）、２３２（［Ｑ］　＝＋１．４９５、ｍａ　
ｘ）、２１７（［Ｑ］＝＋３３，６４３、ｍａｘ）、２
１３（［Ｑ］　　＝＋３０．３２１、ｍ１ｎ）、１９８
ｎｍ（［Ｑ］　−＋４５，６９０°、ｍａｘ）。元素分
析：　Ｃ２３Ｈ２９Ｎ　Ｏｓに対する計算値：Ｃ，７５
，１７、Ｈ，７，９５；Ｎ、３．８１゜実測値：Ｃ１７
５，１７；Ｈ，７，９９；Ｎ、３．６６゜実施例１３ ［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，５Ｓ（２Ｓ）］　−］３−メチルー５
−［［５オキソ−ｉ（フェニルメチル）−２−ピロリジ
ニル］メチルコ　シクロヘキザン酢酸エチルニスチル［
５ｓ−（５ｓ）］−］３−メチルー５−［５オキソ−１
−（フェニルメチル）−２−ピロリジニルコメチル］　
−２−フクロヘキセン−１−イリデン酢酸エチルエステ
ル（１，７２ｇ１４．ロアミリモル）をエタノール８０
ｍｆｆ中にて炭素に担持させた１０％パラジウム上で、
５０ｐｓｉで５時間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒
を回転蒸発機で除去し、ＮＭＲによれば、２種の他のジ
アステレオマー約１５％を含む［［１，Ｒ，３Ｒ，５Ｓ
、５　（２Ｓ）］−］３−メチルー５−［５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル］
シクロヘキサン酢酸エチルエステル１．４７ｇを得た。

分析するために、試料を２００〜２１０°Ｃ／Ｑ　、２
５　ｔｏｒｒで蒸発的に蒸留した。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
１２３）　８０．４　（Ｑ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ１
軸ＣＨ）　、０．５５　（ｍ、２Ｈ，２軸ＣＨ）、０．
８４（ｄ、Ｊ　＝６．６Ｈｚ、０．４５Ｈ少ない方のジ
アステレオマーのＣＨ３）　、０．８６　（ｄ、Ｊ−６
，６Ｈｚ、２．１．Ｈ，多い方のジアステレオマーのｃ
ｐｓ）、０．９６　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．４５Ｈ
，少い方のジアステレオマーのＣＨ３）、１．２０　（
５Ｊ−６Ｈｚ、　３　Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．２０
−２゜５０　（ｍ、１４Ｈ，ＣＨ２及びＣＨ）　、３．
４５　（ｍ。

Ｉ　Ｈ，ＣＨＮ）　、４．１０　（ｑ、Ｊ−６Ｈｚ、Ｑ
ＣＨ２ＣＨ３）　、３．９５及び４．９６　（ＡＢ、Ｊ
ｇｅｍ−１５Ｈｚ、２ＨＸＣＨ２Ｐｈ）　、７．２０　
７−３５　（ｍ、　５Ｈ，フェニル）　。ＭＳ　（Ｅ　
Ｉ　）　ｍ／ｅ３７１（Ｍ＋）。ＣＤ（エタノール）２
６４（［Ｑ］＝＋１１８、ｍａｘ）、２６］、（［Ｑ］
　＝＋６５、ｍ１ｎ）、２５８（［Ｑ］＝＋Ｉ９１、ｍ
ａｘ）、２５４　（［Ｑ］　−＋１２Ｌ　ｍ１ｎ）、２
３３　（［Ｑ］−−１０３２、ｍａｘ）　、　２１７　
（［Ｑ］　＝＋３２゜４７５、ｍａｙ）、２１１　　（
［Ｑ］　＝＋２８，０７０゜ｍ１ｎ）、１９５ｎｍ（［
Ｑ］−＋４６，７８７°、ｍａｘ）。

元素分析：　Ｃ２３Ｈ２９Ｎ　Ｏｓに対する計算値：Ｃ
１７５，１７、Ｈ７，９５；Ｎ、３．８１．実測値：Ｃ
，７５，１７；Ｈ，７，９９、Ｎ、　　３．６６゜実施
例１４ Ｎ　Ｒ，３Ｒ，５Ｓ、５　（２Ｓ）−３−メチル−５［
［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジ
ニル］メチルコシクロヘキサンアセトアミド エタノール４ＯｍＱ中の［［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，５Ｓ、５（
２Ｓ）］　−３−）ｆルー５−　　Ｅ　Ｃ５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル］
シクロヘキサン酢酸エチルエステル（１゜４ｇ、３．７
７ミリモル）及び水酸化カリウム（２０ｇ、３５ミリモ
ル）の混合物を還流下で３０分間加熱し、冷却し、溶媒
を回転蒸発機で除去した。

残渣を水に溶解し、２ＮＨＣＱでｐＨＨＩ３酸性にし、
塩化メチレンで抽出した。合液しｊ−抽出液を塩水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、［［Ｉ　Ｒ
，３Ｒ，５Ｓ、５　（２Ｓ）　］　−］３−メチルー５
−［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリ
ジニル］メチルＪシクロヘキサン酢酸１．３１ｇを得た
。粗製の酸（１，３１ｇ、３．８２）をクロロホルム１
５ｍｆ２に溶解し、−３０°Ｃに冷却した。この溶液に
クロロホルム１５ｍＱ中のクロロギ酸エチル（２，０６
ｇ、１９．１ミリモル）、次いでクロロホルムｌＯｎ＋
＋２中のトリエチルアミン（１，９３ｇ、１９．１ミリ
モル）を滴下した。添加終了後、混合物を１時間にわた
って０°Ｃに加温した。

次いで溶液中にアンモニアを２０分間吹き込んだ。

混合物を０°Ｃで１時間撹拌し、次に室温に加温した。

沈澱物（ＮＨ４Ｃ４）を吸引濾別し、濾液を２Ｎ　ＨＣ
Ｑ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を回転蒸発機で除去し、粗
製（７）［ＩＲ，３Ｒ，５Ｓ、５　（２Ｓ）］−］３−
メチルー５−［５−オキソ−Ｉ−（フェニルメチル）−
２−ピロリジニル１　メチル］シクロヘキザンアセトア
ミド２．０５ｇが得られ、このものをシリカゲル（８０
ｇ）上で、溶離剤として酢酸エチル中の５％メタノール
を用いてクロマトグラフィーにかけ、クロマトグラフィ
ーにかけたアセトアミド１０５ｇを得た。−２０℃でテ
トラヒドロフラン：エーテル１：３から、次に室温でテ
トラヒドロフラン：エーテル１：２から再結晶させ、融
点９０〜９２°Ｃの単一ジアステレオマーとして、　［
Ｉ　Ｒ，３Ｒ，５Ｓ　、５　（２Ｓ）　］］３−メチル
ー５−［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピ
ロリジニル］　メチル］シクロヘキサンアセトアミド０
．２３ｇを得た。母液からＨＰＬＣ，（Ｗａｔｅｒｓ　
　Ｐｒｅｐ　　５００．４％メタノール、４８％酢酸エ
チル、４８％ヘキサン）によって、更に０．３５ｇが得
られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ）　８０．４　（ｑ、　　Ｊ
　＝　ｌ　ＯＨｚ。

ＬＨ，輪環ＣＨ）　、０．５−０．６２　（ｍ、２Ｈ。

輪環、ＣＨ）　、０．８６　（ｄＳ　Ｊ＝６−５Ｈｚｓ
　３Ｈ。

ＣＨ３）、１．１５　２．５５　（ｍ、　　ｌ　４Ｈ，
ＣＨ２及びＣＨ）　、３．４７　（ｍ、Ｌ　Ｈ，ＮＣＲ
）　、３゜９４及び４．９７　（ＡＢ、　Ｊ’ｇｅｍ＝
　１５Ｈｚ、　ＣＨ２Ｐｈ）　、５．３０　（ｂｒｄ、
Ｊ−１５Ｈｚ、２Ｈ１ＣＯＮＨ２）　、７．２０　７−
３５　（ｍ、５Ｈ，フェニル）　、　ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）
　：ｍ／ｅ３４２　（Ｍ”）　、　ＨＲＭＳ　（ＦＡＢ
）：計算値Ｃ２、Ｈ３゜Ｎｆｆ０２（Ｍ＋Ｈ）３４’２
．２３０７゜実測値（Ｍ＋Ｈ）　３４２．２２９７ｏＣ
Ｄ（エタノール’）２６４　（［Ｑ］　＝＋１１５、ｍ
ａｘ）　、２６１　（［Ｑ］−＋５２、ｍ１ｎ）、２５
８　　（［Ｑ］　　＝１　９０、　ｍａｘ）　　、　２
５５　　（［Ｑコー＋１．０７、ｍ１ｎ）、２５２　（
ＩＱ）　−＋１６４、ｍａｘ）　　、　２３３　　（［
Ｑ］　　＝　−１，８５０、ｍａｘ）　　、２１６　　
（［Ｑ］　　＝４１．６６７、ｍａｘ）　　、２１　１
（［Ｑ］　　−＋３６，９８０、ｍ１ｎ）　　、　１９
６ｎｍ（［Ｑ］　＝＋５７８１２°、ｍａｘ）。

