JPH02203863A

JPH02203863A - 抗血栓性材料

Info

Publication number: JPH02203863A
Application number: JP1023721A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Imai; 淑夫今井; Nobuhiko Yui; 伸彦由井; Kazunori Kataoka; 一則片岡; Yasuhisa Sakurai; 靖久桜井; Mitsuo Okano; 光夫岡野; Kazunori Waki; 一徳脇; Takashige Murata; 村田　敬重
Original assignee: Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1989-02-03
Filing date: 1989-02-03
Publication date: 1990-08-13
Anticipated expiration: 2013-04-22
Also published as: JP2743432B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、抗血栓性材料に関するもので、より詳細には
、ヘパリンやプロスタグランジンなどの生理活性物質に
より、血液の凝固を阻害して抗血栓性を発現させる材料
とは異なり、それ自身のミクロ層分離構造に由来する性
質を利用した抗血栓性医用高分子材料に関するものであ
る。

（従来の技術）従来より、医療用に用いられる高分子材料としては、医
薬品、医療機器の材料、衛生材料、歯科材料、あるいは
人工臓器材料など、医学あるいは医療の分野において広
く利用され、数多くの高分子材料が用いられてきている
。

例えば、人工血管のようなものに使用する場合、長期に
わたって生体に反応を起こさずに適合（生体適合性）す
る必要があるばかりでなく、血液を凝固させたり血栓形
成を促進しない材料（抗血栓性材料）であることが非常
に大切である。

抗血栓性材料として、ポリテトラフルオロエチレンやポ
リジメチルシロキサンあるいはヘバリン処理した各種樹
脂が使用されている。またセグメント化ポリエーテルウ
レタン（特開昭５７−１１６５７、特開昭５７−１３９
３５２、特開昭５９−９５０５２）等も開発されている
。

（発明が解決しようとする課題）抗血栓性材料は、大きく分類すると、偽内膜形成型、血
栓溶解型、血栓形成抑制型などが挙げられる。

そのうち、偽内膜形成型では、血液と接触した初期にお
いて血栓膜を形成させ、血管内面を形成している内皮細
胞がそこを足場として偽内膜を形成し、抗血栓性を示す
材料で、延伸ポリテトラフルオロエチレン（Ｇｏｒｅ　
Ｔｅｘ）やダクロンがこの種の材料に属する。しかし、
人工血管として用いる場合、内径に制限があり、４ｍｍ
以下の小口径人工血管では初期血栓による閉塞が問題と
なっている。

血栓溶解型では、血液凝固阻害作用を持つヘパリン等を
共有結合によりポリマー表面に固定したものがある。し
かしながら、ヘパリンは多（の有機溶剤に溶けないため
反応条件に制約があること、ヘパリンの水酸基が多価の
ため反応が複雑であること、結合したヘパリン量が少な
いこと、結合したヘパリンのコンフォーメーションの変
化のため失活しやすいなどの欠点が挙げられている。

血栓形成抑制型では例えば、表面エネルギーが低く不活
性表面を持つシリコーンを使った製品が医療分野で広く
使われている。シリコーンゴムはカテーテルなどの医療
用具の部品として広く使用されているが、加工性や屈曲
性に冨むものの抗血栓性は完全ではない。また、同様に
表面エネルギーが低く不活性表面を持つフルオロシリコ
ーンゴムやテフロンがあるが、フルオロシリコーンゴム
もそれほど抗血栓性材料として有効ではない。テフロン
は抗凝血性よりも偽内膜法に適しているが、内膜法とし
て使用する際に血栓形成を防ぎ速やかに内膜形成に持ち
込むという点において不安が残る。

次に血液と接している血管の表面には負のζポテンシャ
ルが認められることから、例えばポリウレタンに活性炭
を混入して誘電性をよくしたり、正常の血管の生理条件
と同様な微小電流が流れる状態に保つ工夫もなされてい
るが、抗血栓性の持続性と組織損傷などに欠点がある。

また生体適合性には、適当な長さの硬い結晶性のハード
セグメントと屈曲性のあるソフトセグメントとを持って
いるコポリマーが望ましいと言われている。それらの中
でポリウレタンとポリジメチルシロキサンの共重合体の
カルディオサン（Ｃａｒｄｉｏｔｈａｎｅ）やセグメン
ト化ポリウレタンのバイオマー（Ｂｉｏｍａｒ）、ＴＭ
−３（東洋紡）やポリスチレン−ポリヒドロキシエチル
メタクリレートのブロック共重合体などが実用化されて
いるが、基質化が遅れ生体組織と密着せず剥離する等の
欠点がある。