元素分析：Ｃ２□Ｈ３゜Ｎ２Ｏ２に対する計算値Ｃ，７
２，５０：）（，８，６９；Ｎ、８．０５゜実測値：Ｃ
，７２，２７；Ｈ，８，９１；Ｎ、８．０６゜実施例１
５ ［ＩＲ，３Ｒ，５Ｓ、５　（２Ｓ）］　−］３−メチル
ー５−［５−オキソ−２−ピロリジニル］メチル１シク
ロヘキサンアセトアミド テトラヒドロフラン１０ｍｆ２中の［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，５
Ｓ、５　（２Ｓ）］−］３−メチルー５−［５−オキソ
−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル
］シクロヘキサンアセトアミド（０゜５８ｇ、１．７０
ミリモル）の溶液をドライアイス・コンデンサーを備え
たフラスコに入れ、この溶液中にアンモニアを凝縮させ
た。この溶液に還流下で、ナトリウム金属（０，３９ｇ
、１７．０グラム原子）を小片づつ加えた。生した青色
の溶液を３０分間撹拌し、固体の塩化アンモニウムの添
加によって反応を止めた。次に混合物を塩化メチレンで
希釈し、そして濾過した。濾液を回転蒸発機で濃縮し、
残渣をシリカゲル（１５ｇ）上で、溶離剤として酢酸エ
チルの５〜１０％メタノールを用いてクロマトグラフィ
ーにかけ、融点１９０〜１９２℃（エタノール）の白色
固体として、［［ｌＲ，３Ｒ，５Ｓ、５　（２Ｓ）］　
−］３−メチルー５−［５−オキソ−２−ピロリジニル
］　メチル］シクロヘキサンアセトアミド０．２７５ｇ
を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ）δ０．４−０．６　
（ｍ、３Ｈ。

輪環Ｈ）　、０．９０（ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ、３ＨＪ　Ｃ
Ｈｓ’）、１．３　２．２０　（ｍ、　　ｌ　４　Ｈ，
ＣＨ２及びＣＨ）、３．７７　（ｍ、ＩＨ，ＣＨＮ）　
、５．４５及び５．８０　（２ｓ、　２　Ｈ，Ｃ０ＮＨ
ｚ）　、６．４０　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ。

ＮＨ）　。Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ２ｓ）　１６８８ｃｍ−’
。ＭＳ　（ＥＩ　）　ｍ／ｅ２５２　（Ｍ”）　。ＣＤ
　（エタ／−ル）２１　５　　（［Ｑ］　　−−１１，
１２０、ｍａｘ）　　、　１９５（［Ｑ］　−＋２１．
６８５、ｍａｘ）　ｏ元素分析Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２０□に
対する計算値：Ｃ，６６，６３；Ｈ。

９．５９　、Ｎ、１１．１０゜実測値：Ｃ，６６，３１
、Ｈ，９，５６；ＮＳ　１１．０６゜［ＩＲ，３Ｒ，５
Ｓ、５　（２Ｓ）］　−］３−メチルー５−［５−オキ
ソ−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセト
アミドの結晶構造決定強度データをヒルガーワッツ（Ｈ
ｉｌｇｅｒ　−ＷａｔｔＳ）回折計［Ｎｉ−フィルター
ト、Ｃｕ　　Ｋａ照射、ｑ−２ｑスキヤン、パルス−高
さ識別］。データ収集に用いた結晶の大きさは約０．１
２Ｘ０．１５ＸＯ，８５ｍｍであった：データを吸収に
対して補正しなかった。ｑ＜５７６に対する１１０６非
依存性反射について、１０６３が認められるものとみな
した［Ｉ＞２．５ｓ（Ｉ）］。

構造を多重−解明法によって解明し［ゲルメイン（Ｇ、
Ｇｅｒｍａｉｎ）　、メイン（Ｐ、Ｍａｉｎ）及びウー
ルフラン（Ｍ、Ｍ、ＷＯＯｌｆＳＯｎ）　、アクタ・ク
リスタログラフイカ（Ａｃｔａ　　Ｃｒｙｓｔ、）　、
Ａ　２７．３６８　（１９７１）］、全７トリツクスの
最少正方形によって精製した。最終精製において、非水
素原子に対して異方性熱パラメータを用い、構造因子計
算に対して等方性温度因子を用いたが、しかし、そのパ
ラメータは精製しなかった。最終不敵指数は監察された
反射１０６３に対してＲ＝０．０３８及びＷＲ＝０．０
４３である。最終相違マンノは±０．２ｅＡ−３より大
きなピークをもっていなかった。結晶データは次のとお
りである：結晶系　　　　　単斜晶 スペース・グループ　　Ｐ２、 （Ｓｐａｃｅ　ｇｒｏｕｐ） ｄｅｌｌ。

ｍ（Ｃｕ　Ｋａ） ８．６２０（１）Ａ ８．２２９（２）Ａ Ｉｌ、４２４（２）Ａ １１１．５０（１）０ １．１１１ｇｃｍ−３ ６，０ｃｍ−’ 実施例１６ ［５ｓ−５（２ｓ）］　−］３−オキソー５−［５−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル１メ
ヂル］　−１−シクロヘキセン−１，−酢酸エチルエス
テル エーテル１５ｍα中のジイソプロピルアミン（０゜７５
ｇ、７．５ミリモル）の溶液に一５０°Ｃでｎ−ブチル
リチウムの溶液（３，０ｍＱ、ヘキサン中２゜５Ｍ、７
．５ｍ４）を加え、混合物を−２０乃至３０°Ｃで３０
分間撹拌した。エーテル１５ｍα中のトリメチルシリル
酢酸エチル（１，２０ｇ、７．５ミリモル）の溶液を一
５０°Ｃで加え、混合物を３０乃至−４０００で１時間
撹拌した。この溶液に５０°Ｃで乾燥テトラヒドロフラ
ン１５ｍ＋２中の（５Ｓ、１ｓ）−５−［（３−エトキ
シ−５−オキソ−３−シクロヘキセン−１−イル）メチ
ル］　−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニン（
１，０ｇ。

３．０６ミリモル）を加えた。添加に統いて、混合物を
０°Ｃに１時間にわたって徐々に加温し、氷水上に注い
だ。混合物を塩化メチレンで抽出し、月０ 溶媒を回転蒸発機で除去した。残った物質をテトラヒト
ｏ７ラン１５ｍ１２に溶解し、１２ＮＨＣＱ１５ｍｆｆ
を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。

混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ。

上で乾燥した。溶媒を回転蒸発機で除去し、粗製の［５
Ｓ−５（Ｓ）］−］３−オキソー５−［５オキソ−１−
（フェニルメチル）−２−ピロリジニル１メチル］−１
−シクロヘキセン−■−酢酸エチルエステル１．１ｇが
得られ、このものをシリカゲル（３０ｇ）上で、溶離剤
として酢酸エチル中の１％メタノールを用いてクロマト
グラフィにかけ、　［５ｓ−５（ｓ）］　−］３−オキ
ソー５［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピ
ロリジニル１メチル］−１−シクロヘキセン−１−酢酸
エチルエステル０．８ｇを得た。分析するために、試料
を２３０−２４０°Ｃ／　０．２５　ｔｏｒｒで蒸発的
に蒸留した。

ｌ　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ２ｓ）　δ１．２６　Ｃ
ｔ、　　Ｊ＝７ＨｚＸＣＨ３）、１．２５−２．６０　
（ｍ、ｌ　ＩＨＸＣＨ２及びＣＨ）、３．１４及び３．
１５　（ＡＢ、Ｊｇｅｍ＝　ｌ　　５Ｈ７，２Ｈ，ＣＨ
２Ｃ０）　　、　３．４７（ｍ。

］　ＨＳＮＣＨ）　、３．９７及び５．００　（ＡＢ、
Ｊｇｅｍ＝　１　５　Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）　　
、　４．１　５　　（ｑ。

Ｊ　＝７Ｈｚ、　　２Ｈ，０ＣＨ２）　　、　７．２０
　　７．４０（ｍ、５Ｈ，）ｘ＝ル）　。ＭＳ　（Ｅ　
Ｉ　）　ｍ／ｅ３６９　（Ｍつ。元素分析二Ｃ２□Ｈ、
、Ｎ　Ｏ、に対する計算値：Ｃ，７１，５２；Ｈ，７，
３７；Ｎ、３．７９゜実測値：Ｃ，７０，７５；Ｈ，７
，４２；Ｎ。

３．６２゜ 実施例１７ ［Ｉ　Ｓ、５３，５　（２Ｓ）］　−］３−オキソー５
−［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリ
ジニル］メチルＪ−シクロヘキサン酢酸エチルエステル エーテル３０ｍα中の［５ｓ−５（２ｓ）］　−］３−
オキソー５−［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
２−ピロリジニル］メチル］−１−シクロヘキセン−１
−酢酸エチルエステル（０，７５ｇ。

２．０３ミリモル）の溶液を炭素に担持させた１０％パ
ラジウム（０，２５ｇ）上で５０ｐｓｉにて３時間水素
添加した。混合物を濾過して触媒を除去し、溶液を回転
蒸発機で除去した。粗製の生成物をシリカゲル上で、溶
離剤として酢酸エチル中の１％メタノールを用いクロマ
トグラフィーにかけ、［Ｉ　Ｓ、５　Ｓ、５　（２Ｓ）
　］　−］３−オキソー５−［５−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−２−ピロリジニルコメチル］　シクロヘ
キサン酢酸エチル０．６ｇを得た。分析するために、試
料を２２０〜２４０℃１０．２５ｔｏｒｒで蒸発的に蒸
留した。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（２３）δ０．９５　（ｍ
ＳＩ　Ｈ，動源Ｈ）、１−２５　（５Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
，ＣＨ３）、１−６　２．６　（ｍｌ　１３Ｈ１ＣＨ２
及びＣＨ）、３４５　（ｍ、Ｉ　Ｈ，ＮＣＲ）　、３．
９７及び４．９８（ＡＢ、Ｊｇｅｍ＝４５Ｈｚ、２Ｈ，
ＣＨ２Ｐｈ）　、４゜１２　（ｑＳ　Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ
，０ＣＨ２）　、７．２０７．４０　（ｍ、　　５Ｈ，
フェニル）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｅ３７１　（Ｍ”）。［
ａ］　Ｂ−＋１６．８　ａ。

（ｃｏ、９３５９、メタノール）。元素分析：Ｃ２２Ｈ
２，Ｎ　Ｏ、に対する計算値：Ｃ，７１，１３；Ｈ。

７．８７　、Ｎ、３．７７゜実測値：Ｃ，７１，０８；
　Ｈ，７，７２；Ｎ、　　３．７５゜実施例１８ ［２−［（フェニルメチル）アミノコエチル１ホスホン
酸ジエチルエステル 水中の２．５％ＨＣｆｆ５０ｍｆｆ中のジエチルホスホ
ノアセトアルデヒドジエチルアセタール（１２゜Ｏｇ、
０．０４７モル）を還流下で３０分間加熱した。溶液を
室温に冷却し、塩化ナリトウムで飽和させ、塩化メチレ
ンで抽出した。合液した抽出液を塩水及び飽和重炭酸ナ
トリウム溶液の１＝１混合物で洗浄し、そして酢酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を回転蒸発機で除去し、ジエ
チルホスホノアセテアルデヒドの残渣（８，０ｇ）を精
製せずに用いた。粗製のジエチルホスホノアセトアルデ
ヒドをメタノール２５ｍ（２に溶解し、ベンジルアミン
（５，４ｇ、０．０５モル）を加えた。混合物を１時間
撹拌し、溶媒を回転蒸発機で除去し、残渣を９０〜ｂ 油として、　［２−［（フェニルメチル）アミノ］エチ
ル］ホスホン酸ジエチルエステル（６，６０ｇ）を得た
。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）δ１．２８（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ，ＣＨｓ’ｓ）　、３．９５　４．３
０（ｍ、　　７　Ｈ、ＣＨ２’Ｓ及びビニルＨ）　、４
．８　（ｂｒｓＳ　Ｉ　Ｈ，ＮＨ）　、７．２０　７．
４２　（ｍ１６Ｈ。

フェニル及びビニルＨ）。

実施例１９ ［Ｉ　Ｓ、５Ｒ，５（２Ｓ）］　−５−［［５−オキソ
−２−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］　メチ
ル］−３−［［（フェニルメチル）イミノ１エチリデン
］　シクロヘキサン酢酸エチルエステルエーテル１５ｍ
Ｑ中のジイソプロピルアミン（１゜４０ｇ、１４．０ミ
リモル）の溶液に一３０°Ｃでヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの溶液（５、６ｍＱ。

２．５Ｍ、１４．０ミリモル）を加えた。混合物を３０
°Ｃで３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン１０ｍｆｆ
中の［２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］　−
ホスホン酸ジエチルエステル（３，７６ｇ、１４．０ミ
リモル）を−４０℃で加えた。この溶液を−１５乃至−
２０°Ｃで１時間撹拌し、次に−４０°Ｃに冷却した。

この溶液を一４０’ＯでテトラヒドロフランｌＯｍ（ｌ
中の［Ｉ　Ｓ、５Ｓ、５　（２Ｓ）］　−］オキソー５
−［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリ
ジニル］メチル１シクロヘキサン酢酸エチルエステル（
１，３０ｇ、３゜８０ミリモル）の溶液を加えた。混合
物を撹拌し、徐々ζこ０°Ｃに加温し、次に氷水中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を回転蒸発機で除去した
。

粗製の生成物をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチ
ル中の１％エタノールを用いてクロマトグラフィーに□
かけ、　［ＦＳ、５Ｒ，５（２Ｓ）］　　−５−［［５
−オキソ−１−（フェニル）−２−ピロリジニルコメチ
ル］−３−［［（フェニルメチル）イミノ］エチリデン
］シクロヘキサン酢酸エチルエステル０．７２ｇが得ら
れ、このものはまた約３０〜５０％の対応するアルデヒ
ド、　［ｌＳ、５Ｒ。

５（２Ｓ）コ　−３−オキソエチリデン−５−［［オキ
ソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル１メチ
ル］シクロヘキサン酢酸エチルエステルを含んでいた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ６３）δ０．６５−１．ｃ
ｌＯ（ｍ。

２Ｈ，輪環Ｈ）、１．１５−１．３５　（２５３Ｈ１Ｃ
Ｈ３）、３．５０　（ｍ、　　ｌ　１（、ＮＣＨ）、３
，９５４．２０（ｍ、４、ＣＨ３ＣＯ）、４．００、及
び５．００　（ＡＢＸＪ　ｇｅｒｎ＝　１５　Ｈｚ、　
　２　Ｈ，ＣＨ，Ｐｈ）、５．８７及び６．０５　（２
ｂｒ　ｄ、　　ｌ　Ｈ，ビニルＨ）、７．２０−７．４
０　（ｍ、６Ｈ１７ｆｆ−、：、　Ｌ及びイミンＪｉ）
　、８．３４　（ｂｒ　ｄ、約０　、５　Ｈ、アルデヒ
１！ヒニルＨ）、９．９６　（２ａ、、ｒ＝７．５Ｈｚ
、ＣＨＯ（Ｅ／Ｚ））　。クロマトグラフィにかけたイ
ミン／アルデヒド混合物を次の工程に直接用いた。

実施例２０ ［Ｉ　Ｓ、５Ｒ，５（２Ｓ）］−５−［［５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル１メチル］
　−３−［［１−（フェニルメチル）ＩＨ−イミダゾル
ー５−イル］メチレン］　シクロヘキザン酢酸エチルエ
ステル メタノール４０ｍ（ｌ中の実施例１９によるイミン／ア
ルデヒド混合物（１，３１５ｇ、　　２．７０ミリモル
）の溶液にベンジルアミン（２，７５ｇ。

２５．７ミリモル）を加え、混合物を４八分子ふるい上
にて室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、はとんど
のメタノールを回転蒸発機で除去し、次に塩化メチレン
で希釈した。この溶液を無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、メ
タノール溶媒を回転蒸発機で除去した。イミン及びベン
ジルアミンからなる残渣をメタノール４５ｍ＋２に再溶
解し、４トルエンスルホニルメチル−インシアニド（Ｔ
。

ＳＭＩＣ）（２，６５ｇ、１３．６ミリモル）を加えた
。この溶液を室温で一夜撹拌し、回転蒸発機で、次に３
５℃／　１　、０　ｔ　ｏ　ｒ　ｒで濃縮した。残渣を
シリカゲル上で、溶離剤として塩化メチレン中の２％メ
タノールを用いてクロマトグラフィｔこ　か　１す、　
　　「　ＬＳ、　　　５Ｒ，５（２Ｓ）　　コ　　−　
５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピ
ロリジニル１メチル］　−３−［Ｎ−（フェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾルー５−イル］メチレン１シクロヘ
キザン酢酸エチルエステル０．９８ｇを得ｔこ。　　’
ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　　δ　０．６−０．７（ｍ
、ＬＨ，輪環Ｈ）、１．２３　（ｔ、Ｊ−６Ｈｚ３Ｈ，
０ＣＲ３）　　、　　３．４２　　（ｂ　ｒ　ｓ、　　
ｌ　ＨＮ　ＣＲ）　、　５　、０７　（ｓ　、　２　Ｈ
、イミダゾールＮＣＨ２Ｐ　ｈ）　、５　７８　（ｓ　
、　　１．　Ｈ，ビニルＩＨ）、６．９２及び７．５４
（２ｓ　　２Ｈイミダゾール−Ｈ’ｓ）、７．０−７．
４　（ｍ、ＩＯＨ。