更に高含水率の３次元網目構造を持つヒドロゲルは優れ
た血液適合性を持つが、含水率やゲルの網目の大きさな
どによって血液適合性に影響が生じやすく、合成上の条
件や再現性に問題がある。

従って、本発明の目的は、前記課題を解消し、優れた抗
血栓性を有する医用高分子材料を提供することである。

（課題を解決するための手段）本発明は、抗血栓性材料として、血栓形成抑制型（その
中でも血小板凝集・活性化抑制型）に注目し、ヘパリン
等の生理活性物質の助けを借りずに、材料表面の構造を
抑制することによって抗血栓性を発現させるような人工
材料の開発をした。

すなわち、本発明は、下記の一般式（１）（式中、Ｒ１は二価の有機基、Ｒ２は炭素数が３０個以
下の二価の有機基、Ｒ３は二価の芳香族系有機基、Ｙｌ
およびＹ２は、それぞれ炭素数１〜６個のアルキル基又
はフェニル基であって、ＹｌとＹ２は同じ基であっても
または異なる基でも良く、ｍは１０〜２００の整数、ｎ
は１〜５０の整数、Ｘは２〜２０の整数を示す）で表さ
れるポリシロキサン−芳香族ポリアミド系マルチブロッ
ク共重合体からなる抗血栓性材料である。

上記の一般式（１）の共重合体は、下記の一般、式（２
）％式％（２）（式中、Ｒ２、Ｙｌ　、Ｙ２、およびｍは上記と同じで
ある）で表される両末端にアミノ基を有する分子量９０
０〜１５０００のポリシロキサン誘導体と、−数式（３
）％式％（３）（式中、Ｒ１，Ｒ３およびｎは上記と同じである）で表
される両末端に酸クロリド基を有する芳香族ポリアミド
とを、溶媒として例えばクロロホルム、脱塩化水素剤と
して例えばトリエチルアミンを使用し、反応温度は、例
えば始めは一５０°Ｃ〜−３０℃で発熱しなくなったら
室温にて、１〜１０時間で合成することによって得られ
るマルチブロック共重合体である。

すなわち、この共重合体はバードセグメントとじて芳香
族ポリアミド、ソフトセグメントとしてポリシロキサン
誘導体を有する分子量−万〜数十万のコポリマーである
。

本発明で用いるポリシロキサンとしては、例えば−数式
（２）におけるＹｌおよびＹ２がメチル基で、Ｒ２がプロピレン基で、
ｍが１０の分子量９００のポリジメチルシロキサン、ＹｌおよびＹ２がメチル基で、Ｒ２がプロピレン基で、
ｍが２０の分子量１６８０のポリジメチルシロキサン、ＹｌおよびＹ２がメチル基で、Ｒ２がプロピレン基で、
ｍが３８の分子量３０００のポリジメチルシロキサン、ｙ＋およびＹ２がメチル基で、Ｒ２がプロピレン基で、
ｍが５０の分子量３８８０のポリジメチルシロキサン、ＹｌおよびＹ２がメチル基で、Ｒ２がプロピレン基で、
ｍが９２の分子量７０００のポリジメチルシロキサン、Ｙｌがメチル基、Ｙ２がフェニル基、Ｒ２がプロピレン
基のフェニルメチルポリシロキサン、Ｙｌがメチル基、
Ｙ２が３．３．３−　）リフルオロプロピル基、Ｒ２が
プロピレン基の３．３．３−　）リフルオロプロピルメ
チルポリシロキサンなどがある。

本発明においてポリアミドとしては、テレフタル酸クロ
リドと４，４′−ジアミノジフェニルエーテルから得ら
れる、ｎが１〜５ｏで、分子量５００〜１８０００の両
末端酸クロリドのポリアミドイソフタル酸クロリドと４
．４′−ジアミノジフェニルエーテルから得られる、ｎ
が１〜５０で、分子１５００〜１８０００の両末端酸ク
ロリドのポリアミドイソフタル酸クロリドと３．４゛−
ジアミノジフェニルエーテルから得られる、ｎが１〜５
０で、分子量５００〜１８０００の両末端酸クロリドの
ポリアミドその他に、テレフタル酸クロリドと３，４′−ジアミノジフェニル
エーテルから得られる、ｎが１〜５ｏで、分子量５００
〜１８０００の両末端酸クロリドのポリアミドこのポリ
マーはポリシロキサンの分子量を９００〜１５０００　
、ポリアミドの分子量を５００〜１８０００の範囲で換
えることによりポリシロキサンの含有率を３〜９７％の
範囲で変えることができる。得られたポリマーは単独で
成形して使用でき、または他の樹脂から成形されたもの
を本ポリマーでコーティングすることにより用いること
で、抗血栓性の材料が得られる。