フェニル） 実施例２１ ［１３，５Ｒ，５（２Ｓ）］　−５−［［５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニルコメチル］
　−３−［［１−（フェニルメチル）ＬＨ−イミダゾル
ー５−イル１メチレン］シクロヘキザンアセトアミド ［ｉｓ、５Ｒ，５（２ｓ）］−５−［［５−オキソ−１
−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル１メチル］　
−３−［［１−（フェニルメチル）ＩＨ−イミダゾルー
５−イル］　メチレン１シクロヘキサン酢酸エチルエス
テル（０，９８ｇ、１８６ミリモル）をエタノールＩＢ
ｍＱ中にて水酸−１］８ 化カリウム（０，５６ｇ、１０．０ミリモル）と共に７
５°Ｃに加熱した。混合物を回転蒸発機で濃縮し、水１
５ｒｎＱで希釈し、２Ｎ　　ＨＣＩでｐＨ値３．５の酸
性にした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合液した抽
出液をＮａ２５Ｏ，上で乾燥し、溶媒を回転蒸発機で除
去し、［１５，５Ｒ，５（２Ｓ）］　−５−［［５−［
［５−オキソ−１（フェニルメチル）−２−ピロリジニ
ル１メチル］３−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾルー５−イル］メチレン］シクロヘキサン酢酸
を得た。粗製の酸をクロロホルム５０ｒｎＱに溶解し、
−３０°Ｃに冷却し、クロロギ酸エチル（０゜８５ｇ、
１０．０ミリモル）、次にトリエチルアミン（１，Ｏｇ
、１０．０ミリモル）で処理した。

混合物を撹拌し、０°Ｃに徐々に加温し、溶液にアンモ
ニアを吹き込みなから０℃に２０分間保持した。白色懸
濁液を０°Ｃで１時間撹拌し、次に室温に加温した。混
合物を濾過して塩化アンモニウム沈殿物を除去し、回転
蒸発機で濃縮した。残渣をシリカゲル（乾燥カラム）上
で、溶離剤としてりロロホルム、メタノール、水及ヒ酢
酸の９＝３：３：０．６比で振盪して調製した混合物の
低相を用いてクロマトグラフィーにかけた。クロマトグ
ラフィーフラクションを飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
、蒸発前にＮａ２５Ｏ，上で乾燥し、　［ＩＳ。

５Ｒ，５（２ｓ）］　−５−［［５−［［５−オキソ−
１（フェニルメチル）−２−ピロリジニルコメチル］　
−５−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル
ー５−イル１メチレン１シクロヘキサンアセトアミド０
．７ｇを得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．５８−
０．８０　（ｍ、ＩＨ。

輪環Ｈ）、２．７４　（ｂｒｄ、Ｊ＝ｌ　ＩＨｚ。

ＣＨ，のＣＨ）、３．４２　（ｂｒｓ、ＩＨ。

ＮＣＨ）、３．９６及び４．９６　（ＡＢ、Ｊｇｅｍ＝
１５Ｈｚ、２Ｈ，ラクタムにおけるＣＨ，Ｐｈ）。

５．０４（ｓ、２Ｈ，イミダゾールにおけるＮＣＨ２Ｐ
ｈ）、５．３７　（ｂｒｄ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ。

Ｃ０ＮＨ２）、５．７８　（Ｓ、ＩＨ，ビニルＨ）。

６．９１及び７．４６　（２ｓ、２Ｈ，イミダゾールＨ
’ｓ）　、　６．９９−７．’４０　（ｍ、　ＩＯＨフ
ェニル）。

実施例２２ ［ＩＳ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］−５−［［５オキソ
−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル１メチル
］　−３−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾルー５−イル１メチル］シクロヘキサンアセトアミド エタノール３０ｍ１２中の［ＩＳ、　５Ｒ５（２ｓ）］
　−５−［［５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−２−ピロリジニルコメチル１３−［［１−（フェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー５−イル１メチレン
１シクロヘキサンアセトアミド（０，６７ｇ、１．３５
ミリモル）の溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム
（０，１５ｇ）上にて１気圧で一夜水素添加した。混合
物を濾過し、溶媒を回転蒸発機で除去した。粗製の生成
物をシリカゲル上で（乾燥カラム）、溶離剤としてクロ
ロホルム、メタノール、水及び酢酸の９：３：ｌ：０．
６の比と共に振盪して調製した混合物の低相を用いてク
ロマトグラフィーにかけた。

クロマトグラフィーフラクションを飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥し、蒸発させ、
回収した出発物質０．２１ｇと共に、［ＩＳ、３Ｒ，５
（２Ｓ）、５３］−５−［［５［［５−オキソ−１−（
フェニルメチル）−２−ビロリジニル］メチル］−３−
、［［ｌ−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー５
−イル］メチル］シクロヘキサンアセトアミド０．３１
ｇを得た。回収した物質を再水素添加し、追加の［ｌｓ
、３Ｒ，５（２３）、５ｓ］　−５−［［５−［［５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニルコ
メチル］　−３−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾルー５−イル］メチル］シクロヘキサンアセト
アミド０．１２４ｇ（収率７０％）を得た。’ＨＮＭＲ
（ＣＤ３０Ｄ）δ０゜１５　０．３２（ｍ、ＬＨ，輪環
Ｈ）、３．４２（ｂｒ、ｓ、ＩＨ，ＮＣＲ）、３．９２
及び４．９２（ＡＢ、Ｊｇｅｍ＝１５Ｈｚ、２Ｈ，ラク
トンにおけるＣＨ２Ｐｈ）、５．０５　（ｓ、２Ｈ，イ
ミダゾールにおけるＣＨ２Ｐｈ）、、５．４０　（ａ、
Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨ２）、６．８０及び７．
４８　（２ｓ、２Ｈ，イミダゾールのＨ’ｓ）、７．０
０−７．４０　（ｍ、　　ｌ　ＯＨ，フェニル）、ＭＳ
（Ｅ　Ｉ）　４９９（Ｍつ。ＨＲＭＳ　（ＦＡＢ）：Ｃ
３□Ｈ３８Ｎ　４０２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値＝４９
９．３０７３゜実測値：　　（Ｍ＋Ｈ）　４９９．３１
０３、ＣＤ　　（ｅ　　ｔｈａｎｏ　　Ｉ）２６４　　
（［Ｑ］　　−８９、ｍ１ｎ）、　　２６１　　（［Ｑ
］　　−２３２゜ｍ１ｎ）、２５８　　（［Ｑ］　　＝
−８９，ｍ１ｎ）。

２５４　　（［Ｑ］　　＝−２３２，ｍａｘ）、２５２
（［Ｑ］＝　　　１４９．ｍ１ｎ）、２４１（［Ｑ］＝
−１，４２９，ｍａｘ）、　　２４０　　（［Ｑ］　　
＝１．１９０．ｍ１ｎ）、２３３　　（［Ｑ］　　−−
２゜６１９、ｍａｘ）、２１　９　　（［Ｑ］　　−＋
３３，９３０°　、ｍａｘ）、２１０　　（［Ｑ］　　
−＋２８，５７０°　、ｍ１ｎ）、２００ｎｍ　　（［
Ｑ］　　＝＋５０゜０００°　、ｍａｘ）　。

実施例２３ ［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］−５−［［５−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メ
チル］−３−［（］、］Ｈ−イミダゾールー５−イルメ
チル］シクロヘキザンアセタミド メタノール５０ｍＱ中の［Ｉ　Ｓ　、３　Ｒ，５（２Ｓ
）。

５Ｓ］−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）
２−ピロリジニルコメチル］−３−［［１−フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］シク
ロヘキザンアセタミト（ｌｏＯｍｇ、０２ミリモル）の
溶液を、炭素上の１０％パラジウムの上で５０°Ｃで１
０気圧の水素によ＋１１１９時間還元した。混合物をン
濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去した。残留物を、クロ
ロホルム、メタノール、水及び酢酸を９：３：１．：０
．６の割合で振とうさせることにより調製した混合物の
下相で溶離するシリカゲル（５ｇ）でのクロマトグラフ
ィーにかけて、［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　
−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−
ピロリジニル］メチル］−３−［（ＩＨ−イミダゾール
−５−イル）メチル］シクロヘキザンアセタミド０．０
４３ｇが融点９４．−１００℃の固体として得られた。

′ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ０．４０−２．６０（ｍ、
１９Ｈ，ＣＨ及びＣＨ２’ｓ）、３．５５　（ｍ、ＩＨ
。

Ｎ　ＣＨ）、４．０８及び４．８０（ＡＢ、Ｊｇｅｍ−
１５Ｈｚ、ＣＨ２Ｐ　ｈ）、６．８０（ｓ、ＬＨ，、イ
ミダシル環Ｈ）、７．５５（ｓ、ＩＨ，イミダゾール環
Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ、５Ｈ，フェニル）。Ｍ
Ｓ（Ｅ　Ｉ）　ｍ／ｅ　４０９　（Ｍつ。ＨＲＭＳ　（
ＦＡＢ　）　　：　Ｃ２１Ｈ３□Ｎ４０２に対する計算
値（Ｍ十Ｈ）４０９．２６０３゜実測値・　（Ｍ＋Ｈ）
　４０９．２６２３、ＣＤ　（エタノール）２６４　（
［Ｑｌ　＝→−１１２，ｍａｘ）、　　２６２　　（［
Ｑｌ　　−＋６４゜ｍ１ｎ）、　　２５８　　（［Ｑｌ
−＋１６８．ｍａｘ）。

２５４　　（［Ｑｌ　　−＋１０４．ｍ１ｎ）、２５１
（［Ｑｌ　　−＋１６０．ｍａｘ）、　　２３２　　（
［Ｑ］＝−１，４４０，ｍａｘ）、　　２１６　　（［
Ｑｌ　　−＋３４，０００．ｍａｘ）、２１２　　（［
Ｑｌ　　−＋３０．０００．ｍ１ｎ）、１９９ｎｍ　　
（［Ｑｌ　　−＋４９０００°、ｍａｘ）。

実施例２４ ［］、Ｓ、３　Ｒ，５（２Ｓ）、５３Ｆ−３−（Ｉ　Ｈ
−イミダゾール−５−イル−メチル）−５−［（５−オ
キソー２−ピロリジニル）−メチル〕シクロヘキザンア
セタミド テトラヒドロ７ラン３ｍ４中の［Ｉ　Ｓ、３　Ｒ，５（
：２Ｓ）、５５ｌ−５−［［５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−２−ピロリジニルコメチル］−３−［ＩＨ
−イミダゾール−５−イル）メチル〕シクロヘキザンア
セタミド（４２ｍｇ、　　０．　１０３ミリモル）の溶
液に、液体アンモニア（３ｍＵを加えた。この溶液にナ
トリウム金属（２３ｍｇ、　　ｌ　、　０ｍｇ原子）を
加えた。青色溶液を一３３°Ｃで還流下に３０分間撹拌
しそして固体塩化アンモニウムでクエンチングした。ア
ンモニアを蒸発させ、残留ペーストをメタノールでスラ
リーとしそしてｉ濾過した。メタノールを回転蒸発器で
除去し、残留物（２２ｍｇ）を、水に続いて３％水酸化
アンモニウムで溶離するＡＧ５０ＷＸ４イオン交換樹脂
でのクロマトグラフィにかけて、塩を含まないＮ　Ｓ、
３Ｒ，５（２Ｓ）腎Ｓ］−５−（ＩＨ−イミダゾール−
５−イル−メチル）−３−［５−オキソ−２−ピロリジ
ニル）−メチルＪシクロヘキザンアセタミド２０Ｂを得
た。

みず−メタノール勾配液で溶離して更に精製し［ウォー
ターズデルタプレパラティブＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｗａｔｅｒ
ｓ　Ｄｅｌｔａ　Ｐｒｅｐ　ＨＰＬＣ，逆相、デルタ−
バク（ＤｅｌｔａＰａｋ）Ｃ−１８／１５ｍ、　　７．
８ｍｍＸ３０ｃｎ＋）、続いて画分を凍結乾燥して、純
粋な［１３，３Ｒ，５（２Ｓ）、５　Ｓ］−３−（Ｉ　
Ｈ−イミダゾール−５−イル−メチル）−５−［（５−
オキソ−２−ピロリジニル）−メチル］シクロヘキサン
アセタミド７．５ｍｇが白色の固体、融点１０５−１１
０°Ｃ１として得られた。’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　
δ０．６−０゜７５　（ｍ、ＬＨ，アキシャル環Ｈ）、
２．７０（ｂ　ｒ　ｓ、２Ｈ，ＣＨ２−イミダゾール）
、３．７２　（ｍ、ＩＨ，ＮＣＲ）、６．８１及び７．
５６（２ｓ、２Ｈ，イミダゾールＨ’ｓ、）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｅ　３１９　（Ｍ＋Ｈ）　。ＨＲＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：Ｃ，アＨ２６Ｎ４０２に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）
３１９．２１３４゜実測値：　（Ｍ＋Ｈ）３１９．２１
２２゜ 実施例２５ ｆ９Ｒ，９（５Ｓ））−５−［（７−メチル−１，４−
ジオキサスピロ［４，５］デカ−６−エン−９−イル）
メチル］−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン エチレングリコール１．５ｍ１２とｐ−トルエンスルホ
ン酸（約１０ｍｇ）を含むトルエン２ＱｍＱ中の（５Ｓ
、１Ｒ）−５−［（３−メチル−５−オキソ−３−シク
ロヘキセン−１−イル）メチル］−１−（フェニルメチ
ル）−２−ピロリジノン（０，６３ｇ、２゜１２ミリモ
ル）の溶液を、水分離器の下で６時間加熱還流した。こ
の溶液を１０％の炭酸カリウム及び水でで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を回転蒸発器で除去し、粗製
生成物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかけて、［９Ｒ，９’（５Ｓ）］−５−［
７−メチル−１４−ジオキサスピロ［４，５１デカ−６
−エン−９−イル）メチル］−１−（フェニルメチル）
−２−ピロリジノン０．４７ｇ（収率６５％）が得られ
た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）δ０．９５−２．６　（
ｍ。

１１Ｈ，ｃＨ及びＣＨ２）、３．４５　（ｂｒｓ、ＬＨ
，ＮＣＲ）、３．８−４．１　　（ｍ、３Ｈ，ケタール
ＣＨ２’ｓ及びＣＨ２Ｐｈの半分）　、　５．０３　（
ＡＢの半分、Ｊ−１５Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｇＰｈ）。

５．０８　（ｓ、ＩＨ，ビニルＨ）、７．１５−７゜４
　（ｍ、５Ｈ，フェニル）。

実施例２６ ［９Ｒ，９（５Ｓ）］−５−［７−メチル−１４−ジオ
キサスピロ［４，５］デカ−６−エン−９−イル）メチ
ル］−２−ピロリジノン 還流下のテトラヒドロフラン１４ｍＱ、及び液体アンモ
ニア２ａｍｆｆ中の［９Ｒ，９（５Ｓ）］−５−［７−
メチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−６−
エン−９−イル）メチル］−１−（フェニルメチル）−
２−ピロリジノン（０，７４５ｇ、２゜２ミリモル）の
溶液に、ナトリウム金属片（０，２５ｇ５　　ｌ　１．
０ｍｇ原子）を青色溶液が形成されるまで加えた。この
混合物を還流して２０分間撹拌し、固体塩化アンモニウ
ムの添加によりクエンチングした。アンモニアを蒸発さ
せ、混合物を塩化メチレンで希釈し、濾過し、濃縮して
、粗製生成物０゜５５３ｇを得た。この内０．２７５ｇ
を酢酸エチル中４％メタノールで溶離するシリカゲル（
Ｌｏｇ）でのクロマトグラフィーにかけて、［９Ｒ，９
（５Ｓ）］−５−［７−メチル−１，４−ジオキサスピ
ロ［４，５］デカ−６−エン−９−イル）メチル］−２
−ピロリジノン０．１５ｇが回収された［９Ｒ，９（２
Ｓ）］−５−［７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［
４，５コデカ−６−エンー９−イル）メチル］−１−（
フェニルメチル）−２−ピロリジノン０．０４４ｇと共
に得られた。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．９−２．
６　（ｍ、ｌ　４Ｈ，ＣＨ及びＣＨ、’ｓ）。

３．６−４．０５　（ｍ、５Ｈ，ＮＣＨ及びケタールＣ
Ｈｚ’ｓ）、５．３２　（ｓ、ＩＨ，ビニルＨ）。

５．９４　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

実施例２７ ［９Ｒ，９（５Ｓ）］−１−［（４−メトキシフェニル
）メチル］−５−［７−メチル−１，４−ジオキサスピ
ロ［４，５］デカ−６−エン−９−イル）メチル］−２
−ピロリジノン トルエンｌＯｍ＋２中の水素化ナトリウム（６０％分散
液８０ｍｇ、２．０ミリモル）の懸濁液に、［９＋３０ Ｒ，９（５３）コー５−［７−メチル−１，４−ジオキ
サスピロ［４，５］デカ−６−エン−９−イル）メチル
］−２−ピロリジノン（２１０ｍｇ、　　８４ミリモル
）及び４−メトキシベンジルクロライド（３００ｍｇ、
１．９２ミリモル）を加え、この混合物を１００°Ｃに
１時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出した。−緒にした抽出物をブラインで洗浄し
、Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、溶媒を回転蒸発器で除去した
。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル（１５ｇ
）でのクロマトグラフィーにかけて、［９Ｒ，９（５Ｓ
）］　−１−［４−メトキシフェニル）メチル］−５−
［７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ
−６−エン−９−イル）メチルコー２−ピロリジノン１
５０ｍｇを得た。’Ｈ’　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８１
．１−２゜６　（ｍ、１４Ｈ，ＣＨ及びＣＨ２’Ｓ）、
３　、４４（ｍ、ＬＨ，ＮＣＲ）、３．８２　（ｓ、３
Ｈ。

０ＣＨｓ）、３．８　４−０２　（ｍ、５Ｈ，ケタール
ＣＨ２’ｓ及びＣＨ，Ａｒの部分）　、　４．９７　（
ＡＢ　、　Ｊ　−１５Ｈｚ　、　　Ｉ　Ｈ、ＣＨ２Ａ　
ｒの部分）。