この人工材料は、ポリシロキサンの持つ不活性表面と芳
香族ポリアミドの大きな機械的強度、並びにそれらの集
合状態に由来するミクロ屓分離構造から抗血栓性が発現
される。多くの材料表面をこのポリマーでコーティング
することにより、さまざまな人工臓器への応用が期待で
きる。

（発明の効果）本発明によれば、ハードセグメントとして芳香族ポリア
ミド、ソフトセグメントとしてポリシロキサン誘導体か
らなるマルチブロック共重合体からなる抗血栓性材料は
、ポリシロキサンの持つ不活性表面と芳香族ポリアミド
の大きな強度を有しており、抗血栓性材料として優れて
いる。しかも、ポリシロキサンの分子量、芳香族ポリア
ミドの分子量を変え、あるいは配合比を変えることによ
り種々の異なるタイプのマルチブロック共重合体が得ら
れ、これらのポリマーは多血小板血漿を用いて、流出率
の変化を調べたところ良好な抗血栓性を有している。

（実施例）以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

実施例１５００　ｍｌの四ソロフラスコ中に、イソフタル酸クロ
リド１（１，１５ｇ（５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン塩酸塩１１．０１ｇ（８０１ＩｌｌＩｌｏｌ）、クロ
ロホルム８０ｍｌ（１ｍｏｌ）を入れ、０℃で攪拌した
ものに、３．４′−ジアミノジフェニルエーテル８．０
ｇ（４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩１１．０
１ｇ（８０ｍｍｏｌ）、クロロホルム８０ｍ（１ｍｏｌ
）、トリエチルアミン１１．１６−（８０ｍｍｏｌ）、
クロロホルム８０７（１ｍｏｌ）を２００−の滴下ロー
トから滴下し、２時間攪拌し両末端が酸クロリドのオリ
ゴマーを作り、さらに、平均分子量１６８０のビス（３
−アミノプロピル）ポリジメチルシロキサン１６．８ｇ
（１０ｍｍｏｌ）　、）リエチルアミン塩酸塩１１．０
１ｇ（８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．８ｙｎＲ
（２０ｍｍｏｌ）、クロロホルムＢｏｗｌを２００−の
滴下ロートから滴下し、４時間攪拌しながら反応させた
。

得られた溶液を４βのメタノールに投入して、析出した
ポリマーを濾過し、メタノール、四塩化炭素で洗浄、減
圧下に乾燥した。かくして得られたポリシロキサン−ポ
リアミド系ブロック共重合体（（１）式中、Ｙｌ　とＹ
２はメチル基、ｎ＝４、ηｉｎｌ、＝０．６１　（ポリ
マー０．５ｇ／ｄＩ、ジメチルアセトアミド中、３０℃
））をジメチルアセトアミドに溶かし０．５％溶液とし
たものを４８〜６０メソシユのガラスピーズ上にコーテ
ィングした。これを１ｇとり、内径３１ｍ、長さ１０　
ｃｍの両端にコックのある塩化ビニル性チューブに最密
充填し、生理食塩水で満たす。次に新鮮ウサギ血液とク
エン酸ナトリウム溶液の９：１混和液を遠心分離（１０
００ｒｐｍ、１５分）し、多血小板血漿（ｐｌａｔｅｌ
ｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ；　ＰＲＰ）を作製し、
このＰＲＰＯ数を３Ｘ１０’としたものにＣａ”　５．
５ｍＭを添加した後、ＱＪｍｆｆ／ｍｉｎで流し、Ｃａ
、２　＋の存在下での経過時間に対する血小板数流出率
を調べることにより評価した。血小板数流出率は下式に
従って求め、時間との関係について調べた。

血小板数流出率（％）−Ｂ／ＡＸ１００Ａ：流す前の血
小板数Ｂ：流出前の血小板数その結果を表１に示す。

実施例２５００　ｍｊ！の四ソロフラスコ中に、イソフタル酸ク
ロリド９．１３５ｇ　（４５ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン塩酸塩１１．０１ｇ（８０ｍｍｏｌ）、クロロホル
ム８０ｍｆ（１ｍｏｌ）を入れ、０℃で攪拌したものに
、３４′−ジアミノジフェニルエーテル８．０ｇ（４０
ｍｌＩＩｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩１１．０１ｇ
（８０ｍｍｏｌ）、クロロホルム８０ｍｆ（１ｍｏｌ）
、トリエチルアミン１１．１６−（８０ｍｍｏｌ）、ク
ロロホルム８０ｍＡ！（１ｍｏｌ）を２００＋ｎｆの滴
下ロートから滴下し、２時間攪拌し両末端が酸クロリド
のオリゴマーを作り、さらに平均分子量１６８０のビス
（３−アミノプロピル）ポリジメチルシロキサン８　、
４ｇ　（５ｍｍｏ　１）、トリエチルアミン塩酸塩１１
．Ｏｌｇ（８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．４ｍ
ｆｆ１　（１０ｍｍｏｌ）、クロロホルム８０−を２０
０−の滴下ロートから滴下し、４時間攪拌した。