５．１９　（ｓ、ｉＨ，ビニルＨ）、６．８６及び７゜
１８　（ＡＢ、Ｊ＝８−５Ｈｚ、４Ｈ芳香族Ｈ）。

実施例２８ ［５Ｓ、ＩＲ］−１−［４−７１へキシフェニル）メチ
ル］−５−［３−メチル−５−オキソ−３−シクロヘキ
セン−１−イル）メチルコーン−ピロリジノン ２％水性アセトン中の［９Ｒ，９（５Ｓ）］−１−１４
−メトキシフェニル）メチル］−５−［７−メチル−１
，４−ジオキサスピロ「４５コデカー６−エンー９−イ
ル）メチル］−２−ピロリジノン（２６０ｍｇｓＯ−７
ミリモル）及びアンバーリスｈ（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）
　−１５イオン交換樹脂（１８０ｍｇ）の混合物を、室
温で一夜撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を回転蒸
発器で除去して、粗製生成物２１０ｍｇを得た。この物
質を酢酸エチルで溶離するシリカゲル（７ｇ）でのクロ
マトグラフィーにかけて、［５Ｓ、ｌＲ］−１−［４−
メトキシフェニル）メチル］−５−［３−メチル−５−
オキソ−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル］−２
−ピロリジノン１９０ｍｇを得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２）δｌ。

２３−２．５５　（ｍ、１　］、Ｈ，ＣＨ及びＣＨ２’
ｓ）１．９６　（ｓ、３Ｈ，ビニルＣＨ３）　、　　３
．４５（ｍ、Ｌ　Ｈ，ＮＣＲ）、３．８５及び４，９４
（ＡＢ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）、５゜８９
　（ｓ、ＬＨ，ビニルＨ）、６．８５及び７．１６　（
ＡＢ、Ｊ＝Ｅ１５Ｈｚ、４Ｈ，芳香族Ｈ）。

上記の［９Ｒ，９（５Ｓ）］−１−［４−メトキシフェ
ニル）メチル］−５−［３−メチル−５−オキソ−３−
シクロヘキセン−１−イル）メチル〕−２−ピロリジノ
ンを、実施例１２−１４に記載の方法に従って転化して
、［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］−］３−メチル
ー５−［オキソ−１−［（４−メトキシフェニル）メチ
ル１−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセ
タミドを得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．３−２
．５　（ｍ、ＣＨ及びＣＨｚ’ｓ）、０．８７　（ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ環ＣＨ３）、３．４４　（ｍ、ｌ　Ｈ
，ＮＣＲ）、３．８０　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、３．
８７及び４．９４（ＡＢ、Ｊ　””　１５Ｈｚ、２Ｈ，
ＣＨ２Ｐｈ）、５゜１−５−３５　（ｍ、２Ｈ，ＮＨ２
）、６．８４及び７．１４　（ＡＢ　　Ｊ＝９Ｈｚ、４
Ｈ，芳香族Ｈ）。

同様にして、［９Ｒ，９（５Ｓ）］−５−［（７−メチ
ル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−６−エン
−９−イル）メチル］−２−ピロリジノンを、他のアル
キルハライド及びアラルキルハライドと実施例２７．２
８及び１２−１４に記載の方法に従って反応させて、表
■に記載の生成物を得た。

表１．ｌ−置換−［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］
−］３−メチルー５−５−オキソ−２−ピロリジニル１
メチル］シクロヘキサンアセタミド類ヨウ化メチル 　Ｈ３ 実施例３１ （５Ｓ、１．　Ｒ）−５−［（５−オキソ−３−シクロ
ヘキセン−１−イル）メチル］−１−（フェニルメチル
）−２−ピロリジノン ０°Ｃのメタノール１５ｍ１２中の（５Ｓ、ＩＲ）−５
［３−エトキシ−５−オキソ−３−シクロヘキセン−１
−イル）メチル］−１−（フェニルメチル）−２−ピロ
リジノン）０．５１ｇ、１．５６ｍ＋２）の溶液に、塩
化セリウム（０，７４５ｇ、３．０ミリモル）を加えた
。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０，１１５
ｇ、：３．０ミリモル）を分量して加え、混合物を０℃
で３０分間撹拌した。水（１５ｍＱ）を加え、この溶液
を塩化メチレンで抽出した。−緒にした抽出物をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃
縮して、還元生成物０．４７ｇを得た。この物質をテト
ラヒドロフラン（１０ｍＱ）に溶解し、３ＮＨＣ１（Ｉ
Ｑｍ（２）を加えた。溶液を５０°Ｃに５時間加熱し、
室温に冷却し、塩化メチルで抽出した。−緒にした抽出
物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させて、（５Ｓ、ＩＲ）−５−［（５−オキソ−３−シ
クロヘキセン−１−イル）メチル］−１−（フェニルメ
チル）−２−ピロリジノン０゜４４ｇがガム状の油とし
て得られた。

実施例３２ ［ＩＲ，３Ｓ、３（２Ｓ）］−３−［［５−オキソ−１
−（フェニルメチル）−２−ピロリジニルコメチルコシ
クロヘキサンアセタミド 実施例１２−１４の方法に従って、（５Ｓ、ＩＲ）−５
−［５−オキソ−３−シクロヘキセン−１−イル）メチ
ル］−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン０．
４４ｇを、エチルトリメチルシリルアセテートとの反応
、続いて接触水素化、けん化及びアミド、［Ｉ　Ｒ，３
３，３（２Ｓ）］−３−［［５−才キソー１−（フェニ
ルメチル）−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサ
ンアセタミドへの転化を介して、［ＩＲ，３Ｓ、３（２
Ｓ）］−３−［５−才キソー１−（フェニルメチル）−
２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセタミド
に転化した。

クロロホルム中の２−４％のメタノールで溶離するシリ
カゲルでのクロマトグラフィーにかけた後、０．２６ｇ
の［Ｉ　Ｒ，３Ｓ、３（２Ｓ）］−３−［５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル］
シクロヘキサンアセタミドが得られた。

この生成物はＮＭＲによるとｌＳジアステレオマーのい
くらかも含んでいた。

実施例３３ ［Ｉ　Ｓ、５Ｒ，５（２Ｓ）］−３−（フェニルメチレ
ン）−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
２−ピロリジニル］メチル］ジシクロヘキサン酢酸エス
テル ０°Ｃのトルエン１５ｍＱ中の臭化へンジルトリフェニ
ルホスホニウム（０，４３ｇ、１．０ミリモル）の懸濁
液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液
０．４ｍＱ）を加えた。この混合物を水浴温度で１時間
撹拌し、ケトエステル、［１ｓ　、５　ｓ　、５　（２
Ｓ）］−］３−オキソー５−［５−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル］ジシクロヘ
キサン酢酸エステル（０，１８ｇ、０．５ミリモル）を
加えた。次いでこの混合物を−夜加熱還流し、冷却し、
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。−緒にした抽出物を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
除去し、残留物を塩化メチレン、続いて酢酸エチルテ溶
離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、ベ
ンジリデン化合物、［Ｉ　Ｓ、５Ｒ，５（２Ｓ）］−３
−（フェニルメチレン）−５−［［５−オキソ−１−（
フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル］シクロ
ヘキサン酢酸エステル０．０２ｇを得た。

’　ＨＮＭ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）δ０．８−０．９５
　（ｍ。

３Ｈ，ＣＨ３）、３．９　４．２　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２
Ｃ０及びＩ　Ｈ，ＣＨ２Ｆ　ｈ）　、　４　、’９２及
び５，００　（２ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ、Ｉ　Ｈ９ＣＨｘＰ
ｈ）　。

６．２９　（ｓ、１’Ｈ，ビニルＨ）、’７．１−７．
４（５Ｈ１芳香族Ｈ）　。ＭＳ（Ｅ　Ｉ　）　ｍ／　ｅ
　４４５（Ｍつ。

実施例３４ ［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］−５−［［５−オ
キソ−１’−（フェニルメチル）−２−ピロリジニルコ
メチル］−３−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈイミ
ダゾール−５−イル］メチル］シクロヘキサンＮ−メチ
ルアセタミド及び［Ｉ　Ｓ、３　Ｒ，５（２Ｓ）、５５
ｌ−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２
−ピロリジニルコメチル］−３−［（ＬＨイミダゾール
−５−イル）メチル］シクロヘキサンーＮ−メチルアセ
タミド 実施例２１の方法に従い、［Ｉ　Ｓ、５Ｒ，５（２３）
−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２ピ
ロリジニル］メチル］−３−［［１−（フェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン］シクロ
ヘキサン酢酸エステル（０，６９ｇ５１゜３１ミリモル
）から出発して、このエステルのけん化を行いそして説
明したようにエチルクロロホルメート及びトリエチルア
ミンとの活性エステルを形成させる。前記活性エステル
を含む溶液に、無水メチルアミン（実施例２１の場合の
アンモニアの代わりに）１５ｍｆｆを加えた。溶液を室
温で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物をクロマトグラ
フィーにかけて、クロマトグラフィーの後に中間体［Ｉ
　Ｓ、５Ｒ，５（２Ｓ）］−］５−［５−オキソ−１（
フェニルメチル）−２−ピロリジニル１メチル］−３−
［Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル］メヂレン１ンクロヘキザンーＮ−メチルアセタミ
ド８０ｍｇか得られた。この化合物を実施例２２のよう
にして１気圧の水素で炭素上の１０％パラジウムの上で
接触水素化させて、［ＩＳ、３Ｒ，５（２３）、５Ｓ］
−５−［［５−オキソ−１（フェニルメチル）−２−ピ
ロリジニル］メチル］３−［［１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾルー５−イル］メチル］ンクロヘキサ
ンーＮ−メチルアセタミド６０ｍｇを得た。実施例２３
のようにして５０°Ｃ及び１５０ｐｓｉの水素で２４時
間還元して、ＣＨＣｌ、９部部、ＣＨ３０Ｈ３０部、水
１０部及び酢酸６部を振とうさせることにより調製した
混合物の下相で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーの後、所望の［Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］−５
＋−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピ
ロリジニル］メチル］−３−［ＩＨ−イミダゾール−５
−イル）メチル１シクロヘキサンＮ−メチルアセタミド
３０ｍｇが固体として得られた。この生成物は融点−９
０−９３°Ｃを有していた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）・Ｃ２
ｓ　Ｈ３４Ｎ　４０２についての計算値（Ｍ十Ｈ）４２
２．２６８２゜実測値（Ｍ＋Ｈ）４２２．２６５６゜ 実施例３５ ［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，５（２Ｓ）］−３−［１−（フェニル
メチル）］−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−２−ピロリジニル１メチル１シクロヘキサンアセ
タミド ベンジリデン誘導体、［Ｉ　Ｓ、５Ｒ，５（２Ｓ）］−
３−（フェニルメチレン）−５−［［５−オキソ−１＝
（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル］シク
ロヘキサン酢酸エステル（０，０２ｇ）をけん化させ、
実施例１４の方法に従ってアミドに転化させて、シリカ
ゲルでのクロマトグラフィーの後、「ＩＳ　、５　Ｒ，
５（２ｓ）］−３−（フェニルメチレン）５−　［［５
−オキソ−１−（フェニルメチル）−２ピロリジニル］
メチル］シクロヘキサンアセタミド８．０ｍｇが得られ
た。メタノール溶液中炭素上の１０％パラジウムの上で
接触水素化して、所望のベンジル誘導体、［Ｉ　Ｒ，３
Ｒ，５（２Ｓ）］−］３−−（フェニルメチル）］−］
５−［５−オキンーｌ（フェニルメチル）−２−ピロリ
ジニル１メチル１シクロヘキサンアセタミド４ｍｇが得
られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ０．４−０．６５
（ｍ、２Ｈ。

アキシャルＨ）、２．３−２．６（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ
ｏ）、３．４−３．５（ｍ、ＩＨ，ＣＨＮ）、３．９４
及び４．９５（ａｄ、２Ｈ，ＰｈＣＨ２）、５．２５（
ｂｒ　　ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ２）、７．０５−
７．３５（ｍ、１０Ｈ，芳香族）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／　
ｅ　４４７　（Ｍ＋）。

実施例　３６ ［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ）］−３−４（１−メチル−
ＬＨイミダゾール−５−イル）メチル］−５−［［５オ
キソ−１−フェニルメチル）−２−ピロリジニルコメチ
ル１シクロヘキサンアセトアミド及び［ＩＳ、３Ｒ，５
（２Ｓ）、５Ｓ］−３−［（１−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−イル）メチル］−５−（［５オキソ−１−
（フェニルメチル）−２−ピロリジニル）メチル１シク
ロヘキサンアセｉ・アミド１、ｍＱの塩化メチレンに溶
解した［Ｉ　Ｓ、３　Ｒ，５（２Ｓ）］−３−［（ＬＨ
−イミダゾール−５−イル）メチル］−５−［［５−オ
キソ−１−フェニルメチル）２−ピロリジニル１メチル
］−５−シクロヘキサンアセトアミド（０，０４，４９
）の溶液を氷浴中で撹拌しながら過剰の４−ジメチルア
ミノピリジン及びピリジンを添加した。塩化アセチル（
１７ｍ９．２．０当量）を添加し、混合物を徐々に室温
に上昇させ、次いで水中に注加し、塩化メチレンで抽出
した。抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発すると粗製のアセテートが０．０
５５ｇ得られた。粗製生成物をシリカゲル上でクロマト
グラフにかけ、９０部のクロロホルム、１５−３０部の
メタノール、１０部の水及び６部の酢酸を振盪すること
により製造された混合物の他相で溶離すると、アセチル
化されたイミダゾール化合物が得られた。混合物（５ｍ
９）をアセトニトリル中で２時間還流しなから過剰の沃
化メチルで処理し、次いで溶剤を蒸発し、残渣を２．５
Ｎの水酸化すｌ・リウムと共に加温し３０分間還流した
。中和後、溶液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を一緒
にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると、二種の
メチル化されたイミダゾール化合物、即ち、［Ｉ　Ｓ、
３Ｒ，５（２Ｓ）］３−　［（１−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−５イル）メチル］−５−［［５−オキソ−１
−フェニルメチル）−２−ピロリジニルコメチル１シク
ロヘキサンアセトアミド及び［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ
）、５Ｓ］３−［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４イル）メチル］−５−［［５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−２−ピロリジニル）メチル］シクロヘキサ
ンアセトアミドの１１．．５混合物が得られた。’　Ｈ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（’ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）δ　３．５０及び３゜
６０　（２ｓ、３ＨＳＣＨ３−イミダゾール−Ｎ）、３
．９０及び４．９５　（ｄｄ、Ｊ、、、−１２Ｈｚ。

２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）　、６．５５及び６．７２（２ｂｒ
　　ｓ　ｓ　２　Ｈｓ　ビニルＨ）７．１５−７．３５
　（Ｍ。

５Ｈ，芳香族）。ＭＳ　（Ｅｌ）ｍ／ｅ　　４２２（ｍ
つ。

実施例３７ 湿式粒状化配合 ＴＧ １０６．９９　１０６．５　　１０２．０　　１１８．
０３、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ） ＰＨ１０２１５，０１５，０１５，０２５，０４、変性
デンプン　　　７．０　　７．０　　７．０　　１０．
０５、マグネシウム デンプン　　　　　　１．０　　１．０　　１．０　　
２．０総計　　　　　　　　１３０．０　１３０．０　
１３（ＬＯ１８０，０製造方法： ■、アルコールなどの適当な溶媒に成分１を溶解する。

２、工程１の溶液を成分２の上に広げ、乾燥する。

３、成分３及び４を加えそしてｌＯ０分間混する。

４、ステアリン酸マグネシウムを加えそして３分間混合
し、そして圧密化する。

実施例３８ カプセル配合 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１１式 ％式％ 式中、ＲＩは水素、低級アルキルまたはアリル−低級ア
ルキルであり；Ｒ２は水素、低級アルキル、アリール、
アリール−低級アルキル、 総計　　　　　　　　２００．０　２００．０　２００
．０　２００．０製造方法： １、成分１，２及び３を適当なミキサーで３００分間混
する。

２、成分４及び５を加え、そして３分間混合する。

３、適当なカプセルに充填する。

Ｒ５ であり、ここで、Ｒ６及びＲ６は水素、低級アルキルま
たはアリール−低級アルキルであり；Ｒ４及びＲ４は独
立に、水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキ
ルである、の化合物或いはそのエナンチオマー、ジアス
テレオマーまたはラセミ体、及びＲ２か 低級アルキルであり Ｒ２が水素、低級アルキル または である場合、その製薬学的に許容し得る酸付加塩。

２、「アリール」が単独、または「アリール低級アルキ
ル」においてもフェニルまたはす７チルであるか、或い
はフェニルまたはナフチルはハロゲン、トリフルオロメ
チル、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より
独立に選ばれる１個または２個の置換基をもつ上記１に
記載の化合物。

３、Ｒ２がアリール以外のものであり、そして「アリー
ル−低級アルキル」における「アリール」がフェニルま
たはハロゲントリフルオロメチル及び低級アルキルから
なる群より独立に選ばれる１個または２個の置換基をも
つフェニルである上記１に記載の化合物。

４、Ｒ１か水素、低級アルキルまたはアリールであり、
ここで、Ｒ６は水素またはアリール−低級アルキルであ
り；そしてＲ３及びＲ４が独立に、水素または低級アル
キルである上記１〜３のいずれかに記載の化合物。

５、Ｒ１が水素またはアリール−低級アルキルであり、
Ｒ２が低級アルキルまたは であり、ここでＲ５は水素またはアリール−低級アルキ
ルであり；そしてＲ３及びＲ４が水素である上記４に記
載の化合物。

６、式 式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリール−低級
アルキルであり：Ｒ２′は水素、低級アルキルまたはア
リール−低級アルキルであり；そしてＲ３及びＲ６は独
立に、水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキ
ルである、 の上記１〜３のいずれかに記載の化合物。