得られた溶液を４１のメタノールに投入して、析出した
ポリマーを濾過し、メタノール、四塩化炭素で洗浄、減
圧下に乾燥した。かくして得られたポリシロキサン−芳
香族ポリアミド系ブロック共重合体（（１）式中、Ｙｌ
　とｙｚはメチル基、ｎ＝８、ηｉｎｋ　＝０．７６）
は実施例１と同様な方法で評価した。結果を表１に示す
。

実施例３５００−の四ソロフラスコ中にイソフタル酸クロリド８
．６２８ｇ（４２，５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩
酸塩１１、Ｏｌｇ（８０ｍｍｏｌ＞、クロロホルム８０
ｍＲ（１ｍｏｌ）を入れ、０℃で攪拌したものに、３，
４′−ジアミノジフェニルエーテル８．０ｇ　（４０ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩１１．０１ｇ（８０
ｍｍｏｌ）、クロロホルム８０ｍｅ（１ｍｏｌ）、トリ
エチルアミン１１　、１６　ｍｌ　（８０ｍｍｏ　１）
、クロロホルム３Ｑｍｉ’（１ｍｏｌ）を２００−の滴
下ロートから滴下し、２時間攪拌し、両末端が酸クロリ
ドのオリゴマーを作り、さらに、平均分子量１６８０の
ビス（３−アミノプロピル）ポリジメチルシロキサン４
．２ｇ（２，５ｍｍｏｌ）　、トリエチルアミン塩酸塩
１１．０１ｇ（８０ｍｍｏ＋）、トリエチルアミン０．
７ｍｌ（５ｍｍｏｌ）　、クロロホルム８０ｍ１！を２
００−の滴下ロートから滴下し、４時間攪拌した。

得られた溶液を４βのメタノールに投入して、析出した
ポリマーを濾過し、メタノール、四塩化炭素で洗浄、減
圧下に乾燥した。かくして得られたポリシロキサン−ポ
リアミド系ブロック共重合体（（１）式中、Ｙｌおよび
Ｙ２はメチル基、ｎ−１６であり、η１ｎｈ−０，８１
）は実施例１と同様な方法で評価した。結果を表１に示
す。

比較例比較例として、５００−の四ツ目フラスコ中にイソフタ
ル酸クロリド８．１２ｇ（４０ｍｍｏｌ）　、トリエチ
ルアミン塩酸塩１１．０１ｇ（８０ＩＩＩｍｏｌ）、ク
ロロホルム８〇−（１ｍｏｌ）を入れ０℃で攪拌したも
のに、３．４′−ジアミノジフエニルエーテル８．０ｇ
（４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩１１．０１
ｇ（８０ｍｍｏｌ）、クロロホルム８０−（１ｍｏｌ）
、トリエチルアミン１１．１６ｍ　（８０ｍｍｏｌ）、
クロロホルム８０ｍＲ（１ｍｏｌ）を２００　ｄの滴下
ロートから滴下し、２時間攪拌した。得られた溶液を４
ｐのメタノールに投入して、析出したポリマーを濾過し
、メタノール、次いで四塩化炭素で洗浄、減圧下に乾燥
した。かくして得られた芳香族ポリアミド（ηｉｎｈ　
＝０．９９）は実施例１と同様な方法で評価した。結果
を表１に示す。

ことを示している。比較例の芳香族ポリアミドでは３０
分後には血小板流出率θ％となっているのに対し、ポリ
シロキサンを含む実施例１〜３のブロックポリマーでは
流出率の減少も少なく良好な抗血栓性を示している。

Claims

【特許請求の範囲】下記の一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、Ｒ＾１は二価の有機基、Ｒ＾２は炭素数が３０
個以下の二価の有機基、Ｒ＾３は二価の芳香族系有機基
、Ｙ＾１およびＹ＾２はそれぞれ炭素数１〜６個のアル
キル基又はフェニル基であって、Ｙ＾１とＹ＾２は同じ
基であってもまたは異なる基でも良く、ｍは１０〜２０
０の整数、ｎは１〜５０の整数、Ｘは２〜２０の整数を
示す）で表されるポリシロキサン−芳香族ポリアミド系
マルチブロック共重合体からなる抗血栓性材料。