７、Ｒ１が水素またはアリール−低級アルキルであり：
Ｒ２が水素または低級アルキルであり：そしてＲ３及び
Ｒ６が水素である上記６に記載の化合物或いはそのエナ
ンチオマ ８、式 式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリル−低級ア
ルキルであり；Ｒ２〃は であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は水素、低級アルキルま
たはアリール−低級アルキルであり；そしてＲ８及びＲ
１は独立に、水素、低級アルキルまたはアリール−低級
アルキルである、上記４に記載の化合物或いはそのエナ
ンチオマーまたはそのラセミ体。

９、Ｒ３が水素またはアリール−低級アルキルであり；
Ｒ２が Ｒ６ であり、ここで、Ｒ６は水素またはアリール−低級アル
キルであり：そしてＲ３及びＲ２が水素である上記８に
記載の化合物。

１０、［ｌＲ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］−］３−メチ
ルー５−［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−
ピロリジニル１メチル］シクロヘキサンアセトアミドで
ある上記１に記載の化合物。

１１、　　［ＩＲ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］−］３−
メチルー５−［５−オキソ−２−ピロリジニル］メチル
］シクロヘキサンアセトアミドである上記ｌに記載の化
合物。

１２、　　［ｌＲ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］−］３−
メチルー５−［５−オキソ−１［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］−２−ピロリジニル］　メチル］シクロヘ
キサンアセトアミドである上記１に記載の化合物。

１：３．［ｌＲ，３Ｒ，５Ｓ、５（２Ｓ）］−］３−メ
チルー５−［５−オキソ−１［（４−クロロフェニル）
メチル］−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサン
アセトアミドである上記１に記載の化合物。

１４、［ｌＳ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３−［［
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダシル５−イル］
メチル］−５−［［５−オキソ−１（フェニルメチル）
−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンアセトア
ミドである上記ｌに記載の化合物。

１５、［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ）；５３１−３［（Ｉ
Ｈ−イミダゾルー５−イル）メチル］−５［［５−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）−２ピロリジニル］メチル
］シクロヘキサンアセトアミドである上記１に記載の化
合物。

１６、［ｌＳ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ’ｌ　−３−（
ＬＨ−イミダゾルー５−イルメチル’）　−５−［（５
オキソ−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサンア
セトアミドである上記１に記載の化合物。

１７、　　［Ｉｓ、３ｓ、３（２Ｓ）ｌ　　−３−［［
５オキソ−１（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］
メチル］シクロヘキサンアセトアミドである上記ｌに記
載の化合物。

１ｇ、ＥＬＳ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３−［（
ＩＨ−イミダゾルー５−イル］　メチル１−５［［５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−２ピロリジニル１メ
チル１シクロヘキサン−Ｎ−メチルアセトアミドである
上記ｌに記載の化合物。

１９、［Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３［［
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダシル５−イル］
メチル］−５−［［５−オキソ−１（フェニルメチル）
−２−ピロリジニル］メチル］シクロヘキサン−Ｎ−メ
チルアセトアミドである上記ｌに記載の化合物。

２０、［ｌＳ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］　−３［［１
−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダシル５−イル］メ
チル］−５−［［５−オキソ−１（フェニルメチル）−
２−ピロリジニル１メチル］シクロヘキサンアセトアミ
ドである上記１に記載のイｌヒ金物。

２１、　　［ｌＳ、３Ｒ，５（２Ｓ）、５Ｓ］−３［［
１−（メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル］
−５−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−
ピロリジニル１メチル］シクロヘキサンアセトアミドで
ある上記１に記載の化合物。

２２４式 ％式％） 式中、Ｒ１′は低級アルキルまたはアリー低級アルキル
である、 の化合物。

２３、式 ２５、式 Ｒ１′は低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで
あり、Ｒ３及びＲ２は上記ｌに定義したとおりであり、
そしてＲ６′は低級アルキルまたはアリール−低級アル
キルである、の化合物。

２４、式 ％式％ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１及びＲ１は上記Ｉに定義したと
おりである、 の化合物及びその活性化された誘導体。

２”　　　（１８ｂ） 式中、Ｒｌ’は低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ルである、 の化合物。

２６、治療的活性物質として使用するための上記１〜２
１のいずれかに記載の化合物。

２７、アルツハイマー病に伴う記憶欠損ま、たは年齢に
伴う記憶後退を装置するための治療的活性物質として使
用する上記１〜２１のいずれかに記載の化合物。

２８、８）式 式中、Ｒ１及びＲ２は上記１に定義したとおりである、 の化合物またはその活性化された誘導体を式Ｒ３Ｒ，Ｎ
Ｈ，但し、Ｒ３及びＲ４は上記１に定義したとおりであ
る、のアミンと反応させるか；ｂ）式 ｄ）式■、但し、Ｒ２は（ｌｙ−ｉ−イミダゾルー５イ
ル）メチルである、の化合物のイミタゾイル部分の１個
の窒素原子を低級アルキルまたはアリル−低級アルキル
基で置換し、そして ｅ）単一エナンチオマー、そのラセミ体或いはジアステ
レオマーまたはラセミ体の混合物の型において式Ｉの化
合物を単離し；そして ｆ）必要に応じて、式■、但し、Ｒ２はＲ６′ Ｒ３′は低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで
あり、Ｒ６′は低級アルキルまたはアリール−低級アル
キルであり、そしてＲ３及びＲ４は上記ｌに定義したと
おりである、の化合物を水素添加するか。

Ｃ）式■、但し、Ｒ１及び／またはＲ５またはＲ６はベ
ンジルである、の化合物を脱ベンジル化するである、の
化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転化する ことをかもなる上記１〜２１のいずれかに記載の化合物
の製造方法。

２９、上記１〜２１のいずれかに記載の化合物及び治療
的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。

３０、上記１〜２０のいずれかに記載の化合物及び治療
的に不活性な賦形剤からなるアルツハイマ病に伴う記憶
欠損または年齢に伴う記憶減退を処置するための薬剤。

３１、アルツハイマー病に伴う記憶欠損または年齢に伴
う記憶減退を処置するための上記１〜２１のいずれかに
記載の化合物の使用。

３２、アルツハイマー病に伴う記憶欠損または年齢に伴
う記憶減退を処置するための薬剤の製造における上記１
〜２１のいずれかに記載の化合物の使用。

３３、上記２８に記載の方法或いは明らかにその化学的
に同等の方法で製造した上記１〜２１の・いずれかに記
載した化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキルまたはアリール−低
   級アルキルであり；Ｒ＿２は水素、低級アルキル、アリ
   ール、アリール−低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ であり、ここで、Ｒ＿５及びＲ＿６は水素、低級アルキ
   ルまたはアリール−低級アルキルであ り；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に、水素、低級アルキルま
   たはアリール−低級アルキルである、 の化合物或いはそのエナンチオマー、ジアステレオマー
   またはラセミ体、及びＲ＿２が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である場合、その製薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
   、表等があります▼ （１３ａ−２）（１３ｂ−２） 式中、Ｒ＿１′は低級アルキルまたはアリール−低級ア
   ルキルである、 の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚはアリールまたは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼であり、 Ｒ＿１′は低級アルキルまたはアリール−低級アルキル
   であり、Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請求の範囲第１項に定
   義したとおりであり、そして Ｒ＿６′は低級アルキルまたはアリール−低級アルキル
   である、 の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請求の
   範囲第１項に定義したとおりである、 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （１８ｂ） 式中、Ｒ＿１′は低級アルキルまたはアリール−低級ア
   ルキルである、 の化合物。 ６、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項に定義
   したとおりである、 の化合物またはその活性化された誘導体を式Ｒ＿３Ｒ＿
   ４ＮＨ、但し、Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請求の範囲第１
   項に定義したとおりである、のアミンと反応させるか； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ 式中、Ｚはアリールまたは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼であり、 Ｒ＿１′は低級アルキルまたはアリール−低級アルキル
   であり、Ｒ＿６′は低級アルキルまたはアリール−低級
   アルキルであり、そして Ｒ＿３及びＲ＿４は特許請求の範囲第１項に定義したと
   おりである、 の化合物を水素添加するか； ｃ）式 I 、但し、Ｒ＿１及び／またはＲ＿５またはＲ
   ＿６はベンジルである、の化合物を脱ベンジル化するか
   ；或いは ｄ）式 I 、但し、Ｒ＿２は（１Ｈ−イミダゾル−５−
   イル）メチルである、の化合物のイミダゾイル部分の１
   個の窒素原子を低級アルキルまたはアリール−低級アル
   キル基で置換し；そして ｅ）単一エナンチオマー、そのラセミ体或いはジアステ
   レオマーまたはラセミ体の混合物の型において式 I の
   化合物を単離し；そして ｆ）必要に応じて、式 I 、但し、Ｒ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である、の化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転
   化する ごとを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物の
   製造方法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の化合物及び治療的に不
   活性な賦形剤からなるアルハルツマー病（Ａｌｚｈｅｉ
   ｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）に伴う記憶欠損または年齢
   に伴う記憶減退を処置するための薬剤。